Группа изобретений относится к области медицины, биотехнологии, косметологии и фармацевтической промышленности, а именно к получению лечебно-профилактического гидрогелевого материала в виде жидкого пластыря на основе гидрохлорида хитозана и глюкоманнана с высокой скоростью гелирования на поврежденном участке, который предназначен для закрытия и восстановления различных типов повреждений кожного покрова (ссадин, порезов, воспалений, неглубоких ран, обморожений и ожогов, дерматитов, натираний, опрелостей, последствий применения антисептиков) и ускорения естественной регенерации в периоде заживления, а также в качестве кровеостанавливающего средства. Кроме того, такие жидкие пластыри перспективны для трансдермальной доставки лекарств (фармпрепараты нового поколения).
Жидкий пластырь (разновидность пластырей) - раствор полимера(ов) в легколетучем(их) растворителе(ях) (жидкости(ях)), оставляющий(щих) на коже после испарения растворителей тонкую прочную и эластичную пленку. Время формирования жидкого пластыря на поверхности дермы (кожи) при ~37°С составляет 3-15 минут. Такие системы используются, в основном, в качестве эпи- и эндерматических пластырей, а также вместо перевязочного материала для закрепления на коже хирургических повязок и лечения небольших кожных повреждений.
В частности, известен жидкий пластырь Fixplast (см., например, https://sbermarket.ru/products/), содержащий пропеллент, метилаль, этилацетат, изопропанол, акриловый сополимер, пантенол.
Главным недостатком вышеуказанного пластыря и других известных коммерческих образцов жидких пластырей является то, что формирующаяся на раневой поверхности за счет испарения органического растворителя обезвоженная полимерная пленка может нарушать водно-липидный баланс обрабатываемых тканей, вызывать осложнения и аллергические реакции. Основной компонент коммерческих образцов жидких пластырей представлен биоинертными синтетическими полимерами, вследствие чего для проявления антибактериального, регенерирующего и других эффектов требуется введение в состав препарата лекарственных соединений, витаминов, экстрактов или других биологически активных веществ. Кроме того, в подавляющем большинстве случаев они не применимы для инфицированных и кровоточащих ран.
Известен биоразлагаемый пластырь (см. патент РФ №2460519 по кл. МПК A61K 9/70, опубл. 10.09.2012), содержащий, по меньшей мере, один биоадгезивный слой и, по меньшей мере, один небиоадгезивный слой, причем биоадгезивный слой содержит, по меньшей мере, одну полиафроновую дисперсию и, по меньшей мере, один биоадгезивный полимер, и при этом полиафроновая дисперсия содержит, по меньшей мере, одно фармакологически активное средство. Биоадгезивный слой и/или небиоадгезивный слой содержит полимер, который способен подвергаться золь-гель переходу в результате изменения температуры или структурирования полимера. Пластырь обеспечивает прилипание к поверхностям кожи и/или слизистых оболочек и делает возможной местную доставку фармацевтически активного средства в конкретное назначенное место.
Однако известный биоразлагаемый пластырь относится к классу мукоадгезивных трансдермальных матриц, т.е. формоустойчивых пленочных материалов для наклеивания на слизистую оболочку и местной доставки фармацевтически активного средства в зону запланированной локализации, поэтому не может быть классифицирован как «жидкий пластырь». Пластырь имеет многослойную пленочную структуру. При его изготовлении необходимо учитывать конечную концентрацию фармацевтически активного средства во избежание передозировок, а так же возможные химические взаимодействия фармацевтически активного средства с дисперсией и/или растворами полимеров при растворении, нагревании и сушке. При этом способ является сложным, многостадийным, требует использования масляной основы и последующего удаления растворителя, что приводит к затратам времени и энергии.
Известна основа для получения пластыря и способ ее изготовления (см. патент РФ №2717086 по кл. МПК A61L15/22, опубл. 18.03.2020). Основа содержит полимер, салициловую кислоту и низкомолекулярный нелетучий полярный сорастворитель. Способ получения основы заключается в смешивании полимера с указанным сорастворителем и салициловой кислотой до ее растворения в полимере. В раствор может быть добавлен наполнитель, в качестве которого предложено использовать серу. При этом, после смешения с наполнителем осуществляют нагрев полученной смеси с получением основы для пластырей или гелей, содержащей салициловую кислоту в растворенном состоянии.
Однако, известная основа не является жидким пластырем. Для изготовления основы используются преимущественно синтетические (со)полимеры. Известная основа не является самостоятельным продуктом, предназначенным для лечения заболеваний кожи, поскольку для получения пластыря основу необходимо нанести на ткань или пластиковую подложку и покрыть сверху защитным слоем из силиконизированной бумаги или полимерной пленки. Причем, мозольный пластырь обладает узким спектром биологической активности, только кератолитическими и антисептическими свойствами. При получении основы для пластырей требуется ламинатор и высокая температура до 120°С. Кроме того, основа содержит высокую концентрацию салициловой кислоты (до 55%), что сильно превышает ее предельную растворимость в воде и маслах, и может способствовать кристаллизации салициловой кислоты в составе основы и вызывать дополнительное травмирование поверхности кожи образующимися кристаллами, а также аллергические реакции.
