КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ РОЗАЦЕА Российский патент 2020 года по МПК A61K31/196 A61K31/7048 A61K45/06 A61P17/00 

Настоящее изобретение относится к области дерматологии и относится к композициям и их применению для лечения и/или профилактики розацеа.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Розацеа представляет собой распространенный хронический и прогрессирующий воспалительный дерматоз, связанный с вазодилатацией. Розацеа поражает главным образом центральную часть лица и характеризуется приливами крови к лицу, эритемой лица, папулами, пустулами, телеангиэктазией и иногда повреждениями глаз и ринофимой. Кроме того, данные первичные признаки связаны со вторичным нейрогенным компонентом, более конкретно с кожной гиперреактивностью кожи лица и шеи, характеризующейся появлением покраснения кожи, зуда, ощущений зуда, жжения, покалывания и ощущений шероховатой шелушащейся кожи.

Розацеа подразделяется на четыре подтипа в соответствии со степенью первичных признаков, таких как вазомоторные приливы, постоянная эритема, папулы и пустулы, телеангиэктазия, фиматозные изменения и поражение глаз.

Эритематозно-телеангиэктатическая розацеа (ЭТР) в основном характеризуется вазомоторными приливами и постоянной эритемой центральной части лица (покраснением). Телеангиэктазия (видимые кровеносные сосуды) обычно наблюдается, но не является необходимой для диагноза данного подтипа. Отек центральной части лица, ощущения жжения или покалывания и шероховатая шелушащаяся кожа также являются симптомами, о которых иногда сообщалось. Приливы крови к лицу в анамнезе в качестве единственного симптома обычно встречаются у людей с эритематозно-телеангиэктатической розацеа. Приливы крови к лицу происходят вследствие внезапного расширения артериол лица (которое затем приобретает красный цвет) и может быть вызвано эмоциональным стрессом, горячим напитком, алкоголем, острой пищей или изменениями температуры.

Папуло-пустулезная розацеа (PPR) характеризуется постоянной эритемой центральной части лица и временными воспалительными совокупностями папул и/или пустул в центральной части лица. Однако папулы и пустулы могут также встречаться в периорифициальных областях, т.е. вокруг рта, носа и глаз. Папуло-пустулезный подтип напоминает обыкновенные угри, но комедоны (специфичные для угрей) отсутствуют при розацеа. Розацеа и угри могут сосуществовать у одного пациента, в случае чего комедоны также могут присутствовать вместе с папулами и пустулами, указывающими на розацеа. Люди с папуло-пустулезной розацеа иногда жалуются на ощущение жжения или покалывания. Кроме того, PPR также характеризуется наличием воспалительных инфильтратов, сопровождающих покраснения, наряду с повышенным иммунным ответом, включающим нейтрофильную инфильтрацию и повышенную экспрессию гена ИЛ-8. Данный подтип часто наблюдают после или одновременно с ЭТР (включая наличие телеангиэктазий).

Фиматозная розацеа характеризуется утолщением кожи, неравномерной бугристостью поверхности кожи и припухлостью. Пациенты с данным подтипом иногда имеют выраженные увеличенные фолликулы, также как телеангиэктазии в пораженных областях. Чаще всего поражается нос («ринофима»), но фиматозная розацеа также может поражать другие области, такие как подбородок, лоб, щеки и уши. Данный подтип в основном поражает мужчин и часто возникает после или одновременно с ЭТР или PPR.

При глазной розацеа (или офтальморозацеа) проявляются симптомы, ограниченные областью глаз, с блефаритом, конъюнктивитом и кератитом. Она характеризуется слезящимися или красными глаза (гиперемией конъюнктивы век), ощущением инородного тела, жжением или покалыванием, сухостью или зудом в глазах, чувствительностью к свету, нечетким зрением, конъюнктивальными телеангиэктазиями или телеангиэктазиями края века или эритемой века и периокулярной области. Они могут возникать с или без лицевой розацеа. Начало может возникнуть до, во время или после начала поражений кожи.

