ЛЕЧЕНИЕ ПАПУЛОПУСТУЛЕЗНОЙ РОЗАЦЕА ИВЕРМЕКТИНОМ Российский патент 2017 года по МПК A61K31/7048 A61K31/4164 A61K31/4174 A61K47/02 A61K47/10 A61K47/12 A61K47/14 A61K47/24 A61K47/26 A61K47/32 A61P17/10 

[0001] ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0002] По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании патентной заявки США с серийным № 14/209958, зарегистрированной 13 марта 2014 года, которая имеет право на приоритет в соответствии с 35 USC. § 119(e) предварительной патентной заявки США № 61/843540, зарегистрированной 8 июля 2013 года, предварительной патентной заявки США № 61/919208, зарегистрированной 20 декабря 2013 года, и предварительной патентной заявки США № 61/927717, зарегистрированной 15 января 2014 года, описание каждой из которых, таким образом, полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ

[0003] Папулопустулезная розацеа (PPR) является хроническим воспалительным нарушением, характеризующимся папулами, пустулами и устойчивой эритемой лица.¹ Она является очень распространенной и ассоциирована с отрицательным влиянием на качество жизни и депрессией.² Этиология розацеа является многофакторной. В дополнение к нарушению нейроваскулярной регуляции, кожа лица пациентов с розацеа подвергается повышенным провоспалительным иммунным ответам.³ Основной активный пептид кателицидин (LL-37) содержится в высокой концентрации в коже, пораженной розацеа, и может способствовать острому воспалению.⁴ Кроме того, PPR характеризуется наличием воспалительных инфильтратов, которые сопровождают воспалительные гиперемии наряду с повышенным иммунным ответом, включая нейтрофильную инфильтрацию и повышенную экспрессию гена IL-8.⁵ В дополнение к экзогенным факторам (включая УФ излучение, тепло и спирт) ее могут вызывать клещи Demodex folliculorum.³ В некоторых исследованиях PPR наблюдали более высокую плотность клещей по сравнению с контролями.^6-7 Таким образом, большое количество факторов могут активировать нейроваскулярные и/или иммунные ответы, и последующее воспаление, приводящее к формам воспалительной гиперемии розацеа.³

[0004] Воспалительные очаги розацеа, в частности от умеренной до тяжелой PPR, трудно поддаются лечению. В настоящее время существует только несколько терапевтических альтернатив лечения воспалительных очагов розацеа. В Соединенных Штатах Америки только три одобренных FDA видов лечения показаны для снижения воспалительных очагов розацеа, включая два местных вида лечения. В последнем обзоре Cochrane отмечал некоторые доказательства подтверждающие эффективность местного метронидазола и азелаиновой кислоты при лечении от умеренной до тяжелой розацеа,⁸ при этом, очевидно, что не все пациенты реагируют на эти лекарственные средства. В национальном исследовании потребителей существующих настоящее время лекарственных средств против розацеа 46% пациентов ранее меняли лекарственные средства, как правило, вследствие отсутствия улучшения.⁹

[0005] Ивермектин представляет собой противопаразитарное лекарственное средство производное семейства макроциклических лактонов, одобренных для использования для человека для лечения и химиопрофилактики онхоцеркоза и стронгилоидоза с 1996 г. в США и с 1988 г. во Франции. Кроме того, он был одобрен во Франции для лечения чесотки у человека. Пероральный ивермектин при демодекозе человека и животных являлся эффективным в отношении уменьшения Demodex folliculorum и улучшения состояния демодекоза. Кроме того, при введении перорально для ивермектина в комбинации с последующим еженедельным нанесением местного перметрина демонстрировали эффективность лечения у пациента, страдающего хроническим розацеаподобным демодекозом (14).

[0006] В патенте США № 5952372 описан способ лечения розацеа у людей, включающий пероральное введение или местное нанесение ивермектина. Однако в соответствии с патентом США № 5952372 вследствие барьерного эффекта кожи, при местном лечение ивермектином ожидают, что необходимо проводить нанесения один раз в сутки или два раза в сутки на протяжении четырех недель для получения достаточного проникновения в фолликулы и эффективного акарицидного действия. Кроме того описано, что после того, как ивермектин оказывает свое акарицидное действие на организмы Demodex folliculorum на коже, воспалительные ответы на них начинают уменьшаться, но остающиеся погибшие клещи все еще вызывают некоторую гиперемию и образование очагов до тех пор, пока процессы очищения организма не удалят их, процесс, который занимает от шести до восьми недель. Предлагают применять общепринятые лекарственные средства против розацеа, такие как пероральный тетрациклин и местный метронидазол, для подавления ранних обострений и для получения раненого клинического ответа во время начальной фазы введения ивермектина. В патенте США № 5952372 не содержится конкретного раскрытия местного лечения PPR.

[0007] В патенте США № 6133310 и патенте США № 8415311 также описан способ лечения красных угрей посредством местного нанесения ивермектина. Однако в них не содержится конкретного раскрытия лечения воспалительных очагов розацеа или PPR.

[0008] Таким образом, демонстрировали, что виды лечения обладают большей эффективностью лечения PPR, в частности PPR в форме от умеренной до тяжелой, чем существующие в настоящее время доступные композиции, такие как композиции метронидазола, все еще являются необходимыми для обеспечения большего, более продолжительного или более быстрого облегчения у индивидуумов, нуждающихся в лечении. Существует необходимость в улучшенном эффективном лечении PPR, в частности PPR в форме от умеренной до тяжелой. Настоящее изобретение решает такую необходимость.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] Ниже продемонстрировано, что местное нанесение ивермектина обеспечивало более быстрое облегчение папулопустулезной розацеа, а также в течение более длительного периода времени без рецидива по сравнению с доступными в настоящее время видами лечения, такими как местное лечение 0,75% по массе метронидазолом.

[0010] В одном из основных аспектов варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения папулопустулезной розацеа у нуждающегося в этом индивидуума, включающему местное нанесение на область кожи, пораженную папулопустулезной розацеа, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей ивермектин и фармацевтически приемлемый носитель.

[0011] Другой основной аспект настоящего изобретения относится к способу лечения воспалительных очагов папулопустулезной розацеа у нуждающегося в этом индивидуума, включающему местное нанесение на область кожи, пораженной воспалительными очагами папулопустулезной розацеа, фармацевтической композици, содержащей ивермектин и фармацевтически приемлемый носитель. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит приблизительно от 0,5% до 1,5% по массе ивермектина.

[0012] В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения индивидуум до лечения страдает папулопустулезная розацеа в форме от умеренной до тяжелой.

[0013] В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения перед лечением индивидуум имеет по меньшей мере 10, предпочтительно по меньшей мере 12 и более предпочтительно по меньшей мере 15 воспалительных очагов папулопустулезной розацеа.

[0014] В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения местное лечение один раз в сутки ивермектином является значительно лучше, чем местное лечение два раза сутки метронидазолом при лечении папулопустулезной розацеа.

[0015] Другие аспекты, признаки и преимущества изобретения будут понятны из следующего ниже описания, включающегося подробное описание изобретение и его предпочтительные варианты осуществления и прилагаемую формулу изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР ЧЕРТЕЖЕЙ

[0016] Указанное выше описание сущности изобретения, а также следующее ниже подробное описание изобретения будут лучше понятны при чтении в сочетании с прилагаемыми чертежами. С целью иллюстрации изобретения на чертежах продемонстрированы варианты осуществления, которые являются предпочтительными по настоящему изобретению. Однако следует понимать, что изобретение не ограничено точными вариантами осуществления, продемонстрированы на чертежах.

[0017] На фигуре 1 представлено средний процент изменения от исходного уровня числа очагов (популяция ITT-LOCF) в исследование диапазона доз после различных видах местного лечения.

[0018] На фигуре 2 проиллюстрирован ответы индивидуумов на утверждение "продукт улучшает мое состояние розацеа" после различных видах местного лечения (наблюдаемая ITT).

[0019] На фигуре 3 представлена предрасположенность индивидуумов в 2 клинических исследованиях безопасности и эффективности местного лечения ивермектинов.

[0020] На фигуре 4 проиллюстрированы проценты индивидуумов, у которых выявляли эффективность по шкале IGA ("чистая" или "практически чистая"): (A) на 12 неделе в исследованиях 1 и 2; (B) на 2, 4, 8 и 12 неделях в исследовании 1 и (C) на 2, 4, 8 и 12 неделях в исследовании 2, где SOOLANTRA представляет собой 1% крем ивермектина.

[0021] На фигуре 5 представлено изменение от исходного уровня числа воспалительных очагов (ITT-LOCF): (A) среднее абсолютное изменение (±стандартная ошибка) в исследовании 1; (B) среднее абсолютное изменение (±стандартная ошибка) в исследовании 2; (C) медианный процент изменений в исследовании 1 и (D) медианный процент изменений в исследовании 2, где SOOLANTRA представляет собой 1% крем ивермектина.

[0022] На фигуре 6 продемонстрирована оценка улучшения состояния розацеа индивидуумов в (A) исследовании 1 и (B) исследовании 2 на 12 неделе.

[0023] Фигура 7 представляет собой фотографии пациента на исходном уровне и на 12 недели (обычное освещение).

[0024] На фигуре 8 представлено распределение индивидуумов в клиническом исследовании, в котором сравнивают местные виды лечения ивермектином и метронидазолом.

[0025] На фигуре 9 проиллюстрирован средний процент изменения от исходного уровня числа воспалительных очагов (ITT-LOCF) после местных видов лечения ивермектином и метронидазолом, *p<0,05, **p<0,001.

[0026] На фигуре 10 представлен показатель эффективности на основании шкалы IGA "чистая" или "практически чистая" после местных видов лечения ивермектином и метронидазолом, *p<0,05, **p<0,001.

[0027] На фигуре 11 представлена оценка улучшения состояния розацеа индивидуумов после местных видов лечения ивермектином и метронидазолом, и

[0028] На фигуре 12 представлено время первого рецидив, определяемого как первое повторение IGA≥2 после успешных лечений ивермектином (CD5024) и метронидазолом.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0029] Различные публикации, статьи и патенты цитируются или описаны в предшествующем уровне техники и на всем протяжении описания; каждая из таких ссылок полностью включена в настоящее описание посредством ссылки. Обсуждение документов, актов, материалов, устройств, статей или т.п., которые включены в настоящем описании, приведено с целью обеспечения контекста для настоящего изобретения. Такое обсуждение не является признанием того, что любой или все эти объекты являются частью известного уровня техники в отношении любого изобретения, описываемого или заявляемого.

[0030] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такое же значение, как общепринято понимает специалист в данной области, к которой принадлежит это изобретение. В иных случаях определенные термины, используемые в настоящем описании, имеют значения, как указано в описании. Все патенты, опубликованные патентные заявки и публикации, цитируемые в настоящем описании, включены посредством ссылки, как если бы были полностью описаны в настоящем описании. Следует отметить, как используют в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное.