Наиболее близким к заявляемой группе изобретений является гидрогелевый пластырь (см. заявку CN №114533588 по кл. МПК A61 K8/04, опубл. 27.05.2022), улучшающий трансдермальную доставку активных ингредиентов. Пластырь содержит гидрогель и увлажнитель. Гидрогель получают путем смешивания фазы А, образованной сшивающим агентом (соль щелочного или щелочноземельного металла - калия или кальция, лимонная кислота) и очищенной водой, фазы В, образованной органическими полимерами и многоатомными спиртами, и фазы С, образованной регулятором pH и очищенной водой, а фаза D образуется путем смешивания увлажнителя и очищенной воды. Пластырь содержит наполняющую жидкость, содержащую фазу E, содержащую вещество, повышающее клейкость, и полиол, и фазу F, содержащую регулятор pH и очищенную воду, при этом гидрогель состава A содержит наполняющую жидкость состава C, а гидрогель состава B заполняется жидкостью состава D. Перемешивание компонентов для получения фазы А и фазы D проводят при температуре 80-85°С, смеси фаз А+В, А+В+С, E+D и E+D+F - при 70-95°С. Гелеобразование проводят на бумажной пленке при температуре 1-4°С.
Однако, гидрогелевый пластырь, несмотря на его высокую конгруэнтность к поверхности со сложным рельефом, не относится к классу «жидких пластырей». Известный пластырь представляет собой формоустойчивую тонкопленочную гидрогелевую структуру толщиной 0.1-5 мм для усиления трансдермальной доставки активных ингредиентов. Гидрогелевый пластырь имеет многокомпонентный состав, технология его получения сложна и многостадийна, предусматривает использование высоких температур для растворения и смешения исходных компонентов, а также низких температур - для протекания золь-гель процесса. Использование в качестве сшивающего агента ионов калия или кальция делает невозможным использование гидрогелевого пластыря на открытых кровоточащих ранах и в качестве кровеостанавливающего средства. Несмотря на отсутствие информации о времени гелеобразования, исходя из используемых ингредиентов время золь-гель процесса при получении гидрогелевого пластыря должно составлять не менее 30-40 мин.
Технической проблемой заявляемой группы изобретений является получение жидкого лечебно-профилактического гидрогелевого пластыря без нарушений водно-липидного баланса обрабатываемых тканей, осложнений и аллергических реакций.
Технический результат заключается в обеспечении высокой скорости гелирования с одновременным формированием формоустойчивой защитной пленки на поврежденном участке при контакте с раневой поверхностью при осуществлении возможности использования пластыря в качестве дермо- и мукоадгезионного средства.
Для достижения заявляемой технической проблемы и обеспечения технического результата гидрогелевый пластырь, содержащий органический полимер, регулятор рН, воду, согласно изобретению, дополнительно содержит глюкоманнан, полиолат кремния и глицерин, а в качестве органического полимера содержит гидрохлорид хитозана с молекулярной массой 30-200 кДа, в качестве регулятора рН - аминокапроновую кислоту и/или гидроксид натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:
В случае использования аминокапроновой кислоты гидрогелевый пластырь содержит ее в количестве 0.5-2.6 мас.%. При использовании гидроксида натрия гидрогелевый пластырь содержит его в количестве 0.02-0.04 мас.%.
Гидрогелевый пластырь может дополнительно содержать тетраборат натрия в количестве 0.05-0.24 мас.% и хлорид натрия в количестве 0.03 мас.%.
Возможны три варианта способа получения жидкого пластыря: в первом варианте к гидрохлориду хитозана добавляют порошок аминокапроновой кислоты, во втором - добавляют раствор гидроксида натрия, в третьем - порошок аминокапроновой кислоты и раствор гидроксида натрия.
В первом варианте техническая проблема и заявляемый технический результат достигаются тем, что в способе получения гидрогелевого пластыря готовят водный раствор глюкоманнана и гидрохлорида хитозана, добавляют в раствор гидрохлорида хитозана порошок аминокапроновой кислоты, в полученную смесь вводят раствор глюкоманнана, гомогенизируют в течение 3-5 минут, добавляют тетраглицеролат кремния в глицерине и вновь гомогенизируют в течение 1-2 минут, причем исходные компоненты берут в соотношении, мас.%:
Во втором варианте техническая проблема и заявляемый технический результат достигаются тем, что в способе получения гидрогелевого пластыря готовят водный раствор глюкоманнана и гидрохлорида хитозана, добавляют в него водный раствор гидроксида натрия, в полученную смесь вводят раствор глюкоманнана, гомогенизируют в течение 3-5 минут, добавляют тетраглицеролат кремния в глицерине и вновь гомогенизируют в течение 1-2 минут, причем исходные компоненты берут в соотношении, мас.%:
В третьем варианте техническая проблема и заявляемый технический результат достигаются тем, что в способе получения гидрогелевого пластыря готовят водный раствор глюкоманнана и гидрохлорида хитозана, добавляют в него порошок аминокапроновой кислоты и водный раствор гидроксида натрия, в полученную смесь вводят раствор глюкоманнана, гомогенизируют в течение 3-5 минут, добавляют тетраглицеролат кремния в глицерине и вновь гомогенизируют в течение 1-2 минут, причем исходные компоненты берут в соотношении, мас.%:
В известных источниках патентной и научно-технической информации не описан лечебно-профилактический жидкий гидрогелевый пластырь и способы его получения, позволяющие без нарушений водно-липидного баланса обрабатываемых тканей, осложнений и аллергических реакций обеспечивать высокую скорость гелирования с одновременным формированием формоустойчивой защитной пленки на поврежденном участке при контакте с раневой поверхностью, осуществлять возможность использования пластыря помимо антибактериального, противовоспалительного, ранозаживляющего средства в качестве дермо- и мукоадгезионного средства.
