Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые подходят для лечения и/или профилактики атопического дерматита.
«Дерматит» происходит от греческого “derma”, означающее «кожа», и “itis”, означающее «воспаление». Таким образом, дерматит относится к кожному воспалению, которое классифицируют на несколько специфических и четко выраженных типов дерматита согласно их локализации, причине и симптомам. Некоторыми примерами дерматита являются контактный дерматит, герпетический дерматит, акродерматит, эксфолиативный дерматит, периоральный дерматит, себорейный дерматит и атопический дерматит.
Атопический дерматит представляет собой состояние эпидермиса, которое проявляется у большого числа людей, генетически предрасположенных к атопии, включая младенцев, детей и беременных женщин. В целом, атопический дерматит впервые возникает в грудном и раннем детском возрасте, в частности в возрасте около двух месяцев. Приблизительно в 50 % случаев атопический дерматит впервые возникает в возрасте двух месяцев. Очень редко первые симптомы атопического дерматита возникают в зрелом возрасте.
Атопический дерматит представляет собой в большей степени общее зудящее воспалительное кожное расстройство, вызванное комплексным взаимодействием генетической предрасположенности и факторов внешней среды. Атопический дерматит имеет комплексную этиологию, которая включает аномальные иммунологические и воспалительные каскады реакций, в которые вовлечен дефектный кожный барьер, воздействие компонентов внешней среды и нейропсихологические факторы. Диагноз «атопический дерматит» ставится на основании клинической картины в виде эритематозных дисков на коже, высыпаний и/или лихенизации обычно на сгибательных поверхностях, сопровождающихся интенсивным зудом и кожной гиперчувствительностью. При патологическом исследовании обнаруживают спонгиоз, гиперкератоз и паракератоз в острой фазе и выраженную эпидермальную гиперплазию, акантоз и периваскулярное скопление лимфоцитов и тучных клеток (мастоцитов) в хронической фазе.
Несмотря на то, что патофизиология атопического дерматита все еще не до конца понятна, сообщается, что атопический дерматит имеет по меньшей мере два главных компонента, связанных с поврежденным кожным барьером и нарушением регуляции иммунного ответа.
Действительно, сообщается, что смешанный дерматит развивается по IgE-опосредованному иммунному механизму, и подтверждается, что рост IgE связан с дисфункцией клеточно-опосредованного иммунитета у пациентов с атопическим дерматитом.
Также отмечено, что сухость кожи является преобладающим фактором при начале атопического дерматита, что в значительной мере связано со снижением экспрессии филагрина кожи у лиц с атопическим дерматитом, как показано Seguchi и др. (Arch. Dermatol. Res., 1996, 288, 442-446) и Jensen и др. (J. Invest. Dermatol., 2004, 122, 1423-1431). Bieber и др. (N. Eng. J. Med. 2008, 358, 1483-94) также показали, что атопический дерматит имел место при пораженном кожном барьере у 70 % пациентов, а мутация флагеллина встречалась у 30 % пациентов.
Принимая во внимание известные причины, механизмы и симптомы атопического дерматита в настоящий момент, разрабатываются терапевтические компоненты для лечения и профилактики атопического дерматита.
Несколько авторов предложили фармацевтические или дерматологические композиции для лечения симптомов атопического дерматита, таких как сухая кожа, эритематозные диски, высыпания, лихенизация, интенсивный зуд или гиперчувствительность кожи, и, для большего воздействия, для компенсации дефекта эпителиального барьера. Например, пирролидонкарбоновая кислота (Takaoka, JP2004168763) и цитруллин или соответствующие аминокислоты, такие как глицин, метионин и аланин (Harano и др., WO2005077349), использовались в качестве увлажняющего компонента в увлажняющих композициях для лечения атопического дерматита. Tezuka (JP08020525) предложил шампунь, содержащий комплекс натрия монтмориллонита с увлажняющим компонентом, который может представлять собой мочевину, аминокислоты, протеины, пирролидонкарбоновую кислоту или гидролизат протеина шелка.