Патогенез розацеа сложен и еще не полностью понятен. Ее этиология является многофакторной. В дополнение к экзогенным факторам (включая УФ-излучение, изменения температуры, алкоголь, гормональные или эмоциональные факторы) она может быть связана с более высокой плотностью клещей Demodex folliculorum у пациентов с розацеа. Такие факторы активируют нейроваскулярные и/или иммунные ответы и, следовательно, воспалительные каскады. Периодические обострения могут способствовать хронизации розацеа, поскольку они связаны с длительной вазодилатацией, периваскулярным воспалением, отеком и воздействием цитокинов и клеточных инфильтратов. Кроме того, у многих людей, у которых возникает розацеа, есть семейный анамнез заболевания, предполагающий возможную роль генетических факторов.

Типичное лечение розацеа включает пероральное или местное введение антибиотиков, таких как тетрациклин, эритромицин, клиндамицин, а также метронидазол (антибактериальное средство), низкая доза изотретиноина при тяжелых формах или даже противоинфекционных средств, таких как азелаиновая кислота. Тем не менее, данные способы лечения не позволяют эффективно лечить розацеа, в частности воспалительные поражения и занимают несколько недель, чтобы улучшить папуло-пустулезные поражения розацеа. Более того, сообщалось о некоторых побочных действиях с некоторыми из них, такими как изотретиноин для местного применения.

Известно также лечение розацеа ивермектином, который воздействует на паразита Demodex folliculorum, присутствующего на коже пациентов (патент США № 5952372). Лечение розацеа композицией, содержащей диклофенак в качестве активного ингредиента, уже было раскрыто в US2011281947.

Ни один из существующих способов лечения не позволяет эффективно лечить и/или предотвращать с очень быстрым действием и небольшим количеством побочных эффектов симптомы, связанные с розацеа.

Принимая во внимание все эти различные элементы, существует необходимость в создании более эффективного лечения розацеа, которое не имеет побочных действий, наблюдаемых в предшествующем уровне техники. В частности, существует необходимость в получении композиции, которая обеспечивает более высокую переносимость активных ингредиентов и повышенную эффективность при более быстром начале действия.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение предоставляет эффективное местное лечение розацеа с быстрым началом действия.

Заявитель неожиданно продемонстрировал, что композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение семейства авермектинов и, по меньшей мере, одно нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), позволяет более эффективно лечить розацеа с меньшим количеством побочных действий независимо от продолжительности применения данной композиции. В частности, такая композиция позволяет получить более быстрое и эффективное сокращение симптомов розацеа с продолжительным по времени эффектом и небольшим количеством побочных действий. Более точно, такая композиция позволяет эффективно лечить и/или предотвращать воспалительные поражения розацеа подтипа II, такие как папулы и пустулы с очень быстрым началом действия.

Поэтому настоящее изобретение относится к композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель, по меньшей мере, одно соединение семейства авермектинов и, по меньшей мере, одно нестероидное противовоспалительное средство.

В предпочтительном варианте осуществления соединение семейства авермектинов выбирают из группы, состоящей из ивермектина, инвермектина, авермектина, абамектина, дорамектина, эприномектина и селамектина, аверсектина В, АВ или С, эмамектина В1а, эмамектина B1b, латидектина и их производных. Предпочтительно соединение семейства авермектинов представляет собой ивермектин.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления нестероидное противовоспалительное средство выбрано из группы, состоящей из салицилатов, производных пропионовой кислоты, производных уксусной кислоты, производных эноловой кислоты, производных фенамовой кислоты, селективных ингибиторов ЦОГ-2 и сульфонанилидов. В более предпочтительном варианте осуществления нестероидное противовоспалительное средство представляет собой производные уксусной кислоты, такие как диклофенак, индометацин, сулиндак, этодолак, кеторолак и набуметон. Предпочтительно нестероидное противовоспалительное средство представляет собой диклофенак и его соли.

В определенном варианте осуществления соединение семейства авермектинов присутствует в концентрации от 0,001 до 10%, предпочтительно от 0,01 до 5% и более предпочтительно 1 масс.% по отношению к общей массе композиции.

