СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ОБОСТРЕНИЯ САРКОИДОЗА Российский патент 2023 года по МПК G01N33/50 

Область техники.

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии и может быть использовано для диагностики обострения саркоидоза у пациентов, получающих комплексное лечение, в том числе глюкокортикостероидами.

Уровень техники.

Саркоидоз - системное воспалительное заболевание неясной этиологии, характеризующееся образованием эпителиоидно-клеточных гранулем в лимфатических узлах, легких, других органах и разнообразием клинических проявлений [1]. Наблюдается как бессимптомное, саморазрешающееся течение, так и неблагоприятное прогрессирующее заболевание с развитием дыхательной недостаточности и/или тяжелым внелегочным поражением. Прогноз пациента определяется патогенетически связанными с саркоидозом проявлениями и сопутствующей общепопуляционной патологией [2] - артериальной гипертензией (АГ), хронической болезнью почек, нарушениями обмена углеводов, мочевой кислоты и липидов, которые могут усугубляться длительной терапией, особенно системными глюкокортикостероидами (ГКС).

Окончательное установление диагноза в основном проводится на основе гистопатологии, характерной клинической, рентгенологической картины и адекватной дифференциальной диагностики значительного числа сходных по гистологической картине заболеваний. В то время как у некоторые пациентов с саркоидозом наблюдается спонтанная ремиссия, другие страдают длительным волнообразным активным процессом и постепенным ухудшением качества жизни [26]. Изучение новых методов прогнозирования и выявления обострения саркоидоза имеет практическое значение для улучшения прогноза и качества жизни больных саркоидозом.

Приведенные данные свидетельствуют об актуальности своевременной и эффективной диагностики обострения саркоидоза, особенно у больных, получающих лечение ГКС.

В настоящее время многочисленные исследования показывают значение сывороточных маркеров в диагностике, определении активности заболевания, прогнозирования исходов, с преимуществами простого сбора образцов для анализа, минимальной инвазии, низкой стоимости, высокой чувствительности и специфичности [24, 31, 32, 33]. С точки зрения определения активности гранулематозного воспаления и прогнозирования течения саркоидоза большой интерес представляет ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) - экзопептидаза, синтезируемая клетками эндотелия и отвечающая за конверсию декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензин II, что приводит к вазоконстрикции и увеличению синтеза альдостерона. АПФ играет центральную роль в регулировании значений артериального давления. АПФ локализуется на клеточных мембранах эндотелия сосудов многих органов, но наибольшая его концентрация характерна для легких, поэтому значительная часть ангиотензина II образуется при прохождении крови через легкие. Lieberman впервые обратил внимание на клиническую роль сывороточного АПФ при саркоидозе. В его исследовании, посвященном изучению причин повышения артериального давления у пациентов с хроническими заболеваниями легких, показана высокая активность АПФ у пациентов с саркоидозом [3]. Чуть позже этот же ученый вместе с соавторами описал снижение активности АПФ при приеме кортикостероидов [4]. Затем было показано, что существует значимая корреляция активности АПФ с клиническим течением саркоидоза [5].

Основными источниками повышенной секреции АПФ у больных саркоидозом являются эпителиоидные и гигантские клетки саркоидных гранулем, образующиеся из тканевых макрофагов, поэтому концентрация этого фермента может отражать тяжесть и распространенность гранулематозного поражения [6, 7, 8].

По данным литературы, гипоксия является не менее значимым фактором, влияющим на изменение внеклеточной концентрации пуриновых нуклеотидов. При гипоксии установлено повышение концентрации внеклеточного аденозина, причем источником являются различные клетки. Считается, что при острой гипоксии повышение внеклеточной концентрации аденозина является защитным событием, ограничивающим воспалительный процесс. В то же время, длительное увеличение концентрации внеклеточного аденозина может усугублять течение патологического процесса [27]. Считается, что механизм протективного действия аденозина при гипоксии связан со снижением воспаления, индуцированного гипоксией (hypoxia-induced inflammation) [28, 29]. Рецептор А(2В) аденозина играет ключевую роль в адаптации тканей к гипоксии. Активация рецепторов этого типа требует более высокой концентрации внеклеточного аденозина, чем другие рецепторы. В условиях гипоксии или ишемии, как уже указано ранее, имеет место увеличение концентрации внеклеточного аденозина, достаточной для активации рецептора А(2В). Иной точки зрения придерживаются Zhou Y et al [30]. По их мнению, при остром воспалении легких рецепторы А(2А) и А(2В) играют важную противовоспалительную роль и оказывают защитный эффект на ткани, вероятнее всего, за счет ингибирования продукции Th1 цитокинов и усиления барьерной функции эпителия. При хронических заболеваниях легких рецепторы А(2В), А1 и A3 вносят вклад в прогрессирование болезни за счет усиления продукции Thl-цитокинов и активации эффекторных клеток, таких как тучные клетки, макрофаги и фибробласты, что и обеспечивает прогрессирование болезни. Кроме того, отмечаются изменения в уровнях экспрессии ферментов метаболизма аденозина (АДА, CD73), транспортных белков. В совокупности этот процесс получил название пуринергическое ремоделирование [30]. Однако, АДА как маркер саркоидоза не используется из-за низкой чувствительности и специфичности.

