ПЛЕНОЧНЫЙ ДАТЧИК ДЛЯ НЕИНВАЗИВНОЙ РЕГИСТРАЦИИ МАГНИТНОГО ПОЛЯ В БИОЛОГИЧЕСКОМ ОБЪЕКТЕ Российский патент 2023 года по МПК A61B5/05 

Область техники, к которой относится изобретение.

Изобретение относится к области медицины, в частности, к устройствам для неинвазивной регистрации, контроля состояния тканей биологических объектов. Принцип работы датчика относится к криоэлектронике, в частности, к области создания тонкопленочных криогенных устройств на сверхпроводниках. Изобретение может найти широкое применение как в ортопедии, в частности, в регистрации и диагностике состояния тканей при остеоартрите (OA), так и в диагностике онкологии, активности сердца.

Уровень техники.

Следует отметить, что разработки в сфере «Нанотехнологий в ортопедии» пока находятся в начальной стадии, однако уже существуют новые исследования, результаты которых перспективны для применения в медицине. Они остро востребованы в направлении «диагностики и терапии остеоартрита суставов». На сегодняшний день этой болезнью страдают более пятисот миллионов человек в мире, и, видимо, это число с годами не будет уменьшаться, а наоборот, будет увеличиваться, ввиду сложной экологической ситуации на планете [1-3].

В настоящее время для правильного фармакологического вмешательства необходимым является определение, идентификация и количественная оценка раннего OA, а также отслеживание эффективности применяемых методов лечения. Следовательно, раннее выявление и точная визуализация, например, дегенерации хряща и других изменений синовиального сустава имеют решающее значение для надлежащего лечения OA.

Наиболее передовой метод диагностики - компьютерная томография (КТ) - может только косвенно оценить дегенерацию хряща путем трехмерного наблюдения сужения суставной щели, которое является признаком поздней стадии OA [4, 5]. Для прямой визуализации OA в КТ используют контрастное вещество путем непосредственной инъекции его в суставную щель хрящевой ткани (3D in vivo), хотя этот инвазивный подход не всегда является приемлемым.

Кроме того, разрабатываются новые контрастные вещества для улучшения визуализации хрящевой ткани с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), что позволяет выявить ее структурные изменения [6]. В этом направлении наиболее успешным считается применение магнитных частиц (МЧ) и магнитных наночастиц (МНЧ) на основе железа или его оксидов, так называемые SPIONs, в частности, как многофункциональные агенты, поскольку в них сочетаются терапевтические и диагностические свойства [7].

Общими недостатками диагностических методов на основе КТ и МРТ являются большие массогабаритные размеры соответствующих установок, отсутствие у них мобильности и высокая цена, а также инвазивная лучевая нагрузка на объект обследования, что подразумевает определенную степень опасности для здоровья.

Известен результат контроля терапии OA с применением МНЧ. Суспендированный в синовиальной жидкости с концентрацией 0-0,2 мас. % SPIONs инъекцию нагруженной лекарственными препаратами вводили в хрящевые ткани крыс и проводили анализ тканей с помощью высокочувствительной электронно-парамагнитно-резонансной спектроскопии (ЭПР) [8]. После 14 дней с начала опыта спектроскопия показала большее удерживание магнитных наночастиц у старых 15-месячных крыс по сравнению с молодыми 5- и 10-месячными крысами, что позволяет предположить влияние возраста на эффективность удерживания лекарственных препаратов в суставе. Этот результат является явным примером возможности неинвазивной диагностики состояния хрящевой ткани с использованием SPIONs и методики неинвазивной магнитометрии.

Однако недостатком данного метода является то, что опытные животные выводятся из эксперимента различными способами для того, чтобы после умерщвления животных забрать часть ткани для ЭПР спектроскопии. Очевидно, что такой подход оценки эффективности лечения или диагностики для медицинской практики не приемлем.

Несомненно, неинвазивный контроль МЧ и МНЧ, в том числе SPIONs, в биологическом объекте является актуальной задачей, поскольку она позволит оценить эффективности примененных методов диагностики и терапии, т.е. тераностики различных заболеваний, в частности OA и онкологии. Техническое исполнение указанного контроля связано с разработкой сверхчувствительных датчиков магнитного поля (ДМП).