В дополнительном определенном варианте осуществления нестероидное противовоспалительное средство присутствует в концентрации от 0,001 до 10%, предпочтительно от 0,001 до 5%, более предпочтительно от 0,1 до 3% и в частности от 1% или 3 масс.% по отношению к общей массе композиции.

Предпочтительно композиция изобретения предназначена для местного применения.

В предпочтительном варианте осуществления композиция находится в форме бальзамов, эмульсий, кремов, молочка, мазей, пропитанных подушечек, синтетических моющих средств, растворов, гелей, спреев или аэрозолей, пен, суспензий, лосьонов или косметических карандашей. В более предпочтительном варианте осуществления композиция находится в форме эмульсии.

Другим объектом изобретения является раскрытая в настоящем описании композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение семейства авермектинов и, по меньшей мере, одно нестероидное противовоспалительное средство, для применения при лечении и/или профилактике розацеа.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению композиции, раскрытой в настоящем описании, для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики розацеа.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики розацеа, включающему введение композиции, раскрытой в настоящем описании, объекту, страдающему розацеа.

В предпочтительном варианте осуществления розацеа выбрана из группы, состоящей из эритематозной розацеа подтипа I, папуло-пустулезной розацеа подтипа II и глазной розацеа. В более предпочтительном варианте осуществления розацеа представляет собой папуло-пустулезную розацеа подтипа II.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявитель обнаружил, что композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение семейства авермектинов и, по меньшей мере, одно нестероидное противовоспалительное средство, является эффективной для лечения и/или профилактики розацеа, такой как подтипа I, подтипа II и глазная розацеа, предпочтительно с помощью местного применения. Более определенно, заявитель продемонстрировал, что композиция, содержащая ивермектин и диклофенак, является эффективной для местного лечения и/или профилактики розацеа, в частности подтипа I, подтипа II и глазной розацеа и предпочтительно розацеа подтипа II. Более определенно, заявитель неожиданно обнаружил, что композиция, содержащая ивермектин и диклофенак, позволяет эффективно лечить и/или предотвращать воспалительные поражения папуло-пустулезной розацеа подтипа II с быстрым началом действия.

Действительно, как продемонстрировано в экспериментальной части настоящего изобретения, местное применение композиции, содержащей 1% ивермектина и 1% диклофенака, позволяет значительно уменьшить вызванный арахидоновой кислотой отек уха на модели мышей BALB/c. Данное противовоспалительное действие значительно выше, чем действие, наблюдаемое при применении ивермектина и диклофенака отдельно. Более того, устойчивое противовоспалительное действие наблюдается до 4 часов после местного применения.

Учитывая, что розацеа характеризуется транзиторной и/или стойкой эритемой центральной части лица и преходящими воспалительными поражениями, такими как папулы и/или пустулы в центре лица, композиция, раскрытая в настоящем описании для местного применения, является пригодной для лечения и/или профилактики розацеа.

Более определенно, данное улучшенное действие, продемонстрированное при местном применении композиции, содержащей ивермектин и диклофенак, является пригодным для лечения и/или профилактики папуло-пустулезной розацеа подтипа II с помощью уменьшения количества воспалительных поражений, таких как папулы и пустулы.

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель, по меньшей мере, одно соединение семейства авермектинов и, по меньшей мере, одно нестероидное противовоспалительное средство.

В соответствии с одним вариантом осуществления соединение семейства авермектинов предпочтительно выбирают из ивермектина, инвермектина, авермектина, абамектина, дорамектина, эприномектина и селамектина, аверсектина В, АВ или С, эмамектина В1а, эмамектина B1b, латидектина и их производных. Производные авермектина в соответствии с настоящим изобретением относятся к соединениям, полученным с помощью дериватизации авермектина, обычно полученным с помощью использования реакционных центров молекул, поскольку данные группы, в свою очередь, полностью ответственны за профиль стабильности, также как антигельминтную активность соединений авермектина.

В более предпочтительном варианте осуществления соединение семейства авермектинов представляет собой ивермектин и его оптические изомеры.