Для диагностики обострения саркоидоза из уровня техники известно использование сывороточных маркеров воспаления, таких как показатель активности липоидоза (ПАЛ), свободных радикалов (СвР) и устойчивости к окислительному стрессу, рассчитанному по тролоксовому эквиваленту (УкО) до лечения и при обострении [31, 34].

В качестве прототипа выбран способ диагностики обострения по концентрации АПФ. В настоящее время АПФ используется как маркер диагностики и мониторирования активности саркоидоза [12, 13]. Чувствительность концентрации АПФ как маркера саркоидоза в различных клинических исследованиях варьирует от 41% до 100%, а специфичность составляет 83-99% [14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24].

Недостатком известных методов является то, что на фоне лечения ГКС у больных саркоидозом снижается активность как неспецифических, так и специфических сывороточных маркеров воспаления, что затрудняет интерпретацию результатов диагностики, не позволяет своевременно выявить обострение основного заболевания.

Задачей, на решение которой направленно данное изобретение, является повышение эффективности лечения больных саркоидозом за счет своевременной диагностики обострения и степени активности саркоидоза.

Раскрытие изобретения.

Технический результат изобретения состоит в возможности вовремя выявить обострение у пациентов саркоидозом как на фоне лечения ГКС, так и у пациентов, не получающих ГКС, и установить активность саркоидоза как до лечения, так и в динамике лечения на фоне интоксикационного синдрома и недостаточности антиоксидантной защиты, на ранней стадии заболевания назначить наиболее полное этиотропное и патогенетическое лечение.

Указанный технический результат достигается тем, что для диагностики обострения у пациентов саркоидозом осуществляют расчет коэффициента корреляции (КК), который представляет собой отношение показателей сывороточных маркеры: ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) к показателю аденозиндезаминазы (АДА). Затем рассчитывают коэффициент корреляции (КК) по формуле: КК=АПФ/АДА в условных единицах и при КК 0,35-1,1 диагностируют обострение саркоидоза у пациентов, получающих лечение глюкокортикостероидами (ГКС), и при КК 2,5-4,3 диагностируют обострение саркоидоза у пациентов, не получающих терапию ГКС.

Предложенный нами коэффициент корреляции (КК) рассчитанный по отношению АПФ/АДА как наиболее полной и простой формуле, не имеет ограничений, позволяет выявить обострение у пациентов саркоидозом при лечении ГКС, а также отражает степень активности саркоидоза, обладает высокой чувствительностью и специфичностью.

Осуществление изобретения.

У пациентов саркоидозом определяют активность АПФ и активность АДА в сыворотке кинетическим энзиматическим методом: отслеживание снижения абсорбции при 340 нм. Затем рассчитывают коэффициент корреляции (КК) по формуле: КК=АПФ/АДА в условных единицах и при КК 0,35-1,1 диагностируют обострение саркоидоза у пациентов, получающих лечение глюкокортикостероидами (ГКС) и при КК 2,5-4,3 диагностируют обострение саркоидоза у пациентов, не получающих терапию ГКС.

Указанные данные были получены следующим образом.

В ходе работы нами было обследовано 303 пациента саркоидозом до лечения и в динамике лечения, все пациенты не принимали ингибиторы АПФ (ИАПФ). Считается, что ингибиторы АПФ влияют на сывороточную концентрацию АПФ, поэтому если пациент с саркоидозом принимает эти препараты, сывороточная концентрация этого маркера не дает достоверной информации о течении саркоидоза и не может служить маркером [25].

Все пациенты были разделены на 3 группы. 1 группа - 193 пациента без обострения; 2 группа - 51 пациент с обострением, не принимавших ГКС; 3 группа - 59 пациентов с обострением, длительно принимающих ГКС (характеристика групп показана в таблицах 4, 5, 6). Результаты наших исследований показали, что при лечении ГКС активность АПФ снижается до нормы. Это отмечено в работах зарубежных авторов [9, 10, 11]. Существует зависимость между дозировкой кортикостероидов и активностью сывороточного АПФ. У большинства пациентов активность АПФ значительно снижается при приеме 15 мг и более преднизолона в сутки, что сопровождается выраженным улучшением клинической и рентгенологической картины заболевания [11]. В настоящее время АПФ используется как маркер диагностики и мониторирования активности саркоидоза [12, 13]. Чувствительность концентрации АПФ как маркера саркоидоза в различных клинических исследованиях варьирует от 41% до 100%, а специфичность составляет 83-99% [14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24].