Известна композиция для получения ранозаживляющего гидрогеля (см. патент РФ №2657826 по кл. МПК A61K 31/722, опубл. 16.10.2018), включающая водорастворимый хитозан с молекулярной массой 15-50 кДа, аминокапроновую кислоту, глицеролат кремния в глицерине и воду. Дополнительно композиция может содержать поливиниловый спирт, хлорид натрия или глюконат кальция. Композиция обладает способностью быстрого гелирования (1-25 мин) на дермальной поверхности при 37°С. При этом аминокапроновая кислота не вступает во взаимодействие с водорастворимым хитозаном и используется в качестве регулятора рН.
Однако, отсутствие формоустойчивости ранозаживляющего гидрогеля и хрупкость формирующейся на дермальной поверхности гидрогелевой структуры вследствие использования низкомолекулярного водорастворимого хитозана и высокого содержания кремния (до 50%) не позволяют использовать данную композицию в качестве защитно-лечебного жидкого пластыря.
Известен способ получения гидрогелей с выраженной биологической активностью (см. патент РФ №2617501 по кл. МПК C08J 3/075, C08L 5/08, C08L 5/00, C08L 101/14, A61K 31/722, A61K 9/00, опубл. 25.04.2017) на основе двойной комплексной соли гидрохлорид-аскорбат или гидрохлорид-лактат хитозана, воды, кремний-глицерогидрогеля и, дополнительно, неорганической соли NaCl или KCl. Формирование гидрогеля происходит в результате сочетания ионного гелеобразования с золь-гель синтезом.
Однако, данный способ не позволяет получить гидрогель в виде формоустойчивых тонкопленочных покрытий и жидких пластырей. Присутствие в составе гидрогеля двойной комплексной соли понижает рН препарата и делает невозможным его применение на открытых и кровоточащих ранах.
Предлагаемый в настоящей группе изобретений жидкий пластырь отличается от известных коммерческих аналогов и гидрогелевых композиций как биоактивностью исходного сырья, так и механизмом формирования защитного покрытия. Во-первых, их состав представлен биологически и фармакологически активными полимерами, что не требует введения лекарств. Во-вторых, формирование протекает посредством гелирования системы на раневой поверхности без испарения компонентов композиции в окружающую среду. При этом на ране образуется биологически активная трехмерная полимерная матрица, наполненная водой и глицерином, защищающая рану от инфицирования и оказывающая многофункциональное лечебное действие.
Совместное использование компонентов, входящих в состав заявляемого пластыря, способствует формированию биологически активных жидких пластырей за счет синергетических эффектов взаимодействующих компонентов.
Сказанное позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого изобретения критерию «изобретательский уровень».
Гидрохлорид хитозана (ГХ ХТЗ) - солевая форма хитозана с локализованным положительным зарядом на макроцепи. Присутствие в составе неорганического кислотного остатка (Cl-), являющегося предшественником природных макроэлементов, обеспечивает поливалентное биологическое действие, заключающееся в совокупном проявлении бактериостатической, противовоспалительной, ранозаживляющей, гемостатической др. активностей, а также в эффектах биоадгезии и репаративной регенерации. Данная солевая форма хитозана активизирует синтезирующую функцию фибробластов, что приводит к росту коллагеновых волокон и обеспечивает ускорение процессов регенерации эпителия.
Глюкоманнан (ГМ) - нейтральный гелеобразующий полисахарид, обладает высокой влагоудерживающей способностью, стимулирует пролиферацию фибробластов и выработку коллагена в поврежденных тканях.
Тетраглицеролат кремния - фармакологически активный гелеобразователь, обладает транскутанной способностью, биодоступный источник эссенциального микроэлемента Si, необходимого для синтеза коллагена и ангиогенеза.
Полиолат кремния - фармакологически активный полимер в форме полисилоксановой пространственной сетки. Образуется в процессе гидролиза и конденсации тетраглицеролата кремния в водно-глицериновой среде.
Глицерин - растворитель тетраглицеролата кремния и тетрабората натрия, а также пластификатор и влагоудерживающий компонент полисилоксановой пространственной сетки полиолата кремния. Препятствует синерезису компонентов жидкого гидрогелевого пластыря. Глицерин обеспечивает оптимальный гидробаланс эпидермиса.
Аминокапроновая кислота (АмК, ФС.2.1.0001.15) - синтетический аналог незаменимой аминокислоты лизина, является антифибринолитическим агентом и обладает противоаллергической активностью. Благодаря цвиттерионной структуре эффективно регулирует рН композиции, обеспечивая кислотно-основное равновесие в диапазоне рН=5.0-5.5.
Гидроксид натрия (NaOH, ОФС.1.3.0001.15) используется в виде водного раствора в качестве добавки для регулирования рН.
Тетраборат натрия (ТБН, ФС.2.2.0012.15) обладает антисептическими свойствами и способен укреплять пространственную матрицу гидрогеля.
Хлорид натрия (NaCl, ФС.2.2.0014.15) участвует в поддержании водного клеточного баланса, создании буферности крови и используется для очистки ран.
