Группа изобретений относится к области медицины, биотехнологии, косметологии и фармацевтической промышленности, а именно к получению лечебно-профилактического гидрогелевого материала в виде золь-гель пластины на основе биологически активного аскорбата гидрохлорида хитозана и/или аскорбата хитозана и биологически активных веществ из Алоэ вера, обладающего антиоксидантным, антибактериальным, противовоспалительным и ранозаживляющим действием, который может быть использован в качестве адгезивных саморассасывающихся гидрогелевых покрытий для лечения ожогов и ран, питания и увлажнения эпидермиса, в терапевтических применениях, таких как системы доставки лекарств и других биологически активных соединений, например, местные, трансдермальные (через дерму), трансбуккальные (через слизистую оболочку), а также в области биотехнологии для получения матриц для выращивания клеточных культур.
Известна термочувствительная гелеобразующая композиция, содержащая 1.0–10.0 мас.% разветвленного гелеобразующего полимера, который выбирают из группы: галактоманнан, глюкоманнан, гуаровая камедь, смола плодоворожкового дерева, плюроник, 0.5–5.0 мас.% гелеобразующего полимера-электролита, который выбирают из группы: агар, альгинат, каррагинан, ксантан, гелан, 0.5–5.0 мас.% усилителя контакта с кожей, который выбирают из группы: хитозан, протеогликан, эластин, коллаген, гиалуроновая кислота, водорастворимый белок, 1.0–10.0 мас.% экстракта растительного, животного или минерального происхождения, который выбирают из группы: экстракт алоэ, зеленого чая, женьшеня, древесного уксуса, сосновой хвои, листьев гингко, прополиса, листьев шелковицы, шелкопряда, 3.0–30.0 мас.% многоатомного спирта: пропиленгликоль или глицерин, 1.0–10.0 мас.% функциональной добавки, представляющей собой метилпарабен, пропилпарабен, койевую кислоту, α-гидроксикислоту, имидазолидинмочевину, Twin 80 или ретинол, и 30–93 мас.% воды (см. патент РФ № 2320318 по кл. МПК А61К9/00, опуб. 27.03.2007), предназначенная для равномерной и быстрой доставки в кожу косметического средства.
Способ получения гелеобразующей композиции по патенту № 2320318 предусматривает смешивание разветвленного гелеобразующего полимера, полиэлектролитного гелеобразующего полимера, многоатомного спирта, добавление к полученной смеси функциональной добавки и воды, нагревание до 45-95°С для растворения компонентов и при поддержании 45-95°С смешивание нагретого раствора с усилителем контакта с кожей и биоматериалом (экстрактом растительного, животного или минерального происхождения), при этом жидкую гелеобразующую композицию формуют в лист или пластырь при 45-95°С, а затем охлаждают до комнатной температуры.
Недостатком данного средства и способа его получения является большое (до 40%) содержание синтетических полимеров и функциональных добавок для обеспечения текучести (плюроник, Twin 80, парабены, пропиленгликоль), что существенно снижает биосовместимость гидрогеля. К недостаткам относится также многокомпонентность средства и многостадийность его получения в условиях повышенных температур (до 95°С). К тому же данное средство находится в гелеобразном состоянии только при 0–10°С, что подразумевает хранение его в холодильнике до момента непосредственного применения.
Известна многослойная раневая повязка сэндвич-типа, нижний слой которой представлен нетканым материалом из волокон синтетических полимеров − полиамида, полиэтилена, полиэфира и др., промежуточный слой содержит хитозан в форме гранул, пленки или пористой матрицы с добавкой до 3.0 мас.% биологически активных веществ, которые выбирают из группы: экстракт Алоэ вера, антибиотик, антисептик, антимикотик, анальгетик, антигистамин, ингибиторы ферментов, витамины, вирустатик, факторы роста, ферменты, гормоны, верхний воздухопроницаемый и водонепроницаемый слой получен из полиэфира (см. патент US 2005/0181027 по кл. МПК A61L 15/28, опуб. 18.08.2005), предназначенная для закрытия и защиты ран от внешних механических воздействий и окружающей среды. Согласно данному изобретению для получения хитозансодержащего промежуточного слоя используют 1.0–5.0 мас.% растворы хитозана в минеральной (соляной, фосфорной) или органической кислоте (муравьиной, молочной, пропионовой, малеиновой, пировиноградной, гликолевой, янтарной, уксусной, лимонной, винной, адипиновой), которые нейтрализуют обработкой раствором осадителя, выбранного из группы: карбонатов, гидрокарбонатов, фосфатов, гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов, аммиака, органических азотистых оснований (триэтиламин, триэтаноламин, тетраалкильные гидроксиды), до рН 7.0–8.5, а затем подвергают стадиям лиофильной сушки и измельчения (в случае получения гранул).