В ходе работы мы также изучали изменения такого сывороточного маркера как аденозиндезаминаза (АДА), поскольку она имеет наиболее сильные непрямые связи с гипоксией: -0,897, p<0,001. По нашим данным при обострении саркоидоза у пациентов 2 и 3 групп имелись признаки гипоксемии - снижалось парциальное напряжение кислорода крови, что приводило к развитию гипоксии тканей. В ходе работы выявлено, что показатель АДА до лечения и при обострении достоверно повышен по сравнению с нормой у пациентов саркоидозом 1-й, 2-й и 3-й групп. По нашим данным, чувствительность составляет 31%, а специфичность - 48%.

По данным наших исследований, сывороточные маркеры воспаления у пациентов саркоидозом 1-й группы до лечения, 2-й группы до лечения и при обострении, а также 3-й группы до лечения, достоверно отличались от нормы. У пациентов 3-й группы при лечении ГКС активность сывороточных маркеров воспаления снижается и показатели крови остаются в пределах нормы.

Как показали наши исследования, у всех пациентов до лечения показатель АПФ был достоверно выше по сравнению с нормой. При обострении у пациентов 2-й группы показатель АПФ был значительно повышен и достоверно не отличался от исходных значений до лечения. При обострении у пациентов 3-й группы показатель АПФ был в пределах нормы и достоверно отличался от средних значений АПФ у пациентов 2 группы. Таким образом, результаты наших исследований показали, что при лечении ГКС активность АПФ снижается.

Примеры осуществления способа диагностики обострения у пациентов саркоидозом на фоне лечения ГКС отобраны при клинических исследованиях 303 пациентов саркоидозом с различной распространенностью процесса на базе клиники №1 ГБУЗ города Москвы «МНПЦ борьбы с туберкулезом» ДЗ г. Москвы. Пациентам саркоидозом проводили клинические и биохимические исследования крови натощак, компьютерную томографию органов дыхания, исследования функции внешнего дыхания (спирография), эхокардиографию, электрокардиографию в покое.

В ходе нашего исследования выявлено, что до лечения у 100% пациентов саркоидозом в анализах крови определяли признаки умеренно выраженного эндогенного воспаления и активного гранулематозного процесса на фоне гипоксемии и сниженной антиоксидантной защиты организма. Обобщенные результаты исследования приведены в таблице 7.

Так, сывороточные маркеры воспаления у пациентов саркоидозом 2-й группы до лечения и при обострении, а также 3-й группы до лечения достоверно отличались от нормы: свободные радикалы (СвР): M1 3,67 (95%ДИ 2.71-4.9), М2 4,19 (95%ДИ 3.4-5.2), М3 3,49 (95%ДИ 2.42-4.8); устойчивость к окислительному стрессу, рассчитанная по тролоксовому эквиваленту (УкО): M1 0,97 (95%ДИ 0.7-1.2), М2 0,74 (95%ДИ 0.61-0.9), М3 0,96 (95%ДИ 0.8-1.02); показатель активности липоидоза (ПАЛ): M1 1,02 (95%ДИ 0.89-1.12), М2 0,77 (95%ДИ 0.67-0.89), М3 0,88 (95%ДИ 0.72-1.02). У больных 3-й группы при лечении ГКС активность сывороточных маркеров воспаления снижалась и оставалась в пределах нормы: СвР M 1,8 (95%ДИ 1.3-2.36), УкО: M 1,26 (95%ДИ 1.05-1.48), ПАЛ: M 1,23 (95%ДИ 1.14-1.31).

У всех пациентов до лечения показатель АПФ был достоверно выше по сравнению с нормой: M 153,8 (95%ДИ 128,1-179,6), р<0,001. При обострении у пациентов 2-й группы показатель АПФ был значительно был повышен и достоверно не отличался от исходных значений до лечения: M 149,16 (95%ДИ 119,8-168,3), р=0,15. При обострении у пациентов 3-й группы показатель АПФ был в пределах нормы: M 34,55 (95%ДИ 29,7-45,1) и достоверно отличался от средних значений АПФ у пациентов 2-й группы. Таким образом, результаты наших исследований показали, что при лечении ГКС активность АПФ снижается и остается в пределах нормы весь период проведения системной ГКС.

При обострении саркоидоза у пациентов 1-й группы до лечения, 2-й и 3-й групп как до лечения, так и при обострении имелись признаки гипоксемии -снижалось парциальное напряжение кислорода крови: рО₂=M 68,94 (54,6-75,3), р<0,05 по сравнению с нормой (норма >80%), что приводило к развитию гипоксии тканей. По нашим данным, показатель АДА до лечения и при обострении достоверно был повышен по сравнению с нормой (норма = от 0 до 18 Ед/л) у пациентов саркоидозом 1-й, 2-й и 3-й групп: M1 45,72 (95%ДИ 33,7-56,6), р<0,05; М2 41,34 (95%ДИ 35,2-53,5), р<0,05; M3 46,11 (95%ДИ 37,4-56,8), р<0,05.