Известен ДМП, содержащий диэлектрическую подложку, сверхпроводящую пленку в виде меандра из пленки высокотемпературного сверхпроводящего (ВТСП) материала на основе системы Y-Ba-Cu-O [9]. Недостатками данного датчика являются большие габаритные размеры магниточувствительного элемента (МЧЭ) - 10 мм × 20 мм × 0,28 мкм, площадь чувствительного элемента А=200 мм², сравнительно небольшая критическая температуру Т_с~90 К и рабочая температура Т, близкая к Т_с, и равная температуре жидкого азота T≈77 К. Это вызывает повышение плотности нежелательного электрического шума и, соответственно, увеличение пороговой чувствительности по магнитному полю 5B и пороговой чувствительности по магнитному потоку δФ, т.е. приводит к ухудшению их чувствительности по магнитному полю и по магнитному потоку. Для данного датчика были реализованы: δZ≈10 нТл и δФ=δВ×А≈1000Ф₀, где Ф₀≈2×10^-15 Вб - квант магнитного потока.

Обычно керамический ВТСП материал является джозефсоновской средой, которая чувствительно реагирует на магнитный поток. Для такого типа ДМП уменьшение δВ возможно за счет увеличения площади чувствительного элемента A, то есть:

Следовательно, большинство ДМП чувствительны к магнитному потоку, в том числе, наиболее чувствительные датчики типа СКВИД (сверхпроводящие квантовые интерференционные датчики), имеют минимальный δФ, обусловленный физическим явлением, на котором они основаны. Поэтому для уменьшения δВ, требуется увеличение площади приемной части ДМП А или использование трансформатора магнитного потока (ТМП). При этом, приемные антенны ТМП из-за своих больших площадей собирают магнитный поток и направляют его на маленькую площадь МЧЭ. Такой подход коррелируется с повышением A в (1) и уменьшением δВ, но, с другой стороны, большая площадь ТМП ухудшает пространственную разрешающую способность ДМП. Как правило общая площадь антенн ТМП на несколько порядков больше, чем размеры МЧЭ. Например, одна система СКВИД+ТМП с площадью ~20 мм² позволяет неинвазивно фиксировать в мозге человека источник магнитного поля с пространственным размером 3-4 мм [10, 11]. Однако использование многочисленных СКВИД, расположенных на определенной площади позволяют значительно уменьшить пространственное разрешение в головном шлеме при проведении магнитоэнцефалографии. Такой подход применяется в магнитоэнцефалографе типа Elekta Neuromag MEG, который содержит 306 СКВИД [12].

Известно, что с увеличением количества ДМП, в том числе СКВИД, уменьшается доверительный объем δV, в котором регистрируется магнитное поле, то есть улучшается пространственное разрешение. Одновременно с этим, система, где собраны многочисленные ДМП должна иметь площадь сопоставимую или превышающую площадь исследуемого объекта. Например, расчеты показали, что система, содержащая 37 канальных СКВИД, которые расположены по окружности радиусом 18,3 мм, позволяет фиксировать δV≈0,15 мм³. Однако реальные измерения с помощью 64 канальных СКВИД на расстоянии 5 мм позволили зарегистрировать δV≈0,35 мм³ в мозге крысы [13]. При этом СКВИД, расположенные на площади А=40 мм × 40 мм, работали в градиентном режиме с уровнем шума 30 (фТл/см)/Гц^1/2. В среднем, одна приемная антенна ТМП СКВИД имела площадь А~25 мм². Оценка минимального магнитного потока, приходящегося на один СКВИД составляет: δФ≈30⋅10¹⁵⋅25⋅10^-6/2⋅10^-15≈4⋅10^-4Ф₀.

Известны комбинированные датчики магнитного поля (КДМП), в которых площади приемных антенн имеют высокие значения А~5 мм × 5 мм [14, 15]. За счет этого, согласно (1) снижено значение δВ. Для разных типов КДМП общим является то, что в качестве МЧЭ служит одна из структур спинтроники, например, пленка пермаллоя, обеспечивающая эффект гигантского магнитосопротивления (ГМС), а в качестве ТМП - сверхпроводящее пленочное кольцо. Относительная магниточувствительность определяется, как:

где ΔR=R-R₀, R₀ - сопротивление при отсутствии магнитного поля (B=0), R - сопротивление в магнитном поле при B≠0, ΔВ - изменение магнитного поля.

Обычно для структур спинтроники магнитная чувствительность невелика S_B≤10%/мТл, поэтому для ее увеличения используют концентратор магнитного поля (КМП). Отметим, что ТМП и КМП имеют схожую конструкцию и назначение, но ТМП применяются в элементах, чувствительных к магнитному потоку (например, в керамических ВТСП материалы, СКВИД), а КМП - применяются в элементах, чувствительных к магнитному полю (например, в структурах на эффекте гигантского магнитосопротивления (ГМС)), спинтроники и структурах, работающих на эффекте Холла).

Значение минимального магнитного потока δФ, которое приходится на один КДМП, имеет такой же или больший порядок, как значение δФ для ДМП на основе керамических ВТСП материалов, и значительно больший, относительно СКВИД. В наноструктурированом КДМП одновременно можно уменьшать в несколько раз δB и площадь антенны, и значение δФ, например, до 2 мм × 2 мм, но их порядки остаются такими же как в случае не наноструктурированного КДМП [16].