Изобретение иллюстрируется фотографиями, где представлены:
- на фиг. 1 - фотография гидрогелевого жидкого пластыря, полученного по примеру №12, сформировавшегося на дермальной поверхности кожи человека;
- на фиг. 2 - фотография проведения эксперимента по оценке дермоадгезионных свойств ex vivo жидкого пластыря, полученного по примеру №12, к дермальной поверхности кожи крыс.
Способ получения жидкого пластыря осуществляется следующим образом.
Сначала готовят исходные водные растворы гидрохлорида хитозана и глюкоманнана. В раствор гидрохлорида хитозана вводят регулятор рН и, при необходимости, хлорид натрия. Затем смешивают между собой растворы гидрохлорида хитозана и глюкоманнана согласно рецептуре, добавляют гелеобразователь и, при необходимости, тетраборат натрия.
Готовят водный раствор гидрохлорида хитозана с концентрацией полимера 2.0-8.0 мас.%. Используют гидрохлорид хитозана с молекулярной массой ММ=30-200 кДа и степенью деацетилирования ≥75-80 мольн.%. При этом, используют либо коммерческий гидрохлорид низкомолекулярного хитозана с ММ=30-80 кДа, либо получают гидрохлорид высокомолекулярного хитозана из коммерческих образцов хитозана с ММ=80-200 кДа путем диспергирования навески полимера в дистиллированной воде с последующим добавлением при перемешивании рассчитанного объема 0.1 Н HCl из расчета 0.8-1.0 моль кислоты на моль -NH2 групп полимера до полного растворения исходного образца.
В готовый водный раствор гидрохлорида хитозана добавляют (из расчета на 100 г раствора) согласно рецептуре 1.0-8.0 г порошка аминокапроновой кислоты или 5.8-12.5 мл 0.4%-ного водного раствора гидроксида натрия и перемешивают при комнатной температуре до получения гомогенного раствора. Указанное количество и концентрация NaOH являются оптимальными для создания необходимого рН без осаждения полимера.
При необходимости в композицию дополнительно добавляют 0.1 г порошка хлорида натрия.
Параллельно получают водный раствор глюкоманнана с концентрацией полимера 0.2-0.5 мас.%. В полученный раствор гидрохлорида хитозана вводят раствор глюкоманнана и гомогенизируют в течение 3-5 минут.Затем в смесевую композицию добавляют согласно рецептуре гелеобразователь - 58.7 мас.%-ный глицериновый раствор тетраглицеролата кремния - и вновь гомогенизируют в течение 1 минуты. При необходимости в смесевую композицию добавляют 10%-ный глицериновый раствор тетрабората натрия. Полученное средство наносят равномерным тонким слоем на необходимый участок кожного покрова и оставляют на 1-13 минут для формирования формоустойчивой защитной пленки.
Экспериментально установлено, что в результате взаимодействия гидрохлорида хитозана, глюкоманнана, аминокапроновой кислоты и/или гидроксида натрия, тетраглицеролата кремния в глицерине и, при необходимости, тетрабората натрия в глицерине и хлорида натрия, когда вышеуказанные ингредиенты включены в композицию в вышеупомянутых пропорциях, в течение 1-13 минут образуется биосовместимое монолитное формоустойчивое покрытие с высокой дермо- и мукоадгезией к тканям человекам, обладающее гемостатическим бактериостатическим и ранозаживляющим действием.
Муко- и дермоадгезионные свойства жидких пластырей оценивают на приборе TiniusOlsen H1KS методом отрыва в условиях преодоления сил адгезии гидрогелевого материала от модельного муцинсодержащего субстрата (in vitro) или дермальной поверхности кожи крыс (ex vivo). Для формирования адгезионного соединения вдоль межфазной границы поверхность жидкого пластыря приводят в контакт с субстратом с усилием 1.3 Н в течение 2-х минут (фиг. 2). Для определения прочности адгезионного соединения прикладывают отрывающую силу с постоянной скоростью 0.1 мм/с до полного отрыва жидкого пластыря от субстрата. За работу муко- и дермоадгезии принимают силу, необходимую для разрушения адгезионного соединения, отнесенную к площади межфазной границы. Полученные значения работы муко- (Wм, кПа) и дермоадгезии (Wд, кПа) сравнивают с таковыми для фармацевтического гидрогелевого препарата «Метрогил Дента». Для коммерческого гидрогеля «Метрогил Дента» в аналогичных условиях проведения эксперимента Wм=21.9 кПа, Wд=13.2 кПа.
Пояснение к фиг. 2: (1) - закрепленный лоскут кожи крысы (верхняя площадка) и нанесенный жидкий пластырь (нижняя площадка), (2) - приведение в контакт жидкого пластыря с дермальной поверхностью кожи крыс с усилием 1.3 Н, (3) - состояние адгезионного соединения по окончании эксперимента в условиях преодоления сил адгезии в режиме одноосного растяжения.
Настоящее изобретение иллюстрируют примеры №1-26.
Группа примеров №1-17 иллюстрирует получение жидкого пластыря на основе гидрохлорида хитозана с молекулярной массой 200 кДа, глюкоманнана, тетраглицеролата кремния, аминокапроновой кислоты и модифицирующих добавок.