Главный недостаток данного средства в том, что нижний и верхний слои сэндвич-повязки выполнены из синтетических полимеров, не проявляющих биосовместимость с тканями живого организма и не способных к биорезорбции. Кроме того, хитозансодержащий промежуточный слой получают посредством лиофильной сушки нейтрализованных до рН = 7.7±0.7 водно-кислотных растворов хитозана, в которых макромолекулы хитозана находятся в незаряженном состоянии, что существенно снижает биологическую активность биополимера. Некоторые из используемых осадителей-нейтрализаторов являются цитотоксичными. Поскольку осадители-нейтрализаторы не удаляются из раствора хитозана, даже небольшое их содержание в готовом продукте непременно вызовет диффузию этих веществ в рану при контакте с раневым экссудатом, что может привести к развитию аллергических и других негативных процессов. К недостаткам данного средства относится также многостадийность получения сэндвич-повязки с использованием сложного технологического оборудования, что повышает экономические затраты и, соответственно, себестоимость готовой продукции.
Наиболее близким к заявляемой группе изобретений является лечебно-профилактический гидрогелевый материал и способ его получения (см. патент РФ № 2695223 по кл. МПК A61L 15/28, опубл. 22.07.2019). Гидрогелевый материал, обладающий антибактериальным, противовоспалительным и ранозаживляющим действием, представляет собой лечебно-профилактическую пластину, которая содержит соль гидрохлорида хитозана и/или хитозана, гликолевую и/или аскорбиновую и/или салициловую и/или азелаиновую и/или аминокапроновую органические кислоты, полиолат кремния, поливиниловый спирт и воду.
Способ получения лечебно-профилактического гидрогелевого материала заключается в растворении гидрохлорида хитозана и/или хитозана в водном растворе органической кислоты, введении в этот раствор водного раствора поливинилового спирта, введении в эту смесь раствора глицеролата кремния в глицерине, заливке полученной смеси в форму и выдерживании до получения плёнкоподобной структуры, причём исходные компоненты берут в определённых соотношениях.
Однако, гидрогелевый материал содержит поливиниловый спирт, выполняющий роль темплата для конденсации ≡Si−OH групп в дисилоксановые группировки ≡Si−О−Si≡. Поливиниловый спирт − синтетический не биологически активный и небиорезорбируемый полимер. Несмотря на то, что поливиниловый спирт относится к классу биоинертных полимеров и разрешен к применению в фармацевтике и медицине, собственной биологической активностью он не обладает и может применяться только в качестве биологически инертного структурообразующего вещества. Лечебно-профилактическое действие гидрогелевого материала обусловлено присутствием соли хитозансодержащего вещества, в которой макромолекулы хитозана находятся в протонированной форме и имеют положительный заряд. Получение биологически активных и биорезорбируемых в физиологических условиях золь-гель пластин не представляется возможным.
Технической проблемой заявляемой группы изобретений является создание биодеградируемой лечебно-профилактической гидрогелевой биологически активной золь-гель пластины.
Техническим результатом является получение гидрогелевой золь-гель пластины, обладающей способностью к биорезорбции в физиологических условиях при осуществлении возможности использования пластины в качестве мукоадгезионного материала для закрытия раневых поверхностей, а также для направленной трансбуккальной доставки лекарств.
Техническая проблема и заявляемый технический результат группы изобретений достигаются тем, что лечебно-профилактическая гидрогелевая пластина, обладающая антиоксидантным, антибактериальным, противовоспалительным и ранозаживляющим действием, содержащая аскорбат гидрохлорида хитозана и/или аскорбат хитозана, полиолат кремния, глицерин и воду, согласно изобретению, дополнительно содержит биологически активное вещество из Алоэ вера, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Возможны два варианта способа получения пластины — из сока Алоэ вера или из сухого экстракта Алоэ вера.
В первом варианте техническая проблема и заявляемый технический результат достигаются тем, что в способе получения лечебно-профилактической гидрогелевой пластины, заключающемуся в растворении гидрохлорида хитозана и/или хитозана в водном растворе аскорбиновой кислоты, введении в смесь раствора тетраглицеролата кремния в глицерине, заливке полученной смеси в форму с последующем выдерживанием до получения пленкоподобной структуры, согласно изобретению, перед введением раствора тетраглицеролата кремния в глицерине в смесь вводят сок Алоэ вера, причем исходные компоненты берут в соотношении, мас.%:
Во втором варианте техническая проблема и заявляемый технический результат достигаются тем, что в способе получения лечебно-профилактической гидрогелевой пластины, заключающемуся в растворении гидрохлорида хитозана и/или хитозана в водном растворе аскорбиновой кислоты, введении в смесь раствора тетраглицеролата кремния в глицерине, заливке полученной смеси в форму с последующем выдерживанием до получения пленкоподобной структуры, согласно изобретению, при растворении гидрохлорида хитозана и/или хитозана в водном растворе аскорбиновой кислоты в смесь вводят сухой экстракт Алоэ вера, причем исходные компоненты берут в соотношении, мас.%:
В способе предпочтительно использовать гидрохлорид хитозана и/или хитозан с молекулярной массой 20-300 кДа и степенью деацетилирования ≥75-80 мольн.%.
Предпочтительно использовать гидрохлорид хитозана и/или хитозан при мольном соотношении гидрохлорид хитозана : хитозан 1 : 0 – 0 : 1.
В настоящее время в патентной и научно-технической литературе неизвестна биосовместимая и биорезорбируемая золь-гель пластина, содержащая предложенную совокупность компонентов в определенных заявляемых пределах их содержания, характеризующаяся удовлетворительными упругопластическими и мукоадгезивными характеристиками, высокой конгруэнтностью к поверхности со сложным рельефом, а также собственной биологической активностью, антиоксидантным, антибактериальным, противовоспалительным и ранозаживляющим действием, а также обладающая способностью направленной трансбуккальной доставки лекарств.