Коэффициент корреляции (КК) у пациентов 1-й группы до лечения составил 3,36 (95%ДИ 2,49-4,33) ед, после лечения - 1,58 (95%ДИ 1,31-1,92) ед, р<0,001. Коэффициент корреляции (КК) у пациентов 2-й группы до лечения составил 3,29 (95%ДИ 2,47-4,31) ед, при обострении - 3,31 (95%ДИ 2,46-4,34) ед, р=0,116. Коэффициент корреляции (КК) у пациентов 3-й группы до лечения составил 3,34 (95%ДИ 2,51-4,34) ед, при обострении - 0,67 (95%ДИ 0,35-0,98) ед, р<0,001. При этом КК показал высокую чувствительность и специфичность по сравнению с коэффициентом по Фридвальду: Чувствительность 85,0%; Специфичность 78,8%; Диагностическая эффективность 80,0%.

Таким образом, при обострении на фоне лечения ГКС у пациентов саркоидозом КК показал себя как единственный, самый чувствительный и сильный предиктор и имел более высокую клиническую ценность, чем АПФ, АДА, ПАЛ, СРБ, СвР и УкО. [34]. Предлагаемый в качестве изобретения способ диагностики обострения у пациентов саркоидозом при лечении ГКС по КК соответствует условиям патентоспособности: «новизна», «изобретательский уровень» и «промышленная применимость». Пример 1 (группа 1) Пациент М., 32 лет, поступил в стационар с диагнозом: саркоидоз легких. Анамнез заболевания: болен в течении 1,5 месяцев. После перенесенного ОРВИ сохранялось повышение температуры до 38 градусов, появился сухой кашель, боль при дыхании и одышка при увеличении нагрузки. При обследовании в поликлинике выявлены изменения на обзорной рентгенограмме. Пациент направлен в стационар с диагнозом: Диссеминация неясного генеза. По клинико-рентгенологическим данным и морфологической картине легочного биоптата установлен диагноз: саркоидоз легких. При обследовании выявлены симптомы интоксикации: субфебрильная температура, синусовая тахикардия, одышка, сухой кашель. В крови наблюдалась умеренно выраженная гипоксемия: парциальное давление кислорода в крови (рО₂)=66 мм.рт.ст., парциальное давление СО₂ (рСО₂) = 42 мм.рт.ст. На ЭКГ при первичном обследовании выявлена тахикардия (ЧСС 100 уд/мин), систолическая перегрузка миокарда правых отделов сердца, диффузные изменения миокарда желудочков неспецифического характера. Эхо КГ показатели: КДР ЛЖ=50 мм, КСР ЛЖ=30 мм, КДР ПЖ=25 мм, ЛП=30 мм, ПП=38 мм, умеренная гипертрофия передней стенки ПЖ=6 мм, умеренная легочная гипертензия; систолическое давление в легочной артерии 34 мм.рт.ст., патологических потоков в камерах сердца не выявлено; ФВ ЛЖ=57%. Спирография: показатели ЖЕЛ в пределах вариантов нормы. Умеренное снижение вентиляционной способности легких (ОФВ1 74%). Нарушения проходимости периферических воздушных путей не выявлено. По данным биохимического анализа крови у больного до лечения выявлена умеренно выраженное эндогенное воспаление, оксидативный стресс и интоксикационный синдром.

Через 4 месяца лечения антиоксидантами и антигипоксантами нормализовались все показатели биохимического анализа крови. Субъективно самочувствие также улучшилось: нормализовалась температура, одышки и кашля нет, увеличилась толерантность к физическим нагрузкам. Спирографические показатели ЖЕЛ и вентиляционной способности легких (ОФВ1 81%) в пределах вариантов нормы. Нарушения проходимости периферических воздушных путей не выявлено. На ЭКГ по сравнению с первичной - реже ЧСС, нормосистолия (ЧСС 70 уд/мин), уменьшилась систолическая нагрузка на миокард правых отделов сердца. Эхо КГ показатели: размеры камер сердца в пределах нормы. Легочная гипертензия не выявлена: систолическое давление в легочной артерии 24 мм.рт.ст., патологических потоков в камерах сердца нет; ФВ ЛЖ=74%.

Таким образом, у пациента в активную фазу саркоидоза легких до лечения определялось повышение показателей АПФ, АДА, КК=3,3ед. По данным показателя активности липоидоза (ПАЛ) отмечено умеренно выраженное эндогенное воспаление на фоне оксидативного стресса и интоксикационного синдрома; признаки дыхательной недостаточности (умеренное снижение показателя ОФВ1), гипоксемии и тахикардии. Через 4 месяца эффективного лечения у пациента нормализовались биохимические показатели крови, КК=1,4ед. В биохимических анализах крови не выявлены признаки эндогенного воспаления и интоксикационного синдрома, не определялся оксидативный стресс, по данным рентгенографии - полное рассасывание очагов диссеминации, нормализовались показатели вентиляционной функции легких, что свидетельствовало об отсутствии дыхательной недостаточности; нормализовался газовый состав крови (нет гипоксемии) и по данным Эхо КГ нет легочной гипертензии.