Для регистрации локального магнитного поля дипольного типа, исходящее из биологического объекта или из скопления (кластера) магнитных частиц, находящихся в нем, требуется, чтобы ДМП имел высокую магниточувствительность S_B и низкие габаритные размеры. В этом случае становиться возможным размещать множество ДМП на небольшой площади, например, при проведении магнитоэнцефалографии. Это позволяет фиксировать источники, имеющие небольшие пространственные размеры (объемы), из которых генерируются слабые значения магнитного поля В.

В известном техническом решении МЧЭ является гэтероэпитаксиальный слой ниобия (ГЭС Nb), в котором реализуется краевой магнитный барьер Бина-Ливингстона [17]. МЧЭ имеет δB~0,4 нТл и с учетом всех размеров ГЭС Nb общая площадь МЧЭ~2 мм × 2 мм. Очевидно, что высокие значения площади данного типа МЧЭ не позволяют их расположить плотно на ограниченной площади для регистрации минимальных размеров источника магнитного поля.

Известен сверхпроводниковый пленочный датчик слабого магнитного поля, содержащий диэлектрическую подложку из оксида магния, на которой нанесены пленки из керамического ВТСП материала системы Bi-2223, служащие МЧЭ и ТМП, при котором магниточувствительный элемент помещен между трансформаторами магнитного потока, а все части датчика расположены планарно на одной плоскости подложки [18]. Такой датчик, включающий ТМП имеет большую площадь ~27 мм², высокие показатели δВ~0,5 нТл и δФ~5 Ф₀. Низкий диапазон измерения 1 мкТл - 0,5 нТл (≤65 дБ) обусловлен низким значением плотности критического тока J_c≤10⁶ А/м² в керамических ВТСП материалах.

Очевидно, что расположение многочисленных датчиков данного типа в ограниченной площади, например, для проведения магнитоэнцефалографии не представляется возможным.

Раскрытие изобретения.

Общими недостатками рассмотренных датчиков магнитного поля являются: большая площадь их МЧЭ, и из-за этого все известные решения не позволяют решить проблему регистрации данных с биологических объектов малых размеров, например, меньше 3 мм, генерирующих слабые магнитные поля, в частности, меньше 0,1 нТл. Действительно, чем меньше размеры биологического объекта и далеко он находится от МЧЭ, тем меньше доли магнитного потока, генерируемого объектом, попадают на датчик, и соответственно полезный сигнал будет маленьким. Для увеличения последнего, следует уменьшить расстояние l между биологическим объектом и МЧЭ, т.е. расстояние залегания, или увеличить магниточувствительность МЧЭ, т.е. уменьшать его δВ и δФ. В биологическом объекте большого объема для точного определения геометрических размеров его локальной части, где генерируется магнитное поле, необходимо применять большое количество ДМП. Для этого, на ограниченное площади следует разместить максимальное число ДМП. Например, головной шлем магнитоэнцефалографа Elekta Neuromag MEG, проводящий контроль активности головного мозга человека, содержит 306 ДМП типа СКВИД [12].

Техническая проблема, на решение которой направлено заявляемое изобретение, заключается в преодолении недостатков, присущих аналогам технического решения, а именно в преодолении проблемы уменьшения геометрических размеров магниточувствительных элементов, что в результате ведет к необходимости разработки нового типа магниточувствительных датчиков и устройств на основе других материалов и на другом принципе работы, позволяющих проводить регистрацию слабых магнитных полей и имеющих уменьшенные геометрические размеры, что в совокупности позволит проводить исследования и воздействия в биологических объектах.

Технический результат, достигаемый при использовании заявляемого изобретения, обеспечение возможности регистрации магнитного поля биологических объектов малых геометрических размеров.

Технический результат достигается за счет того, что пленочный датчик для неинвазивной регистрации магнитного поля в биологическом объекте содержит диэлектрическую подложку из сапфира, магниточувствительный элемент, помещенный между двумя пленочными концентраторами магнитного поля, которые выполнены из одного то же керамического пленочного высокотемпературного сверхпроводящего материала, при этом магниточувствительный элемент и концентраторы магнитного поля выполнены из сверхпроводящего гетероэпитаксиального слоя ниобия, ГЭС Nb.

Для реализации решения выполняются следующие шаги:

- на монокристаллической подложке из сапфира (окись Al₂O₃) при высоком вакууме (≤10^-7 Тор) путем электронно-лучевой эпитаксии формируется пленка ниобия, так называемый гетероэпитаксиальный слой ниобия (ГЭС Nb);

- методом фотолитографии создаются нужные топологические формы МЧЭ и КМП;

- определяются сверхпроводящие свойства и другие параметры полученной структуры, в частности: плотность критического тока, критическая температура, геометрические размеры МЧЭ и КМП.