[0031] Ивермектин является представителем класса авермектинов, для которых в иммунофармакологических исследованиях было продемонстрировано, что они оказывают противовоспалительное действие путем ингибирования индуцируемой липополисахаридами продукции воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин (IL)-1b, при этом повышая экспрессию противовоспалительного цитокина IL-10¹⁰. Он представляет собой полусинтетическое производное, выделяемое при ферментации Streptomyces avermitilis, который принадлежит к семейству авермектинов макроциклических лактонов. Ивермектин представляет собой смесь, содержащую 5-O-деметил-22,23-дигидроавермектин A1a плюс 5-O-деметил-25-де(1-метилпропил)-25-(1-метилэтил)-22,23-дигидроавермектин A1a, как правило, обозначаемый как 22,23-дигидроавермектин B1a и B1b или H2B1a и H2B1b, соответственно. Соответствующие эмпирические формулы H2B1a и H2B1b представляют собой C₄₈H₇₄O₁₄ и C₄₇H₇₂O₁₄ с молекулярными массами 875,10 и 861,07 соответственно.

[0032] Ивермектин представляет собой производное макроциклического лактона, полагают, что его терапевтический эффект в значительной степени обусловлен его противовоспалительными свойствами, аналогичными свойствам других макролидов.^11-12 Опубликовано, что авермектин оказывает противовоспалительное действие путем ингибирования индуцируемой липополисахаридами продукции воспалительных цитокинов. В дополнение к своему противовоспалительную механизму действия ивермектин обладает противопаразитарными свойствами. Его предшественник, авермектин, является противопаразитарным средством сельскохозяйственного значения, первые выделенным в 1974 году.¹³ Несколько исследований подтверждают роль ивермектина при эффективном пероральном лечении кожного демодекоза (в комбинации с местным кремом перметрина) и чесотки, а также местном лечении головных вшей.^14-16 Ивермектин вызывает гибель паразитов преимущественно путем избирательного и высокоаффинного связывания с глутамат-зависимыми хлоридными каналами, которые встречаются в нервных и мышечных клетках беспозвоночных. Это приводит к прекращению нервных импульсов, вызывая паралич и гибель паразитических организмов. Известно, что ивермектин действует на клещей Demodex при локализованном и генерализованном демодекозе у животных и у людей.

[0033] В настоящем изобретении проводили исследования для оценки эффективности и безопасности ивермектина при лечении папулопустулезной розацеа (PPR). Сделали открытие, что уже через 2 недели после первичного местного введения фармацевтической композиции, содержащей от 0,5 до 1,5% (масс./масс.) ивермектина индивидууму наблюдали значительное снижение числа воспалительных очагов.

Как используют в настоящем описании, "значительное снижение" относится к снижению, которое является статистически значимым, не только случайным образом, значение p которого составляет 0,05 или менее. Значение p "значительного снижения" может составлять менее 0,05, 0,04, 0,03, 0,01, 0,005, 0,001 и т.д. Как используют в настоящем описании, "число воспалительных очагов" относится к количеству воспалительных очагов, связанных с розацеа или PPR. Воспалительные очаги могут представлять собой папулы и/или пустулы. Папула представляет собой небольшое, твердое возвышение диаметром менее одного сантиметра, и пустула представляет собой небольшое, ограниченное возвышение кожи, которое содержит желто-белые экссудаты.

[0034] Очаги могут представлять собой, например, папулы и/или пустулы любых размеров (небольших или больших). Например, через две недели после первичного лечения наблюдали приблизительно 30% (p<0,001) и 27,3% (p<0,01) медианное снижение числа воспалительных очагов у пациентов, лечение которых проводили ивермектином в двух различных клинических исследованиях способами по настоящему изобретению. Эти снижения являются статистически значимыми, т.к. они имеют значения p менее 0,01 или даже менее 0,001.

[0035] Такое раннее начало проявления достоверной эффективности является неожиданным и удивительным по сравнению с общепринятыми видами лечения. Например, существенные различия лечения наблюдали только через 4 недели или 8 недель в двух исследованиях III фазы для местного лечения умеренной PPR с использованием 15% азелаиновой кислоты два раза в сутки (Thiboutot et al., 2003, J. Am Acad Dermatol, 48 (6): 836-845), при этом не наблюдали статистически значимого отличия в отношении медианного числа воспалительных очагов или медианного процента изменений числа воспалительных очагов в любой оцениваемый момент времени во время исследования (P≥0,29) местного лечения PPR в форме от умеренной до тяжелой с использованием 0,75% или 1,0% метронидазола один раз в сутки (Dahl et al., 2001, J. Am Acad Dermatol, 45 (5): 723-730).

[0036] Такое раннее начало проявления достоверной эффективности также является неожиданным и удивительным, принимая во внимание указания предшествующего уровня техники, что можно ожидать, что при местном лечение ивермектином необходимо проводить нанесения один или два раза в сутки в течение четырех недель для получения достаточного проникновения в фолликулы и эффективного акарицидного действия, и что после того, как ивермектин оказывает свое акарицидное действие на организмы Demodex folliculorum на коже, оставшиеся погибшие клещи все еще вызывают некоторое покраснение и образование очагов до тех пор, пока процессы очищения организма не удалят их, процесс, который занимает от шести до восьми недель, и что предлагают использовать общепринятые лекарственные средства против розацеа, такие как пероральный тетрациклин и местный метронидазол для подавления ранних обострений и для получения раннего клинического ответа во время начальной фазы введения ивермектина (см., например, патент США № 5952372).

[0037] Прямые клинические исследования в настоящем изобретении также демонстрировали, что способы по вариантам осуществления настоящего изобретения приводят к более эффективному лечению PPR, а также более длительному периоду времени, необходимому для возникновения рецидив PPR по сравнению с общепринятым местным лечением, таким как лечение метронидазолом. Кроме того, способы по вариантам осуществления настоящего изобретения также приводят к более редким неблагоприятным реакциям кожи по сравнению с общепринятыми видами местного лечения.

[0038] Не желая быть связанными теорией, полагают, что механизм действия ивермектина при лечении папулопустулезной розацеа может быть связан с противовоспалительными эффектами ивермектина, а также с гибелью клещей Demodex, которые, как описано, являются фактором воспаления кожи. Вследствие того, что ивермектин обладает противовоспалительным и противопаразитарным видами действия, лечение PPR ивермектином представляет собой инновационную терапию, устраняющую эти соответствующие патогенные факторы при PPR, таким образом, новое дополнение к существующему в настоящее время набору лекарственных средств.

[0039] По одному из вариантов осуществления настоящего изобретения способ лечения папулопустулезной розацеа у нуждающегося в этом индивидуума включает местное нанесение на область кожи, пораженную папулопустулезной розацеа, фармацевтической композиции, содержащей ивермектин и фармацевтически приемлемый носитель.

[0040] Как используют в настоящем описании, "фармацевтически приемлемый носитель" относится к фармацевтически приемлемому носителю или разбавителю, содержащему эксципиенты и вспомогательные средства, которые облегчают обработку активных соединений до препаратов, которые можно использовать фармацевтически.

[0041] Фармацевтические композиции по изобретению являются пригодными для обработки кожи. Они могут находиться в жидкой, пастообразной или твердой форме и более конкретно в форме мазей, кремов, молочка, помад, порошков, пропитанных подушечек, синтетических моющих средств, влажных салфеток, растворов, гелей, спреев, пен, суспензий, лосьонов, карандашей, шампуней или моющих основ. Они также могут находиться в форме суспензий микросфер или наносфер, или липидных или полимерных везикул, или полимерных пластырей и гидрогелей для контролируемого высвобождения. Такие композиции для местного применения могут находиться в безводной форме, в водной форме или в форме эмульсии.

[0042] В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция, формулируемая в виде эмульсии, местная фармацевтическая эмульсия содержит ивермектин и один или более других ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из: масляной фазы, содержащей диметикон, циклометикон, изопропилпальмитат и/или изопропилмиристат, масляной фазы, дополнительно содержащей жировые вещества, выбранные из группы, состоящей из цетилового спирта, цетостеарилового спирта, стеарилового спирта, пальмитостеариновой кислоты, стеариновой кислоты и самоэмульгируемого воска; по меньшей мере одно поверхностно-активный эмульгатор, выбранный из группы, состоящей из глицерил/PEG100 стеарата, моностеарата сорбитана, пальмитата сорбитана, стеарет-20, стеарет-2, стеарет-21 и цетеарет-20; смеси растворителей и/или усилителей проникновения, выбранных из группы, состоящей из пропиленгликоля, олеилового спирта, феноксиэтанола и глицерилтриацетата; одного или более гелеобразующих средств, выбранных из группы, состоящей из карбомеров, гелеобразующих средств на основе целлюлозы, ксантановых камедей, алюмосиликатов магния, за исключением алюмосиликата магния/диоксида титана/диоксида кремния, гуаровых камедей, полиакриламидов и модифицированных крахмалов, и воду.

[0043] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит 0,5-1,5% (масс./масс.) ивермектина, более предпочтительно приблизительно 1% (масс./масс.) ивермектина и фармацевтически приемлемый носитель.

[0044] В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит приблизительно 1% (масс./масс.) ивермектина и один или более неактивных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из карбомера, такого как карбомеровый сополимер типа B; цетилового спирта; моногидрата лимонной кислоты; диметикона 20 сСт; эдетата динатрия; глицерина; изопропилпальмитата; метилпарабена; олеилового спирта; феноксиэтанола; полиоксил-20-цетостеарилого эфира; пропиленгликоль; пропилпарабена; очищенной воды; гидроксида натрия; моностеарата сорбитана и стеарилового спирта.

[0045] Как используют в настоящем описании, термин "индивидуум" означает любое животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, которому будут вводить или вводили соединения или местные составы по вариантам осуществления изобретения. Предпочтительно индивидуум нуждается или являлся объектом наблюдения или эксперимента, лечения или профилактики папулопустулезной розацеа.

[0046] Как известно специалистам в данной области, "популяция пациентов с назначенным лечением" или "популяция ITT" относится ко всем индивидуумам, которых распределяли случайным образом в клиническом исследовании и которым вводят исследуемое лекарственное средство. "ITT-LOCF" относится к популяции ITT, для которой используют способ переноса вперед данных последнего наблюдения (LOCF), стандартный способ обработки отсутствующих данных, которым замещают или заполняют значения на основании существующих данных. "ITT-MI" относится к популяции ITT, для которой используют способ множественного восстановления (MI) на основании всех данных, доступных в модели, другой способ обработки данных, известный специалистам в данной области. "Популяция по протоколу" или "популяция PP" относится к индивидуумам популяции ITT в клиническом исследовании, которые не имеют значительных отклонений от протокола исследования.

[0047] В одном из вариантов осуществления "лечение" или "лечащий" относится к улучшению состояния, профилактике или купированию заболевания или нарушения, или по меньшей мере одного его выраженного симптома. В другом варианте осуществления "лечение" или "лечащий" относится к улучшению состояния, профилактике или купированию по меньшей мере одного измеряемого физического параметра, связанного с заболеванием или нарушением, подлежащим лечению, необязательно различимого у млекопитающего или млекопитающим. В еще одном варианте осуществления "лечение" или "лечащий" относится к ингибированию или замедлению прогрессирования заболевания или нарушения физически, например, стабилизации выраженного симптома, физиологически, например, стабилизации физического параметра, или обоих. В еще одном варианте осуществления "лечение" или "лечащий" относится к отсрочиванию начала заболевания или нарушения.

