СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ГЛЮКОКОРТИКОИДНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ОБОСТРЕНИЕМ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ Российский патент 2013 года по МПК G01N33/53 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, в частности, к пульмонологии и может быть использовано для прогнозирования эффективности и оценки показаний к терапии системными глюкокортикоидами у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

ХОБЛ занимает 4-5-е место в мире среди причин смертности в возрастной группе старше 45 лет и рассматривается экспертами ВОЗ как единственное заболевание, характеризующееся прогрессирующим ростом этого показателя. Обострение ХОБЛ является основной причиной госпитализаций и смерти пациентов, характеризуется выраженным прогрессированием воспалительного процесса и связанных с ним изменений различных органов и систем. Оральные или интравенозные глюкокортикоиды (ГКС), оказывающих модифицирующее влияние на воспаление и механизмы иммунной защиты, рекомендованы как один из основных методов лечения этого острого состояния. Однако остаются неясными алгоритмы выбора доз и режимов лечения ГКС, мало изучены прогностические критерии их эффективности при различных вариантах течения заболевания (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2009. www.goldcopd.org. P.64). Известно негативное влияние системных глюкокортикоидов на состояние сердечно-сосудистой системы, обмена веществ, риск госпитальных и интеркурентных инфекций. В связи с этим возникает необходимость разработки новых подходов к выбору терапевтических средств для лечения обострения ХОБЛ, с учетом индивидуальных факторов прогноза заболевания.

В основе воспалительного процесса при обострении ХОБЛ лежат механизмы адаптивной иммунной защиты при взаимодействии с вирусно-бактериальными патогенами, составляющими не менее 75% этиологических факторов этого острого состояния. Активация T и B- лимфоцитов и связанное с этим повышение синтеза иммуноглобулинов и провоспалительных медиаторов оказывают важное иммунорегуляторное воздействие на нейтрофильное звено воспаления, сопровождающееся значительным увеличением этого клеточного пула в микроциркуляторном русле с преобладанием протеолитического повреждающего воздействия на сосудистый эндотелий и легочный интерстиций, а также дисфункцию сосудистого эндотелия вследствии повреждающего воздействия медиаторов воспаления с повышением вазоконстрикторной функции и стимулированием структурной перестройки сосудистой стенки (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2009. www.goldcopd.org. P.24). Необходимо отметить, что несмотря на хорошо известные общие механизмы патогенеза, остаются малоизученными причины многообразия клинических фенотипов ХОБЛ, обусловливающих различное течение и прогноз заболевания.

Разработка маркеров дифференцированной оценки прогноза эффективности лекарственных средств у больных с обострением ХОБЛ позволит повысить эффективность терапии этого состояния.

Известен способ прогнозирования эффективности терапии и исходов обострения ХОБЛ путем оценки критериев тяжести этого состояния, а именно, наличия острой дыхательной недостаточности. В ряде рандомизированных клинических исследований было показано, что наличие острой дыхательной недостаточности ассоциируется с возрастанием летальности у больных с обострением ХОБЛ. Терапия ГКС значительно снижает риск летального исхода у госпитализированных больных с тяжелым обострением ХОБЛ и ассоциируется с улучшением средних значений функциональных легочных тестов (Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких/ Под ред. Чучалина А.Г. 2-е изд., испр. И доп.- М.: Издательский дом "Атмосфера". 2007. С.82-93).В то же время, от 10% до 30% больных с выраженными симптомами обострения ХОБЛ не дают ответа на терапию СГК (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2009. www.goldcopd.org. P.64).

Известный способ позволяет влиять на средние показатели эффективности терапии и летальности у больных с тяжелым обострением ХОБЛ, но он малоинформативен, так как не дает возможности прогнозирования исходов у отдельных пациентов с различными фенотипами ХОБЛ.

Наиболее близким по техническому решению является способ прогнозирования исходов обострения ХОБЛ путем динамической оценки уровня маркера системного воспаления, сывороточного С-реактивного белка (СРБ). Известный способ требует определения уровня сывороточного СРБ на 1-й и 14-й дни лечения обострения ХОБЛ. Длительное повышение уровня СРБ (до 14 дня наблюдения), являющееся маркером персистирующего усиления системного воспаления, ассоциируется с неразрешением симптомов обострения после проведения курса лечения СГК, возрастанием риска повторных обострений (Perera W.R., Hurst J.R., Wilkinson T.M.A., Sapsford R.J., Mullerova H., Donaldson G.C., Wedzicha J.A. Inflammatory changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation // Eur. Respir. J. 2007. 29. P.527).

Однако известный способ позволяет осуществлять прогноз терапии только после оценки уровня СРБ в динамике на протяжении длительного интервала времени (14 дней), что не позволяет использовать его в качестве критерия для назначения терапии СГК.