Пример 2 (группа 2)

Пациентка Ч., 38 лет поступила в клинику с диагнозом: «Диссеминация неясного генеза». МБТ (-). Анамнез заболевания: больна в течении 30 дней. Жалобы на кашель со светлой мокротой, одышка при обычной физической нагрузке, повышение температуры до 38,5 градусов, слабость и быстрая утомляемость. Обследование в филиале по месту жительства, направлена в клинику №1 для уточнения диагноза. Диагноз: саркоидоз легких, установлен по данным биопсии легкого. Эхо КГ показатели: КДР ЛЖ=55 мм, КСР ЛЖ=36 мм, КДР ПЖ=36 мм, ЛП=34 мм, ПП=42 мм, умеренная легочная гипертензия: Р среднее ЛА=36 мм.рт.ст., ФВ ЛЖ=56%. На ЭКГ при поступлении: синусовая тахикардия (ЧСС 97 уд/мин), ЭКГ признаки гипертрофии (перегрузки) миокарда правого желудочка, диффузные изменения миокарда желудочков неспецифического характера. При спирографии: умеренное снижение показателей вентиляционной способности легких (ЖЕЛ 70%, ОФВ1 67%). Умеренные нарушения проходимости периферических воздушных путей (МОС₅₀ 44%).

Газовый состав крови: парциальное давление кислорода в крови (pO₂)=63 мм.рт.ст., что соответствует выраженной гипоксемии, рСО₂=44 мм.рт.ст. По данным биохимического анализа крови у пациентки до лечения выявлено увеличение показателей АПФ, АДА, КК=3,09ед; умеренно выраженное эндогенное воспаление, оксидативный стресс, снижение устойчивости к окислению, интоксикационный синдром.

На фоне лечения антиоксидантами и антигипоксантами была отмечена положительная динамика. Однако, через 2 месяца у пациентки ухудшилось самочувствие, по данным КТ ОГП - нарастание диссеминации в легких, усилился кашель и увеличилась одышка; было установлено обострение саркоидоза. В биохимическом анализе крови у пациентки вновь отмечено увеличение показателей АПФ, АДА, СвР и СРБ; КК=3,22ед. Снизились показатели рО₂, УкО, и ПАЛ, что свидетельствовало о наличии эндогенного воспаления, оксидативного стресса и интоксикационного синдрома. Спирографические показатели ЖЕЛ и вентиляционной способности легких вновь снизились (ЖЕЛ 69%, ОФВ1 66%). Сохранялось нарушение проходимости периферических воздушных путей (МОС₅₀ 56%). По данным газового анализа крови сохранялась умеренная гипоксемия: pO₂ 74 мм.рт.ст., рСО₂=42 мм.рт.ст. На ЭКГ по сравнению с исходной: сохранялась синусовая тахикардия (ЧСС 91 уд/мин), систолическая перегрузка миокарда правых отделов сердца. По данным ЭхоКГ в динамике лечения: размеры камер сердца в пределах нормы; сохраняется умеренная гипертрофия передней стенки правого желудочка (5 мм), умеренная легочная гипертензия: систолическое давление в легочной артерии 31 мм.рт.ст., ФВ ЛЖ=71%.

Таким образом, у пациентки саркоидозом легких до лечения определялось повышение показателей АПФ, АДА, КК=3,3ед., выявлено значительно выраженное эндогенное воспаление на фоне оксидативного стресса и интоксикационного синдрома, признаки дыхательной недостаточности (умеренное снижение показателя ЖЕЛ, ОФВ1 и МОС₅₀), гипоксемии и тахикардии. Через 2 месяца при обострении саркоидоза у пациентки первыми вновь повысились АПФ и АДА, а также КК до 3,22. Затем увеличивались показатели СвР, СРБ. При этом снизились рО₂, ПАЛ и УкО. Другими словами, у пациентки саркоидозом при обострении наиболее чувствительным и активным оказался КК, который имел сильные обратные корреляционные связи между p ОФВ1=-0,69 (р<0,05) и pO₂=-0,89 (р<0,01) на фоне отрицательной клинико-рентгенологической динамики.

Пример 3 (группа 3)