Натуральные или синтетические иммунные ингибиторы, антигистаминные компоненты и стероиды также могут использоваться в фармацевтических композициях для лечения атопического дерматита путем снижения продукции IgE с целью уменьшения иммунного ответа. Например, циклоспорин А сохраняет известность иммунного ингибитора или ингибитора кальциневрина и выпускается «Novartis» под названием «Sandimmun®». Однако обычные агенты для лечения атопического дерматита, включающие стероиды и антигистаминные компоненты, могут только временно снять симптомы. В дополнение, когда местные или оральные стероиды вводят в течение продолжительного срока, кожа пациента становится тонкой, что индуцирует остеопороз. Такролимус, который выпускается под названием Prograf®, Advagraf® и Protopic®, можно также привести в пример при лечении атопического дерматита в качестве лидирующего ингибитора кальцийневрина. Однако предполагается, что данные лекарственные средства несут риск развития рака, и FDA (Food and Drug Administration) написала об их вреде для здоровья в марте 2005 года.
Учитывая сложность патофизиологии атопического дерматита и побочные эффекты принятого в настоящее время лечения данного воспалительного заболевания кожи, существует необходимость в поиске новых фармацевтических композиций и их применении в лечении и/или профилактике атопического дерматита.
В данном контексте авторы изобретения неожиданно обнаружили, что фармацевтическая композиция, включающая соединение семейства авермектина или семейства мильбемицина, в частности ивермектин, даже в малых дозах можно эффективно применять в лечении и/или профилактике атопического дерматита с уменьшением или отсутствием побочного эффекта.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение семейства авермектина или семейства мильбемицина в фармацевтически приемлемом носителе, для применения в лечении и/или профилактике атопического дерматита.
В частном случае изобретения соединение семейства авермектина выбрано из группы, состоящий из ивермектина, авермектина, абамектина, дорамектина, эприномектина и селамектина, аверcектина В, АВ или С, эмамектина В1а, эмамектина В1b и их производных. Более предпочтительно, чтобы соединение семейства авермектина было представлено ивермектином.
В другом частном случае изобретения соединение семейства мильбемицина выбрано из группы, состоящий из лепимектина, мильбемектина, мильбемицина оксима и моксидектина, 6’-этиллепимектина, 6’-метиллепимектина и их производных или немадектина α, β, γ или δ.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция согласно изобретению применяется в лечении и/или профилактике атопического дерматита у беременных женщин, детей и младенцев, более предпочтительно у младенцев.
Композиция дли применения в контексте изобретения вводится путем местного нанесения, предпочтительно в форме эмульсии, крема, лосьона, геля или раствора.
Согласно изобретению композиция включает 0,001-5 % массовой доли соединения семейства авермектина или семейства мильбемицина, предпочтительно ивермектина, относительно общей массы композиции, предпочтительно 0,001-1 %, более предпочтительно 0,001-0,3 %, и наиболее предпочтительно 0,001-0,05 %.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция включает в водном растворе:
как % массовой доли относительно общей массы композиции.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что ивермектин представляет терапевтический интерес для лечения и/или профилактики атопического дерматита. В частности, авторы изобретения показали терапевтическую эффективность местного нанесения ивермектина на принятых мышиных моделях атопического дерматита.
Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение семейства авермектина или семейства мильбемицина в фармацевтически приемлемом носителе, для применения в лечении и/или профилактике атопического дерматита.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики атопического дерматита, включающему введение субъекту, страдающему атопическим дерматитом, эффективного количества композиции, включающей соединение семейства авермектина или семейства мильбемицина в фармацевтически приемлемом носителе.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения и/или профилактики атопического дерматита, включающему введение субъекту, страдающему атопическим дерматитом, эффективного количества композиции, включающей соединение семейства авермектина или семейства мильбемицина в фармацевтически приемлемом носителе, вследствие чего снижается продукция IgE, продукция цитокинов и/или число эозинофилов и мастоцитов.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции, включающей соединение семейства авермектина или семейства мильбемицина в фармацевтически приемлемом носителе, для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики атопического дерматита.