В сверхпроводниковом пленочном датчике слабого магнитного поля резистивное состояние реализуется за счет нарушения краевого магнитного барьера и прохождения магнитных вихрей в сверхпроводящем магниточувствительном элементе. При этом плотность критического тока (J_c≥10¹⁰ А/м²) для ГЭС Nb на несколько порядков больше, чем в керамической пленке ВТСП материала (J_c≤10⁶ А/м²) [18], что обеспечивает широкий диапазон измерения магнитного поля.

Краткое описание чертежа

Изобретение поясняется чертежом, где на фиг. 1 представлена схема предложенного технического решения, на которой область суженных частей КМП и МЧЭ выделена кругом (размерные соотношения не соблюдены).

На фиг. 1 приняты следующие обозначения: 1 - подложка из сапфира (монокристаллическая подложка из Al₂O₃), площадь - 3 мм × 3 мм, толщина - 0,3 мм; 2 - КМП; 3 - активные полосы КМП, суженная часть которых имеет длину l_s=100 мкм и ширину w_s=5 мкм; 4 - МЧЭ длиной 2 мм и с протяженностью и шириной берегов 2 мм и 0,2 мм, соответственно; 5 - контактные площадки для подключения измерительных и токовых зондов, 6 - зазор между суженными частями КМП и МЧЭ шириной w_a=2 мкм и длиной l_a=100 мкм, который является поверхность подложки; 7 - суженная часть 4 имеет длину l₀=100 мкм и ширину w₀=5 мкм; критический ток Ic~6 мА в жидком гелии при температуре T≈4,2 K и отсутствии внешнего магнитного поля. Методом фотолитографии КМП и МЧЭ сформированы из одной целой ГЭС Nb имеют одинаковые Т_с≈9,1 K и толщины d~30 нм, и имеют планарное расположение на подложке.

Кроме того, изобретение поясняется таблицами, где в таблице 1 приведены размерные параметры КМП и МЧЭ, а также коэффициент концентрации магнитного поля в ДМП, в таблице 2 представлены характерные параметры в рабочем режиме предлагаемого пленочного датчика магнитного поля, в таблице 3 - параметры магнитных частиц и максимальное расстояние их обнаружения при С =0,01 мг/мл и δB≈1 пТл, в таблице 4 - параметры магнитных частиц и максимальное расстояние их обнаружения при С=1 мг/мл и δB≈1 пТл.

Осуществление изобретения.

После указания физического механизма приводим механизм работы на биологическом объекте.

Предлагаемый резистивный МЧЭ основан на преодолении краевого магнитного барьера внешним измеряемым магнитным полем и образованием резистивности в сверхпроводящей пленке. Отметим, что краевой магнитный барьер реагирует на перпендикулярное магнитное поле относительно плоскости ГЭС Nb. При одновременном действии внешнего магнитного поля и магнитного поля транспортного тока, магнитные вихри Абрикосова преодолевают краевой магнитный барьер Бина-Ливингстона. При этом, магнитные вихри Абрикосова проходят со стороны одного края через пленку до второго края, где они аннигилируются. Это относится к однополярным магнитным вихрям, а в случае противополярных магнитных вихрей (например, магнитные вихри, созданные транспортным током), заходящих с двух сторон внутрь пленки и двигаясь к середине пленки, где происходит их аннигиляция. Движение магнитных вихрей в пленке индуцирует напряжение на пленке, которое легко контролируется.

При вязком движении магнитных вихрей Абрикосова на пленке падает напряжение U:

где R - сопротивление пленки, I - измерительный ток, I_c - критический ток пленки.

Считается, что при I≤I_c величина U=0, а при I>I_c - U>0, т.е. R>0. Согласно (3) магниточувствительность S_U=dU/dB пленки определяется зависимостями I_c(B) и R(B). Чем больше наклоны α=dI_c/dB и β=dR/dB, соответственно кривых I_c(В) и R(B), тем больше S_U пленки.

Известно, что при механизме краевого магнитного барьера в широких пленках (w>>λ_⊥, где w - ширина пленки, λ_⊥=2λ²/d - эффективная глубина проникновения перпендикулярного магнитного поля, λ=50 нм - глубина проникновения магнитного поля в массивном материале ниобия вблизи В≈0 реализует максимальное значение [18]):

где μ₀=4π⋅10^-7 Гн/м - магнитная постоянная.