В соответствии с одним вариантом осуществления нестероидное противовоспалительное средство выбирают из группы, состоящей из салицилатов, производных пропионовой кислоты, производных уксусной кислоты, производных эноловой кислоты, производных фенамовой кислоты, селективных ингибиторов ЦОГ-2 и сульфонанилидов. В предпочтительном варианте осуществления нестероидное противовоспалительное средство предпочтительно выбрано из группы производных уксусной кислоты и предпочтительно представляет собой диклофенак и его соли.

В предпочтительном варианте осуществления соединение семейства авермектинов представляет собой ивермектин и нестероидное противовоспалительное средство представляет собой диклофенак.

В более предпочтительном варианте осуществления композиция, раскрытая в настоящем описании, содержит, по меньшей мере, одно соединение семейства авермектинов, предпочтительно ивермектин и, по меньшей мере, одно противовоспалительное средство, предпочтительно диклофенак и его соли в качестве единственных активных ингредиентов. В соответствии с данным вариантом осуществления композиция не содержит дополнительного активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель, по меньшей мере, одно соединение семейства авермектинов и, по меньшей мере, одно нестероидное противовоспалительное средство для применения для лечения и/или профилактики розацеа.

В частности, композиция изобретения содержит от 0,001 до 10 масс.% соединения семейства авермектинов по отношению к общей массе композиции, более предпочтительно от 0,01 до 5% и в частности 0,75%, 1%, 1,5% или 2%. Предпочтительно композиция содержит 1 масс.% соединения семейства авермектинов по отношению к общей массе композиции. В частности, композиция изобретения содержит от 0,001 до 10 масс.% нестероидного противовоспалительного средства по отношению к общей массе композиции, от 0,001 до 5%, предпочтительно от 0,1 до 3% и более предпочтительно 1% или 3 масс.% нестероидного противовоспалительного средства по отношению к общей массе композиции.

Выбор концентрации соединения семейства авермектинов и нестероидного противовоспалительного средства для лечения розацеа может быть сделан в зависимости от типа и тяжести заболевания и расположения пораженного участка. Специалист в данной области техники сможет определить данные различные параметры.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики розацеа, включающему местное введение композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение семейства авермектинов и, по меньшей мере, одно нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), объекту, нуждающемуся в таком лечении.

Предпочтительно, соединение семейства авермектинов выбирают из группы, состоящей из ивермектина, авермектина, абамектина, дорамектина, эприномектина и селамектина, аверсектина B, AB или C, эмамектина B1a, эмамектина B1b, латидектина и их производных. Более предпочтительно, соединение семейства авермектинов представляет собой ивермектин.

Ивермектин представляет собой смесь двух соединений, относящихся к классу авермектинов, 5-O-деметил-22,23-дигидроавермектин A1a и 5-O-деметил-22,23-дигидроавермектин A1b. Они также известны как 22,23-дигидроавермектин B1a и 22,23-дигидроавермектин B1b. Ивермектин содержит, по меньшей мере, 80% 22,23-дигидроавермектина B1a и менее 20% 22,23-дигидроавермектина B1b. Данный активный агент является частью класса авермектинов, группы макроциклических лактонов, продуцируемых бактерией Streptomyces avermitilis.

В середине 1980-х годов ивермектин был представлен в качестве противопаразитарного лекарственного средства широкого спектра действия для применения в ветеринарии (Campbell et al.: Science, 1983, 221, 823-828).

Ивермектин является эффективным в отношении большинства распространенных кишечных червей, за исключением ленточных червей, большинства акарид и некоторых вшей. В частности, он проявляет значительное сродство с глутамат-зависимыми хлоридными каналами, присутствующими в нервных клетках и мышечных клетках беспозвоночных. Его связывание с данными каналами способствует увеличению проницаемости мембран для хлорид-ионов, что приводит к гиперполяризации нервных или мышечных клеток. В результате возникает нервно-мышечный паралич, который может привести к гибели определенных паразитов. Ивермектин также взаимодействует с другими лиганд-зависимыми хлоридными каналами, такими как те, в которых участвует нейромедиатор ГАМК (гамма-аминомасляная кислота).