В частном случае изобретения соединение семейства авермектина выбрано из группы, состоящий из ивермектина, авермектина, абамектина, дорамектина, эприномектина и селамектина, аверсектина В, АВ или С, эмамектина В1а, эмамектина В1b и их производных.
Более предпочтительно, чтобы соединение семейства авермектина было представлено ивермектином.
В другом частном случае изобретения соединение семейства мильбемицина выбрано из группы, состоящий из лепимектина, мильбемектина, мильбемицина оксима и моксидектина, 6’-этиллепимектина, 6’-метиллепимектина и их производных или немадектина α, β, γ или δ.
Предпочтительными субъектами, к которым применимы способы лечения и/или профилактики атопического дерматита, являются беременные женщины, дети и младенцы, более предпочтительно младенцы.
Ивермектин представляет собой смесь двух соединений, принадлежащих к классу авермектина, 5-О-диметил-22,23-дигидроавермектина А1а и 5-О-диметил-22,23-дигидроавермектина А1b. Они также известны как 22,23-дигидроавермектин А1а и 22,23-дигидроавермектин А1b. Ивермектин содержит по меньшей мере 80 % 22,23-дигидроавермектина А1a и менеее чем 20 % 22,23-дигидроавермектина А1b. Данные активные агенты являются частью класса авермектина, группы макроциклических лактонов, продуцируемых бактерией Streptomyces avermitilis.
В середине 1980х ивермектин был представлен как антипаразитарный медицинский продукт широкого спектра действия для ветеринарного использования (Campbell и др.: Science, 1983,221, 823-828). Ивермектин эффективен против большинства кишечных червей, за исключением ленточных червей, большинства аскарид и некоторых вшей. В частности, он показывает значительное сродство к глутамат-зависимым хлорным каналам, присутствующим в нервных и мышечных клетках беспозвоночных. Его связывание с данными каналами способствует повышению проницаемости мембраны для ионов хлора, приводя к гиперполяризации нервных или мышечных клеток. Нервно-мышечный паралич, который может привести к смерти определенных паразитов, является следствием. Ивермектин также взаимодействует с другими лиганд-зависимыми хлорными каналами, такими как каналы, связанные с нейромедиатором ГАМК (гамма-аминомасляная кислота).
Ивермектин более подробно раскрыт как антигельминтное средство, используемое в клинической практике для лечения «речной слепоты», вызываемой Onchocerca volvulus, гастроинтестинального стронгилоидоза (ангвиллюлеза) (продукт Stromectol®), и человеческой чесотки (Meinking и др., N. Engl. J. Med., 1995, 333, 26-30)) и, также, для лечения микрофиляриемии, выявленной или ожидаемой у лиц, страдающих лимфатическим филяриатозом, вызванным нитчаткой Банкрофта.
Manetta и Watkins (WO 2004/093886) предложили применять ивермектин для изготовления фармацевтических композиций для местного применения для лечения розации и других дерматологических состояний.
Однако ивермектин никогда не был раскрыт или предложен в композициях для лечения атопического дерматоза.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к фармацевтической композиции, включающей соединение семейства авермектина или семейства мильбемицина в фармацевтически приемлемом носителе, для применения в лечении и/или профилактике атопического дерматита.
Согласно изобретению фармацевтическая композиция находится в фармацевтически приемлемом носителе, это означает, что фармацевтическая композиция включает авермектин в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель может быть «подходящим» в том смысле, что он совместим с другими компонентами композиций и не вреден для реципиента. В частности, в контексте изобретения, носитель совместим с человеческой кожей.