Изобретение иллюстрируется фотографиями, где представлены:
− на фиг. 1 − фотография золь-гель пластины на основе аскорбата хитозана и биологически активных веществ Алоэ вера, полученной по примеру №2;
− на фиг. 2 – кинетические зависимости степени сорбции парóв H2O (а) и 0.5Н HCl (б) золь-гель пластинами, полученными по примерам №2, 5–7 и 10.
Способ получения золь-гель пластины осуществляется следующим образом.
Готовят формовочную композицию для получения золь-гель пластин. Для этого готовят водный раствор гидрохлорида хитозана и/или хитозана с концентрацией полимера 6.0–8.0 мас.% в водном растворе аскорбиновой кислоты 6.0–8.0 мас.%. При этом используют гидрохлорид хитозана и/или хитозан с молекулярной массой 20−300 кДа и степенью деацетилирования ≥75–80 мольн.%.
В первом варианте реализации способа получают сок Алоэ вера из предварительно вымытых листьев 3-х летнего растения методом механического отжима. Полученный сок фильтруют последовательно через тканевый и бумажный фильтр. Выход сока Алоэ вера составляет ~58 мл сока/100 г листьев, остаток сухих веществ сока Алоэ вера составляет ~1 мас.%.
Во втором варианте способа используют Алоэ вера в форме сухого экстракта, полученного путем лиофильного или распылительного высушивания сока Алоэ вера, или в виде коммерческого фитопрепарата «Алоэ экстракт сухой» (ООО «ОЛИГОФАРМ», Рег. номер: ЛСР-001886/10). Сухой экстракт Алоэ вера восстанавливается до жидкого состояния сока Алоэ вера растворением в водной среде на стадии получения раствора гидрохлорида хитозана и/или хитозана в водном растворе аскорбиновой кислоты.
В первом варианте осуществления способа в полученный раствор аскорбата гидрохлорида хитозана и/или аскорбата хитозана вводят сок Алоэ вера, а во втором варианте − в процессе приготовления раствора аскорбата гидрохлорида хитозана и/или аскорбата хитозана вводят сухой экстракт Алоэ вера. Затем вводят гелеобразователь − раствор тетраглицеролата кремния в глицерине (Si(С3Н7О3)4⋅3 C3H8O3) концентрации 58.6 мас.%. Смешение компонентов композиции проводят в смесителе, снабженном механическим гомогенизатором, согласно рецептуре.
Полученную композицию заливают в специальную стерильную силиконовую форму из расчета 0.3–0.8 мл/см2 и оставляют в статических условиях при комнатной температуре (20±2°С) для гелеобразования в течение 12–36 ч до получения золь-гель пластины в виде гелеобразной пленкоподобной структуры толщиной 2-7 мм, которую помещают в герметичную упаковку и хранят при 20 ± 5°С согласно инструкции.
Экспериментально установлено, что в результате взаимодействия аскорбата гидрохлорида хитозана и/или аскорбата хитозана, сока или сухого экстракта Алоэ вера и тетраглицеролата кремния в водно-глицериновой среде, когда вышеуказанные ингредиенты включены в композицию в вышеупомянутых пропорциях, образуется монолитная золь-гель пластина с удовлетворительной прочностью, хорошей эластичностью, высокой мукоадгезивностью и конгруэнтностью к поверхности со сложным рельефом, биосовместима с тканями человека и биорезорбируема в физиологических условиях. Продукт стабилен во времени, фазовое разделение отсутствует.
Аскорбат гидрохлорида хитозана и аскорбат хитозана – биологически активные соли аминополисахарида хитозана и фармацевтически активной аскорбиновой кислоты, в которых аминогруппы макромолекул находятся в протонированном состоянии при физиологическом значении рН (–NН3+, pKa = 6.3) [Malinkina O.N., Gegel N.O., Shipovskaya A.B. Hydrodynamic behavior of chitosan hydrochloride macromolecules in aqueous solutions of D- and L-ascorbic acid // Journal of Molecular Liquids. 2019. DOI:10.1016/j.molliq.2019.03.164], что обуславливает антимикробную, противовоспалительную и иммуномодулирующую активности соли хитозана, высокие биоадгезивные свойства, а также обеспечивает целесообразность доставки активных фармацевтических ингредиентов посредством трансдермального и трансбуккального введения [Shipovskaya A.B., Zudina I.V., Fomina V.I., Malinkina O.N. Novel antimicrobial drugs based on complex chitosan salts with chiral organic ligands // Butlerov Commun. 2015. 41(3):82-94; Аль З., Малинкина О.Н., Зудина И.В., Ковалева Я.О., Ксенофонтова О.Ю., Островский Н.В. Оценка ранозаживляющей активности L-и D-изоформ аскорбиновой кислоты и их солей с хитозаном на модели ожоговой раны у крыс // Современные проблемы науки и образования. 2016. 6:236-236].