В ГЭС Nb реализуется резистивный механизм, обусловленный существованием краевого магнитного барьера [19]. Аналогичные ГЭС Nb используются в настоящем техническом решение, они являются широкими пленками так, как для них выполняется условие и в них реализуется также резистивный механизм, обусловленный существованием краевого магнитного барьера. На диэлектрической подложке из сапфира (Al₂O₃) с ориентацией (1012) пленка Nb наносится из молекулярных пучков в сверхвысоком вакууме. Осаждение осуществляется на нагреваемую подложку при температуре 1170 К. Толщина пленки имеет значение d~30 нм. Пленка Nb, т.е. ГЭС Nb имеет структуру, близкую к монокристаллической. При T≈4,2 K, критическом токе I_c≈10 мА и измерительном токе I-I_c≈1 мА, и достигаются значения для α~10 А/Тл и S_U~10 кВ/Тл. В S_U учитывалось только значение а так, как имеет место α>>β. При этом режим работы подбирается таким образом, чтобы рассеиваемая мощность была менее Р≤0,1 мВт. Минимальное магнитное поле 55 регистрируемое датчиком:

где δU - минимальный полезный сигнал (напряжение) выше уровня шума, фиксируемый измерительной аппаратурой; F - фактор умножения магнитного поля, т.е. коэффициент концентрации магнитного поля на МЧЭ. Очевидно, что если отсутствует КМП, тогда F=1. Выражение (3) позволяет определить порядок δВ. Для МЧЭ при T=4,2 K тепловые и иные шумы значительно ниже 10 нВ, поэтому допустимый минимальный полезный сигнал можно считать δU=10 нВ. Известно, что фактор умножения определяется приблизительно [20]:

где D_A - средний диаметр антенны КМП, w_s - ширина активной полосы КМП. w_a - ширина между ближайшими краями КМП и МЧЭ, w₀ - ширина узкой части МЧЭ. В D_A≈2 мм считается суммарный диаметр обеих антенн приближенных форме кольца.

В таблице 1 приведены размерные параметры КМП и МЧЭ, а также коэффициент концентрации магнитного поля в ДМП. Здесь: d - толщина ГЭС Nb; w_s - ширина суженной части КМП; w_a - ширина зазора между КМП и МЧЭ; w₀ - ширина суженной части МЧЭ; l_s - длина суженной части КМП; l_a - длина зазора между КМП и МЧЭ; l₀ - длина суженной части МЧЭ; D_A - усредненный диаметр колец КМП; w_A - ширина не суженной части колец КМП; А - общая площадь КМП и МЧЭ; λ_⊥ - глубина проникновения магнитного поля перпендикулярно плоскости пленки, определена согласно λ_⊥=2λ²/d; F - коэффициент концентрации магнитного поля на суженной части магниточувствительного элемента, определен согласно (6).

В таблице 2 представлены характерные параметры в рабочем режиме предлагаемого датчика магнитного поля. Здесь: Т - критическая температура; Т - рабочая температура; I_c - критический ток МЧЭ; J_c - плотность критического тока МЧЭ; I - измерительный ток в МЧЭ; α - наклон зависимости I_c(В) для МЧЭ; Р - рассеянная мощность на МЧЭ в режиме измерения; 8U - минимальное значение сигнала снятый с МЧЭ в режиме измерения; S_u - пороговая магниточувствительность ДМП; δФ - пороговая чувствительность ДМП по магнитному потоку в единицах кванта магнитного потока Ф₀≈2⋅10^-15 Вб; D_m - динамический диапазон измерения ДМП.

Отметим, что тепловой шум Найсквита в полосе частоты шириной 1 Гц для МЧЭ (при учете его параметров) имеет значение δU_N<0,1 нВ, и другие шумы разного происхождения также могут иметь таких порядков. Поэтому, полезный сигнал δU≥10 нВ не подавляется или искажается шумами. Очевидно, что при применении систем подавления нежелательных шумов, например, измерения на переменном токе, а также низкошумной электронике, возможно будет уменьшение величин δВ и δФ в несколько раз.

В таблице 2 величина D_m диапазон измерения магнитного поля оценивался следующим образом. Нижний предел этого диапазона будет δB≈1 пТл, а верхний предел ограничен величиной плотности критического тока J_c суженной части концентратора 3, которая совпадает с суженной частью 7 МЧЭ так, как они сформированы из одной то же ГЭС Nb. Действительно, для суженной части МЧЭ величина I_c=10 мА, что в пересчете дает среднее значение плотности критического тока J_c=7⋅10¹⁰ А/м². Очевидно, что ток I_A, индуцированный измеряемым магнитным полем, должен быть меньше, чем значение I_c в суженной области МЧЭ, т.е.