Авторы предлагают способ прогнозирования эффективности терапии системными глюкокортикоидами у больных с обострением ХОБЛ путем определения у них показателя общего сывороточного иммуноглобулина Е до проведения лечения.

Техническим результатом заявляемого способа является повышение информативности критериев отбора больных с обострением ХОБЛ для проведения терапии системными глюкокортикоидами и выделение фенотипов обострения ХОБЛ на основе различных типов адаптивного иммунного ответа у пациентов на антигенные воздействия, что позволит повысить эффективность лечения ГКС при минимизации рисков побочных эффектов.

Технический результат достигается путем определения в сыворотке крови до начала терапии показателя системного воспаления общего сывороточного иммуноглобулина Е и превышение верхних границ нормальных значений этого показателя позволяет прогнозировать высокую эффективность системной глюкокортикоидной терапии.

Способ осуществляют следующим образом.

Результаты исследования проиллюстрированы таблицами 1,2. В таблице 1 показана динамика показателей клеточного и гуморального системного воспаления у больных с обострением ХОБЛ при различных типах иммунного ответа на фоне терапии СГК.

В таблице 2 показана динамика показателей функциональных легочных тестов у больных с обострением ХОБЛ при различных типах иммунного ответа на фоне терапии СГК.

До начала лечения системными глюкокортикоидами проводят определение у больного показателя общего сывороточного иммуноглобулина Е имму-ноферментным методом.

Материал для исследования - сыворотка крови.

Реактивы. Реагенты для иммуноферментного анализа фирмы "Алкор Био", Россия.

Референс-значения уровня общего сывороточного иммуноглобулина E - от 0 до 100 МЕ/мл.

Оценка полученных результатов.

Повышение уровня общего сывороточного иммуноглобулина Е является прогностическим критерием эффективности терапии системными глюкокор-тикоидами, в то время, как нормальный уровень этого показателя позволяет прогнозировать неудовлетворительный эффект противовоспалительной терапии ГКС. Применение заявляемого способа раскрыто в клинических примерах.

Клинические примеры

1. Больной Г., 68 лет, поступил в клинику 04.05.2008 с жалобами на усиление одышки, гнойный характер мокроты, кратковременное повышение температуры тела до 37,2°С за несколько дней до госпитализации. Длительно наблюдался участковым терапевтом с диагнозом ХОБЛ. Осложнение заболевания: хроническое легочное сердце. Страдает также ишемической болезнью сердца, перенес инфаркт миокарда неуточненной давности. Пациент имеет признаки ожирения, ИМТ 31 кг/м². Статус курения: бывший курильщик, индекс курения 40 пачка-лет. Общий анализ крови (OAK) от 05.05.2008: Hb - 137 г/л, эритроциты - 4,15×10¹²/л, лейкоциты - 11,6×10⁹/л (э - 0%, п - 4%, с - 78%, л - 10%, м - 7%), СОЭ - 17 мм/ч. Общий IgE от 05.05.2008: 189,8 МЕ/мл. СПГ от 05.05.2008: до ингаляции бронходилататора ОФВ₁ - 0,77 л (25,03%), после ингаляции бронходилататора ОФВ₁ - 1,05 л (34,17%), ОФВ1/ФЖЕЛ - 52,69%. Рентгенография ОГК от 27.04.2008: в легких отсутствуют инфильтративные и очаговые изменения, легочной рисунок усилен, корни уплотнены. Правый косто-диафрагмальный синус свободен, левый синус запаян, имеются массивные плевральные наложения. Сердце расширено влево, дуга аорты уплотнена, склерозирована. Газовый анализ артериальной крови (05.05.2008): SaO₂ - 90,6%, P_aO₂ - 59,2 мм рт.ст., paCO₂ - 43,9 мм рт.ст. Проведен курс лечения в течение 14 дней, включавший терапию преднизолоном 20 мг орально и 60 мг интравенозно в сутки, антибактериальную терапию. После лечения: ОФВ₁ - 1,08 л (35,03%), после ингаляции бронходилататора ОФВ₁ - 1,39 л (44,88%), ОФВ1/ФЖЕЛ - 62,46%. Показатели газового состава крови: SaO₂ - 92,8%, p_aO₂ - 69,2 мм рт.ст., p_aCO₂ - 36,5 мм рт.ст.

У пациента до начала лечения обострения ХОБЛ определен повышенный уровень общего IgE, что ассоциировалось с хорошим эффектом проведенной терапии, увеличением показателя ОФВ1 в постбронходилатационном тесте на 340 мл (10,71% от должного), улучшением показателей оксигенации крови SaO₂ и p_aO₂.