Пациентка Б., 69 лет наблюдается в ГКДЦ ГБУЗ МНПЦ борьбы с туберкулезом ДЗМ с 2012 г по поводу генерализованного саркоидоза: легких, ВГЛУ и периферических л/у, рецидивирующее течение. Постоянный прием ГКС (начальная доза преднизолона 30 мг в сутки, поддерживающая терапия 10 мг в сутки до 2018 г.) сопровождался стабильным выраженным улучшением клинической и рентгенологической картины заболевания. В январе 2018 г была предпринята попытка постепенного снижения дозы ГКС. При снижении дозы преднизолона ниже 10 мг в сутки пациентка субъективно почувствовала ухудшение самочувствия: стала нарастать одышка, появился кашель, сердцебиение. При обследовании: кожные покровы обычной окраски и влажности, теплые. Пастозность голеней и стоп. Патологической пульсации сосудов шеи нет. Синдром Плеша отрицательный. Перкуторно - легочный звук. Аускультативно - над легкими дыхание везикулярное, с жестковатым оттенком, хрипов нет. ЧДД - 19 в 1 мин. Область сердца не изменена. Сердечный толчок не определяется, верхушечный толчок выслушивается в V м/р по левой срединно-ключичной линии. Перкуторно - границы относительной сердечной тупости в пределах нормы. Аускультативно - сердечные тоны ритмичные, приглушены, акцент II тона на легочной артерии. Патологических шумов нет. Плевроперикардиальные шумы не выслушиваются. Сосудистые шумы на сонных и почечных артериях не выслушиваются. ЧСС 86 уд/мин, PS 86 уд/мин. Среднее АД на правой руке 128/78 мм.рт.ст. Живот не вздут, мягкий, б/б при пальпации во всех отделах. Дизурических и диспепсических симптомов нет. Физиологические отправления в норме. По данным КТ органов грудной полости - заметное нарастание легочной диссеминации и размеров внутригрудных лимфатических узлов. ЭКГ от 02.02.18 г. Ритм синусовый, регулярный; ускоренный. ЧСС 86 уд/мин. Полугоризонтальная электрическая ось сердца. ЭКГ - признаки гипертрофии миокарда правых и левых отделов сердца. По сравнению с ЭКГ от 17.05.17 г. чаще ЧСС. Сохраняются диффузные изменения миокарда желудочков (без существенной динамики). ЭхоКГ от 02.02.18 г. по сравнению с ЭхоКГ от 2012 г, вновь выявлена умеренная легочная гипертензия (систолическое давление в ЛА 34 мм.рт.ст.). Стенки аорты и створки клапанов уплотнены. Незначительная недостаточность АК (1 степени), МК (2 степени). Диастолическая дисфункция миокарда ЛЖ и ПЖ по I типу. Гипертрофия стенок миокарда ПЖ и ЛЖ. Незначительная дилатация миокарда обоих предсердий. Размеры полости ЛЖ и ПЖ в норме. Нарушения локальной сократимости не выявлено. Признаков перикардита нет. Спирографические показатели вентиляционной функции легких от 02.02.18 г умеренно снижены (ЖЕЛ=65%, ОФВ1=62%), умеренное нарушение проходимости периферических воздушных путей (МОС₅₀=52%).

Газовый состав крови: парциальное давление кислорода в крови (pO₂)=67 мм.рт.ст., что соответствует выраженной гипоксемии, pCO₂=46 мм.рт.ст. - гиперкапния. По данным биохимического анализа крови у пациентки до лечения выявлено увеличение показателей АПФ, АДА, КК=3,08ед; умеренно выраженное эндогенное воспаление, оксидативный стресс, снижение устойчивости к окислению, интоксикационный синдром.

На фоне длительного комплексного лечения с применением ГКС (Преднизолона 30 мг/сут) достигнута выраженная положительная динамика. Однако, при снижении дозы ГКС ниже 10 мг у пациентки ухудшилось самочувствие. По данным КТ органов грудной полости - нарастание диссеминации в легких, усилился кашель и увеличилась одышка. В биохимическом анализе крови у больной вновь отмечено увеличение показателя АДА. АПФ и СвР оставались в пределах нормы. По КК=1,07ед, а также клинико-рентгенологическим данным было установлено обострение саркоидоза. Затем снизились показатели pO₂, УкО, и ПАЛ, что свидетельствовало о наличии эндогенного воспаления, оксидативного стресса и интоксикационного синдрома. Спирографические показатели ЖЕЛ и вентиляционной способности легких вновь снизились (ЖЕЛ 69%, ОФВ1 66%). Сохранялось нарушение проходимости периферических воздушных путей (МОС₅₀ 56%). По данным газового анализа крови сохранялась умеренная гипоксемия: pO₂ 60 мм.рт.ст., pCO₂=42 мм.рт.ст. На ЭКГ синусовая тахикардия (ЧСС 91 уд/мин), систолическая перегрузка миокарда правых отделов сердца. По данным ЭхоКГ в динамике лечения: размеры камер сердца в пределах нормы; сохраняется умеренная гипертрофия передней стенки правого желудочка (5 мм), умеренная легочная гипертензия: РсистЛА=31 мм.рт.ст., ФВ ЛЖ=71%.

Таким образом, у пациентки саркоидозом легких до лечения определялось повышение показателей АПФ, АДА, КК=3,08ед., выявлено значительно выраженное эндогенное воспаление на фоне оксидативного стресса и интоксикационного синдрома, признаки дыхательной недостаточности (умеренное снижение показателя ЖЕЛ, ОФВ1 и МОС₅₀), гипоксемии и тахикардии. В 2018 г при снижении дозы преднизолона до 7,5 мг/сутки выявлено обострении саркоидоза: вновь повысились АДА и снизился до 1,07 ед КК. АПФ оставался в пределах референтных значений. Затем увеличивались показатели СвР, СРБ. При этом снизились pO₂, ПАЛ и УкО. У пациентки саркоидозом при лечении ГКС во время обострения наиболее чувствительным и активным оказался КК, который имел сильные прямые корреляционные связи между p ОФВ1=0,71 (р<0,05) и рО₂=0,84 (р<0,01) на фоне отрицательной клинико-рентгенологической динамики.