Более определенно, ивермектин раскрыт в качестве антигельминтного средства, применяемого у людей для лечения речной слепоты, вызванной Onchocerca volvulus, желудочно-кишечного стронгилоидоза (ангвиллюлеза) (продукт Стромектол®) и чесотки у человека (Meinking et al., N. Engl. J. Med., 1995, 333, 26-30). Манетта и Уоткинс (WO 2004/093886) предложили использовать ивермектин для получения фармацевтической композиции для местного применения для лечения розацеа и других дерматологических нарушений.

В частности, композиция изобретения содержит от 0,001 до 10 масс.% соединения семейства авермектинов по отношению к общей массе композиции, более предпочтительно от 0,01 до 5% и в частности 0,75%, 1%, 1,5% или 2%. Предпочтительно композиция содержит 1 масс.% соединения семейства авермектинов по отношению к общей массе композиции.

В соответствии с определенным вариантом осуществления композиции, содержащие соединение семейства авермектинов, пригодное для изобретения, представляют собой эмульсии, описанные в патенте США 7550440 В2. Более определенно, пригодные композиции авермектина представляют собой эмульсии, содержащие: масляную фазу, содержащую диметикон, циклометикон, изопропилпальмитат и/или изопропилмиристат, причем указанная масляная фаза дополнительно содержит жирные вещества, выбранные из группы, состоящей из цетилового спирта, цетостеарилового спирта, стеарилового спирта, пальмитостеариновой кислоты, стеариновой кислоты и самоэмульгирующегося воска; по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество-эмульгатор, выбранное из группы, состоящей из глицерил/PEG100 стеарата, сорбитан моностеарата, сорбитан пальмитата, стеарета-20, стеарета-2, стеарета-21 и цетеарета-20; соединение авермектина и в частности ивермектин; смесь растворителей и/или проникающих агентов, выбранных из группы, состоящей из пропиленгликоля, олеилового спирта, феноксиэтанола и глицерилтриацетата; гелеобразующее средство на основе кроссполимера акрилата-C10-C30алкилакрилата и воду.

В определенном варианте осуществления предпочтительная композиция авермектина содержит 1% ивермектина и более определенно представляет собой Солантра®.

В соответствии с настоящим изобретением «нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)» относятся к группе лекарственных средств, обладающих анальгетическим и жаропонижающим действием и обладающих в более высоких дозах противовоспалительным действием. Они обычно предназначены для лечения острых или хронических состояний, при которых присутствует боль и воспаление. НПВС ингибируют активность как циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), так и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и тем самым синтез простагландинов и тромбоксанов. Полагают, что ингибирование ЦОГ-2 приводит к противовоспалительному, анальгетическому и жаропонижающему действию. Предпочтительно, нестероидное противовоспалительное средство может быть выбрано из группы соединений, состоящей из салицилатов, производных пропионовой кислоты, производных уксусной кислоты, производных эноловой кислоты, производных фенамовой кислоты, селективных ингибиторов ЦОГ-2 и сульфонанилидов.

Например, салицилаты могут быть выбраны из группы, состоящей из аспирина, дифлунизала и салсалата. Производное пропионовой кислоты может быть выбрано из группы, состоящей из ибупрофена, напроксена, фенопрофена, флурбипрофена, локсопрофена и оксапрозина. Производное уксусной кислоты может быть выбрано из группы, состоящей из диклофенака, индометацина, сулиндака, этодолака, кеторолака и набуметона. Производное эноловой кислоты (оксикам) может быть выбрано из группы, состоящей из пироксикама, теноксикама, дроксикама, лорноксикама и изоксикама. Производное фенамовой кислоты (фенаматы) может быть выбрано из группы, состоящей из мефенамовой кислоты, меклофенамовой кислоты, флуфенамовой кислоты и толфенамовой кислоты. Селективный ингибитор ЦОГ-2 (Коксибы) может быть выбран из группы, состоящей из целекоксиба, рофекоксиба, вальдекоксиба, парекоксиба, люмиракоксиба, эторикоксиба и фирококсиба. Сульфонанилид может представлять собой нимесулид.