Пример №1. Для приготовления 100 г композиции для получения гидрогелевого материала в виде жидкого пластыря в смеситель помещают 16.5 г дистиллированной воды, в объеме которой диспергируют 0.7 г порошка гидрохлорида хитозана с ММ=200 кДа и перемешивают в течение 30-60 мин при 20±2°С до получения гомогенного раствора. Параллельно получают раствор глюкоманнана в воде. Для этого 0.03 г порошка глюкоманнана смачивают 1 мл этилового спирта, затем при перемешивании добавляют 17.17 г дистиллированной воды и подвергают циклическому процессу «нагрев до 80°С (перемешивание» до полного испарения этилового спирта и растворения полимера. В смеситель с раствором гидрохлорида хитозана добавляют раствор глюкоманнана и гомогенизируют в течение 3-5 минут.При перемешивании добавляют 65.6 г гелеобразователя - раствора тетраглицеролата кремния в глицерине. Водородный показатель композиции составляет рН=4.0. Время гелеобразования (tгел, мин) композиции до получения жидкого пластыря на дермальной поверхности составляет 330 мин.
Состав и содержание компонентов в глицерогидрогелевой пленке жидкого пластыря составляет, мас.%:
Пример №2. Все этапы получения жидкого пластыря аналогичны примеру №1. Отличие заключается в том, что в раствор гидрохлорида хитозана перед смешением с раствором глюкоманнана добавляют 0.7 г порошка аминокапроновой кислоты и перемешивают в течение 5 минут до полного растворения. Водородный показатель композиции повышается до рН=5.4. Время гелеобразования композиции до получения жидкого пластыря составляет 17 мин.
Состав и содержание компонентов в глицерогидрогелевой пленке жидкого пластыря составляет, мас.%:
Примеры №3-7 выполнены аналогично примеру №2. Отличие заключается в том, что содержание гидрохлорида хитозана варьируют в диапазоне 1.0-2.6 г, глюкоманна - в диапазоне 0.03-0.07 г, аминокапроновой кислоты - в диапазоне 1.0-2.6 г, тетраглицеролата кремния - в диапазоне 19.3-38.5 г, глицерина - в диапазоне 13.5-27.1 г, вода - остальное. Водородный показатель композиций составляет рН=5.1-5.5. Время гелеобразования композиции до получения жидкого пластыря, в зависимости от соотношения компонентов, варьируется в пределах 8-17 мин. Работа мукоадгезии жидкого пластыря, полученного по примеру №5, составила 20.6 кПа, по примеру №7 - 35.9 кПа.
Содержание компонентов в глицерогидрогелевой пленке жидкого пластыря, значения рН, время гелеобразования и мукоадгезивные характеристики жидкого пластыря приведены в таблице.
Пример №8 выполнен аналогично примеру №2. Отличие заключается в том, что после смешения раствора гидрохлорида хитозана с добавкой аминокапроновой кислоты, раствора глюкоманна и раствора тетраглицеролата кремния в глицерине в композицию добавляют 1.66 г раствора тетрабората натрия в глицерине. Водородный показатель композиции повышается до рН=5.0. Время гелеобразования композиции до получения жидкого пластыря составляет 12 мин.
Состав и содержание компонентов в глицерогидрогелевой пленке жидкого пластыря составляет, мас.%:
Примеры №9-16 выполнены аналогично примеру №8. Отличие заключается в том, что содержание гидрохлорида хитозана варьируют в диапазоне 1.0-2.6 г, глюкоманна - в диапазоне 0.03-0.07 г, аминокапроновой кислоты - в диапазоне 1.0-2.6 г, тетраглицеролата кремния - в диапазоне 19.1-38.5 г, тетрабората натрия - в диапазоне 0.05-0.24 г, глицерина - в диапазоне 13.5-28.6 г.Водородный показатель композиций составляет рН=5.1-6.4. Время гелеобразования композиции до получения жидкого пластыря, в зависимости от соотношения компонентов, варьируется в пределах 0.9-8 мин.
Фотография жидкого пластыря на дермальной поверхности, полученного по примеру №12, приведена на фиг.1. Работа мукоадгезии жидкого пластыря, полученного по примеру №12, составила 12.4 кПа, по примеру №16 - 26.7 кПа. Работа дермоадгезии жидкого пластыря, полученного по примеру №12, составила 16.2 кПа.
Содержание компонентов в глицерогидрогелевой пленке жидкого пластыря, значения рН, время гелеобразования, муко- и дермоадгезивные характеристики жидкого пластыря приведены в таблице.
Пример №17 выполнен аналогично примеру №13. Отличие заключается в том, что после приготовления раствора гидрохлорида хитозана с добавкой аминокапроновой кислоты в полученный раствор добавляют 0.03 г порошка хлорида натрия. Водородный показатель композиции рН=5.4. Время гелеобразования композиции до получения жидкого пластыря составляет 2 мин.
Состав и содержание компонентов в глицерогидрогелевой пленке жидкого пластыря составляет, мас.%:
Группа примеров №18-21 иллюстрирует получение жидкого пластыря на основе гидрохлорида хитозана с молекулярной массой 30 кДа, глюкоманнана, тетраглицеролата кремния, аминокапроновой кислоты и модифицирующих добавок.
Пример №18. Все этапы получения жидкого пластыря аналогичны примеру №1. Отличие заключается в том, что используют 1.0 г гидрохлорида хитозана с ММ=30 кДа, 0.12 г глюкоманнана, 49.6 г тетраглицеролата кремния в глицерине и после смешения раствора гидрохлорида хитозана, раствора глюкоманнана и раствора тетраглицеролата кремния в глицерине в композицию добавляют 1.66 г раствора тетрабората натрия в глицерине. Водородный показатель композиции рН=4.7. Время гелеобразования композиции до получения жидкого пластыря составляет 55 мин. Работа мукоадгезии жидкого пластыря составила 24.3 кПа.
