Стоматологический гель для реминерализации твердых тканей зубов Российский патент 2023 года по МПК A61K6/00 A61K33/06 A61K33/16 A61K33/42 A61K47/30 A61K47/36 A61P1/02 

Изобретение относится к медицине, а именно, стоматологии.

Известно средство для лечения гиперчувствительности зубов, включающее контакт поверхности зубов или зуба с композицией средства, при этом средство содержит катионномодифицированный диоксид кремния в количестве от 0,01 мас.% до 30 мас.% от массы композиции, где катионномодифицированный диоксид кремния содержит диоксид кремния, ковалентно связанный с положительно заряженным пептидом, или где катионномодифицированный диоксид кремния содержит диоксид кремния, ковалентно связанный с силаном, где силан содержит первичную или вторичную аминогруппу, и их сочетания (патент RU 2517332, МПК A61K 8/19, A61K 8/25, A61K 8/44, A61K 11/00; 2014 год).

Однако недостатками известного средства являются использование труднодоступных исходных компонентов и сложность получения. Кроме того, в состав известного средства входят компоненты, не являющиеся компонентами минерализованных тканей человека и не имеющие непосредственного химического сродства с кристаллической составляющей эмали зуба, что снижает лечебный эффект его использования.

Известна терапевтическая оральная композиция, предназначенная для ухода за полостью рта и зубами, содержащая аргинин в количестве, находящемся в диапазоне от 0,6% до 1% по массе, в свободной или солевой форме, по меньшей мере, один мукоадгезивный полимер, выбранный из группы, состоящей из сополимера поливинилметилового простого эфира с малеиновым ангидридом (PVME/MA), сополимера акриловой кислоты с метилакрилатом, стиролом и 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновой кислотой, поливинилпирролидона (PVP), карбоксиметилцеллюлозы (CMC), ксантана и их смесей, по меньшей мере, одно соединение пирофосфата из группы, состоящей из динатрийдигидропирофосфата (Na₂H₂P₂O₇), тетранатрийпирофосфата (Na₄P₂O₇), тетракалийпирофосфата (K₄P₂O₇) и их смесей и, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из солей цинка, солей калия, солей стронция и их смесей, где аргинин присутствует в D- или L-форме или в виде соли с лауроилсерной кислотой (патент RU 2535088; МПК A61K 8/19, A61K 8/24, A61K 8/27, A61K 8/36, A61K 8/41, A61K 8/72, A61Q 11/00; 2014 год).

Однако недостатками известного средства являются сложный состав и использование труднодоступных исходных компонентов. Кроме того, в состав известного средства входят компоненты, не являющиеся компонентами минерализованных тканей человека и не имеющие непосредственного химического сродства с кристаллической составляющей эмали зуба, что снижает лечебный эффект его использования.

Известна композиция для чистки зубов, предназначенная для защиты зубов посредством восстановления и реминерализации, в частности, для снижения или замедления образования зубного кариеса, снижения или замедления деминерализации или ускорения реминерализации зубов, снижения гиперчувствительности зубов и снижения, восстановления или замедления раннего повреждения эмали. Композиция содержит эффективное количество аргинина в свободной форме или в форме перорально приемлемой соли; эффективное количество источника фторид-ионов, который представляет собой фторид натрия или монофторфосфат натрия; эффективное количество смеси перорально приемлемых монофосфатных и пирофосфатных солей, выбиранных из дигидрофосфата натрия, гидрофосфата натрия и и пирофосфата тетранатрия или их комбинации (патент RU 2683030; МПК A61K 8/21, A61K 8/24, A61K 8/25, A61K 8/44, A61Q 1/00; 2019 год).

Однако недостатком известной композиции является недостаточно высокий лечебный эффект, поскольку лечебный процесс осуществляется только путем обработки щеткой зубов субъекта, известной композицией, где обработку щеткой проводят по меньшей мере один раз в сутки (например, 2 или 3 раза в сутки) в течение периода времени, составляющего по меньшей мере неделю, например, по меньшей мере месяц.

Наиболее близким к заявляемому стоматологическому гелю является стоматологический гель для реминерализации твердых тканей зуба, содержащий гидрофильную основу в виде раствора тетраглицеролата кремния в глицерине, состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6C₃H₈O₃, гидроксиапатит, фторгидроксиапатит Ca₁₀(PO₄)₆FOH в виде 3,0-4,0%-ной водной суспензии, фторид натрия и ксантановую камедь (RU 2677231; МПК A61K 6/00, A61K 33/06, A61K 33/16, A61K 33/42, A61K 47/24, A61K 47/36, A61P 1/02; 2019 год)(прототип).