В предпочтительном варианте осуществления нестероидные противовоспалительные средства выбраны из группы производных уксусной кислоты. Более предпочтительным нестероидным противовоспалительным средством является диклофенак и его соли.

Диклофенак, также называемый 2-(2-(2,6-дихлорфениламино)фенил)уксусной кислотой, доступен в нескольких различных составах для местного применения, таких как 1% гель диклофенака натрия (Вольтарен® Гель), 1,16% гель диклофенака диэтиламина (Вольтарол, Эмульгель®), 3% гель диклофенака натрия (Солазар®), 4% гель спрея диклофенака (MIKA Pharma GmbH), 2% лосьон диклофенака ДМСО (ПЕННСАИД®) и пластырь диклофенака эполамина (диклофенака гидроксиэтил-пирролидин) (Флектор® Пластырь). Все вышеперечисленные композиции для местного применения подходят для настоящего изобретения.

Предпочтительной фармацевтической композицией, содержащей, по меньшей мере, одно нестероидное противовоспалительное средство в фармацевтически приемлемом носителе, является композиция Солазар®, которая представляет собой 3% гель диклофенака натрия.

В предпочтительном варианте осуществления композиция изобретения содержит от 0,001 до 10 масс.% нестероидного противовоспалительного средства по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 0,001 до 5%, более предпочтительно от 0,1 до 3% и даже более предпочтительно 1% или 3 масс.% нестероидного противовоспалительного средства по отношению к общей массе композиции.

Композиции, раскрытые в настоящем описании, в частности, предназначены для местного применения на кожу и/или для глазного применения на глаза.

В соответствии с изобретением композиция составлена в фармацевтически приемлемом носителе. Носитель должен быть «приемлемым» в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами составов и не наносит вреда его реципиенту. В частности, в контексте изобретения носитель совместим с кожей человека.

Композиция преимущественно вводится с помощью местного применения и, следовательно, находится в форме, подходящей для местного применения на кожу. Например, она может быть в форме необязательно гелеобразного масляного раствора, необязательно двухфазной дисперсии типа лосьона, эмульсии, полученной с помощью диспергирования масляной фазы в водной фазе (М/В) или наоборот (В/М), или тройной эмульсии (В/М/В или М/В/М), или везикулярной дисперсии ионного и/или неионного типа. Данная композиция для местного применения может быть в безводной форме, в водной форме или в форме эмульсии. Данные композиции получают в соответствии со стандартными способами. Предпочтительно используют композицию в форме эмульсии, полученную с помощью диспергирования масляной фазы в водной фазе (М/В).

Предпочтительно, композиция, как определено в настоящей заявке, представляет собой дерматологическую композицию.

Данная композиция может быть более или менее жидкой и может находиться в форме бальзамов, эмульсий, кремов, молочка, мазей, пропитанных подушечек, синтетических моющих средств, растворов, гелей, спреев или аэрозолей, пен, суспензий, лосьонов или косметических карандашей. Предпочтительно, композиция, используемая в настоящем изобретении, находится в форме эмульсии, крема, типа лосьона, геля или раствора и более предпочтительно в форме эмульсии.

Также полагают, что композиция в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать дополнительный активный ингредиент или вспомогательное вещество. Дополнительный активный ингредиент предпочтительно выбирают из антибиотиков, антибактериальных средств, противовирусных средств, противопаразитарных средств, противогрибковых средств, анестетиков, анальгетиков, противоаллергических средств, ретиноидов, акцепторов свободных радикалов, противозудных средств, кератолитических средств, противосеборейных средств, антигистаминных средств, сульфидов, иммуносупрессоров и антипролиферативных средств, кортикостероидов, внутривенного иммуноглобулина, антиангиогенных средств, противовоспалительных средств и/или их смеси. Вспомогательное вещество предпочтительно выбирают из группы, состоящей из комплексообразующих соединений, хелатирующих агентов, антиоксидантов, солнцезащитных средств, консервантов, наполнителей, электролитов, увлажнителей, красителей, стандартных кислот или оснований, органических веществ или неорганических веществ, ароматизирующих веществ, эфирных масел, косметических активных веществ, увлажняющих средств, витаминов, незаменимых жирных кислот, сфинголипидов, средств для автозагара, успокаивающих и защитных средств для кожи, улучшающих проницаемость средств, эмульгаторов, гелеобразующих агентов и их смесей.