Состав и содержание компонентов в глицерогидрогелевой пленке жидкого пластыря составляет, мас.%:
Пример №19 выполнен аналогично примеру №18. Отличие заключается в том, что в раствор гидрохлорида хитозана перед смешением с раствором глюкоманнана добавляют 1.0 г порошка аминокапроновой кислоты и перемешивают в течение 5 минут до полного растворения. Водородный показатель композиции повышается до рН=5.2. Время гелеобразования композиции до получения жидкого пластыря снижается до 8 мин.
Состав и содержание компонентов в глицерогидрогелевой пленке жидкого пластыря составляет, мас.%:
Пример №20 выполнен аналогично примеру №19. Отличие заключается в том, что используют 1.3 г гидрохлорида хитозана, 0.16 г глюкоманнана, 1.3 г порошка аминокапроновой кислоты, 32.8 г тетраглицеролата кремния. Водородный показатель композиции рН=5.3. Время гелеобразования композиции до получения жидкого пластыря составляет 5 мин. Работа мукоадгезии жидкого пластыря составила 25.0 кПа, дермоадгезии - 11.7 кПа.
Состав и содержание компонентов в глицерогидрогелевой пленке жидкого пластыря составляет, мас.%:
Пример №21 выполнен аналогично примеру №20. Отличие заключается в том, что после приготовления раствора гидрохлорида хитозана с добавкой аминокапроновой кислоты в полученный раствор добавляют 0.03 г порошка хлорида натрия. Водородный показатель композиции рН=5.5. Время гелеобразования композиции до получения жидкого пластыря составляет 4.5 мин.
Состав и содержание компонентов в глицерогидрогелевой пленке жидкого пластыря составляет, мас.%:
Группа примеров №22-24 иллюстрирует получение жидкого пластыря на основе гидрохлорида хитозана с молекулярной массой 30-200 кДа, глюкоманнана, тетраглицеролата кремния и гидроксида натрия.
Пример №22. Все этапы получения жидкого пластыря аналогичны примеру №2. Отличие заключается в том, что используют 0.4 г гидрохлорида хитозана, 0.05 г глюкоманнана, 66.6 г тетраглицеролата кремния, но вместо порошка аминокапроновой кислоты добавляют 0.02 г гидроксида натрия. Водородный показатель композиции рН=4.8. Время гелеобразования композиции до получения жидкого пластыря составляет 21 мин.
Состав и содержание компонентов в глицерогидрогелевой пленке жидкого пластыря составляет, мас.%:
Пример №23 выполнен аналогично примеру №22. Отличие заключается в том, что добавляют 0.04 г гидроксида натрия. Водородный показатель композиции повышается до рН=5.4. Время гелеобразования композиции до получения жидкого пластыря снижается до 3 мин.
Состав и содержание компонентов в глицерогидрогелевой пленке жидкого пластыря составляет, мас.%:
Пример №24 выполнен аналогично примеру №22. Отличие заключается в том, что используют гидрохлорид хитозана с ММ=30 кДа. Водородный показатель композиции рН=4.6. Время гелеобразования композиции до получения жидкого пластыря составляет 7 мин. Содержание компонентов в глицерогидрогелевой пленке жидкого пластыря приведены в таблице.
Пример №25 выполнен аналогично примеру №24. Отличие заключается в том, что добавляют 0.04 г гидроксида натрия. Водородный показатель композиции повышается до рН=5.4. Время гелеобразования композиции до получения жидкого пластыря снижается до 2.2 мин. Содержание компонентов в глицерогидрогелевой пленке жидкого пластыря приведены в таблице.
Пример №26 иллюстрирует получение жидкого пластыря на основе гидрохлорида хитозана, глюкоманнана, тетраглицеролата кремния, гидроксида натрия и модифицирующей добавки. Пример №26 выполнен аналогично примеру №19. Отличие заключается в том, что после приготовления раствора гидрохлорида хитозана добавляют 0.5 г порошка аминокапроновой кислоты и перемешивают в течение 5 минут до полного растворения. В полученный раствор добавляют 0.04 г гидроксида натрия. Водородный показатель композиции повышается до рН=5.5. Время гелеобразования композиции до получения жидкого пластыря снижается до 3 мин.
Состав и содержание компонентов в глицерогидрогелевой пленке жидкого пластыря составляет, мас.%:
Как видно из примеров №1-26 общее время гелеобразования композиции до формирования жидкого пластыря на дермальной поверхности составляет 1-13 мин. Экспериментально установлено, что при использовании соотношения компонентов в глицерогидрогелевой пленке жидкого пластыря, взятых в большем или меньшем количествах, заявленных в примерах №1-26 интервалов, технический результат группы изобретений не достигается. При меньшем содержании компонентов время формирования жидкого пластыря на поверхности кожи превышает 15 мин, при большем - снижаются мукоадгезивные и дермоадгезивные свойства материала.
Пример №27. Оценка антибактериальной активности жидких пластырей на модели грамположительных и грамотрицательных условно-патогенных бактерий.