Тетраглицеролат кремния Si(С3Н7О3)4 – биологически активное вещество, проявляет транскутанную и антибактериальную активности. В водной среде гидролизуется с протеканием золь-гель реакции и формированием полисилоксановой пространственной сетки ≡Si−О−Si≡ связей, центрами нуклеации которых выступают свободные гидроксигруппы. Золь-гель гидрогели на основе тетраглицеролата кремния обладают ранозаживляющей, транскутанной активностью и рекомендованы для практического использования в качестве самостоятельных лекарственных средств или основ фармацевтических композиций [Хонина Т.Г., Чупахин О.Н., Ларионов Л.П., Бояковская Т.Г., Суворов А.Л., Шадрина Е.В. Синтез, токсичность и трансдермальная проницаемость глицератов кремния и гидрогелей на их основе // Химико-фармацевтический журнал. 2008. 42(11):5-9]. Использование тетраглицеролата кремния позволяет проводить безкаталитический золь-гель синтез в мягких условиях без образования при гидролизе и конденсации побочных продуктов, отрицательно влияющих на компоненты получаемой золь-гель пластины и на ткани человека [Шадрина Е.В., Малинкина О.Н., Хонина Т.Г., Шиповская А.Б. и др. // Изв. АН. Cер. химич. 2015. (7):1633-1639; Shipovskaya A.B., Zhuravleva Yu.Yu., Khonina T.G., Malinkina O.N., Gegel N.O. Influence of the ascorbic acid isoform on the sol-gel synthesis kinetics and properties of silicon-chitosan-containing glycerohydrogel plates // J. Sol-Gel Sci. Techn. DOI 10.1007/s10971-019-04963-y].
Глицерин в составе золь-гель пластины выполняет роль пластификатора и влагоудерживающего компонента, препятствует синерезису. Глицерин разрешен к применению в медицине и фармацевтике (Государственная фармакопея РФ ФС.2.2.0006.15).
Сок Алоэ вера состоит на 99% из воды, а сухой остаток (как и сухой экстракт) содержит 55% полисахаридов (преимущественно глюкоманнан), 17% сахаров, 16% минеральных веществ, 7% аминокислот, 4% липидов и 1% фенольных соединений. В результате наличия данных биологически активных соединений сок Алоэ вера обладает влагоудерживающим, транскутанным, противовоспалительным, ранозаживляющим, антисептическим (антибактериальным, противогрибковым и противовирусным), противоопухолевым и антиоксидантным эффектами, а также кроветворной стимуляцией [Rahman S., Carter P., Bhattarai N. Aloe vera for tissue engineering applications // Journal of functional biomaterials. 2017. 8(1):6. doi:10.3390/jfb8010006]. Показано, что сок Алоэ вера повышает клеточный транспорт питательных веществ, в т.ч. кислорода, ферментов и биологических факторов, участвующих в регенерации тканей, стимулирует активность и пролиферацию фибробластов, улучшает выработку и секрецию коллагена [Radha M. H., Laxmipriya N. P. Evaluation of biological properties and clinical effectiveness of Aloe vera: A systematic review // Journal of traditional and complementary medicine. 2015. 5(1):21-26.]. Таким образом введение биологически активного сока Алоэ вера повышает влагоудерживающие свойства и терапевтический потенциал системы в целом.
Глюкоманнан (основной полисахарид сока Алоэ вера) относится к классу нейтральных биологически активных гетерополисахаридов. Макромолекулы глюкоманнана простроены из звеньев D-маннозы и D-глюкозы, соотношение которых может варьироваться в пределах 1.6 : 1 ÷ 3.6 : 1. Обладает гелеобразующей способностью, биосовместимостью и биодеградируемой активностью [Zhang Y., Xie B., Gan X. Advance in the applications of konjac glucomannan and its derivatives // Carbohydrate Polymers. 2005. 60(1):27-31.]. Применяется в фармацевтической и биотехнической областях промышленности [Alonso-Sande M., Teijeiro-Osorio D., Remuñán-López C., Alonso M.J. Glucomannan, a promising polysaccharide for biopharmaceutical purposes // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2009. 72(2):453-462.].
Наличие большого количества гидроксильных групп (три группы на звено) позволяет макромолекулам глюкоманнана при смешении с тетраглицеролатом кремния в водно-глицериновой среде выполнять роль темплата для конденсации ≡Si−OH групп в дисилоксановые группировки ≡Si−О−Si≡, в результате образования которых формируется трехмерная пространственная сетка неорганической природы.
Авторами впервые установлена способность биологически активного вещества (БАВ) из сока или сухого экстракта Алоэ вера выполнять роль темплата для формирования сетки ≡Si−О−Si≡ связей.
В смесях хитозана с глюкоманнаном в конденсированном состоянии, например, в пленках, образуются сильные межмолекулярные водородные связи между аминогруппами хитозана и гидроксильными группами глюкоманнана [Ye X., Kennedy J.F., Li B., Xie B.J. Condensed state structure and biocompatibility of the konjac glucomannan/chitosan blend films // Carbohydrate Polymers. 2006. 64(4):532-538].
В водной среде образование межмолекулярных водородных связей между аминогруппами хитозана и гидроксильными группами глюкоманнана способствует формированию трехмерной пространственной сетки органической природы хитозан–глюкоманнан.