Используемый в настоящем описании термин «лечение» или «лечащий» относится к улучшению, профилактике заболевания или нарушения, предпочтительно розацеа в контексте настоящего изобретения, или, по меньшей мере, один симптом может быть выявлен на основании этого. «Лечение» или «лечащий» также означает улучшение, предотвращение, по меньшей мере, одного измеримого физического параметра, связанного с заболеванием или нарушением, предпочтительно розацеа, который необязательно выявлен у объекта. «Лечение» или «лечащий» дополнительно относится к ингибированию или замедлению прогрессирования заболевания или нарушения, предпочтительно розацеа, физически, например, стабилизации выявленного симптома, физиологически, например, стабилизации физического параметра или одновременно. «Лечение» или «лечащий» дополнительно относится к задержке начала заболевания или нарушения, предпочтительно розацеа. В некоторых вариантах осуществления композицию, содержащую представляющие интерес соединения, вводят в качестве профилактической меры. В данном контексте «профилактика» или «предотвращение» относится к снижению риска появления указанного заболевания или нарушения, предпочтительно розацеа.

В контексте настоящего изобретения термин «фармацевтическая композиция» относится предпочтительно к дерматологической композиции, которую можно применять местно. «Местное применение» относится к коже, слизистым оболочкам и/или области глаз.

Настоящее изобретение относится к любому млекопитающему, в частности человеку, мужчине или женщине.

В предпочтительном варианте осуществления розацеа выбрана из группы, состоящей из эритематозной розацеа подтипа I, папуло-пустулезной розацеа подтипа II, глазной розацеа, предпочтительно папуло-пустулезной розацеа подтипа II.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики розацеа, включающему введение композиции, раскрытой в настоящем описании, в терапевтически эффективном количестве объекту, нуждающемуся в таком лечении. В определенном варианте осуществления композицию вводят за одно введение или альтернативно она включает несколько применений. В определенном варианте осуществления композицию можно вводить, по меньшей мере, один раз в неделю. В дополнительном определенном варианте осуществления композицию можно вводить от приблизительно одного раза в неделю до приблизительно одного или двух раз в день для данного лечения.

В предпочтительном варианте осуществления композицию настоящего изобретения вводят один раз в день.

Специалист в данной области техники сможет определить параметры лечения и/или профилактики, такие как частота введения, дозировка для каждого активного ингредиента и форма композиции.

Следующие примеры иллюстрируют дополнительные аспекты и преимущества изобретения, которые никоим образом его не ограничивают.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Оценка противовоспалительной активности ивермектина и диклофенака после однократного местного применения в тесте отека уха мыши, вызванного арахидоновой кислотой, на мышах Balb/c

1) Материалы и методы

Арахидоновую кислоту растворяют в смеси ТГФ/метанол при 4%.

Исследуемые соединения растворяли в растворе арахидоновой кислоты при конечной концентрации.

20 мкл исследуемого соединения растворяют в растворе арахидоновой кислоты и наносят на внутреннюю сторону правого уха.

Толщину уха измеряют при T=0ч, T+1ч, T+2ч, T+4ч.

ТГФ/метанол используют в качестве контрольного наполнителя.

Индометацин 5% используют в качестве положительного контроля и арахидоновую кислоту при 4% в ТГФ/метаноле используют в качестве индуктора воспаления.

2) Результаты

Измерение толщины уха через 1 ч продемонстрировало, что положительный контроль с индометацином при 5% ингибирует отек уха, вызванный арахидоновой кислотой, на 95%. Ивермектин 1% отдельно уменьшает отек уха на 56%. Диклофенак 1% отдельно уменьшает отек уха на 68%. Комбинация ивермектина 1% с диклофенаком 1% ингибирует отек уха, вызванный арахидоновой кислотой, на 96,8%.