[0048] Эффективность лечения PPR можно измерять известными в данной области способами, такими как по снижению числа воспалительных очагов по сравнению с исходных уровнем перед лечением, по улучшению по сравнению с исходных уровнем по баллу шкалы общей оценке исследователя (IGA), или как по снижению числа воспалительных очагов, так и по оценке IGA.

[0049] Балл по шкале IGA определяют по оценке состояния кожи пациента, проводимой обученным медицинским специалистом с использованием общей оценки исследователем состояние кожи. Как правило, такие общие оценки определяют величину степени розацеа, проявляемой на коже. В дополнение к оценке, проводимой медицинским специалистом, информация от пациентов и их наблюдения состояния своей кожи и ответы на различные опросы (например, ощущения острой боли или жжения) также играют роль в определении балла по шкале IGA, которое проводят. Например, балл по шкале IGA для розацеа (таблица 1) может находиться в диапазоне, например, от 0 (чистая) до 1 (практически чистая) до 2 (легкая), до 3 (умеренная), до 4 (тяжелая), включая значения между этими числовыми категориями, такие как 1,5, 2,6, 3,4 и т.д. (например, интервалы 0,1).

[0050]

Таблица 1
Общая оценка исследователя тяжести розацеа Степень Балл Клиническое описание Чистая 0 Отсутствуют воспалительные очаги, эритема отсутствует Практически чистая 1 Незначительное число папул/пустул, присутствует очень легкая эритема Легкая 2 Несколько небольших папул/пустул, умеренная эритема Умеренная 3 Несколько небольших или больших папул/пустул, умеренная эритема Тяжелая 4 Многочисленные небольшие и/или большие папулы/пустулы, тяжелая эритема

[0051] В свете настоящего изобретения область кожи, которая поражена папулопустулезной розацеа, можно идентифицировать с использованием любых диагностических признаков или средств, известных в данной области, и можно лечить способами по вариантам осуществления настоящего изобретения. Пациенты могут страдать папулопустулезной розацеа на различных стадиях от легкой до тяжелой.

[0052] В предпочтительном варианте осуществления пациент страдает папулопустулезной розацеа в форме от умеренной до тяжелой. Как используют в настоящем описании, пациент, страдающей "папулопустулезной розацеа в форме от умеренной до тяжелой", страдает по меньшей мере умеренной эритемой лица и по меньшей мере 10 папулопустулезными очагами до лечения. Например, пациент может иметь балл IGA розацеа 3 или 4, и по меньшей мере 10, 15, 20, 25 или более папулопустулезных очагов до лечения.

[0053] По вариантам осуществления настоящего изобретения папулопустулезную розацеа обрабатывают местным нанесением на область кожи, пораженную папулопустулезной розацеа, фармацевтической композиции, содержащей ивермектин и фармацевтически приемлемый носитель, и лечение приводит к снижению числа воспалительных очагов по сравнению с количеством очагов PPR исходного уровня (до лечения) на по меньшей мере от 1 до 100 очагов или более, так как по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 очагов или более. По вариантам осуществления настоящего изобретения после лечения наблюдают снижение по меньшей мере приблизительно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% числа воспалительных очагов. В зависимости от количества воспалительных очагов и других факторов, таких как состояние пациента, лечение может продолжаться при условии, что оно является необходимым, так как от 4 до 12 недель.

[0054] По другим вариантам осуществления настоящего изобретения лечение снижает балл IGA у получавшего лечение индивидуума. Как используют в настоящем описании, "показатель эффективности" в клиническом исследовании относится к проценту индивидуумов в исследовании, имеющих IGA 0 ("чистая") или 1 ("практически чистая") после лечения.

[0055] По вариантам осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция можно наносить местно один или два раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.

[0056] По вариантам осуществления настоящего изобретения после начального эффективного лечения ивермектином, т.е. до IGA 0 или 1, проходит длительный период времени до появления рецидива, т.е. до IGA 2 или выше по сравнению с общепринятыми видами лечения, таким как местное лечение 0,75% по массе метронидазола. Например, лечение ивермектином (1%) один раз в сутки (QD) приводило к статистически значимой длительной ремиссии (например, задержка во времени до первого рецидива и увеличение числа суток без лечения) розацеа по сравнению с метронидазолом 0,75% два раза в сутки у индивидуумов, которые получали успешное лечение (IGA 0 или 1) в течение 16 недель. Также наблюдали численную тенденцию в пользу ивермектина 1% один раз в сутки в отношении частоты рецидивов.

[0057] Как используют в настоящем описании, "период времи до первого рецидива" определяют как задержку во времени от первичного эффективного лечения до IGA розацеа 0 или 1 до первого повторного появления IGA 2 или более у индивидуума. По вариантам осуществления настоящего изобретения медианный период времени до первого рецидива составляет приблизительно 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 или 150 суток или более у индивидуумов, получавших лечение ивермектином, со значением p 0,05 или менее.

[0058] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения воспалительных очагов папулопустулезной розацеа у нуждающегося в этом индивидуума, включающему местное нанесение на область кожи, пораженной воспалительными очагами папулопустулезной розацеа, фармацевтической композиции, содержащей ивермектин и фармацевтически приемлемый носитель.

[0059] Предпочтительно индивидуум страдает PPR в форме от умеренной до тяжелой до начала лечения. Более предпочтительно индивидуум имеет по меньшей мере 15 воспалительных очагов PPR до лечения.

[0060] В другом предпочтительном варианте осуществления через две недели после первичного лечения наблюдают приблизительно 27% или более медианного снижения числа воспалительных очагов у индивидуумов, получавших лечение ивермектином, со значением p 0,01 или менее.

[0061] Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит от 0,5% до 1,5% по массе ивермектина, более предпочтительно приблизительно 1% по массе ивермект

[0062] В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения уже через 2 недели после первого введения фармацевтической композиции индивидууму наблюдают значительно снижение числа воспалительных очагов у индивидуума. В других вариантах осуществления настоящего изобретения способ приводит к большему снижению числа воспалительных очагов и более длительному периоду времени без рецидива воспалительных очагов розацеа у индивидуума по сравнению с результатом, получаемым путем местного нанесения индивидууму второй фармацевтической композиции, содержащей 0,75% по массе метронидазола.

[0063] Настоящее изобретение будет лучше понятно путем ссылке на неограничивающие примеры, которые следуют ниже, но специалистам в данной области вполне очевидно, что примеры являются только иллюстрирующими изобретение, и формулу изобретения, которая следует ниже в настоящем описании.

[0064] Если не указано иное, все процентные содержания ингредиентов в настоящей заявке являются массовыми процентами (масс./масс.).

[0065] Пример 1: Местные композиции ивермектина

[0066] Примеры фармацевтических композиций, которые можно использовать в настоящем изобретении, описаны в патенте США № 8415311 и патенте США № 8470788, которые включены в настоящее описание посредством ссылки. Композиции, пригодные в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, такие, как указано ниже.

[0067] Композиция 1

% по массе относительно общей массы композиции Ингредиенты Ивермектин 1,00 Глицерин 4,0 Алюмосиликат магния 1,0 Метил-пара-гидроксибензоат 0,2 EDTA динатрия 0,05 Моногидрат лимонной кислоты 0,05 Изопропилпальмитат 4,0 Глицерил/PEG 100 стеарат 3,0 Самоэмульгируемый воск 2,0 Пальмитостеариновая кислота 2,5 Стеарет-20 3,0 Стеарат сорбитана 2,0 Диметикон 20 0,5 Пропил-пара-гидроксибензоат 0,1 Пропиленгликоль 4,0 Глицерилтриацетат 1,0 Феноксиэтанол 0,5 10% гидроксид натрия в количестве, достаточном для pH Вода в количестве, достаточном для 100

[0068] Композиция 2

% по массе относительно общей массы композиции Ингредиенты Ивермектин 1,00 Глицерин 4,0 Акрилат C10-30-алкилакрилат 0,15 Кроссполимер Метил-пара-гидроксибензоат 0,2 EDTA динатрия 0,05 Моногидрат лимонной кислоты 0,05 Изопропилмиристат 4,0 Цетиловый спирт 3,0 Стеариловый спирт 2,0 Самоэмульгируемый воск 0,8 Пальмитостеариновая кислота 0,5 Стеарет-20 2,0 Пальмитат сорбитана 1,0 Диметикон 20 0,5 Пропил-пара-гидроксибензоат 0,1 Пропиленгликоль 4,0 Глицерилтриацетат 1,0 Феноксиэтанол 0,5 10% гидроксид натрия в количестве, достаточном для pH Вода в количестве, достаточном для 100

[0069] Композиция 3

% по массе относительно общей массы композиции Ингредиенты Ивермектин 1,00 Глицерин 4,0 Алюмосиликат магния 1,0 Метил-пара-гидроксибензоат 0,2 EDTA динатрия 0,05 Моногидрат лимонной кислоты 0,05 Изопропилпальмитат 4,0 Глицерил/PEG 100 стеарат 3,0 Самоэмульгируемый воск 2,0 Пальмитостеариновая кислота 3,0 Стеарет-20 3,0 Пальмитат сорбитана 2,0 Диметикон 20 0,5 Пропил-пара-гидроксибензоат 0,1 Пропиленгликоль 4,0 Глицерилтриацетат 1,0 Феноксиэтанол 0,5 10% гидроксид натрия в количестве, достаточном для pH Вода в количестве, достаточном для 100

[0070] Композиция 4

% по массе относительно общей массы композиции Ингредиенты Ивермектин 1,00 Глицерин 4,0 Акрилат C10-30-алкилакрилат 0,2 Кроссполимер Метил-пара-гидроксибензоат 0,2 EDTA динатрия 0,05 Моногидрат лимонной кислоты 0,05 Изопропилпальмитат 4,0 Цетиловый спирт 3,5 Стеариловый спирт 2,5 Олеиловый спирт 2,0 Цетеарет-20 3,0 Моностеарат сорбитана 2,0 Диметикон 200 20 сСт 0,5 Пропил-пара-гидроксибензоат 0,1 Пропиленгликоль 2,0 Феноксиэтанол 1,0 10% гидроксид натрия в количестве, достаточном для pH Вода в количестве, достаточном для 100

[0071] Композиция 5

% по массе относительно общей массы композиции Ингредиенты Ивермектин 1,4 Глицерин 4,0 Акрилат C10-30-алкилакрилат 0,2 Кроссполимер Метил-пара-гидроксибензоат 0,2 EDTA динатрия 0,05 Моногидрат лимонной кислоты 0,05 Изопропилпальмитат 4,0 Цетиловый спирт 3,5 Стеариловый спирт 2,5 Олеиловый спирт 2,0 Цетеарет-20 3,0 Моностеарат сорбитана 2,0 Диметикон 200 20 сСт 0,5 Пропил-пара-гидроксибензоат 0,1 Пропиленгликоль 2,0 Феноксиэтанол 1,0 10% гидроксид натрия в количестве, достаточном для pH Вода в количестве, достаточном для 100

[0072] Пример 2: Исследование дозы при местном лечении PPR ивермектином

[0073] Для определения оптимальной концентрации и режима дозирования местного крема ивермектина для лечения воспалительных очагов розацеа и оценки эффективности и безопасности проводили рандомизированное слепое контролируемое исследование с активным веществом и носителем в параллельных группах II фазы.