Однако известный стоматологический гель обладает рядом недостатков. Во-первых, наличие в его составе двух фторсодержащих компонентов, обеспечивающих содержание ионов фтора в ротовой полости, обусловливает возможность переизбытка фтора не только в ротовой полости, но и в организме в целом, поскольку избыток фтора в организме влечет за собой необратимые процессы, при этом в первую очередь страдают зубы и кости, могут произойти нарушения метаболизма, ухудшение свертываемости крови, возможно развитие флюороза костей, который может привести к остеосклерозу, остеопорозу и остеосаркоме. Также необходимо учитывать, что фтор содержится не только в лечебных средствах, в частности стоматологических, но и в продуктах питания (максимально допустимая суточная норма потребления около 10 мг). Во-вторых, при использовании геля достигается недостаточно высокий лечебный эффект у пациентов пожилой и старческой возрастных групп.

Таким образом, перед авторами стояла задача разработать состав стоматологического геля для реминерализации твердых тканей зубов, обеспечивающий высокий лечебный эффект при лечении пациентов пожилой и старческой возрастных групп, в том числе, при наличии сопутствующих заболеваний.

Поставленная задача решена в предлагаемом составе стоматологического геля для реминерализации твердых тканей зубов, содержащего гидрофильную основу, в виде глицеролатов кремния, гидроксиапатит, фторид натрия и ксантановую камедь, который содержит в качестве гидрофильной основы смесь тетраглицеролата кремния в глицерине состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6C₃H₈O₃ и диметилдиглицеролата кремния в глицерине состава (СH₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂⋅0,25C₃H₈O₃, взятых в массовом отношении, равном (3÷5):1, соответственно, при следующем соотношении компонентов (мас.%):

гидроксиапатит с размером частиц 20-80 нм 15,0 ÷ 17,0;

фторид натрия 2,5 ÷ 3,0;

ксантановая камедь 1,5 ÷ 2,0;

смесь глицеролатов кремния в глицерине 18,0 ÷ 22,0;

вода остальное.

В настоящее время из патентной и научно-технической литературы не известен стоматологический гель, состав которого в качестве гидрофильной основы содержит смесь тетраглицеролата кремния в глицерине состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6C₃H₈O₃ и диметилдиглицеролата кремния в глицерине состава (СH₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂⋅0,25C₃H₈O₃, взятых в массовом отношении, равном (3÷5):1, в пределах заявленного количества компонентов.

В настоящее время остаются актуальными вопросы оказания стоматологической помощи пациентам с окклюзионным стоматологическим синдромом, который включает в себя различные проявления повышенной стираемости зубов (клиновидные дефекты, абфракционные дефекты, эрозии зубов), кариес зубов. Наиболее яркими проявления окклюзионного синдрома становятся с увеличением возраста пациентов (пожилой и старческий возраст в соответствии с классификацией возраста ВОЗ, 2002 г.). При прогрессировании деминерализации, приводящей к стиранию твердых тканей зуба, размер дефекта твердых тканей зуба достигает длины средних волн видимого спектра (около 500 нм) и становится заметен визуально.

Известно, что вероятность исчезновения микродефекта в пределах эмали определяется сохранностью белковой матрицы, размером и степенью ее деминерализации, составом и свойствами ротовой жидкости, а также грамотным проведением реминерализирующей терапии, основанной на знании состава и свойств эмали, механизмов потери и накопления в ней минеральных компонентов.

Перед авторами стояла проблема выявление возможности повышения лечебного эффекта при лечении повышенной стираемости зубов пациентов пожилой и старческой возрастных групп. Авторами было установлено, что повышение лечебного эффекта может быть достигнуто при использовании в качестве гидрофильной основы наряду с тетраглицеролатом кремния в глицерине состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6C₃H₈O₃, диметилдиглицеролата кремния в глицерине состава (СH₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂ ⋅0,25C₃H₈O_3, обладающего повышенной проникающей способностью в ткани и способствующего эффективному проникновение биологически активных веществ. При этом существенное значение имеет их соотношение. Так при массовом отношении, более, чем 5:1 эффективность средства снижается вследствие уменьшения содержания диметилдиглицеролата кремния; массовое отношение менее, чем 3:1 нецелесообразно, так как не приводит к дальнейшему повышению лечебных свойств, при этом стабильность средства снижается. Таким образом, авторами установлено оптимальное соотношение смеси тетраглицеролата и диметилдиглицеролата кремния, обеспечивающее повышение лечебного эффекта у пациентов старшей возрастной группы.