Величина I_A ограничена индуктивностью L кольца (антенны) концентратора:

Выражение (9) справедливо для кольцеобразной антенны (диаметром D_A и шириной w_A), однако в приближении по порядку величины можно его применять и для антенны квадратной формы, вид которой представлен на фигуре 1. Согласно (7)-(9)

Из приведенных данных в таблицах 1 и 2, а также L≈2,81 нГн определенная согласно (9) максимальное магнитное поле, которое предлагаемый датчик может зафиксировать согласно (10) имеет значение В≤7 мкТл. Таким образом, точностью по порядку величины диапазон измерения В предложенного датчика находится в области 1 пТл - 7 мкТл, то есть имеет ширину около 135 дБ, что значительно превосходит другие рассмотренные датчики и находится на уровне ширины диапазона измерения СКВИД (120-140 дБ).

Источниками магнитного поля могут быть, как биологические объекты, так МЧ и МНЧ искусственно вводимые в него, например, с лекарственными формами. Их использование позволяет решать различные задачи тераностики, которые очень сложны или не поддаются к решению традиционными методами, например, преодоление гематоэнцефалического барьера. Магнитные частицы особенно востребованы при неинвазивной диагностике или контроле состояния биологического объекта. При известных данных: размер D сферической формы скопления (агрегатов) из МЧ, их концентрация С и остаточная намагниченность p_m в биологическом объекте (среде), можно определить глубину l залегания магнитных частиц в биологической среде [21]:

где полагается, что магнитные частицы имеют гораздо меньше размеры, чем D. В (12) все величины учитываются в системе единиц SI.

В таблицах 3 и 4 показаны оценочные l, когда учитывались различные значения D, С и p_m при фиксированном δВ≈1 пТл (характерная пороговая магниточувствительность предложенного ДМП). Данные относятся к МЧ типа Fe₃O₄ имеющих плотность 5,1 г/см³. В таблицах отражены параметры МЧ и диапазоны их изменения, сопоставимый к значениям магнитных частиц, востребованных в медицине. Действительно, для установления эффективности гипертермии рака использовались МЧ имеющих p_m=5-20 А⋅м²/кг и С=0,001-0,1 мг/мл [22], а также в тераностике остеоартрита [23, 24].

Предлагаемый ДМП нуждается в криогенном охлаждения, т.е. его МЧЭ помещается в криостат. Последний потребует приближение к поверхности биологического объекта на минимальное расстояние 6-7 мм. Этот фактор на такое значение уменьшает величины/, приведенные в таблицах 3 и 4. Следовательно, предложенный ДМП позволяет контролировать МЧ в биологическом среде, при минимальной концентрации С=0,01 мг/мл и максимальных значениях p_m=100 эме/г и D=2 мм. Аналогично, при максимальной концентрации С=1 мг/мл, предложенный ДМП позволяет контролировать МЧ при p_m≥20 эме/г и D≥0,5 мм.

Выражение (12) и данные, приведенные в таблицах 3 и 4, позволяют также оценить минимальный размер D биологического объекта регистрируемого предложенным датчиком магнитного поля. Действительно, сердце человека генерирует импульсы магнитного поля в диапазоне 1-50 пТл с учетом его патологии. Поэтому, возможна регистрация D для участка сердца, с которого исходит сигнал магнитного поля. Обработка данного сигнала, позволит оценить состояние данного участка.

Очевидно, что для не сферической формы биологического объекта нужно определить его многочисленные координаты, и соответственно, потребуется использовать несколько ДМП. или применять методы обработки сигналов подобно обработки в КТ или МРТ.

Таким образом, предложенное техническое решение позволяет регистрировать магнитные частицы, вводимые в биологический объект в целях тераностики, а также фиксировать сигналов магнитных полей, генерируемых участками биологического объекта, обработка которых расширит возможности диагностики.

Изобретение поясняется примером.

Пример. Объект исследования, например, крыса и криостат, в котором находится предложенный датчик магнитного поля, помещаются в системе экранирующую магнитное поле Земли (железная комната, кольца Гельмгольца, и др.). Подготавливается протез синовиальной жидкости, в котором суспензированы магнитные частицы (наночастицы) нагруженные медицинскими препаратами. Контролируются и поддерживаются следующие характеристики: средний размер МНЧ и их концентрация, концентрация медицинских препаратов, удельная намагниченность МНЧ. Готовый протез синовиальной жидкости применяется в виде внутрисуставной инъекции. Начальными известными параметрами являются l, D, С и измеряется магнитное поле В. Фиксированными считаются значения l и D, поэтому С линейно зависит от В согласно (12), и справедливо следующее соотношение:

где С₀ - начальная концентрация, и В₀ - соответствующее измеренное магнитное поле, С₁ - последующая концентрация через определенное время, и В₁ - соответствующее последующему измеренное магнитное поле. Измеренное отношение В₀/В₁ позволяет определять изменения С₀/С₁. Определения С₀/С₁ в каждый интервал времени (например, через 2 дней) позволяет судить об эффекте лечения OA. В частности, если С₀/С₁ долго не меняется это означает, что лекарственные препараты остаются в нужное место и лечение будет эффективным.