[0074] Подходящие для исследования индивидуумы представляли собой взрослых индивидуумов с PPR. Большая часть индивидуумов имела по меньшей мере 15 воспалительных очагов на лице и по меньшей мере легкую эритему лица на основании шкалы IGA оценки тяжести розацеа. В таблице 2 приведены демографические и исходные клинические характеристики (популяция ITT) индивидуумов.

[0075]

Таблица 2 Ивермектин 1% два раза в сутки (N=48) Ивермектин 1% один раз в сутки (N=52) Ивермектин 0,3% (N=47) Ивермектин 0,1% (N=51) Метронидазол 0,75% два раза в сутки (N=48) Носитель один раз в сутки (N=50) Пол, n (%) Женский 39 (81,3) 33 (63,5) 29 (61,7) 31 (60,8) 34 (70,8) 35 (70,0) Мужской 9 (18,8) 19 (36,5) 18 (38,3) 20 (39,2) 14 (29,2) 15 (30,0) Возраст, лет среднее значение ± SD 50,9±12,3 50,4±14,5 53,4±14,5 52,7±13,8 52,2±15,9 52,2±14,4 Фенотип, n (%) I 7 (14,6) 4 (7,7) 6 (12,8) 4 (7,8) 3 (6,3) 7 (14,0) II 28 (58,3) 27 (51,9) 20 (42,5) 26 (51,0) 29 (60,4) 28 (56,0) III 12 (25,0) 14 (26,9) 17 (36,2) 18 (35,3) 14 (29,2) 15 (30,0) IV 1(2,1) 7 (13,5) 4 (8,5) 3 (5,9) 2 (4,1) 0 Воспалительные очаги n (%) среднее значение±SD 37,3±39,0 35,8±18,2 35,1±20,5 31,1±15,0 37,4±23,9 35,8±19,9 Мin, max 16, 270 16, 93 14, 108 15, 79 15, 153 15, 120 IGA, n (%) 1=Практически чистая 2 (4,2) 0 1(2,1) 1(2,0) 1(2,1) 1(2,0) 2=Легкая 15(31,3) 20 (38,5) 15(31,9) 18 (35,3) 18 (37,5) 12 (24,0) 3=Умеренная 28 (58,3) 24 (46,2) 21 (44,7) 29 (56,9) 21 (43,8) 28 (56,0) 4=Тяжелая 3 (6,3) 8 (15,4) 10 (21,3) 3 (5,9) 8(16,7) 9 (18,0)

[0076] Индивидуумов разделяли случайным образом для получения одной из следующих шести (6) схем лечения в течение 12 недель: ивермектин 0,1% (масс./масс.) один раз в сутки (QD), ивермектин 0,3% (масс./масс.) QD, ивермектин 1% (масс./масс.) QD, ивермектин 1% (масс./масс.) два раза в сутки (BID), 0,75% гель метронидазола (масс./масс.) BID или носитель QD. 6 групп являлись сравнимыми в отношении демографических и исходных характеристик заболевания (таблица 2): большую часть составляли женщины, европеоидной расы, с II фенотипом кожи и средним возрастом 51,9±14,2 лет. В среднем индивидуумы имели 35,4±23,8 воспалительных очагов, и большая часть (51,0%) имела IGA 3 (умеренная).

[0077] Во время исследования определяли число воспалительных очагов (сумма папул и пустул), показатель эффективности [% индивидуумов с оценкой "чистая" или "практически чистая" на основании общей оценки исследователя (IGA), балл от 0 (чистая) до 4 (тяжелая)], эритему [от 0 (отсутствует) до 3 (тяжелая)], телеангиэктазию [от 0 (отсутствует) до 3 (тяжелая)], неблагоприятные явления и опросник удовлетворенности (в конце исследования).

[0078] На фигуре 1 представлен медианный процент изменений относительно исходного уровня числа очагов (популяция ITT-LOCF).

[0079] Через 12 недель оба ивермектина 1% (масс./масс.) один раз в сутки и два раза в сутки являлись значительно более эффективными по сравнению с носителем один раз в сутки в анализе ITT-LOCF на основании процента изменений относительно исходного уровня числа воспалительных очагов (медианна: -78,3% и -78,9% в сравнении с -60,6%; оба p<0,05) (фигура 1); это также подтверждали в анализе PP. Хотя ивермектин 1% (масс./масс.) два раза в сутки являлся значительно более эффективным чем носителем, его величина эффекта не являлась больше ивермектина 1% (масс./масс.) один раз в сутки. Числовую тенденцию в пользу ивермектин 1% один раз в сутки по сравнению с 0,75% метронидазолом два раза в сутки также наблюдали в отношении медианного % изменений относительно исходного уровня числа воспалительных очагов [-78,3% в сравнении с -69,2% через 12 недель (ITT-LOCF)]; объем выборки являлся не достаточно большим, чтобы детектировать различия между этими группами.

[0080] Все режимы дозирования ивермектина приводили к значительно большему показателю эффективности по сравнению с носителем (70,8%, 65,4%, 63,8% и 62,7% для 1% ивермектина два раза в сутки, 1% один раз в сутки, 0,3% один раз в сутки и 0,1% один раз в сутки, соответственно, в сравнении с 42,0% для носителя через 12 недель; все p<0,05). Кроме того, показатель эффективности для метронидазола составлял 62,5%. Не наблюдали отличия изменения эритемы или телеангиэктазия между группами активного вещества и контроля.

[0081] Все схемы лечения являлись безопасными и хорошо переносимыми, аналогично с низкой частотой возникновения неблагоприятных явлений (AE). Не наблюдали серьезных AE, связанных с лекарственным средством. Большая часть связанных с лекарственном средством AE являлась легкой, временной и дерматологической по природе, где наиболее частыми для групп ивермектина являлись ощущение дискомфорта кожи (4 индивидуума), ощущение жжения кожи (4 индивидуума) и усугубление розацеа (3 индивидуума).

[0082] На фигуре 2 проиллюстрирована ответ индивидуумов на утверждение "продукт улучшает мое состояние розацеа" (наблюдаемая ITT). При увеличении дозы ивермектина больше индивидуумов соглашались с утверждением "продукт улучшает мое состояние розацеа" (фигура 2) и были удовлетворены продуктом (данные не показаны). Результат являлся более выраженным в группах 1% ивермектина один раз в сутки и два раза в сутки по сравнению с группами 0,75% метронидазола два раза в сутки. Большинство индивидуумов во всех группах ивермектина считали, что продукт легче использовать (по меньшей мере 95,5%), его приятно использовать (по меньшей мере 77,3%), он не раздражает кожу (по меньшей мере 70,2%).

[0083] Местное нанесение ивермектина при всех тестируемых режимах дозирования (1% два раза в сутки, 1% один раз в сутки, 0,3% один раз в сутки и 0,1% один раз в сутки) приводило к значительно более высокому показателю эффективности при лечении PPR по сравнению с носителем; результат в группах ивермектина 1% один раз в сутки и два раза в сутки являлся лучше, чем в группе метронидазола 0,75% два раза в сутки; и местное нанесение один раз в сутки 1% (масс./масс.) ивермектина считали оптимальным режимом дозирования, т.к. он являлся безопасным, хорошо переносимым и обеспечивал значительно большую эффективность, чем носитель лечения PPR. Местное нанесение один раз в сутки является более предпочтительным, т.к. он способствует лучшему соблюдению пациентом схемы лечения.

[0084] Пример 3: Исследование эффективности и безопасности 1% крема ивермектина

[0085] Для демонстрации эффективности и безопасности 1% (масс./масс.) крема ивермектина один раз в сутки у индивидуумов с PPR проводили два идентичных по дизайну рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований (ниже обозначаемых как исследование 1 и исследование 2). Оба исследования проводили в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации и Надлежащей клинической практикой, и в соответствии с местными нормативными требованиями.

[0086] Каждое исследование состояло из трех частей. В первой части исследования индивидуумы с PPR получали лечение 1% кремом ивермектина (1% IVM) или носителем один раз в сутки перед сном в течение 12 недель. Во второй части исследования индивидуумы сначала получали лечение 1% IVM один раз в сутки перед сном, продолжали тоже лечение, при этом индивидуумов, получавших лечение носителем один раз в сутки, переводили на местное лечение 15% гелем азелаиновой кислоты два раза в сутки утром и вечером. Третья часть исследования состояла из последующего наблюдения для оценки безопасности в течение 4 недель без лечения.

[0087] Подходящие для исследования индивидуумы являлись пациенты в возрасте 18 лет или старше с умеренной или тяжелой папулопустулезной розацеа, как отмечают по IGA 3 ("несколько небольших или крупных папул/пустул, умеренная эритема") или 4 ("множество небольших и/или крупных папул/пустул, тяжелая эритема"), и имеющие 15-70 воспалительных очагов (папул и пустул) на лице. Всего 683 индивидуумов PPR в форме от умеренной до тяжелой распределяли случайным образом в исследование 1 (1% IVM: 451, носитель: 232) и 688 индивидуумов в исследование 2 (1% IVM: 459, носитель: 229) (фигура 3).

[0088] Подходящие для исследования индивидуумы получали 1% крем ивермектина (один раз в сутки каждый день перед сном) или крем с носителем (один раз в сутки каждые сутки перед сном) на все лицо в течение 12 недель. Их информировали, наносить крем тонкой пленкой на все лицо (правую и левую щеки, лоб, подбородок и нос), например, крем в количестве величиной с горошину, избегая верхние и нижние веки, губы, глаза и рот. Индивидуумов также информировали, избегать факторы, инициирующие розацеа, такие как внезапное воздействие тепла, определенные виды пищи и избыточное воздействие солнца. Визиты исследования во время первого исследования являлись такими, как указано ниже: визиты скринингового обследования, исходного уровня, через 2, 4, 8 и 12 недель после первичного нанесения.

[0089] Оценки эффективности каждого визита представляли собой определение тяжести заболевания по IGA и числа воспалительных очагов (папул и пустул) в каждой из пяти областей на лице (лоб, подбородок, нос, правая щека, левая щека). Оценки безопасности включали неблагоприятные явления (AE) на всем протяжении исследования, при каждом визите исследования оценивали показатели местной переносимости (острая боль/жжение, сухость, зуд) по 4-балльной шкале [от 0 (отсутствуют) до 3 (тяжелые)] и измеряли лабораторные показатели (общий анализ крови и биохимический анализ крови) до и после лечения. Другие оценки включали оценку индивидуумом улучшения его состояния розацеа в конце исследования (12 неделя) по сравнению с его состоянием на исходном уровне и два опросника качества жизни (QoL) [особое средство оценки в дерматологии, дерматологический индекс качества жизни (DLQI)],17 и конкретное для розацеа средство RosaQoL™18, проводимая на исходном уровне и через 12 недель.