В составе геля использованы биологически активный тетраглицеролат кремния в глицерине состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6C₃H₈O₃, не токсичный, проявляющий ранозаживляющую активность и способствующий проникновению в ткани организма лекарственных или биологически активных добавок (патент RU 2255939), а также биологически активный диметилдиглицеролат кремния в глицерине состава (СH₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂⋅0,25C₃H₈O₃, нетоксичный, обладающий повышенной ранозажиляющей, также обеспечивающей эффективный транспорт биологически актинвых компонентов (патент RU 2470640).

Авторами проведены необходимые экспериментальные исследования, доказывающие фармацевтическую (химическую, физико-химическую и физическую) и фармакологическую совместимость компонентов предлагаемого средства и, как следствие, возможность достижения высокого лечебного эффекта в указанном интервале количественного содержания компонентов. Кроме того, исследования, проведенные авторами, позволили исключить из состава стоматологического геля фторгидроксиапатит во избежание получения избытка фтора как в полости рта, так в последующем и в организме в целом. Фторид натрия, входящий в предлагаемый состав геля, является антибактериальным и восстанавливающим (фторирующим) средством, снижающим способность бактерий перерабатывать углеводы пищи в кислоты, которые разрушают зубную эмаль. Следует отметить, что все компоненты, используемые в предлагаемом геле, не токсичны.

Предлагаемый стоматологический гель может быть получен следующим образом. Порошок ксантановой камеди (1,5-2,0 мас.%) растворяют в воде при температуре 55–60°С с получением водного раствора ксантовой камеди. В раствор добавляют при перемешивании порошок гидроксиапатита с размером частиц 20-80 нм (15-17 мас.%) и порошок фторида натрия (2,5-3,0 мас.%) с получением водной дисперсии. Отдельно готовят смесь глицеролатов кремния в глицерине, состоящую из тетраглицеролата кремния в глицерине состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6C₃H₈O₃ и диметилдиглицеролата кремния в глицерине состава (СH₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂⋅0,25C₃H₈O₃, взятых в массовом отношении, равном (3÷5):1, соответственно. Полученную смесь добавляют в водную дисперсию в количестве 18,0-22,0 мас.%. Компоненты тщательно перемешивают в течение 5-10 минут. Получают готовую к употреблению композицию для местного применения белого цвета в виде геля состава (мас.%): гидроксиапатит с размером частиц 20-80 нм – 15,0÷17,0; фторид натрия – 2,5÷3,0; ксантановая камедь – 1,5÷2,0; смесь глицеролатов кремния в глицерине – 18,0÷22,0; вода – остальное.

Получение стоматологического геля предлагаемого состава иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Берут 1,5 г (1,5 мас.%) ксантановой камеди и растворяют ее в 60,5 г (60,5 мас.%) воды при температуре 60 °С с получением водного раствора ксантановой камеди. Далее добавляют при перемешивании 17,0 г (17,0 мас.%) порошка гидроксиапатита с размером частиц 20-80 нм, 3,0 г (3,0 мас.%) порошка фторида натрия. Готовят смесь глицеролатов кремния в глицерине, состоящую из 15,0 г тетраглицеролата кремния в глицерине состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅ 6C₃H₈O₃ и 3,0 г диметилдиглицеролата кремния в глицерине состава (СН₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂⋅ 0,25C₃H₈O₃, взятых в массовом отношении, равном 5:1, соответственно. Полученную смесь добавляют к водной дисперсии. Компоненты тщательно перемешивают в течение 5-10 минут. Получают готовую к употреблению композицию для местного применения белого цвета в виде геля состава (мас.%): гидроксиапатит с размером частиц 20-80 нм – 17,0; фторид натрия – 3,0; ксантановая камедь – 1,5; смесь глицеролатов кремния в глицерине – 18,0; вода – 60,5.

Пример 2. Берут 1,5 г (1,5 мас.%) ксантановой камеди и растворяют ее в 58,8 г (58,8 мас.%) воды при температуре 60 °С с получением водного раствора ксантановой камеди. Далее добавляют при перемешивании 17,0 г (17,0 мас.%) порошка гидроксиапатита с размером частиц 20-80 нм, 2,7 г (2,7 мас.%) порошка фторида натрия. Готовят смесь глицеролатов кремния в глицерине, состоящую из 15,0 г тетраглицеролата кремния в глицерине состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅ 6C₃H₈O₃ и 5,0 г диметилдиглицеролата кремния в глицерине состава (СН₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂⋅ 0,25C₃H₈O₃, взятых в массовом отношении, равном 3:1, соответственно. Полученную смесь добавляют к водной дисперсии. Компоненты тщательно перемешивают в течение 5-10 минут. Получают готовую к употреблению композицию для местного применения белого цвета в виде геля состава (мас.%): гидроксиапатит с размером частиц 20-80 нм – 17,0; фторид натрия – 2,7; ксантановая камедь – 1,5; смесь глицеролатов кремния в глицерине – 20,0; вода – 58,8.