Измерение толщины уха через 2 ч продемонстрировало, что положительный контроль с индометацином при 5% ингибирует отек уха, вызванный арахидоновой кислотой, на 94%. Ивермектин 1% отдельно уменьшает отек уха на 47%. Диклофенак 1% отдельно уменьшает отек уха на 75%. Комбинация ивермектина 1% с диклофенаком 1% ингибирует отек уха, вызванный арахидоновой кислотой, на 100%.

Измерение толщины уха через 4 ч продемонстрировало, что положительный контроль с индометацином при 5% ингибирует отек уха, вызванный арахидоновой кислотой, на 92,5%. Ивермектин 1% отдельно уменьшает отек уха на 54%. Диклофенак 1% отдельно уменьшает отек уха на 78%. Комбинация ивермектина 1% с диклофенаком 1% ингибирует отек уха, вызванный арахидоновой кислотой, на 98,5%.

Данные результаты ясно продемонстрировали, что композиция, содержащая ивермектин 1% и диклофенак 1%, применяемая местно, способна вызывать значительно большее ингибирование отека уха по сравнению с ивермектином 1% отдельно и диклофенаком 1% отдельно. Данное значительное ингибирование вызванного отека уха композицией, содержащей ивермектин 1% и диклофенак 1%, сохраняется, по меньшей мере, до 4 ч после местного лечения. Данные результаты демонстрируют значительную высокую эффективность противовоспалительного действия композиции, содержащей комбинацию ивермектина 1% и диклофенака 1%, в отношении отека уха, вызванного арахидоновой кислотой.

Соединения/Дозы 1ч измерение 2ч измерение 4ч измерение Среднее значение отека уха Ингибирование в отношении АК 4% Среднее значение отека уха Ингибирование в отношении АК 4% Среднее значение отека уха Ингибирование в отношении АК 4% Арахидоновая кислота (АК) 4% 18,8 *** 16,2 *** 13,4 *** АК+ индометацин 5% 1 94,7 1 93,8 1 92,5 АК+ ивермектин 1% 8,2 56,4 8,6 46,9 6,2 53,7 АК+ диклофенак 1% 6 68,1 4 75,3 3 77,6 АК+ ивермектин 1%+диклофенак 1% 0,6 96,8 -0 100 0,2 98,5

Таблица 1: Представляет среднее измерение толщины отека уха. Среднее измерение толщины уха, полученное в необработанной группе (контрольная группа), сравнивается со средним измерением толщины уха, полученным после лечения: 4% арахидоновой кислотой, 1% ивермектина, 1% диклофенака и комбинацией 1% ивермектина и 1% диклофенака.

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель, по меньшей мере одно соединение семейства авермектинов и по меньшей мере одно нестероидное противовоспалительное средство. Настоящее изобретение дополнительно предоставляет такую композицию для применения при лечении и/или профилактике розацеа. 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

1. Композиция для применения при лечении и/или профилактики розацеа, где композиция содержит:

(а) от 0,01 до 5 мас.% ивермектина по отношению к общей массе композиции;

(b) от 0,1 до 3 мас.% диклофенака по отношению к общей массе композиции и

(c) фармацевтически приемлемый носитель,

где композиция составлена для местного нанесения на кожу или глазного нанесения на глаза.

2. Композиция для применения по п. 1, в которой ивермектин присутствует в концентрации 1 мас.% по отношению к общей массе композиции.

3. Композиция для применения по п. 1 или 2, в которой диклофенак присутствует в концентрации 1 или 3 мас.% по отношению к общей массе композиции.

4. Композиция для применения по любому одному из пп. 1-3, в которой композиция находится в форме бальзамов, эмульсий, кремов, молочка, мазей, пропитанных подушечек, синтетических моющих средств, растворов, гелей, спреев или аэрозолей, пен, суспензий, лосьонов или косметических карандашей.

5. Композиция по п. 4, в которой композиция находится в форме эмульсии.

6. Композиция для применения по любому из пп. 1-5, в которой розацеа выбрана из группы, состоящей из эритематозной розацеа подтипа I, папуло-пустулезной розацеа подтипа II и глазной розацеа.

7. Композиция для применения по п. 6, в которой розацеа представляет собой папуло-пустулезную розацеа подтипа II.