[0090] Комбинированные конечные точки оценки эффективности в обоих исследованиях представляли собой показатель эффективности на основании результата IGA и абсолютное изменение по сравнению с исходным уровнем числа воспалительных очагов в конце 12 недель исследований. Показатель эффективности на основании балла IGA [% индивидуумов, которые получали оценки "чистая" или "практически чистая" по шкале IGA через 12 недель (ITT-LOCF)] анализировали с использованием критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля (CMH), стратифицированного по участку анализа, с использованием общего статистического метода взаимосвязи. Абсолютное изменение числа воспалительных очагов по сравнению с исходным уровнем к 12 недели (ITT-LOCF) анализировали ковариационным анализом (ANCOVA). Отсутствующие данные через 12 недель в популяции ITT замещали посредством подхода LOCF. Кроме того, проводили анализы чувствительности для замещения отсутствующих данных для оценки надежности первичных результатов эффективности. Вторичная конечная точка оценки эффективности представляла собой процент изменения числа воспалительных очагов от исходного уровня через 12 недель (ITT-LOCF). Опросники QoL анализировали с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона и другие переменные анализировали описательно. Высокие средние баллы опросников QoL указывали на низкое качество жизни.

[0091] В исследованиях 1 и 2 большая часть индивидуумов заканчивала исследование (91,4% и 92,6% соответственно). Группы лечения являлись схожими на исходном уровне в отношении демографических показателей и исходных характеристик заболевания приблизительно с воспалительными очагами 31-33 в среднем, и большая часть пациентов имела умеренную розацеа (таблица 3). Большая часть индивидуумов представляла собой женщин (68,2% и 66,7% в исследованиях 1 и 2, соответственно) и европеоидной расы/белые (96,2% и 95,3%) со средним возрастом 50,4 и 50,2 лет, соответственно. Кроме того, группы лечения являлись сравнимыми в отношении частоты/причин для раннего досрочного прекращения исследования (фигура 3).

[0092]

Таблица 3
Демографические и исходные клинические характеристики (популяция ITT) Исследование 1 Исследование 2 Всего (n=688) Всего (n=683) Возраст, годы Среднее значение±SD 50,4±12,09 50,2±12,29 Min, Max 19,88 18, 89 Пол, n (%) Женщины 466 (68,2%) 459 (66,7%) Мужчины 217 (31,8%) 229 (33,3%) Раса Белая 657 (96,2%) 656 (95,3%) Черная или афроамериканцы 9 (1,3%) 10 (1,5%) Азиаты 6 (0,9%) 15 (2,2%) Другие 11 (1,6%) 7 (1,0%) Число воспалительных очагов Среднее значение±SD 30,9±14,33 32,9±13,70 IGA 3=умеренная 560 (82,0%) 403 (83,3%) 4=тяжелая 123 (18,0%) 81 (16,7%)

[0093] Доля индивидуумов, достигавших эффективности по индексу IGA ("чистая" или "практически чистая") через 12 недель для исследований 1 и 2, составляла 38,4% и 40,1%, соответственно для 1% IVM по сравнению с 11,6% и 18,8% относительно носителя (оба p<0,001; фигуры 4A). Наблюдали значимое отличие между группами лечения в обоих исследованиях на основании критерия IGA через 4 недели (10,9% и 11,8% в сравнении с 5,6% и 5,7%, соответственно; оба p<0,005) и подтверждали до 12 недели (фигуры 4B и 4C).

[0094] Для числа воспалительных очагов the среднее расхождение между 1% IVM и носителем от исходного уровня к 12 неделям составляла -8,13 очагов для исследования 1 и -8,22 для исследования 2 (оба p<0,001 в сравнении с носителем), с 95% CI [-10,12, -6,13] и [-10,18, -6,25], соответственно (фиг. 5A и 5B). Среднее снижение числа очагов 9 наблюдали через 2 недели в обоих исследованиях при лечении 1% IVM (фиг. 5A и 5B). Медианное снижение от исходного уровня числа воспалительных очагов для обоих исследований составляло 76,0% и 75,0%, соответственно, в сравнении с 50,0% для обеих групп носителя через 12 недель (p<0,001) со значимым отличием, наблюдаемым через 2 недели при медианном снижении 30% и 27,3% (фигура 5C и 5D). Такое значительное снижение числа воспалительных очагов уже через 2 недели являлось ожидаемым по сравнению с аналогичными данными, получаемыми при лечении метронидазолом или азелаиновой кислотой.

[0095] В таблице 4 обобщены результаты эффективности обоих исследований в конце исследований первой части в течение 12 недель.

Таблица 4 1% IVM (N=451) Носитель (N=232) 1% IVM (N=459) Носитель (N=229) IGA Число (%) индивидуумов с оценкой чистая или практически чистая по шкале IGA через 12 недель 173 (38,4) 27 (11,6) 184 (40,1) 43 (18,8) Воспалительные очаги Среднее число воспалительных очагов на исходном уровне 31,0 30,5 33,3 32,2 Среднее число воспалительных очагов через 12 недель 10,6 18,5 11,0 18,8 Среднее абсолютное изменение абсолютное изменение (%) числа воспалительных очагов от исходного уровня через 12 недель -20,5 (-64,9) -12,0
(-41,6) -22,2 (-65,7) -13,4
(-43,4)

[0096] Частота возникновения AE являлась сравнимой между исследованиями 1 и 2 (40,5% и 36,5% для 1% IVM в равнении с 39,4% и 36,5% для носителя, соответственно). Небольшое количество индивидуумов в группе 1% IVM заявляло связанные с лекарственным средством AE по сравнению с группами носителя (4,2% и 2,6% в сравнении с 7,8% и 6,5%, соответственно), а также для связанных с лекарственным средством дерматологических AE (3,5% и 1,5% в сравнении с 6,9% и 5,7%) и связанных с лекарственным средством AE, приводящих к прекращению исследования (1,3% и 0,2%, в сравнении с 1,7% для обеих групп носителя). Аналогичная низкая доля индивидуумов заявляла о серьезных AE для групп 1% IVM и носителя (0,7% и 1,5% в сравнении с 0,4% и 1,7%). Не наблюдали связанных с лекарственным средством серьезных AE. Наиболее частым связанным с лекарственным средством AE в исследовании 1 являлось ощущение жжения кожи: 8 (1,8%) у индивидуумов с 1% IVM в сравнении с 6 (2,6%) для носителя. Для исследования 2 наиболее распространенных связанных с лекарственным средством AE для 1% IVM представляли собой прурит и сухую кожу (3 индивидуума каждый (0,7%)) по сравнению с 0 и 2 индивидуумами (0,9%) для группы носителя, соответственно. Кроме того, лабораторные тесты не демонстрировали клинически значимые аномалии.

[0097] На исходном уровне до применения лечения у большой доли индивидуумов выявляли местные кожные симптомы, соответствующие розацеа, особенно легкую или умеренную сухость кожи (для исследований 1 и 2, 63,0% и 57,0% для 1% IVM, и 59,3% и 60,0% для носителя, соответственно) и легкий или умеренный зуд (57,3% и 49,4% для 1% IVM, и 45,4% и 49,1% для носителя). Через 12 недель (последние доступные наблюдаемые данные), большая часть индивидуумов не имела 2 кожных симптома. Наблюдали тенденцию в отношении отсутствия сухости у 83-86% индивидуумов группы 1% IVM в сравнении с 72-76% для носителя, а также в отношении отсутствия зуда у 82-85% для 1% IVM в сравнении с 70-78% группы носителя.

[0098] Улучшение после лечения оценивали индивидуумы как "отлично" или "хорошо" 69% и 66,2% для 1% IVM по сравнению с 38,6% и 34,4% для носителя (p<0,001), соответственно (фигура 6). "Отличное" улучшение заявляли 34,3% и 32,0% для 1% IVM в сравнении с 9,5% и 7,3% для носителя.

[0099] Через 12 недель лечения наблюдали улучшение баллов QoL для индивидуумов в группе 1% IVM по сравнению с группами носителя. Для DLQI следует отметить, что не наблюдали отличия между группами лечения на исходном уровне. В конце каждого исследования больше индивидуумов в группе 1% IVM (приблизительно 53%) по сравнению с носителем (приблизительно 35%) считали, что их заболевание не влияло на их общее QoL (p<0,001). Для RosaQoL™ улучшение QoL по сравнению с исходным уровнем являлось выше в обоих исследованиях для 1% IVM (-0,64±0,7 и -0,60±0,6 в сравнении с -0,35±0,5 для обеих групп носителя (p<0,001 и p=0,001 для исследований 1 и 2 соответственно). Этот результат указывает на то, что более высокая доля индивидуумов чувствовала, что на их качество жизни розацеа не оказывала отрицательного влияния в группе, получавшей лечение IVM, по сравнению с контрольной группой, получавшей лечение носителем.

[0100] IGA оценивали во время второй части исследований (40 недель). Процент индивидуумов, получавших лечение 1% IVM, достигавший балла IGA 0 или 1, продолжал лечение до 52 недели, конец второй части исследований. Показатель эффективности (IGA=0 или 1) на 52 неделе составлял 71,1% и 76% в исследованиях 1 и 2, соответственно. В обоих исследованиях частоты возникновения являлись сравнимыми в 2 группах индивидуумов, получавших лечение 1% кремом IVM один раз в сутки и 15% гелем азелаиновой кислоты два раза в сутки среди категорий связанных с лекарственным средством AE, дерматологических AE, серьезных AE, связанных с лекарственных средством AE, приводящим к прекращению исследований, и AE особого значения. Не наблюдали серьезных связанных с лекарственным средством AE.

[0101] В последующей третьей части исследований индивидуумы, получавшие лечение 1% кремом IVM один раз в сутки и 15% гелем азелаиновой кислоты два раза в сутки во время второй части исследований, являлись сравнимыми по описываемым AE. Ни у одного из индивидуумов не описывали связанные с лекарственным средством серьезные AE, связанные с лекарственным средством AE, приводящие к прекращению исследования.

[0102] Наиболее частыми (>0,5% в любой группе) AE являлись нарушения кожи и were более редкие с 1% кремом IVM один раз в сутки по сравнению с 15% гелем азелаиновой кислоты два раза в сутки в обоих исследованиях.