Пример 3. Берут 2,0 г (2,0 мас.%) ксантановой камеди и растворяют ее в 58,5 г (58,5 мас.%) воды при температуре 55 °С с получением водного раствора ксантановой камеди. Далее добавляют при перемешивании 15,0 г (15,0 мас.%) порошка гидроксиапатита с размером частиц 20-80 нм, 2,5 г (2,5 мас.%) порошка фторида натрия. Готовят смесь глицеролатов кремния в глицерине, состоящую из 17,0 г тетраглицеролата кремния в глицерине состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅ 6C₃H₈O₃ и 5,0 г диметилдиглицеролата кремния в глицерине состава (СН₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂⋅ 0,25C₃H₈O₃, взятых в массовом отношении, равном 3,4:1, соответственно. Полученную смесь добавляют к водной дисперсии. Компоненты тщательно перемешивают в течение 5-10 минут. Получают готовую к употреблению композицию для местного применения белого цвета в виде геля состава (мас.%): гидроксиапатит с размером частиц 20-80 нм – 15,0; фторид натрия – 2,5; ксантановая камедь – 2,0; смесь глицеролатов кремния в глицерине – 22,0; вода – 58,5.

Данные клинических исследований по применению предлагаемого стоматологического геля для реминерализации твердых тканей зубов на пациентах-добровольцах пожилой и старческой возрастных групп, проведенные в Стоматологической клинике ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, иллюстрируются следующими примерами.

Пример 4. Пациентка В., 62 года. Диагноз – повышенная стираемость зубов (К03.0).

При первичном обследовании пациентка предъявляла жалобы на эстетический дефект зуба, на повышенную чувствительность зубов. Индекс Смита - Найта - 2 балла, ТЭР-тест – 5,1 балла, показатель электрометрии твердых тканей зуба – 8,7 мкА.

Проведена гигиеническая подготовка, осуществлена очистка поверхности зуба от мягкого зубного налета с помощью абразивной пасты Clinpro Prophy Paste, 3M. Проведена изоляция зуба от влаги. Медикаментозная обработка тканей зуба осуществлена 2%-ным водным раствором хлоргексидина биглюконата. После этого нанесен стоматологический гель (состав по примеру 2) тонким слоем кисточкой на поверхность дефекта на 5 минут с последующим удалением путем полоскания рта. Затем произведено точечное покрытие участка обнажения дентина светоотверждаемым стеклоиономером ClinPro XT Varnish, 3M. Даны рекомендации по ежедневному домашнему использованию реминерализирующего геля 2 раза в день после чистки зубов в течение 1 месяца под контролем врача-стоматолога.

При повторном обследовании через 1, 6 и 12 месяцев установлено, что жалобы на повышенную чувствительность зубов и эстетический дефект отсутствовали. Показатель ТЭР-теста составил 4,1 балла, показатель электрометрии – 1,9 мкА. В течение 1 года наблюдения отмечалась стойкая ремиссия заболевания без прогрессирования убыли твердых тканей зубов. Симптом гиперэстезии отсутствовал.

Пример 5.

Пациентка Р., 72 года. Диагноз – кариес корня (К02.2), хронический генерализованный пародонтит, (К05.3), ксеростомия (К11.7).

При первичном обследовании пациентка предъявляла жалобы на наличие кариозной полости на корне зуба, на повышенную чувствительность зубов, на сухость в полости рта. Маргинальная десна умеренно гиперемирована, отечна. Пародонтальные карманы до 5-6 мм. Рецессия десны до 2-3 мм. Индекс РМА – 67%. Неудовлетворительная гигиена полости рта. Упрощенный индекс гигиены OHI-S – 2,4. Слизистая оболочка увлажнена не достаточно. ТЭР-тест – 7,0 баллов, показатель электрометрии твердых тканей зуба – 10,3 мкА.

Проведено комплексное стоматологическое лечение, включающее в себя профессиональную гигиену полости рта, обучение индивидуальной гигиене полости рта; препарирование и пломбирование кариозной полости корня зуба с помощью стеклоиономерного цемента Vitremer, 3M. Проведена изоляция зубов от влаги. Медикаментозная обработка тканей зуба осуществлена 2%-ным водным раствором хлоргексидина биглюконата. После этого нанесен стоматологический гель (состав по примеру 2) тонким слоем кисточкой на поверхность дефекта на 5 минут с последующим удалением путем полоскания рта. Даны рекомендации по ежедневному домашнему использованию реминерализирующего геля 2 раза в день после чистки зубов в течение 1 месяца под контролем врача-стоматолога.