В совокупности смешение аскорбата гидрохлорида хитозана и/или аскорбата хитозана, сока или сухого экстракта Алоэ вера и тетраглицеролата кремния в водно-глицериновой среде сопровождается формированием непрерывного полимерного каркаса, представленного сетками органической (полисахаридов глюкоманнана и хитозана) и неорганической природы (сетка ≡Si−O−Si≡ связей).
Авторами впервые установлено количественное содержание сока или сухого экстракта Алоэ вера в исходной гелеобразующей системе на формирование золь-гель пластины с удовлетворительными упругопластическими и мукоадгезивными характеристиками, высокой конгруэнтностью к поверхности со сложным рельефом.
В целом, использование биологически активных компонентов (соли гидрохлорида хитозана и/или хитозана, аскорбиновой кислоты, БАВ Алоэ вера, тетраглицеролата кремния) приведет к синергетическому эффекту в биологической активности золь-гель пластины.
Авторами впервые установлена способность БАВ из сока или сухого экстракта Алоэ вера к биорезорбции в составе золь-гель пластины в физиологических условиях при осуществлении возможности использования пластины в качестве мукоадгезионного материала для закрытия раневых поверхностей, а также для направленной трансбуккальной доставки лекарств.
Настоящее изобретение иллюстрируют примеры №1–22.
Группа примеров №1–11 иллюстрирует получение золь-гель пластин на основе аскорбата гидрохлорида хитозана и/или аскорбата хитозана и сока Алоэ вера.
Пример №1. Для приготовления 100 г композиции для получения гидрогелевого материала в виде золь-гель пластины в смеситель помещают 49.8 г дистиллированной воды, в объеме которой диспергируют 3.2 г порошка хитозана, затем добавляют 3.2 г порошка аскорбиновой кислоты и перемешивают в течение 30–60 мин при 20±2°С до получения гомогенного раствора. Полученный раствор аскорбата хитозана допускается хранить в течение 2-3 сут в отсутствие естественного излучения, предпочтительно при 4±0.5°С. Параллельно получают сок Алоэ вера из предварительно вымытых листьев 3-х летнего растения методом механического отжима, который фильтруют последовательно через тканевый и бумажный фильтр. Полученный сок Алоэ вера допускается хранить до 7 сут при 4±0.5°С в отсутствие естественного излучения. В смеситель с раствором хитозана добавляют 18.8 г сока Алоэ вера и гомогенизируют в течение 5–10 минут. Затем вводят 25.0 г 55 мас.% раствора тетраглицеролата кремния в глицерине и гомогенизируют в течение 5 минут.
Состав и содержание исходных реагентов гидрогелевого материала, мас.%:
хитозан – 3.2;
аскорбиновая кислота – 3.2;
сок Алоэ вера – 18.8;
раствор тетраглицеролата кремния в глицерине – 25.0;
вода – остальное.
Полученную композицию заливают в специальную силиконовую форму (стерильная, одноразовая) и оставляют в статических условиях для гелеобразования в течение 1–3 сут до получения золь-гель пластины в виде гелеобразной пленкоподобной структуры толщиной 2-7 мм, которую помещают в герметичную упаковку и хранят при 20 ± 5°С согласно инструкции.
Время гелеобразования до получения золь-гель пластины составляет 12 часов. Состав и содержание компонентов в золь-гель пластине составляет, мас.%:
аскорбат хитозана – 5.1;
аскорбиновая кислота – 1.3;
БАВ Алоэ вера – 0.2;
полиолат кремния – 14.7;
глицерин – 10.3;
вода – остальное.
Пример №2. Все этапы получения золь-гель пластины аналогичны примеру №1, отличие заключается в содержании компонентов. Состав и содержание исходных реагентов в смесевой композиции для получения золь-гель пластины составляет, мас.%:
хитозан – 3.4;
аскорбиновая кислота – 3.4;
сок Алоэ вера – 18.8;
раствор тетраглицеролата кремния в глицерине – 25.0;
вода – остальное.
Время гелеобразования до получения золь-гель пластины составляет 14 часов. Состав и содержание компонентов в золь-гель пластине составляет, мас.%:
аскорбат хитозана – 5.4;
аскорбиновая кислота – 1.4;
БАВ Алоэ вера – 0.2;
полиолат кремния – 14.7;
глицерин – 10.3;
вода – остальное.
Пример золь-гель пластины на основе аскорбата хитозана и БАВ сока Алоэ вера приведен на Фиг. 1.
Пример №3. Все этапы получения золь-гель пластины аналогичны примеру №1, отличие заключается в содержании компонентов. Состав и содержание исходных реагентов в смесевой композиции для получения золь-гель пластины составляет, мас.%:
хитозан – 4.4;
аскорбиновая кислота – 4.4;
сок Алоэ вера – 18.8;
раствор тетраглицеролата кремния в глицерине – 25.0;
вода – остальное.
Время гелеобразования до получения золь-гель пластины составляет 18 часов. Состав и содержание компонентов в золь-гель пластине составляет, мас.%:
аскорбат хитозана – 7.0;
аскорбиновая кислота – 1.8;
БАВ Алоэ вера – 0.2;
полиолат кремния – 14.7;
глицерин – 10.3;
вода – остальное.