[0103] Эти два базовых исследования демонстрировали эффективность и безопасности местного 1% крема ивермектина при лечении воспалительных очагов розацеа с воспроизводимостью. Эффект являлся надежным и высокозначимым (p,0,001) во всех первичных и вторичных конечных точках через 12 недель (ITT-LOCF). начало лечебного эффекта наблюдали через 4 недели в каждом исследовании на основании IGA и числа очагов. Начало лечебного эффекта наблюдали через 2 недели в каждом исследовании на основании числа очагов. 1% крем ивермектина являлся хорошо переносимым и безопасным в обоих исследованиях. Не наблюдали значимых отличий между 1% кремом ивермектина один раз в сутки и соответствующим носителем и 15% гелем азелаиновой кислоты два раза в сутки. Наиболее частыми (>0,5% в любой группе) AE являлись кожные нарушения и более редкими с 1% кремом IVM один раз в сутки по сравнению с соответствующим препаратом сравнения. Кроме того, продолжающееся применение в дневное время 1% крема ивермектина один раз в сутки до 1 года является хорошо переносимым без неожиданных данных о безопасности, связанных с хроническим использованием.

[0104] В заключении ивермектин, такой как 1% крем ивермектина, являлся эффективным и безопасным при лечении папулопустулезной розацеа.

[0105] Пример 4: Сравнение эффективности и безопасности 1% крема ивермектина с 0,75% кремом метронидазола

[0106] Это было слепое для исследователя рандомизированное исследование в параллельных группах сравнения эффективности и безопасности 1% (масс./масс.) крема ивермектина (ниже обозначаемого как IVM) в сравнении с 0,75% (масс./масс.) кремом метронидазола с периодом A в течение16 недель и периодом B в течение 36 недель для исследования рецидива. Визиты исследователя вовремя периода A представляли собой такие, как указано ниже: визит скринингового обследования и на исходном уровне, 3, 6, 9, 12 и 16 недель.

[0107] Подходящие для исследования индивидуумы представляли собой представляли собой индивидуумов в возрасте 18 лет или старше с умеренной или тяжелой папулопустулезной розацеа, как отмечают шкале IGA 3 ("несколько небольших или крупных папул/пустул, умеренная эритема") или 4 ("множество небольших и/или крупных папул/пустул, тяжелая эритема"), и имеющие 15-70 воспалительных очагов (папул и пустул) на лице.

[0108] Индивидуумов распределяли случайным образом в отношении 1:1 для получения 1% крема IVM (один раз в сутки, QD, перед сном) или 0,75% крем метронидазола (два раза в сутки, BID, в соответствии с инструкцией по утрам и перед сном) в течение 16 недель. Исследуемые лекарственные средства наносили тонкой пленкой на все лицо (правую и левую щеки, лоб, подбородок и нос), избегая верхние и нижние веки, губы, глаза и рот. Индивидуумом информировали сохранят соответствующий образ жизни на всем протяжении исследования в отношении инициирующих розацеа факторов (т.е. избегать факторов окружающей среды, определенных видов пищи и избыточного воздействия солнца).

[0109] Оценки эффективности во время каждого визита представляли собой число воспалительных очагов (папул и пустул), подсчитываемых на пяти областях лица (лоб, подбородок, нос, правая щека, левая щека), и тяжесть заболевания по шкале общей оценки исследователя (IGA). Оценки безопасности включали неблагоприятные явления (AE) на всем протяжении исследования, показатели местной переносимости (острая боль/жжение, сухость, зуд) в каждый визит, оцениваемые по 4-балльной шкале (от 0 (отсутствуют) до 3 (тяжелые)), и лабораторные показатели, измеряемые на исходном уровне, 9 и 16 неделях. Другие оценки включали оценку индивидуумом улучшения состояния розацеа по сравнению с его состоянием на исходном уровне, и оценочный опросник индивидуума в конце исследования (в отношении удовлетворенности исследуемым лекарственным средством). Наконец, в начале и в конце исследования (16 недель) заполняли опросник качества жизни (дерматологический индекс качества жизни (DLQI)).

[0110] Популяция ITT включает всех индивидуумов, которых отбирали случайным образом и которым вводили исследуемое лекарственное средство. Популяция для оценки безопасности включала всех индивидуумов, которые получали исследуемое лекарственное средство. Первичная конечна точка оценки эффективности процент изменения числа воспалительных очагов от исходного уровня до 16 недели анализировали с использованием критерия CMH, стратифицированного по центру с ридит-трансформацией и статистикой отличия на основании логарифмического рангового критерия. Вторичные конечные точки эффективности включали показатель эффективности (процент индивидуумов с IGA, оцениваемой как 0 ("чистая") или 1 ("практически чистая") (анализируемый критерием CMH, стратифицированным по центру, с использованием общего статистического метода взаимосвязи), IGA и абсолютное изменение числа очагов (анализировали с использованием ANCOVA, включая виды лечения и центр анализов в качестве факторов и исходный уровень в качестве ковариаты). LOCF представлял собой первичный способ замещения отсутствующих данных, и для чувствительности использовали способ многократных замещений (MI). Другие переменные анализировали описательно.

[0111] Всего скринингу подвергали 1034 индивидуумов и 962 распределяли случайным образом для получения 1% крема IVM (n=478) или 0,75% крема метронидазола (n=484); 902 (93,8%) индивидуума завершало исследование (фигура 8). Группы лечение являлись сравнимыми на исходном уровне в отношении демографических показателей и исходных характеристик заболевания приблизительно с 32 воспалительными очагами в среднем, и большая часть страдала умеренной розацеа (83,3% с IGA 3) (таблица 5). Как и ожидалось, количество продукта, применяемого в группе метронидазола (применения два раза в сутки) являлось приблизительно вдвое больше чем продукта, применяемого в группе 1% IVM (один раз в сутки) со средним значением 1,31 г в сравнении с 0,72 г, соответственно.

[0112]

Таблица 5
Демографические и исходные клинические характеристики (популяция ITT) 1% ивермектин (n=478) 0,75% метронидазол (n=484) Всего (n=962) Возраст, годы Среднее значение ±SD 51,22±13,40 51,87±13,24 51,54±13,32 Min, Max 18, 85 18, 90 18, 90 Пол, n (%) Женщины 311 (65,1%) 316 (65,3%) 627 (65,2%) Мужчины 167 (34,9%) 168 (34,7%) 335 (34,8%) Раса Азиаты 3 (0,6%) - 3 (0,3%) Белые 475 (99,4%) 484 (100,0%) 959 (99,7%) Фототип кожи I 18 (3,8%) 17 (3,5%) 35 (3,6%) II 245 (51,3%) 234 (48,3%) 479 (49,8%) III 178 (37,2%) 213 (44,0%) 391 (40,6%) IV 36 (7,5%) 19 (3,9%) 55 (5,7%) V 1 (0,2%) 1 (0,2%) 2 (0,2%) Число воспалительных очагов Среднее значение±SD 32,87±13,95 32,07±12,75 32,46±13,36 Общая оценка исследователя 3=умеренная 398 (83,3%) 403 (83,3%) 801 (83,3%) 4=тяжелая 80 (16,7%) 81 (16,7%) 161 (16,7%)

[0113] Касательно первичной конечной точки через 16 недель (ITT-LOCF) 1% крем IVM значительно превосходил 0,75% крем метронидазола в отношении процента снижения числа воспалительных очагов от исходного уровня (83,0% в сравнении с 73,7%; p<0,001; фигура 9). Это отличие наблюдали уже на 3 недели (ITT-LOCF) (лишь на 6 неделе с ITT-MI) и это продолжалось до 16 недель (все значения p≤0,04). Следует отметить, что в этом исследовании не проводили визита исследования или оценки до 3 недели, таким образом, отличия в лечении не возможно было наблюдать раньше 3 недели, если первый визит исследования проводили раньше. Аналогичные результаты выявляли для эффективности по показателю IGA (индивидуумы с оценками "чистая" или "практически чистая"): 84,9% для 1% крема IVM в сравнении с 75,4% для 0,75% крема метронидазола на 16 неделе (ITT-LOCF) (p<0,001). Как проиллюстрировано на фигуре 10 различие в IGA являлось больше через 12 недель (14,9% больше для ивермектина).

[0114] Приблизительно на 13% больше индивидуумов получали оценку "чистая" в отношении IGA для 1% IVM по сравнению с метронидазолом 0,75% (34,9% в сравнении с 21,7%, соответственно). Кроме того, в подгрупповом анализе показателя эффективности в соответствии с тяжестью IGA приблизительно на 20% больше индивидуумов с тяжелой розацеа на исходном уровне в группе 1% IVM получали эффективное лечение (82,5% в сравнении с 63,0%).

[0115] Частота возникновения неблагоприятных явлений (AE) являлась аналогичной между группами (32,4% в сравнении с 33,1% индивидуумов в группах 1% IVM и 0,75% метронидазола, соответственно), а также для связанных с лекарственным средством AE (2,3% в сравнении с 3,7%). Кроме того, сравнительно низкое число индивидуумов испытывали связанные с лекарственным средством дерматологические AE (9 индивидуумов (1,9%) в группе 1% IVM и 12 (2,5%) в группе 0,75% метронидазола). Наиболее общее связанное с лекарственным средством AE представляло собой раздражение кожи (3 индивидуума (0,6%) в сравнении с 4 индивидуумами (0,8%) для 1% IVM и 0,75% метронидазола, соответственно). Тринадцать индивидуумов заявляли о серьезных, но не связанных с лекарственным средством AE. Всего 3 индивидуума (0,6%) в группе 1% IVM испытывали связанные с лекарственным средством неблагоприятные явления, приводящие к прекращению исследования (вследствие раздражения кожи и гиперчувствительности), по сравнению с 10 (2,1%) индивидуумами в группе 0,75% метронидазол (вследствие раздражения кожи, аллергического дерматита, обострения розацеа, эритемы, прурита и общих нарушений (чувство жара)).

[0116] В отношении местной переносимости частота возникновения ухудшения по сравнению с исходным уровнем являлась выше в группе 0,75% метронидазола для острой боли/жжения (15,5% в сравнении с 11,1%), сухости (12,8% в сравнении с 10,0%) и зуда (11,4% в сравнении с 8,8%). Лабораторные тесты не демонстрировали клинически значимые аномалии.

[0117] В конце периода A этого исследования большая часть (85,5%) индивидуумов в группе 1% IVM получала оценку их общего улучшения "отлично" или "хорошо" по сравнению с 74,8% в группе 0,75% метронидазола. Кроме того, больше индивидуумов, получавших 1% IVM, заявляли об "отличном" улучшении их состояния розацеа (52,3% в сравнении с 37,0%, соответственно; фигура 11). Касательно оценочного опросника индивидуума в группе 1% IVM больше индивидуумов являлись удовлетворенными исследуемым лекарственным средством (76,0% в сравнении с 61,3% в группе 0,75% метронидазола). Кроме того, больше индивидуумов, получавших лечение 1% IVM, как правило, считали продукт легким в использовании, и что время, необходимое для применения, являлось удовлетворительным, тогда как больше индивидуумов находили, что 0,75% метронидазол является раздражающим (данные не показаны).