Или наоборот: если С₀/С₁ быстро уменьшается, лекарственные препараты быстро выводятся и лечения будет малоэффективным.

В самом деле, внутрисуставная инъекция синовиальной жидкости, содержащей МНЧ загруженных лекарственными препаратами будет по-разному всасываться системой кровотока. Однако ее быстрое уменьшение может вызвать неблагоприятные эффекты, и тем самым лечение OA будет не эффективным [25]. В этой связи, предложенное техническое решение позволяет неинвазивно контролировать состояние лекарственных препаратов в суставе биологического объекта при заболевании OA и это является очень важным положительным его свойством.

Установлено, что эффективность тераностики рака, в том числе его гипертермия, существенно зависит от многих свойств магнитных частиц, в частности, от: размеров (5-1000 нм), формы (сферическая, стержневая, дисковая), типа материала покрытия, величины намагниченности и концентрации [26, 27].

Например, при гипертермии рака при известных параметрах МЧ (в частности, концентрации, остаточной намагниченности, глубины залегания), можно подобрать необходимый режим нагрева опухолевой ткани без негативного влияния на здоровые части, что существенно улучшит эффективность лечения. Поэтому, очень важным является чувствительность устройств, позволяющих неинвазивно регистрировать МЧ и оценивать их параметры, и их изменения в биологическом объекте. Несомненно, предложенный датчик магнитного поля будет востребованным устройством.

Предлагаемый пленочный датчик слабого магнитного поля имеет характеристики:

• низкий уровень пороговой чувствительности по магнитному потоку - 0,002 Ф₀;

• низкий уровень пороговой чувствительности по магнитному полю - ≤1 пТл;

• маленькая площадь ~ 4 мм²;

• широкий диапазон измерений до ~ 135 дБ.

• неинвазивный контроль биологического объекта.

Приведенные параметры предложенного датчика магнитного поля максимально близки к параметрам устройства для работы со слабым магнитным полем типа СКВИД, но значительно превосходят его по следующим характеристикам: простота изготовления, небольшие геометрические размеры и низкая цена.

Техническими преимуществами заявляемого изобретения также являются:

- возможность регистрации магнитных полей, генерируемых биологическим объектом или магнитными частицами, вводимых в биологический объект для его диагностики или терапии (тераностики);

- высокий потенциал неинвазивной диагностики, одновременно без лучевой или иной нагрузки на пациентов.

Таким образом, в предложенном техническом решении достигнут технический результат - обеспечение возможности регистрации магнитного поля биологических объектов малых геометрических размеров.

Источники информации:

1. Лила A.M., Алексеева Л.И., Таскина Е.А., Кашеварова Н.Г. Остеоартрит как междисциплинарная проблема: алгоритм лечения для терапевтов и врачей общей практики Современная ревматология. 2021; 15(5):68-75.

2. Шостак Н.А., Правдюк Н.Г., Анищенко М.О., Джауари М.С. Остеоартрит: особенности ведения больных при различных локализациях. Клиницист. 2022; 16(1): 40-51.

3. Mohammadinejad R., Ashrafizadeh М., Pardakhty A., et al. Nanotechnological Strategies for Osteoarthritis Diagnosis, Monitoring, Clinical Management, and Regenerative Medicine: Recent Advances and Future Opportunities. Current Rheumatology Reports. 2020; 22:12.

4. Guermazi A., Roemer F.W., Burstein D., Hayashi D. Why radiography should no longer be considered a surrogate outcome measure for longitudinal assessment of cartilage in knee osteoarthritis. Arthritis Res Ther. 2011; 13(6): 247.

5. Guang-Zhen J. Current Nanoparticle-Based Technologies for Osteoarthritis Therapy Nanomaterials. 2020; 10: 2368.

6. Hirvasniemi J., Kulmala K., Lammentausta E., Ojala R., et al. In vivo comparison of delayed gadoliniumenhanced MRI of cartilage and delayed quantitative CT arthrography in imaging of articular cartilage. Osteoarthr Cartil. 2013; 21(3): 434-42.

7. Yarmola E.G., Kaufman Z.A., Arnold D.P., et al. Probing osteoarthritis biomarkers with magnetic nanoparticles. Biophys J. 2014; 106(2): 624a.

8. Partain B.D., Unni M., Rinaldi C., et al. The clearance and biodistribution of magnetic composite nanoparticles in healthy and osteoarthritic rat knees. Journal of Controlled Release. 2020, 321; 259-271.

9. Itoh M. et al. Characteristics of highly sensitive magnetic sensor constructed of thick HTS film. IEEE Transactions and Supercond. 1999; 9(2): 3085-3088.