2. Больной Ж., 71 год, поступил в клинику 28.10.2010 с жалобами на усиление одышки, увеличение объема мокроты. Наблюдается у участкового терапевта с диагнозом ХОБЛ. Осложнение заболевания - хроническое легочное сердце. Имеются сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз, гипертоническая болезнь. Статус курения: курящий, индекс курения 55 пачка-лет. Общий анализ крови (OAK) от 29.10.2010: Hb - 144 г/л, лейкоциты - 10,4×10⁹/л (э - 1%, п - 3%, с - 63%, л - 25%, м - 8%), СОЭ - 8 мм/ч. Общий IgE от 29.10.2010: 77,9 МЕ/мл. СПГ от 01.11.2010: до ингаляции бронходилататора ОФВ₁ - 0,59 л (18,79%), после ингаляции бронходилататора ОФВ₁ - 0,83 л (26,6%), ОФВ1/ФЖЕЛ - 28,15%. Рентгенография ОГК от 29.10.2010: в легких без очаговых и инфильтративных изменений. Корни уплотнены. Синусы свободны. Легочной рисунок деформирован по линейно - сетчатому типу. Расширены левые границы срединной тени.. Газовый анализ артериальной крови от 29.10.2010: SaO₂ - 92%, p_aO₂ - 68 мм рт.ст., p_aCO₂ - 43 мм рт.ст. Проведен курс лечения в течение 14 дней, включавший терапию преднизолоном 20 мг орально и 60 мг интравенозно в сутки, антибактериальную терапию. После лечения: ОФВ₁ - 0,61 л (19,66%), после ингаляции бронходилататора ОФВ₁ - 0,93 л (29,99%), ОФВ1/ФЖЕЛ - 28,66%. Показатель газового состава крови: SaO₂ - 93%.

У пациента при госпитализации был определен нормальный уровень общего IgE. Несмотря на проведение длительного курса лечения, не наблюдалось улучшения показателей функции внешнего дыхания, не улучшились показатели газового состава крови.

Нами обследовано 48 больных с обострением ХОБЛ. Диагноз обострения ХОБЛ устанавливался на основании критериев GOLD, 2009 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2009. www.goldcopd.org. P.62). Всем пациентам до начала терапии проведено определение общего сывороточного иммуноглобулина Е, по результатам которого больные были разделены на 2 группы. В первой группе больных, включавшей 32 человека (67%), уровень этого белка оказался повышенным, а во второй, составившей 16 человек(33%), данный показатель находился в пределах референсных значений. Обе группы больных были сопоставимы по полу, среднему возрасту, питательному статусу, анамнезу курения, стадиям ХОБЛ. Пациентам обеих групп проводилась терапия системными глюкокортикоидами с применением одинаковых доз и режимов в соответствии с рекомендациями GOLD, 2009 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2009. www.goldcopd.org. P.64). Для определения нормальных значений показателей иммунитета были обследованы 36 здоровых никогда не куривших лиц со средним возрастом 58,4±1,52 лет, сравнимые по полу с больными ХОБЛ (группа контроля). Статистическая оценка результатов проводилась с использованием критерия Стьюдента для связанных и несвязанных между собой выборок, для оценки прогностической значимости изучаемого показателя применялся точный критерий Фишера. Характер адаптивных иммунных реакций у больных обеих лечебных групп проанализирован в таблице 1. Терапия системными ГКС сопровождалась увеличением содержания в периферической крови CD4+ лимфоцитов и отношения CD4+/CD8+ у больных первой группы. Во второй группе пациентов не наблюдалось изменений в динамике показателей иммунного ответа.

Проведен анализ динамики показателей функциональных легочных тестов после противовоспалительной терапии системными ГКС. При спирометрии после ингаляции бронходилататора в первой группе больных (с повышенным уровнем иммуноглобулина Е) наблюдалось статистически значимое увеличение показателей ОФВ₁ и отношения ОФВ₁/ФЖЕЛ, а во второй группе пациентов (с нормальным показателем уровня иммуноглобулинов класса Е) не наблюдалось улучшения функции внешнего дыхания (Табл. 2).

Оценка клинической значимости изменений показателей функции внешнего дыхания проводилась на основе рекомендаций ATS/ERS по стандартизации легочных функциональных тестов, 2005 г.(Pellegrino R., Viegi G., Brusasco V. et al. Series "ATS/ERS task force: standardization of lung function testing" / Ed. by V. Brusasco, R. Crapo and G. Viegi. // Eur. Respir. J. 2005; 26: P.961). Увеличение показателя ОФВ1 более, чем на 0,33 л или на 11% в течение определенного интервала времени рассматривается как клинически значимое изменение. Данное увеличение показателя ОФВ1 после лечения наблюдалось в первой группе у 8 из 20 пациентов, во второй группе ни у кого из 13 пациентов не наблюдалось. При определении точного критерия Фишера достоверность различия между группами больных составила p=0,012.