[0118] На исходном уровне средние баллы DLQI являлись сходными между группами (6,95 для 1% IVM и 6,05 для 0,75% метронидазола, соответственно). Для пациентов, получавших лечение 1% IVM, демонстрировали более высокое числовое снижение их баллов DLQI по сравнению с пациентами, получавшими лечение 0,75% метронидазолом (-5,18 в сравнении с -3,92; p<0,01), что свидетельствует о большем улучшении качества жизни. В конце исследования 71% пациентов, получавших лечение 1% IVM, заявляли о полном отсутствии эффекта на их качество жизни (в сравнении с 64% для 0,75% метронидазола), что означает, что большая доля индивидуумов чувствовала, что на их качество жизни не оказывала негативного влияния розацеа в группе, получавшей лечение IVM, по сравнению с группой, получавшей лечение метронидазолом. Исследуемые лекарственные средства отличались в пользу 1% IVM в отношении симптомах и подшкалы ощущений (уровень зуда, болезненное ощущение, боль или острая боль: "совсем нет" для 78,7% в сравнении с 63,0% в группе 0,75% метронидазола; уровня затруднения или чувства неловкости: "совсем нет" для 70,3% в сравнении с 60,1%, соответственно).

[0119] Местный 0,75% метронидазол (масс./масс.) представляет собой один из наиболее часто используемых видов терапии при лечении папулопустулезной розацеа. В этом исследовании 1% крем IVM являлся значительно лучше 0,75% крема метронидазола в отношении процента снижения числа воспалительных очагов относительно исходного уровня с начало проявления эффективности (первые отличия в сравнении с 0,75% метронидазолом) уже через 3 недели (или даже раньше), которая продолжалась на протяжении 16 недель. Данные демонстрируют, что ивермектин является более эффективным чем метронидазол, with a tendency even у пациентов с большим числом очагов.

[0120] Для IVM наблюдали общие хорошие показатели безопасности, и он являлся хорошо переносимым по сравнению с метронидазолом. Не является неожиданным, что дл обоих продуктов пациенты испытывали сходное небольшое число связанных с лекарственным средством неблагоприятных явлений, в частности вследствие того, что известно, что переносимость метронидазола является удовлетворительной. Более высокая частота возникновения ухудшения по сравнению с исходным уровнем, касающегося острой боли/жжения, сухости и зуда, для метронидазола можно объяснить обычными признаками и симптомами розацеа. Однако это влияет на уровень качества жизни, как измеряют по DLQI, т.к. больше пациентов в группе метронидазола заявляли о зуде, болезненном ощущении, боли или острой боли.

[0121] Результаты, основанные на опросе пациентов, для 1% крема IVM находились в соответствии с его превосходными результатами эффективности. Больше пациентов, использующих IVM, указывали, что продукт было легко использовать, и что время необходимое для применения являлось достаточным, что свидетельствует о том, что применение один раз в сутки является более подходящим, чем схема лечения метронидазолом два раза в сутки. Относительно измерений качества жизни меньше пациентов, использующих IVM, считали, что чувствуют смущение или неловкость. Таким образом, ивермектин, по-видимому, является адаптированным для сложной этиологии розацеа, и в исследовании для 1% крема IVM демонстрировали более высокую эффективность по сравнению с 0,75% кремом метронидазола в отношении снижения воспалительных очагов. Как отмечают в указанно выше обзоре Cochrane, в нескольких надежных исследованиях сравнивали местный метронидазол с другим видом лечения розацеа treatment и в трех идентифицированных исследованиях местный метронидазол достоверно не отличался или являлся менее эффективным по сравнению с азелаиновой кислотой.⁸ Несмотря на то, что метронидазол использовали раньше в качестве целесообразного лечения папулопустулезных очагов розацеа, его эффективность уступает эффективности ивермектина наряду с преимуществом дозирования один раз в сутки.

[0122] Рецидив среди индивидуумов, получавших эффективное лечение в конце периода A, исследовали в течение периода B без лечения (36 недель). В конце периода A только индивидуумов с IGA "0" или "1" (чистая или практически чистая) допускали до вступления в период B. Затем прекращали их исследуемое лечение и наблюдали за индивидуумами до 8 месяцев (36 недель). В случае повторения IGA по меньшей мере "2" (легкая) в любой момент времени во время периода B, индивидуумы получали повторное лечение тем же лекарственным средством, которое получали в течение периода A. Повторное лечение прекращали как только IGA повращалась обратно к "0" или "1" (чистая или практически чистая). Максимальная продолжительность повторного лечения составляла 16 последовательных недель для имитации продолжительности лечения периода A. Для характеризации рецидивов оценивали следующие параметры: (1) время первого рецидива (время, проходящее между 16 неделей и первым повторением IGA at "2", "3" или "4", приводящей к курсу повторного лечения), (2) частота рецидивов (процент индивидуумов с повторением IGA 2", "3" или "4" после периода без исследуемого лечения) и (3) число суток без лечения.

[0123] В начале периода B группы лечения являлись сравнимыми в отношении демографических показателей. Из общего числа 757 индивидуумов, включенных в период B (399 в группе 1% ивермектина и 358 в группе 0,75% метронидазол, соответственно), 504 (66,6%) являлись женщинами, 754 (99,6%) являлись европеоидной расы, и средний возраст составлял 51,9 лет. В отношении характеристик заболевания средние числа воспалительных очагов являлись аналогичными в обеих группах (медиана 2,0). Но доля индивидуумов с IGA 0 являлась выше в группе ивермектина, чем в группе метронидазола (41,6% в сравнении с 29,1%) вследствие более высокой эффективности лечения ивермектином в течение периода A.

[0124]

Таблица 6
Характеристики заболевания индивидуумов, входящих в период B, в конце периода A Ивермектин Метронидазол Всего Число воспалительных очагов N 399 358 757 Среднее значение 2,58 2,96 2,76 SD 3,20 3,42 3,31 Медиана 2,00 2,00 2,00 Min~Max 0~19 0~24 0~24 P25~P75 0~4 0~4 0~4 Общая оценка исследователя N 399 358 757 0=чистая 166 (41,6%) 104 (29,1%) 270 (35,7%) 1=практически чистая 233 (58,4%) 254 (70,9%) 487 (64,3%) Узелки N 399 358 757 0 397 (99,5%) 357 (99,7%) 754 (99,6%) 1 2 (0,5%) 1 (0,3%) 3 (0,4%) Папулы N 399 358 757 Среднее значение 2,27 2,56 2,40 SD 2,77 2,83 2,80 Медиана 2,00 2,00 2,00 Min~Max 0~16 0~17 0~17 P25~P75 0~4 0~4 0~4 Пустулы N 399 358 757 Среднее значение 0,32 0,40 0,36 SD 0,91 1,20 1,06 Медиана 0,00 0,00 0,00 Min~Max 0~9 0~12 0~12 P25~P75 0~0 0~0 0~0

[0125] Время до первого рецидива, определяемое как время, проходящее между 16 неделей и первого повторения IGA "2", "3" или"4", анализировали после 2 определений: (1) первое проводили только на основании критерия IGA и (2) при втором определении также принимали во внимание любые значительные отклонения путем замещения рецидив сутками первого значимого отклонения. Для каждого определения проводили анализ чувствительности путем замещения рецидива через 4 недели после прекращения исследования для всех индивидуумов, которые прекращали исследование раньше периода B без рецидива. Частоту рецидивов исследовали теми же общепринятыми анализами как период времени до рецидива.

[0126] Значения медианы времени до первого рецидива составляли 115 суток для 1% ивермектина один раз в сутки и 85 суток для 0,75% метронидазола два раза в сутки (p=0,0365), частота рецидива составляла 62,7% и 68,4% соответственно (таблица 7). Также см. фигуру 12. При проведении анализа чувствительности путем замещения рецидива через 4 недели у индивидуумов, которые прекращали раньше исследование без рецидива, значения медианы составляли 114 суток и 85 суток (p=0,0594) и частота рецидива составляла 66,2% и 70,4% соответственно. Аналогичные результаты получали также при учете суток первого значительного отклонения.

[0127]

Таблица 7 1% IVM Метронидазол Значение p (1) N 399 358 0,0365 Медиана и 95% доверительный интервал 115,0
[113; 165] 85,0
[85; 113] - Среднее значение±страндартная ошибка 147,0±4,66 133,6±5,13 -

Рецидив основан только на шкале IGA.

(1) Логранговый критерий

[0128] Число суток без лечения определяли для каждого индивидуума, включенного в период B, как интервал времени между визитом, когда оценивают IGA как 0 или 1, и следующим визитом. Число суток без лечения представляет собой сумму всех визитов в течение периода B, соответствующих этому критерию. Дополнительный анализ также проводили путем вычитания из суток без лечения любого интервала времени между визитами, когда индивидуум с IGA 0 или 1 имел значительное отклонение от протокола.

[0129] На основании балла IGA демонстрировали среднее число суток без лечения 183 суток для 1% ивермектина один раз в стуки в сравнении с 170 сутками для метронидазола (p=0,026). При учете отклонений от протокола среднее число суток без лечения оставалось приблизительно таким же 181 суток в сравнении с 168 сутками (p=0,021) в пользу 1% ивермектина один раз в сутки.

[0130] Лечение 1% кремом ивермектина один раз в сутки приводило к статистически значимой длительной ремиссии (т.е. отсроченному времени до первого рецидива и увеличению числа суток без лечения) розацеа по сравнению с 0,75% метронидазолом два раза в сутки у индивидуумов, которые получали эффективное лечение (IGA 0 (чистая) или 1 (практически чистая)) в течение 16 недель. Также наблюдали числовую тенденцию в пользу 1% крема ивермектин один раз в сутки в отношении частоты рецидивов (62,7% и 68,4% в группе 1% ивермектина и группе 0,75% метронидазола, соответственно). Следует отметить, что отличия, наблюдаемые в пользу 1% ивермектин в период B, предположительно, являются следствием более высокой эффективности ивермектина по сравнению с метронидазолом, наблюдаемой в конце периода A с более высокой долей индивидуумов с IGA=0 в группе ивермектина (41,6% и 29,1% в группе ивермектина и метронидазола, соответственно).

[0131] Общее фармакоэкономическое преимущество 1% крема ивермектин один раз в сутки в сравнении с 0,75% кремом метронидазолом два раза в сутки при продолжительности исследования один год (период A и B) являлось значительным при рассмотрении в виде суммы следующих элементов: преимущество ивермектина в сравнении с метронидазолом, наблюдаемое в конце периода A (84,9% эффективности в группе ивермектина в сравнении с 75,4% в группе метронидазола), время до первого рецидива (115 в сравнении с 85 сутками), частота рецидивов (62,7% в сравнении с 68,4%) и число суток без лечения (183,4 в сравнении с 170,4).

Ссылки

1. Wilkin J, Dahl M, Detmar M, et al. Standard classification of rosacea: Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the classification and staging of rosacea. J Am Acad Dermatol 2002; 46:584-587.

2. Gupta MA, Gupta AK, Chen SJ, Johnson AM. Comorbidity of rosacea and depression: an analysis of the National Ambulatory Medical Care Survey and National Hospital Ambulatory Care Survey- Outpatient Department data collected by the U.S. National Center for Health Statistics from 1995 to 2002. Br J Dermatol 2005; 153(6):1176-81.