Таким образом, несмотря на то, что указанные выше методы и параметры, отличающие предлагаемый способ от аналогов, сами по себе известны, ни один из них, введенный в отдельности, не обеспечивает нового свойства, предопределяющего эффект, сформулированный в задаче изобретения. Это новое свойство предлагаемого способа, появляющееся благодаря взаимосвязи указанных методов, состоит в увеличении полезной информации, извлекаемой из определяемых показателей, что позволяет повысить точность диагностики обострения у пациентов саркоидозом при лечении ГКС, объективно оценить степень его выраженности на фоне интоксикационного синдрома и недостаточности антиоксидантной защиты у больных саркоидозом, и на ранней стадии заболевания, назначить наиболее полное патогенетическое лечение.

Предлагаемый способ диагностики обострения у пациентов саркоидозом при лечении ГКС не требует сложной аппаратуры, может применяться в пульмонологических и противотуберкулезных центрах и клинических стационарах общей сети.

Источники информации.

1. Саркоидоз. Клинические рекомендации под ред. Н.А. Мухина, Москва: ИМА- 150 ПРЕСС, 2009. 128 с.

2. Martusewicz-Boros М.М. [и др.]. What comorbidities accompany sarcoidosis? A large cohort (n=1779) patients analysis. // Sarcoidosis, vasculitis, and diffuse lung diseases: official journal of WASOG. 2015. №2 (32). C. 115-20.

3. Lieberman J. Elevation of serum angiotensin-converting-enzyme (ACE) level in sarcoidosis. // The American journal of medicine. 1975. №3 (59). C. 365-72.

4. Lieberman J. [и др.]. Serum angiotensin-converting enzyme for diagnosis and therapeutic evaluation of sarcoidosis. // The American review of respiratory disease. 1979. №2 (120). C. 329-35. 138.

5. F.K., Jacobsen F. The influence of prednisone on serum angiotensinconverting enzyme activity in patients with and without sarcoidosis // Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation. 1982. №4 (42). C. 377-382.

6. Lynch J.P., Kazerooni E.A., Gay S.E. Pulmonary sarcoidosis. // Clinics in chest medicine. 1997. №4 (18). C. 755-85. 109. Maksimowicz-McKinnon K., Hoffman G.S. Large-Vessel Vasculitis // Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2004. №05 (25). C. 569-579.

7. Sheffield E.A. Pathology of sarcoidosis. // Clinics in chest medicine. 1997. №4 (18). 143 C. 741-54.

8. Silverstein E., Pertschuk L.P., Friedland J. Immunofluorescent localization of angiotensin converting enzyme in epithelioid and giant cells of sarcoidosis granulomas. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1979. №12 (76). C. 6646-8.

9. DeRemee R.A., Lufkin E.G., Rohrbach M.S. Serum angiotensin-converting enzyme activity. Its use in the evaluation and management of hypercalcemia associated with sarcoidosis. // Archives of internal medicine. 1985. №4 (145). C. 677-9.

10. Khan A.H. [и др.]. Role of Serum Angiotensin Converting Enzyme in Sarcoidosis // Journal Of Pakistan Medical Association. 1998. C. 131-133.

11. Studdy P.R., Bird R. Serum Angiotensin Converting Enzyme in Sarcoidosis-Its Value in Present Clinical Practice // Annals of Clinical Biochemistry: An international journal of biochemistry and laboratory medicine. 1989. №1 (26). C. 13-18.

12. Chopra A., Kalkanis A., Judson M.A. Biomarkers in sarcoidosis // Expert Review of Clinical Immunology. 2016. №11 (12). С.1191- 1208.

13. Csongradi А. [и др.]. Optimized angiotensin-converting enzyme activity assay for the accurate diagnosis of sarcoidosis // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). 2018. №7 (56). C. 1117-1125.

14. 11. Ashutosh K., Keighley J.F. Diagnostic value of serum angiotensin converting enzyme activity in lung diseases. // Thorax. 1976. №5 (31). C. 552-7.

15. Klech H. [и др.]. Assessment of activity in Sarcoidosis. Sensitivity and specificity of 67Gallium scintigraphy, serum ACE levels, chest roentgenography, and blood 137 lymphocyte subpopulations // Chest. 1982. №6(82). C. 732-738.

16. Lavaud F. [и др.]. [Assay of angiotensin converting enzyme (ACE) in thoracic forms of sarcoidosis and other pulmonary diseases]. // La Nouvelle presse medicale. 1979. №45 (8). C. 3755.

17. Lieberman J. The specificity and nature of serum-angiotensin-converting enzyme (serum ACE) elevations in sarcoidosis. // Annals of the New York Academy of Sciences. 1976. (278). C. 488-97.

18. Lieberman J. [и др.]. Clinical correlations of serum angiotensin-converting enzyme (ACE) in sarcoidosis. A longitudinal study of serum ACE, 67gallium scans, chest roentgenograms, and pulmonary function. // undefined. 1983.