10. del Gratta C., della Penna S., Pizzella V., Romani G-L. Medical applications of magnetoencephalography. 100 Years of Superconductivity. 2011; 562-581.

11. Uchida S., Iramina K., Goto K., Ueno S. High resolution magnetocardiography for the study of dynamic propagation of excitation sites in rat cardiac muscles. IEEE Transactions on Magnetics. 1999;35 (5 PART 2): 4124-4126.

12. https://www.mrn.org/collaborate/elekta-neuromag-meg

13. Kim J-E., Kim I-S., Kim K., et al. Development of a bio-magnetic measurement system and sensor configuration analysis for rats. Review of Scientific Instruments. 2017; 88(41): 044704.

14. Chopin C., Torrejon J., Solignac A., et al. Magnetoresistive Sensor in Two-Dimension on a 25 μm Thick Silicon Substrate for In Vivo Neuronal Measurements. ACS Sens. 2020; 5: 3493-3500.

15. Pannetier-Lecoeur M., Fermon C. Magnetic Sensors. In: Coey M., Parkin S. (eds) Handbook of Magnetism and Magnetic Materials. 2021. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-63101-7_30-1

16. Патент RU №2455732, опубл. 10.07.2012 г.

17. Патент RU №2258275, опубл. 10.08.2005 г.

18. Патент RU №2289870, опубл. 20.12.2006 г.

19. Ичкитидзе Л.П. Скобелкин В.И. Особенности критического тока в слабом перпендикулярном магнитном поле в сверхпроводящих пленочных системах. Физика низких температур. 1985; 11(11): 839-846.

20. Ichkitidze L.P., Selyshchev S.V., Telyshev D.V. Combined Magnetic Field Sensor with Nanostructured Elements. IOP Conf. Series: Journal of Physics: Conf. Series. 2019; 1182: 012015.

21. Ичкитидзе Л.П., Белодедов М.В., Герасименко А.Ю., Телышев Д.В., Селищев С.В. Возможности неинвазивной регистрации магнитных частиц в биологической среде. Нанофизика и наноэлектроника. Труды XXVI Международного симпозиума (Нижний Новгород, 14-17 марта 2022 г.) в 2 т. Том 1. - Нижний Новгород: Изд-во Нижегородского госуниверситета. 2022; 643: 250-251.

22. Yu L., Liu J., Wu K. et al. Evaluation of Hyperthermia of Magnetic Nanoparticles by Dehydrating DNA. Scientific Reports. 2014; 4: 7216.

23. Bhavana J., Abhijeet J.. Polymeric magnetic nanoparticles: a multitargeting approach for brain tumour therapy and imaging. Drug Delivery and Translational Research. 2022; 12(7): 1588-1604.

24. Arbab A., Tufail S., Rehmat U., et al. Review on Recent Progress in Magnetic Nanoparticles: Synthesis, Characterization, and Diverse Applications. Frontiers in Chemistry. 2021; 9: 629054.

25. Pape E., Pinzano A., Hanrionnet C., et al. Rat synovial tissue and blood rapamycin pharmacokinetics after intra-articular injection of free solution or nanoparticles vs free rapamycin intravenous shot. International Journal of Pharmaceutics. 2022; 62425: 122026.

26. Manescu V., Paltenea G.. Antoniac I., Vasilescu M. Magnetic Nanoparticles Used in Oncology. Materials. 2021; 14(20): 5948.

27. Tu L., Luo Z., Wu Y.-L., Huo S., Liang X.-J. Gold-based nanomaterials for the treatment of brain cancer. Cancer Biology and Medicine. 2021; 18(2): 372-387.

Изобретение относится к области медицинской техники. Пленочный датчик слабого магнитного поля для неинвазивной регистрации магнитного поля в биологическом объекте содержит диэлектрическую подложку из сапфира, магниточувствительный элемент, помещенный между двумя концентраторами магнитного поля, которые выполнены из сверхпроводящего гетероэпитаксиального слоя ниобия, ГЭС Nb. При этом резистивное состояние в магниточувствительном элементе реализуется за счет нарушения краевого магнитного барьера и прохождения магнитных вихрей в сверхпроводящем магниточувствительном элементе. Технический результат - обеспечение возможности регистрации магнитного поля биологических объектов малых геометрических размеров. 1 ил., 4 табл.

Пленочный датчик для неинвазивной регистрации магнитного поля в биологическом объекте, содержащий диэлектрическую подложку из сапфира, магниточувствительный элемент, помещенный между двумя пленочными концентраторами магнитного поля, при этом магниточувствительный элемент и концентраторы магнитного поля выполнены из сверхпроводящего гетероэпитаксиального слоя ниобия (ГЭС Nb).