Фармацевтическая композиция преимущественно вводится путем местного нанесения и, таким образом, находится в форме, удобной для местного введения на кожу. Например, она может быть при необходимости в форме геля, маслянистого раствора, двухфазного факультативно диспергированного лосьона, эмульсии, получаемой в результате диспергирования жирной фазы в водной фазе (O/W) или наоборот (W/O), или тройной эмульсии (W/O/W или O/W/O), или везикулярной дисперсии ионного и/или неионного типа. Данные композиции для местного применения могут находиться в обезвоженной форме, в водной форме или в форме эмульсии. Данные композиции изготавливают согласно общепринятым способам. Согласно данному изобретению композиция в форме эмульсии, полученная путем диспергирования жирной фазы в водной фазе (O/W), является предпочтительной для применения.
Данная композиция может быть более или менее жидкой и может быть в форме бальзамов, эмульсий, кремов, молочка, мазей, пропитанных аппликаторов, моющих средств, растворов, гелей, спреев или аэрозолей, мыл, суспензий, лосьонов или карандашей. Предпочтительно композиция, используемая в настоящем изобретении находится в форме эмульсии, крема, лосьона, геля или раствора, и более предпочтительно в форме эмульсии.
Композиция изобретения предпочтительно составлена согласно составам, раскрытым в патентной заявке WO 2004/093886. Некоторые составы представлены в примере 1.
В контексте настоящего изобретения фармацевтическая композиция, включающая соединение семейства авермектина или семейства мильбемицина, применяется в лечении и/или профилактике атопического дерматита у беременных женщин, новорожденных, младенцев и детей, более предпочтительно у младенцев.
Более того, как показано в примерах настоящей заявки, ивермектин показывает эффективность против атопического дерматита, даже в очень низкой дозе и со снижением или отсутствием побочного эффекта.
В контексте настоящего документа новорожденным ребенком является ребенок от 0 до 28 дней, младенцем является ребенок от 1 месяца до 2 лет, и ребенком является ребенок в возрасте от 2 лет до 14 лет или от 2 лет до возраста половой зрелости.
Композиция изобретения включает 0,001-5 % массовой доли соединения семейства авермектина или семейства мильбемицина относительно общей массы композиции. Предпочтительно композиция включает 0, 001-1 % массовой доли соединения семейства авермектина или семейства мильбемицина относительно общей массы композиции. Преимущественно композиция включает 0, 001-0,3 %, преимущественно 0,001-0,05 % массовой доли соединения семейства авермектина или семейства мильбемицина относительно общей массы композиции. Более того, преимущественно композиция включает общее количество соединения семейства авермектина или семейства мильбемицина, удобное для введения определенным пациентам, таким как беременные женщины, новорожденные, младенцы и дети. Соединением семейства авермектина является преимущественно ивермектин.
Следующие примеры иллюстрируют дополнительные аспекты и преимущества изобретения, которые не являются ограничивающими по своему характеру.
Фигура 1: Определение средней толщины уха у мышей после Der f-индуцированного кожного воспаления и местного нанесения 0,003, 0,01, 0,03 и 0,1 % ивермектина и 0,05 % триамцинолона ацетонида.
Фигура 2: Определение средней толщины эпидермиса у мышей после Der f-индуцированного кожного воспаления и местного нанесения 0,003, 0,01, 0,03 и 0,1 % ивермектина, 0,05 % триамцинолона ацетонида.
Фигура 3: Количественное определение пероксидазы эозинофилов после Der f-индуцированного кожного воспаления и местного нанесения 0,003, 0,01 и 0,03 % ивермектина и 0,05 % триамцинолона ацетонида.
Фигура 4: Количественное определение IgE после Der f-индуцированного кожного воспаления и местного нанесения 0,003, 0,01, 0,03 и 0,1 % ивермектина и 0,05 % триамцинолона ацетонида.
Фигура 5: Количественное определение интерлейкинов (IL-10, IL-13, IL-17, IL-4, IL-5 и IFNg) после Der f-индуцированного кожного воспаления и местного нанесения 0,1 % ивермектина, 0,05 % триамцинолона ацетонида и 0,1 % такролимуса.