Полученные результаты позволяют сделать вывод, что повышение уровня общего сывороточного иммуноглобулина Е является распространенным у больных с обострением ХОБЛ типом адаптивного иммунного ответа, ключевым звеном которого является активация CD4+лимфоцитов, что сообразуется с известными литературными данными о взаимосвязи между усилением продукции иммуноглобулина Е и Th2- ответом лимфоцитов (Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д.Б., Ройтт А. Иммунология. / Пер. с англ. - М.: Логосфера, 2007. С.428). По нашему мнению, такой тип адаптивного иммунного ответа усиливает нейтрофильный антителообусловленный киллинг и способствует более эффективной эрадикации бактериальных патогенов, являющихся наиболее распространенными этиологическими факторами обострения ХОБЛ. Выделение разных фенотипов больных на основе определения показателя общего иммуноглобулина Е дает возможность прогнозировать эффективность глюкокортикоидной терапии и повысить эффективность и безопасность лечения этой категории пациентов.

Заявляемый способ прогнозирования эффективности глюкокортикоидной терапии у больных с обострением ХОБЛ обладает высокой информативностью и позволяет выделить фенотипы пациентов с различными иммунными воспалительными реакциями на терапию системными ГКС в зависимости от типа адаптивного иммунного ответа, определяемого до начала терапии. Гиперчувствительный гуморальный тип иммунного ответа, маркером которого является повышенный уровень общего сывороточного иммуноглобулина Е, при обострении ХОБЛ ассоциируется с активацией CD4+ лимфоцитов и иммунными реакциями по Th2-типу. У больных с указанным типом иммунного воспаления можно прогнозировать высокую эффективность системной глюкокортикоидной терапии.

Заявляемый способ может быть использован в лечебно-профилактических учреждениях любого профиля, включая поликлиники. Способ прост в исполнении и интерпретации показателей.

Способ прогнозирования эффективности глюкокортикоидной терапии у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких.

Таблица 1 Показатели Контрольная группа Группы больных первая (с повышенным уровнем иммуноглобулина Е) вторая (с нормальным уровнем иммуноглобулина Е) до лечения после лечения P до лечения после лечения P X ±m X ±m X ±m   X ±m X ±m   CD4⁺ лимфоциты, кл./мкл 860 36,7 686* 77,5 906 112,3 <0,02 623* 110,6 621 114,2 >0,5 CD8⁺ лимфоциты, кл./мкл 630 22,9 719 75,5 741 98,5 >0,5 659 95,2 787 154,1 >0,2 Отношение CD 4⁺/ CD 8⁺ ед. 1,37 0,080 1,01 0,085 1,30 0,104 <0,05 1,00 0,069 0,91 0,176 >0,5 CD19⁺ лимфоциты, кл/мкл 365 17,1 543 92,2 565* 61,8 >0,5 479 128,7 434 79,7 >0,5 Иммуноглобулин G. г/л 10,4 0,28 13,3 2,01 11,8 1,37 >0,2 12,5 1,78 13,5 3,50 >0,5 Иммуноглобулин М, г/л 1,9 0,14 1,5 0,27 1,2* 0,12 >0,2 1,6 0,24 1,6 0,26 >0,5 Примечание: * статистическая значимость различий с контрольной группой р<0,05

Таблица 2 Способ прогнозирования эффективности глюкокортикоидной терапии у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких. Показатели Группы больных первая (с повышенным уровнем иммуноглобулина E) вторая (с нормальным уровнем иммуноглобулина E) до лечения после лечения P до лечения после лечения P X ±m X ±m X ±m X ±m ОФВ₁, мл 1007 98,2 1371 159,2 =0,001 1049 78,5 1137 70,4 >0,1 Отношение ОФВ₁/ФЖЕЛ, % 48,8 3,32 54,7 4,01 <0,01 50,6 4,01 48,3 3,73 >0,2

Изобретение относится к медицине, в частности к пульмонологии, и может быть использовано для прогнозирования эффективности и оценки показаний к терапии системными глюкокортикоидами у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Сущность способа состоит в том, что у больных с обострением ХОБЛ определяют в сыворотке крови однократно до начала терапии общий уровень иммуноглобулина E и при превышении верхних границ нормальных значений этого показателя прогнозируют высокую эффективность системной глюкокортикоидной терапии. Использование заявленного способа позволяет прогнозировать эффективность системной глюкокортикоидной терапии. 2 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования эффективности глюкокортикоидной терапии у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких путем определения в сыворотке крови показателя системного воспаления, отличающийся тем, что определяется однократно до начала терапии уровень общего сывороточного иммуноглобулина E и при превышении верхних границ нормальных значений этого показателя прогнозируют высокую эффективность системной глюкокортикоидной терапии.