Пример №4. Все этапы получения золь-гель пластины аналогичны примеру №1, отличие заключается в содержании компонентов. Состав и содержание исходных реагентов в смесевой композиции для получения золь-гель пластины составляет, мас.%:
хитозан – 4.8;
аскорбиновая кислота – 4.8;
сок Алоэ вера – 18.8;
раствор тетраглицеролата кремния в глицерине – 25.0;
вода – остальное.
Время гелеобразования до получения золь-гель пластины составляет 21 час. Состав и содержание компонентов в золь-гель пластине составляет, мас.%:
аскорбат хитозана – 7.7;
аскорбиновая кислота – 1.9;
БАВ Алоэ вера – 0.2;
полиолат кремния – 14.7;
глицерин – 10.3;
вода – остальное.
Пример №5. Все этапы получения золь-гель пластины аналогичны примеру №1, однако вместо хитозана используют порошок гидрохлорида хитозана. Отличие заключается также в содержании компонентов. Состав и содержание исходных реагентов в смесевой композиции для получения золь-гель пластины составляет, мас.%:
гидрохлорид хитозана – 3.4;
аскорбиновая кислота – 0.9;
сок Алоэ вера – 28.6;
раствор тетраглицеролата кремния в глицерине – 14.3;
вода – остальное.
Время гелеобразования до получения золь-гель пластины составляет 24 часа. Состав и содержание компонентов в золь-гель пластине составляет, мас.%:
аскорбат гидрохлорида хитозана – 4.0;
аскорбиновая кислота – 0.3;
БАВ Алоэ вера – 0.3;
полиолат кремния – 8.4;
глицерин – 5.9;
вода – остальное.
Пример №6. Все этапы получения золь-гель пластины аналогичны примеру №1, однако дополнительно используют порошок гидрохлорида хитозана. Отличие заключается также в содержании компонентов. Состав и содержание исходных реагентов в смесевой композиции для получения золь-гель пластины составляет, мас.%:
гидрохлорид хитозана – 2.6;
хитозан – 0.9;
аскорбиновая кислота – 0.9;
сок Алоэ вера – 28.6;
раствор тетраглицеролата кремния в глицерине – 14.3;
вода – остальное.
Время гелеобразования до получения золь-гель пластины составляет 26 часов. Состав и содержание компонентов в золь-гель пластине составляет, мас.%:
аскорбат гидрохлорида хитозана и аскорбат хитозана – 4.0;
аскорбиновая кислота – 0.4;
БАВ Алоэ вера – 0.3;
полиолат кремния – 8.4;
глицерин – 5.9;
вода – остальное.
Пример №7. Все этапы получения золь-гель пластины аналогичны примеру №6, отличие заключается в содержании компонентов. Состав и содержание исходных реагентов в смесевой композиции для получения золь-гель пластины составляет, мас.%:
гидрохлорид хитозана – 1.7;
хитозан – 1.7;
аскорбиновая кислота – 1.7;
сок Алоэ вера – 28.6;
раствор тетраглицеролата кремния в глицерине – 14.3;
вода – остальное.
Время гелеобразования до получения золь-гель пластины составляет 25 часов. Состав и содержание компонентов в золь-гель пластине составляет, мас.%:
аскорбат гидрохлорида хитозана и аскорбат хитозана – 4.4;
аскорбиновая кислота – 0.7;
БАВ Алоэ вера – 0.3;
полиолат кремния – 8.4;
глицерин – 5.9;
вода – остальное.
Пример №8. Все этапы получения золь-гель пластины аналогичны примеру №6, отличие заключается в содержании компонентов. Состав и содержание исходных реагентов в смесевой композиции для получения золь-гель пластины составляет, мас.%:
гидрохлорид хитозана – 2.6;
хитозан – 2.6;
аскорбиновая кислота – 0.9;
сок Алоэ вера – 28.6;
раствор тетраглицеролата кремния в глицерине – 14.3;
вода – остальное.
Время гелеобразования до получения золь-гель пластины составляет 27 часов. Состав и содержание компонентов в золь-гель пластине составляет, мас.%:
аскорбат гидрохлорида хитозана и аскорбат хитозана – 5.0;
аскорбиновая кислота – 1.0;
БАВ Алоэ вера – 0.3;
полиолат кремния – 8.4;
глицерин – 5.9;
вода – остальное.
Пример №9. Все этапы получения золь-гель пластины аналогичны примеру №1, отличие заключается в содержании компонентов. Состав и содержание исходных реагентов в смесевой композиции для получения золь-гель пластины составляет, мас.%:
хитозан – 3.4;
аскорбиновая кислота – 3.4;
сок Алоэ вера – 28.6;
раствор тетраглицеролата кремния в глицерине – 14.3;
вода – остальное.
Время гелеобразования до получения золь-гель пластины составляет 30 часов. Состав и содержание компонентов в золь-гель пластине составляет, мас.%:
аскорбат хитозана – 5.4;
аскорбиновая кислота – 1.4;
БАВ Алоэ вера – 0.3;
полиолат кремния – 8.4;
глицерин – 5.9;
вода – остальное.