Фигура 6: Количество мастоцитов после Der f-индуцированного кожного воспаления и местного нанесения 0,003, 0,01, 0,03 и 0,1 % ивермектина и 0,05 % триамцинолона ацетонида.
Примеры
Пример 1: Композиции изобретения
Пример 1а: Композиция 1
Пример 1b: Композиция 2
Пример 1c: Композиция 3
Пример 1d: Композиция 4
Пример 1e: Композиция 5
Пример 1f: Композиция 6
Пример 2: Определение путем местного применения иммуномодуляторного потенциала ивермектина у мышиных моделей с атопическим дерматитом, индуцированным Dermatophagoides.
1. Материалы и методы
1.1. Мышиная модель с Der f-индуцированныйм АД
Показано, что мышиная модель с Dermatophagoides farinae (Der f)-индуцированным АД удобна для изучения патофизиологии атопического дерматита и определения новой терапии (J. Invest. Dermatol., 2009, 129, 31-40).
Der f получен из Greer Laboratories, и Der f раствор приготовлен в виде 12,5 мг/мл в 70 % ДМСО в MilliQ воде.
1.2. Соединения
1.2.1. Ивермектин
Ивермектин был доставлен Galderma, и 0,003, 0,01, 0,03 и 0,1 % растворы ивермектина в ацетоне были приготовлены.
1.2.2. Триамцинолона ацетонид и такролимус
Триамцинолона ацетонид и такролимус выбраны в качестве положительного контроля для Der f-модели. 0,05 % триамцинолона ацетонида и 0,1 % такролимуса растворы в ацетоне были приготовлены.
1.3 Мыши
Линия мышей Balb/c использовалась для изучения. Данные животные были получены путем направленной селекции и лишены специфического патогена. Животные получены в Janvier SAS, Франция.
1.4. Протокол
Характерные для АД повреждения появились через одну неделю после местного нанесения 20 мл Der f-раствора на правое ухо в течение 5 недель в 1 день, в 8 день, в 22 день, в 29 день и в 36 день. Мышей ежедневно лечили с 19 по 36 день введением различных растворов путем местного нанесения.
Измерение толщины уха производили перед и 24 часа спустя после каждого нанесения аллергена. После 19 дня уши ежедневно измеряли перед нанесением соединения.
Образцы крови собирали в соответствующие пробирки под изофлурановой анестезией для дополнительных анализов (IgE). Мыши затем незамедлительно подвергались эвтаназии.
После эвтаназии мыши правое ухо отделяли, и промывали 70 % этанолом, и полоскали в фосфатно-солевом буфере. Брали три кожных биопсии для цитокиновых профилей, определения количества пероксидазы эозинофилов, и гистологический препарат для определения количества мастоцитов и определения толщины эпидермиса.
2. Результаты
- Группа Der f/Ацетон
Еженедельное введение Der f вызывает значительное увеличение толщины уха (Фигура 1), пероксидазы эозинофилов (Фигура 3), представленное повышением эозинофильной инфильтрации, общего сывороточного IgE (Фигура 4) и концентрации цитокинов (Фигура 5). Он также индуцирует эпидермальную гиперплазию с отмеченной инфильтрацией мастоцитами (Фигура 6). Данные исследования представляют собой Th2-ответ.
- Der f/Положительные контроли
Как и ожидалось, триамцинолона ацетонид и такролимус полностью ингибируют воспалительный ответ. Действительно триамцинолона ацетонид значительно снижает отек уха (Фигура 1), количество пероксидазы эозинофилов (Фигура 3), IgE секрецию (Фигура 4) и концентрацию цитокинов (Фигура 5). Они также сильно снижают толщину эпидермиса (Фигура 1) и количество мастоцитов (Фигура 6). В дополнение такролимус значительно снижает отек уха (Фигура 1) и концентрацию цитокинов. В частности продукцию IL-17 (Фигура 5).