19. Nosal А. [и др.]. Angiotensin-I-Converting Enzyme and Gallium Scan in Noninvasive Evaluation of Sarcoidosis // Annals of Internal Medicine. 1979. №3 (90). C. 328.

20. Rohatgi P.K., Ryan J.W. Simple Radioassay for Measuring Serum Activity of Angiotensin-Converting Enzyme in Sarcoidosis // Chest. 1980. №1 (78). C. 69-76.

21. Studdy P., Bird R., James D.G. Serum angiotensin-converting enzyme (SACE) in sarcoidosis and other granulomatous disorders. // Lancet (London, England). №8104-5 (2). C. 1331-4.

22. Studdy P.R., Bird R. Serum Angiotensin Converting Enzyme in Sarcoidosis~Its Value in Present Clinical Practice // Annals of Clinical Biochemistry: An international journal of biochemistry and laboratory medicine. 1989. №1 (26). C. 13-18.

23. Ungprasert P. [и др.]. Diagnostic Utility of Angiotensin-Converting Enzyme in Sarcoidosis: A Population-Based Study // Lung. 2016. №1 (194). C. 91-95.

24. Вэньцяо Ван, Юэ Ma, Юнмин Чжан, Цзе Хе, Ин Нон гидр. Диагностическое и стадирующее значение сывороточного ангиотензинпревращающего фермента при саркоидозе. 22. 03. 2022 г. doi: 10.1115/2022/4657502.

25. Chopra A., Kalkanis A., Judson M.A. Biomarkers in sarcoidosis // Expert Review of Clinical Immunology. 2016. №11 (12). C. 1191- 1208.

26. Harper LJ, Gerke AK, Wang XF, et al. Доход и другие причины плохих исходов у пациентов с саркоидозом в США. Американский журнал респираторной и интенсивной терапии. 2020; 201 (8): 955-964. doi: 10.1164.

27. Eckle Т., Koeppen М., Eltzschig H. K. Role of Extracellular Adenosine in Acute Lung Injury // Physiology. - 2009. - Vol.24, N 5.-P. 298-306.

28. Aherne С.M., Kewley E. M., Eltzschig H. The resurgence of A2B adenosine receptor signaling // Bochim Biophys Acta. - 2011.- Vol. 1808, N5.-P.1329-1339.

29. Koeppen M., Eckle Т., Eltzschig H. K. Interplay of hypoxia and A2B adenosine receptors in tissue protection // Adv Pharmacol. - 2011.- Vol. 61.-P. 145-186.

30. Zhou Y., Schneider D. J., Blackburn M. R. Adenosine signaling and the regulation of chronic lung disease // Pharmacol Ther. - 2009. -Vol. 123, Issue 1.-P. 105-116.

31. Гармаш Ю.Ю., Новикова Л.Н., Рыжов А.M. Клиническое значение мониторирования показателя активности липоидоза при саркоидозе и туберкулезе// Сб. Научные труды к 80 летию В. И. Литвинова. 2021 г С. 250-267.

32. Zhu S., Lv H., Shen J. Фосфатаза, связанная с путем JNK, как сывороточный маркер активности заболевания и результатов лечения ювенильного идеопатического артрита. Журнал экспериментальной медицины Тохоку. 2021; 253 (1): 19-28. doi: 10.1620/тем. 253.19. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google].

33. Чакрабарти Р., Капсе Б., Мукерджи Г. Растворимые молекулы иммунных контрольных точек: сывороточные маркеры для диагностики и прогнозирования рака. Отчеты о раке. 2019; 2, статья el 160 doi: 10.1002/cnr2.1160. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Академия Google].

34. Гармаш Ю.Ю., Новикова Л.Н., А.М. Рыжов А.М. Роль липидов в патогенезе воспаления при саркоидозе. // Медицинский алфавит. 2017; 33 (330): 45-52.

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для диагностики обострения саркоидоза у пациентов. Для этого у пациента саркоидозом выполняют забор крови из вены натощак. Определяют биохимические показатели сывороточных маркеров АПФ и АДА. Затем рассчитывают коэффициент корреляции (КК) по формуле: КК=АПФ/АДА в условных единицах. При КК 0,35-1,1 диагностируют обострение саркоидоза на фоне лечения ГКС, при КК 2,5-4,3 диагностируют обострение саркоидоза у пациентов, не получающих терапию ГКС. Способ позволяет повысить точность диагностики обострения, объективно оценить степень его выраженности у больных саркоидозом, в том числе на фоне приема ГКС, и своевременно корректировать патогенетическое лечение. 3 табл., 3 пр.

Способ диагностики обострения саркоидоза, включающий определение уровня сывороточных маркеров: ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и аденозиндезаминазы (АДА) и расчет коэффициента корреляции (КК) по формуле: КК=АПФ/АДА в условных единицах и при КК 0,35-1,1 диагностируют обострение саркоидоза у пациентов, получающих лечение глюкокортикостероидами (ГКС), и при КК 2,5-4,3 диагностируют обострение саркоидоза у пациентов, не получающих лечение ГКС.