Пример №10. Все этапы получения золь-гель пластины аналогичны примеру №6, отличие заключается в содержании компонентов. Состав и содержание исходных реагентов в смесевой композиции для получения золь-гель пластины составляет, мас.%:
гидрохлорид хитозана – 1.3;
хитозан – 1.3;
аскорбиновая кислота – 1.3;
сок Алоэ вера – 42.9;
раствор тетраглицеролата кремния в глицерине – 14.3;
вода – остальное.
Время гелеобразования до получения золь-гель пластины составляет 27 часов. Состав и содержание компонентов в золь-гель пластине составляет, мас.%:
аскорбат гидрохлорида хитозана и аскорбат хитозана – 3.6;
аскорбиновая кислота – 0.3;
БАВ Алоэ вера – 0.4;
полиолат кремния – 8.4;
глицерин – 5.9;
вода – остальное.
Пример №11. Все этапы получения золь-гель пластины аналогичны примеру №6, отличие заключается в содержании компонентов. Состав и содержание исходных реагентов в смесевой композиции для получения золь-гель пластины составляет, мас.%:
гидрохлорид хитозана – 0.9;
хитозан – 0.9;
аскорбиновая кислота – 0.9;
сок Алоэ вера – 42.9;
раствор тетраглицеролата кремния в глицерине – 14.3;
вода – остальное.
Время гелеобразования до получения золь-гель пластины составляет 30 часов. Состав и содержание компонентов в золь-гель пластине составляет, мас.%:
аскорбат гидрохлорида хитозана и аскорбат хитозана – 2.3;
аскорбиновая кислота – 0.4;
БАВ Алоэ вера – 0.4;
полиолат кремния – 8.4;
глицерин – 5.9;
вода – остальное.
Как видно из примеров №1–11 общее время получения золь-гель пластины при температуре 20 ± 5°С составляет 12–30 ч.
Группа примеров №12–18 иллюстрирует получение золь-гель пластин на основе аскорбата гидрохлорида хитозана и/или аскорбата хитозана и сухого экстракта Алоэ вера.
Пример №12. Все этапы получения золь-гель пластины аналогичны примеру №1. Отличие в том, что сок Алоэ вера получают восстановлением сухого экстракта Алоэ вера. Для этого порошок сухого экстракта Алоэ вера вводят на этапе приготовления раствора хитозана в аскорбиновой кислоте. Отличие заключается также в содержании компонентов. Состав и содержание исходных реагентов в смесевой композиции для получения золь-гель пластины составляет, мас.%:
хитозан – 3.2;
аскорбиновая кислота – 3.2;
сухой экстракт Алоэ вера – 0.5;
раствор тетраглицеролата кремния в глицерине – 25.0;
вода – остальное.
Время гелеобразования до получения золь-гель пластины составляет 11 часов. Состав и содержание компонентов в золь-гель пластине составляет, мас.%:
аскорбат хитозана – 5.1;
аскорбиновая кислота – 1.3;
БАВ Алоэ вера – 0.5;
полиолат кремния – 14.7;
глицерин – 10.3;
вода – остальное.
Примеры №13 и №14. Все этапы получения золь-гель пластины аналогичны примеру №12. Отличие заключается в содержании компонентов в смесевой композиции и в золь-гель пластине, а также во времени гелеобразования. Содержание компонентов в смесевой композиции и в золь-гель пластине, время гелеобразования приведены в таблице 2.
Пример №15. Все этапы получения золь-гель пластины аналогичны примеру №12, однако дополнительно используют порошок гидрохлорида хитозана. Отличие заключается также в содержании компонентов. Состав и содержание исходных реагентов в смесевой композиции для получения золь-гель пластины составляет, мас.%:
гидрохлорид хитозана – 2.6;
хитозан – 0.9;
аскорбиновая кислота – 0.9;
сухой экстракт Алоэ вера – 2.0;
раствор тетраглицеролата кремния в глицерине – 14.3;
вода – остальное.
Время гелеобразования до получения золь-гель пластины составляет 23 часа. Состав и содержание компонентов в золь-гель пластине составляет, мас.%:
аскорбат гидрохлорида хитозана и аскорбат хитозана – 4.0;
аскорбиновая кислота – 0.4;
БАВ Алоэ вера – 2.0;
полиолат кремния – 8.4;
глицерин – 5.9;
вода – остальное.
Примеры №16 и №17. Все этапы получения золь-гель пластины аналогичны примеру №15. Отличие заключается в содержании компонентов в смесевой композиции и в золь-гель пластине, а также во времени гелеобразования. Содержание компонентов в смесевой композиции и в золь-гель пластине, время гелеобразования приведены в таблице 2.
Пример №18. Все этапы получения золь-гель пластины аналогичны примеру №12. Отличие заключается в содержании компонентов в смесевой композиции и в золь-гель пластине, а также во времени гелеобразования. Содержание компонентов в смесевой композиции и в золь-гель пластине, время гелеобразования приведены в таблице 2.
Как видно из примеров №1–18 общее время получения золь-гель пластины при температуре 20 ± 5°С составляет 11–23 ч.