Антибактериальную активность жидких пластырей, полученных по примерам №12 и №20, оценивают in vitro методом диффузии в агар в отношении штаммов тест-культур микроорганизмов Staphylococcus aureus ATCC 25923 (B-8172) и Pseudomonas aeruginosa ATCC 25923 (B-6643) в сравнении с контролем (0.05%-ный раствор «Хлоргексидин биглюконат», ООО «Южфарм», РФ) по стандартной методике. Зоны задержки роста бактерий замеряют через 18-24 часов культивирования. Для определения диаметра зоны ингибирования (угнетения) роста микроорганизмов анализируемые системы фотографируют и оцифровывают.Антибактериальную активность (Ai, мм) оценивают по диаметру зоны угнетения роста тест-культур микроорганизмов. Для получения статистически значимого результата проводят три параллельных эксперимента.
Установлено, что в отношении грамположительных микроорганизмов S. aureus антибактериальная активность (Ai (+)) жидких пластырей, полученных по примерам №12 и №20 составляет 5.0 и 7.5 мм, соответственно, в отношении грамотрицательных микроорганизмов P. aeruginosa антибактериальная активность (Ai (-), мм) - 5.5 и 5.0 мм, соответственно. Для антисептического коммерческого препарата «Хлоргексидин биглюконат» в аналогичных условиях проведения эксперимента Ai (+)=15 мм и Ai (-)=15 мм.
Пример №28. Оценка гемостатической и ранозаживляющей активности жидких пластырей на животной биологической модели.
Гемостатическую и ранозаживляющую активность жидких пластырей, полученных по примерам №12 и №20, оценивают in vivo на животной модели половозрелых беспородных лабораторных крыс-самок весом 350±50 г в стандартных условиях вивария по времени остановки кровотечения (tОК, мин) и средней линейной скорости заживления раневой поверхности (V, мм/сут).
Установлено, что среднее время остановки кровотечения при закрытии резанной раны жидкими пластырями, полученными по примерам №12 и №20, составляет 8 и 6 мин, соответственно. При использовании коммерческого препарата «Левомеколь» среднее время остановки кровотечения в аналогичных условиях проведения эксперимента составляет 20 мин. Стоит отметить способность жидкого пластыря не только легко распределяться, но и длительно удерживаться на раневой поверхности в сравнении с препаратом «Левомеколь», который при температуре тела быстро разжижается и стекает с поверхности кожи.
Показано, что разовая обработка резанной раны (наложение на дно раны жидкого пластыря) снижает сроки заживления по сравнению с контролем (ежедневная обработка препаратом «Левомеколь»). Средняя линейная скорость ранозаживления при наложении на дно раны жидких пластырей, полученных по примерам №12 и №20, составляет 7.6 и 9.9 мм/сут, соответственно. Средняя линейная скорость ранозаживления антибактериального комбинированного коммерческого препарата «Левомеколь» в аналогичных условиях проведения эксперимента составляет 2.4 мм/сут.
Полученные данные свидетельствует о высокой антибактериальной, гемостатической и ранозаживляющей активности тестируемых жидких пластырей. Так же тестируемые жидкие пластыри обладают выраженными муко- и дермоадгезионными свойствами, обеспечивая тесный контакт с раневой поверхностью, продлевая время пребывания на ней, выполняют барьерную и увлажняющую функции. Это позволяет дать положительные рекомендации к применению жидких пластырей в качестве кровеостанавливающего антибактериального лечебно-профилактического средства для закрытия и восстановления различных типов повреждений дермальных тканей (ссадин, порезов, воспалений, неглубоких ран, обморожений и ожогов, дерматитов, натираний, опрелостей, последствий применения антисептиков).
Как известно, гидрогелевый полимерный материал биомедицинского назначения может обладать либо мукоадгезионными, либо дермоадгезионными свойствами, проявление которых определяется типом и природой используемого полимерного сырья. Так, мукоадгезией к поверхности слизистых тканей обладают водорастворимые и водонабухающие полимеры. При этом лучшими мукоадгезивными характеристиками, т.е. высокой мукоадгезионной прочностью с муцином слизистой оболочки, обладают полимеры-полиэлектролиты, в состав макромолекул которых входят способные к ионизации функциональные группы. Например, положительно заряженные аминогруппы азотсодержащих полиэлектролитов, в частности хитозана, способны взаимодействовать с отрицательно заряженными функциональными группами сиаловой кислоты, входящей в состав макромолекул муцина, на поверхности буккального эпителия. Дермоадгезией к поверхности кожи обладают полимеры, способные к сцеплению (прилипанию) посредством межмолекулярных взаимодействий (Ван-дер-Ваальсовые, полярные и др.) между поверхностным слоем полимерного материала и эпидермисом (наружным слоем кожи). Подавляющее большинство дермоадгезивных полимерных материалов получают из синтетических полимеров, надмолекулярная структура которых обеспечивает одновременное сочетание текучести, когезионной прочности и упругости. Сведения о полимерных материалах биомедицинского назначения, обладающих одновременно муко- и дермоадгезионной способностью, в мировой научной и патентной литературе не обнаружены.
Таким образом, тестируемый гидрогелевый жидкий пластырь можно отнести к новому типу биомедицинских полимерных материалов, сочетающих в себе и мукоадгезионные, и дермоадгезионные свойства. Его получение достигается целенаправленным молекулярным дизайном и синергетическими эффектами используемых компонентов.