При повторном обследовании через 1, 6 и 12 месяцев установлено, что жалобы на наличие кариозной полости, болевые ощущения отсутствовали. Показатель ТЭР-теста составил 5,2 балла, показатель электрометрии – 1,8 мкА. В течение 1 года наблюдения отмечается сохранность реставрации, отсутсвие нарушения ее краевого прилегания.

Пример 6.

Пациент Б., 63 года. Диагноз – хронический генерализованный пародонтит, (К05.3), гиперестезия зубов (К03.8).

При первичном обследовании пациент предъявлял жалобы на периодическую кровоточивость десен при чистке зубов, на оголение шеек зубов, повышенную чувствительность зубов. Маргинальная десна умеренно гиперемирована, отечна. Пародонтальные карманы до 4-5 мм. Рецессия десны до 1-2 мм. Индекс РМА – 53%. Неудовлетворительная гигиена полости рта. Упрощенный индекс гигиены OHI-S – 1,9. ТЭР-тест – 5,3 баллов, показатель электрометрии твердых тканей зуба – 5,2 мкА.

Проведено комплексное пародонтологическое лечение, включающее в себя профессиональную гигиену полости рта с применением ультразвукового аппарата, циркулярной щетки с пастой, подбор методов и средств гигиены, обучение индивидуальной гигиене полости рта. Затем проведена изоляция зубов от влаги. Медикаментозная обработка тканей зуба осуществлена 2%-ным водным раствором хлоргексидина биглюконата. После этого нанесен стоматологический гель (состав по примеру 2) тонким слоем кисточкой на поверхность дефекта на 5 минут с последующим удалением путем полоскания рта. Даны рекомендации по ежедневному домашнему использованию реминерализирующего геля 2 раза в день после чистки зубов в течение 1 месяца под контролем врача-стоматолога.

При повторном обследовании через 1, 6 и 12 месяцев установлено, что жалобы на повышенную чувствительность зубов отсутствовали. Показатель ТЭР-теста составил 4,3 балла, показатель электрометрии – 2,1 мкА. В течение 1 года наблюдения отмечалась стойкая ремиссия заболевания. Симптом гиперестезии отсутствовал.

Таким образом, авторами предлагается стоматологический гель для реминерализации твердых тканей зубов, обеспечивающий высокий лечебный эффект при лечении пациентов пожилой и старческой возрастных групп, в том числе даже при наличии сопутствующих заболеваний.

Изобретение относится к медицине, а именно стоматологии. Предлагается стоматологический гель для реминерализации твердых тканей зубов, содержащий гидрофильную основу в виде глицеролатов кремния, гидроксиапатит, фторид натрия и ксантановую камедь, причем в качестве указанной гидрофильной основы гель содержит смесь тетраглицеролата кремния в глицерине состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6C₃H₈O₃ и диметилдиглицеролата кремния в глицерине состава (СH₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂⋅0,25C₃H₈O₃, взятых в массовом отношении, равном (3÷5):1, соответственно, при следующем соотношении компонентов, мас.%: гидроксиапатит с размером частиц 20-80 нм 15,0-17,0, фторид натрия 2,5-3,0, ксантановая камедь 1,5-2,0, смесь глицеролатов кремния в глицерине 18,0-22,0, вода - остальное. Использование геля для реминерализации твердых тканей зубов обеспечивает высокий лечебный эффект при лечении пациентов пожилой и старческой возрастных групп, в том числе при наличии сопутствующих заболеваний. 6 пр.

Стоматологический гель для реминерализации твердых тканей зубов, содержащий гидрофильную основу в виде глицеролатов кремния, гидроксиапатит, фторид натрия и ксантановую камедь, отличающийся тем, что он содержит в качестве гидрофильной основы глицеролатов кремния смесь тетраглицеролата кремния в глицерине состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6C₃H₈O₃ и диметилдиглицеролата кремния в глицерине состава (СH₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂⋅0,25C₃H₈O₃, взятых в массовом отношении, равном (3÷5):1, соответственно, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

гидроксиапатит с размером частиц 20-80 нм 15,0÷17,0 фторид натрия 2,5÷3,0 ксантановая камедь 1,5÷2,0 смесь глицеролатов кремния в глицерине 18,0÷22,0 вода остальное