- Der f/Ивермектин
Наблюдали, что ивермектин, как ни удивительно, способен снижать воспалительный ответ, индуцированный нанесением Der f. Действительно, он значительно снижает отек уха (Фигура 1), количество пероксидазы эозинофилов (Фигура 3), IgE секрецию (Фигура 4) и продукцию цитокинов (Фигура 5). Они также сильно снижают толщину эпидермиса (Фигура 2) и количество мастоцитов в дерме (Фигура 6). Важно отметить, что 0,003 % ивермектин способен снижать воспалительный ответ в той же мере, как и 0,05 % триамцинолона ацетонид и 0,1 % такролимус. Более высокие концентрации ивермектина (0,01, 0,03 и 0,1 %), даже несмотря на отмеченный противовоспалительный ответ, оставались менее активны, чем самые слабые концентрации (0,003 %).
3. Заключение
Эти данные явно демонстрируют, что местное лечение ивермектином может уменьшить кожное воспаление, и подкрепляют большой интерес к ивермектину для лечения и/или профилактики атопического дерматита. В дополнение, авторы изобретения неожиданно продемонстрировали обратную зависимость ответа от дозы в отношении воспалительной активность. Применения ивермектина вследствие этого хорошо подходит для лечения и/или профилактики атопического дерматита у конкретных пациентов, таких как беременные женщины, дети и новорожденные.
Изобретение относится к области медицины. Способ лечения и/или профилактики атопического дерматита у субъекта, являющегося человеком, включает нанесение на кожу субъекта эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей 0,001-0,01% ивермектина по массе относительно общей массы композиции и фармацевтически приемлемый носитель, причем композиция составлена для местного нанесения. Обеспечивается эффективное лечение и/или профилактика атопического дерматита с уменьшением или отсутствием побочного эффекта. 9 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 пр.
1. Способ лечения и/или профилактики атопического дерматита у субъекта, являющегося человеком, включающий:
нанесение на кожу субъекта эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей:
0,001-0,01% ивермектина по массе относительно общей массы композиции и
фармацевтически приемлемый носитель,
где композиция составлена для местного нанесения.
2. Способ по п.1, где субъект представляет собой беременную женщину, ребенка или младенца.
3. Способ по п.2, где субъект представляет собой младенца.
4. Способ по любому из пп.1-3, где композиция находится в форме эмульсии, крема, лосьона, геля или раствора.
5. Способ по любому из пп.1-4, где ивермектин присутствует в концентрации 0,001-0,005 % по массе относительно общей массы композиции.
6. Способ по любому из пп.1-4, где ивермектин присутствует в концентрации 0,001-0,003% по массе относительно общей массы композиции.
7. Способ по любому из пп.1-4, где ивермектин присутствует в концентрации 0,003-0,01% по массе относительно общей массы композиции.
8. Способ по любому из пп.1-4, где ивермектин присутствует в концентрации 0,003-0,005% по массе относительно общей массы композиции.
9. Способ по любому из пп.1-4, где ивермектин присутствует в концентрации 0,001%, 0,003% или 0,01% по массе относительно общей массы композиции.
10. Способ по любому из пп.1-4, где ивермектин присутствует в концентрации 0,003% по массе относительно общей массы композиции.
| US 2012004200 A1, 05.01.2012 | |||
| MORITA E ET AL | |||
| Fur mites induce dermatitis associated with IgE hyperproduction in an inbred strain of mice, NC/Kuj | |||
| Способ изготовления электрических сопротивлений посредством осаждения слоя проводника на поверхности изолятора | 1921 |
|
SU19A1 |
| US 20120035123 A1, 09.02.2012 | |||
| WO 2004093886 A1, 04.11.2004 | |||
| КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ АЛЛЕРГИИ, АСТМЫ, ИНФЕКЦИИ И АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ ПОСРЕДСТВОМ КЕСАРЕВА СЕЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) | 2006 |
|
RU2424736C2 |