3. Del Rosso JQ, Gallo RL, Tanghetti E, Webster G, Thiboutot D. An evaluation of potential correlations between pathophysiologic mechanisms, clinical manifestations, and management of rosacea. Cutis 2013; 91(3 Suppl):1-8.

4. Del Rosso JQ, Gallo RL, Kircik L, et al. Why is rosacea considered to be an inflammatory disorder? The primary role, clinical relevance, and therapeutic correlations of abnormal innate immune response in rosacea-prone skin. J Drugs Dermatol 2012; 11:694-700.

5. Steinhoff M, Buddenkotte J, Aubert J, et al. Clinical, cellular, and molecular aspects in the pathophysiology of rosacea. J Investig Dermatol Symp Proc 2011; 15:2-11.

6. Forton F, Seys B. Density of Demodex folliculorum in rosacea: a case-control study using standardized skin-surface biopsy. Br J Dermatol 1993; 128(6):650-9.

7. Karincaoglu Y, Bayram N, Aycan O, Esrefoglu M. The clinical importance of demodex folliculorum presenting with nonspecific facial signs and symptoms. J Dermatol 2004; 31(8):618-26.

8. van Zuuren EJ, Kramer SF, Carter BR, Graber MA, Fedorowicz Z. Effective and evidence-based management strategies for rosacea: summary of a Cochrane systematic review. Br J Dermatol 2011; 165(4):760-81.

9. Elewski BE. Results of a national rosacea patient survey: common issues that concern rosacea sufferers. J Drugs Dermatol 2009; 8(2):120-3.

10. Ci X, Li H, Yu Q, Zhang X, Yu L, Chen N, et al. Avermectin exerts anti-inflammatory effect by downregulating the nuclear transcription factor kappa-B and mitogen-activated protein kinase activation pathway. Fundam Clin Pharmacol 2009; 23(4):449-55.

11. Yanagihara K, Kadoto J, Kohno S. Diffuse panbronchiolitis- pathophysiology and treatment mechanisms. Int J Antimicrob Agents 2001; 18 Suppl 1:S83-7.

12. Ianaro A, Ialenti A, Maffia P, Sautebin L, Rombolà L, Carnuccio R, et al. Anti-inflammatory activity of macrolide antibiotics. J Pharmacol Exp Ther 2000; 292(1):156-63.

13. Campbell WC. History of avermectin and ivermectin, with notes on the history of other macrocyclic lactone antiparasitic agents. Curr Pharm Biotechnol 2012; 13(6):853-65.

14. Forstinger C, Kittler H, Binder M. Treatment of rosacea-like demodicidosis with oral ivermectin and topical permethrin cream. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 775-7.

15. Trendelenburg M, Büchner S, Passweg J, Rätz Bravo AR, Gratwohl A. Disseminated scabies evolving in a patient undergoing induction chemotherapy for acute myeloblastic leukaemia. Ann Hematol 2001;80(2):116-8.

16. Pariser DM, Meinking TL, Bell M, Ryan WG. Topical 0.5% ivermectin lotion for treatment of head lice. N Engl J Med 2012; 367(18):1687-93.

17. Finlay AY, Khan GK. Dermatology Life Quality Index (DLQI) - a simple practical measure for routine clinical use. Clin Exp Dermatol 1994; 19(3): 210-6.

18. Nicholson K, Abramova L, Chren MM, Yeung J, Chon SY, Chen SC. A pilot quality-of-life instrument for acne rosacea. J Am Acad Dermatol 2007; 57(2):213-21.

19. Zhang X, Song Y, Ci X et al. Ivermectin inhibits LPS-induced production of inflammatory cytokines and improves LPS-induced survival in mice. Inflamm Res 2008; 57:524-9.

20. Gerber PA, Buhren BA, Steinhoff M, Homey B. Rosacea: The cytokine and chemokine network. J Investig Dermatol Symp Proc 2011; 15(1):40-7.

21. Wolstenholme AJ, Rogers AT. Glutamate-gated chloride channels and the mode of action of the avermectin/milbemycin anthelmintics. Parasitology 2005; 131 Suppl:S85-95.

22. Damian D. Demodex infestation in a child with leukemia: treatment with ivermectin and permethrin. Int J Dermatol 2003; 42:724-6.

23. Filho PA, Hazarbassanov RM, Grisolia AB et al. The efficacy of oral ivermectin for the treatment of chronic blepharitis in patients tested positive for Demodex spp. Br J Ophthalmol 2011; 95: 893-5.

24. Powell FC. Rosacea and the pilosebaceous follicle. Cutis 2004; 74 (3 Suppl): 9-12.

25. Marks R. The enigma of rosacea. J Dermatol Treat 2007; 18:326-8.

26. Forton FMN. Papulopustular rosacea, skin immunity and Demodex: pityriasis folliculorum as a missing link. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26:19-28.

27. Reinholz M, Ruzicka T, Schauber J. Cathelicidin LL-37: An antimicrobial peptide with a role in inflammatory skin disease. Ann Dermatol 2012; 24(2):126-135.

28. Millikan L. Rosacea as an inflammatory disorder: a unifying theory? Cutis 2004; 73(suppl 1): 5-8.

Специалистам в данной области понятно, что можно проводить изменения описанных выше вариантов осуществления, не выходя за рамки идеи изобретения. Таким образом, следует понимать, что это изобретение не ограничено конкретными описываемыми вариантами осуществления, а предназначено включать модификации в рамках сущности и объема настоящего изобретения, как определяется прилагаемой формулой изобретения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ лечения папулопустулезной розацеа у нуждающегося в этом индивидуума, включающий местное нанесение один раз в сутки на область кожи, пораженную папулопустулезной розацеа, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей ивермектин и фармацевтически приемлемый носитель, где лечение приводит к значительному снижению числа воспалительных очагов у индивидуума уже через 2 недели после первичного нанесения фармацевтической композиции. Изобретение обеспечивает значительное снижение числа воспалительных очагов уже через две недели после первичного применения без совместного использования другого активного агента, более эффективное лечение, а также более длительную ремиссию, уменьшение неблагоприятных кожных реакций. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 12 ил., 7 табл., 4 пр.

1. Способ лечения папулопустулезной розацеа у нуждающегося в этом индивидуума, включающий местное нанесение один раз в сутки на область кожи, пораженную папулопустулезной розацеа, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей ивермектин и фармацевтически приемлемый носитель, где лечение приводит к значительному снижению числа воспалительных очагов у индивидуума уже через 2 недели после первичного нанесения фармацевтической композиции.

2. Способ по п.1, где до лечения индивидуум страдает от умеренной до тяжелой папулопустулезной розацеа.

3. Способ по п.1, где до лечения индивидуум имеет 15 или более воспалительных очагов папулопустулезной розацеа.

4. Способ по п.1, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно от 0,5% до 1,5% по массе ивермектина.

5. Способ по п.4, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 1% по массе ивермектина.

6. Способ по п.4, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или более ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из масляной фазы, содержащей диметикон, циклометикон, изопропилпальмитат и/или изопропилмиристат, масляной фазы, дополнительно содержащей жировые вещества, выбранные из группы, состоящей из цетилового спирта, цетостеарилового спирта, стеарилового спирта, пальмитостеариновой кислоты, стеариновой кислоты и самоэмульгируемого воска; по меньшей мере один поверхностно-активный эмульгатор, выбранный из группы, состоящей из глицерил/PEG100 стеарата, моностеарата сорбитана, пальмитата сорбитана, стеарета-20, стеарета-2, стеарета-21 и цетеарета-20; смесь растворителей и/или усилителей проникновения, выбранных из группы, состоящей из пропиленгликоля, олеилового спирта, феноксиэтанола и глицерилтриацетата; одно или более гелеобразующих средств, выбранных из группы, состоящей из карбомеров, гелеобразующих средств на основе целлюлозы, ксантановых камедей, алюмосиликатов магния, за исключением алюмосиликата магния/диоксида титана/диоксида кремния, гуаровых камедей, полиакриламидов и модифицированных крахмалов, и воду.

7. Способ по п.1, где местное нанесение индивидууму фармацевтической композиции один раз в сутки приводит к большему снижению числа воспалительных очагов у индивидуума по сравнению с тем, что получают в результате местного нанесения индивидууму два раза в сутки второй фармацевтической композиции, содержащей 0,75% по массе метронидазола.

8. Способ по п.1, где местное нанесение индивидууму фармацевтической композиции один раз в сутки приводит к более длительному периоду времени без рецидивов папулопустулезной розацеа у индивидуума по сравнению с тем, что получают местным нанесением индивидууму два раза в сутки второй фармацевтической композиции, содержащей 0,75% по массе метронидазола.

9. Способ лечения воспалительных очагов папулопустулезной розацеа у нуждающегося в этом индивидуума, включающий местное нанесение один раз в сутки на область кожи, пораженную воспалительными очагами папулопустулезной розацеа, фармацевтической композиции, содержащей ивермектин и фармацевтически приемлемый носитель, где лечение приводит к значительному снижению числа воспалительных очагов у индивидуума уже через 2 недели после первичного нанесения фармацевтической композиции.

10. Способ по п.9, где до лечения индивидуум страдает от умеренной до тяжелой папулопустулезной розацеа.

11. Способ по п.9, где до лечения индивидуум имеет 15 или более воспалительных очагов.

12. Способ по п.9, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно от 0,5% до 1,5% по массе ивермектина.

13. Способ по п.12, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 1% по массе ивермектина.

14. Способ по п.12, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или более ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из масляной фазы, содержащей диметикон, циклометикон, изопропилпальмитат и/или изопропилмиристат, масляной фазы, дополнительно содержащей жировые вещества, выбранные из группы, состоящей из цетилового спирта, цетостеарилового спирта, стеарилового спирта, пальмитостеариновой кислоты, стеариновой кислоты и самоэмульгируемого воска; по меньшей мере один поверхностно-активный эмульгатор, выбранный из группы, состоящей из глицерил/PEG100 стеарата, моностеарата сорбитана, пальмитата сорбитана, стеарета-20, стеарета-2, стеарета-21 и цетеарета-20; смесь растворителей и/или усилителей проникновения, выбранных из группы, состоящей из пропиленгликоля, олеилового спирта, феноксиэтанола и глицерилтриацетата; одно или более гелеобразующих средств, выбранных из группы, состоящей из карбомеров, гелеобразующих средств на основе целлюлозы, ксантановых камедей, алюмосиликатов магния, за исключением алюмосиликата магния/диоксида титана/диоксида кремния, гуаровых камедей, полиакриламидов и модифицированных крахмалов, и воду.

15. Способ по п.9, где местное нанесение индивидууму фармацевтической композиции один раз в сутки приводит к большему снижению числа воспалительных очагов у индивидуума по сравнению с тем, что получают местным нанесением индивидууму два раза в сутки второй фармацевтической композиции, содержащей 0,75% по массе метронидазола.

16. Способ по п.9, где местное нанесение индивидууму фармацевтической композиции один раз в сутки приводит к более длительному периоду времени без воспалительных очагов у индивидуума по сравнению с тем, что получают местным нанесением индивидууму два раза в сутки второй фармацевтической композиции, содержащей 0,75% по массе метронидазола.