Таблица
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| БИОДЕГРАДИРУЕМАЯ ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ГИДРОГЕЛЕВАЯ ПЛАСТИНА И СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) | 2020 |
|
RU2732241C1 |
| ГИДРОГЕЛЕВЫЙ МАТЕРИАЛ НА ОСНОВЕ СОЛИ ХИТОЗАНСОДЕРЖАЩЕГО ВЕЩЕСТВА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2019 |
|
RU2707973C1 |
| ГИДРОГЕЛЕВЫЙ МАТЕРИАЛ НА ОСНОВЕ СОЛИ ХИТОЗАНСОДЕРЖАЩЕГО ВЕЩЕСТВА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2018 |
|
RU2695223C1 |
| Композиция для получения гидрогеля | 2017 |
|
RU2657826C1 |
| ГИДРОГЕЛЬ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСНОЙ СОЛИ ХИТОЗАНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2015 |
|
RU2617501C1 |
| СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ВАГИНИТА У КОРОВ | 2020 |
|
RU2751876C1 |
| СОДЕРЖАЩАЯ АМБРОКСОЛ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ | 2005 |
|
RU2381794C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕЛЕОБРАЗНОГО ЧИСТЯЩЕГО СРЕДСТВА | 2001 |
|
RU2218388C2 |
| СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОВРЕЖДЕНИЙ НАРУЖНЫХ ТКАНЕЙ ОРГАНИЗМА (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2014 |
|
RU2578969C1 |
| ВОДНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВОМ ОБРАТИМОГО ТЕРМОРЕГУЛИРУЕМОГО ГЕЛЕОБРАЗОВАНИЯ | 1993 |
|
RU2108112C1 |
Группа изобретений относится к области медицины, биотехнологии, косметологии и фармацевтической промышленности, а именно к получению лечебно-профилактического гидрогелевого материала в виде жидкого пластыря, предназначенного для закрытия и восстановления различных типов повреждений кожного покрова. Гидрогелевый пластырь содержит, мас.%: гидрохлорид хитозана с молекулярной массой 30–200 кДа - 0.4–2.6, глюкоманнан - 0.03−0.16, аминокапроновая кислота и/или гидроксид натрия - 0.02–2.6, полиолат кремния - 19.1−39.1, глицерин - 13.5−28.6, вода - остальное. Также раскрыты способы получения гидрогелевого пластыря. Группа изобретений обеспечивает высокую скорость гелирования с одновременным формированием формоустойчивой защитной плёнки на повреждённом участке при контакте с раневой поверхностью при использовании пластыря в качестве дермо- и мукоадгезионного средства. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 28 пр.
1. Гидрогелевый пластырь, содержащий органический полимер, регулятор рН, воду, отличающийся тем, что дополнительно содержит глюкоманнан, полиолат кремния и глицерин, а в качестве органического полимера содержит гидрохлорид хитозана с молекулярной массой 30−200 кДа, в качестве регулятора рН – аминокапроновую кислоту и/или гидроксид натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2. Гидрогелевый пластырь по п.1, отличающийся тем, что он содержит аминокапроновую кислоту в количестве 0.5–2.6 мас.%.
3. Гидрогелевый пластырь по п.1, отличающийся тем, что он содержит гидроксид натрия в количестве 0.02–0.04 мас.%.
4. Гидрогелевый пластырь по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит 0.05–0.24 мас.% тетрабората натрия.
5. Гидрогелевый пластырь по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит 0.03 мас.% хлорида натрия.
6. Способ получения гидрогелевого пластыря по п.1, характеризующийся тем, что готовят водные растворы глюкоманнана и гидрохлорида хитозана, добавляют в водный раствор гидрохлорида хитозана порошок аминокапроновой кислоты, в полученную смесь вводят раствор глюкоманнана, гомогенизируют в течение 3–5 минут, добавляют тетраглицеролат кремния в глицерине и вновь гомогенизируют в течение 1–2 минут, причем исходные компоненты берут в соотношении, мас.%:
7. Способ получения гидрогелевого пластыря по п.1, характеризующийся тем, что готовят водные растворы глюкоманнана и гидрохлорида хитозана, добавляют в раствор гидрохлорида хитозана раствор гидроксида натрия, в полученную смесь вводят раствор глюкоманнана, гомогенизируют в течение 3–5 минут и добавляют раствор тетраглицеролата кремния в глицерине и вновь гомогенизируют в течение 1–2 минут, причем исходные компоненты берут в соотношении, мас.%:
8. Способ получения гидрогелевого пластыря по п.1, характеризующийся тем, что готовят водные растворы глюкоманнана и гидрохлорида хитозана, добавляют в раствор гидрохлорида хитозана порошок аминокапроновой кислоты и раствор гидроксида натрия, в полученную смесь вводят раствор глюкоманнана, гомогенизируют в течение 3–5 минут и добавляют раствор тетраглицеролата кремния в глицерине и вновь гомогенизируют в течение 1–2 минут, причем исходные компоненты берут в соотношении, мас.%:
9. Способ по п.6 или 8, характеризующийся тем, что в смесь добавляют 0.05–0.24 мас.% тетрабората натрия и 0.03 мас.% хлорида натрия.
| БИОДЕГРАДИРУЕМАЯ ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ГИДРОГЕЛЕВАЯ ПЛАСТИНА И СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) | 2020 |
|
RU2732241C1 |
| Композиция для получения гидрогеля | 2017 |
|
RU2657826C1 |
| KR 1902272 B1, 28.09.2018 | |||
| CN 107438420 A, 05.12.2017. | |||