Экспериментально установлено, что при использовании соотношения компонентов в гидрогелевом материале, взятых в большем или меньшем количествах, заявленных в примерах №1–18 интервалов, технический результат группы изобретений не достигается. При меньшем содержании компонентов гидрогелевый материал в виде монолитной и формоустойчивой золь-гель пластины не формируется, при большем – снижается эластичность гидрогелевого материала и наблюдается синерезис водной фазы. Определено, что при содержании сока Алоэ вера в исходной гелеобразующей системе в диапазоне 18.8 – 42.9 мас.% или сухого экстракта Алоэ вера в диапазоне 0.5 – 5.0 мас.% наблюдаются оптимальные условия для формирования непрерывного полимерного каркаса, представленного сетками органической (полисахаридов глюкоманнана и хитозана) и неорганической природы (сетка ≡Si−O−Si≡ связей).
Группа примеров №19–22 иллюстрирует свойства золь-гель пластин на основе аскорбата гидрохлорида хитозана и/или аскорбата хитозана и БАВ Алоэ вера, полученных по примерам №2, 5–7 и 10.
Пример №19. Оценка степени сорбции золь-гель пластин в парах сорбата.
Оценку сорбционных свойств золь-гель пластин, полученных по примерам №2, 5–7 и 10, проводили гравиметрически в парáх сорбата в статических условиях при 37±0.5°С. В качестве сорбата использовали 0.5 Н НСl (рН=1.1, выбрана в качестве среды, имитирующей раневой экссудат) и дистиллированную воду (рН=6.5). Тестируемые золь-гель пластины помещали в герметичные эксикаторы и выдерживали в паровой фазе сорбатов в течение 48 ч. Процесс сорбции характеризовали величиной степени сорбции как отношение массы сорбированных паров сорбата к исходной массе образца. Кинетические кривые сорбции паров H2O и 0.5 Н HCl золь-гель пластинами всех исследованных составов имеют аналогичный вид, типичный для гидрофильных полимерных материалов (см. Фиг. 2). Все образцы характеризуются высокой сорбционной способностью модельных жидкостей (Табл. 1). Сорбционная способность золь-гель пластин по отношению к парам H2O незначительно выше чем к парам 0.5Н HCl.
Полученные результаты свидетельствует о высокой сорбционной способности золь-гель пластин к имитирующим раневой экссудат модельным средам.
Пример №20. Оценка биорезорбируемости золь-гель пластин в модельных физиологических условиях.
Оценку скорости резорбции золь-гель пластин, полученных по примерам №2, 5–7 и 10, проводили иммерсионным методом в статических условиях при 37±0.5°С. В качестве модельных физиологических жидкостей использовали 0.5 Н НСl (рН=1.1, выбрана в качестве среды, имитирующей раневой экссудат), дистиллированную воду (рН=6.5) и фосфатный буфер (рН=7.4, выбран в качестве среды, имитирующей плазму крови). Скорость резорбции определяли по потере целостности золь-гель пластин в процессе их выдерживания в модельных жидкостях. Установлено рН-зависимое поведение образцов, характерное для физически сшитых гидрогелей. Так, в среде с нейтральным рН золь-гель пластины имеют наибольшее значение скорости резорбции, чем в средах с рН=1.1 и 7.4. При одинаковом рН значения скорости резорбции тестируемых образцов близки (Табл. 1). Общее время резорбции золь-гель пластин в модельных жидкостях не превышает 1 сутки.
Полученные данные свидетельствуют о способности тестируемых золь-гель пластин к биорезорбции в условиях, близким к физиологическим. Это позволяет дать положительные рекомендации к применению золь-гель пластин в качестве биорезорбируемых (саморассасывающихся) материалов для закрытия раневых и других поверхностей.
Пример №21. Оценка мукоадгезионных свойств золь-гель пластин к модельной слизистой поверхности.
Мукоадгезионные свойства золь-гель пластин, полученных по примерам №2, 5–7 и 10, оценивали на приборе Instron 5965 (Англия) методом отрыва в условиях преодоления сил адгезии золь-гель покрытия от модельного субстрата. В качестве модельного адгезивного субстрата использовали мукополисахарид муцин – основной компонент слизистых оболочек живых тканей [Харенко Е.А., Ларионова Н.И., Демина Н.Б. Мукоадгезивные лекарственные формы (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 2009. 43(4):21-29]. Для формирования адгезионного соединения вдоль межфазной границы золь-гель пластину приводили в контакт с муцинсодержащим субстратом с усилием 1.3 Н в течение 2-х минут. Для определения прочности адгезионного соединения золь-гель пластина + муцин прикладывали отрывающую силу с постоянной скоростью 0.1 мм/с до полного отрыва золь-гель пластины от модельного субстрата. За работу адгезии принимали силу, необходимую для разрушения адгезионного соединения, отнесенную к площади межфазной границы [Amasya G., Karavana S.Y., Şen T., Baloğlu E., Tarımcı, N. Bioadhesive and mechanical properties of triamcinolone acetonide buccal gels // Turkish Journal of Pharmaceutical Sciences. 2012. 9(1):1-12]. Все тестируемые золь-гель пластины характеризуются высокими значениями работы адгезии 0.09±0.02 мДж/см2 (Табл. 1), значительно превышающими значения работы адгезии выпускаемых фармацевтической промышленностью мукоадгезивных гидрогелевых препаратов (в качестве сравнения использовали гель стоматологический «Метрогил дента» (РФ), для которого работа адгезии составила 0.006 мДж/см2).
Полученные результаты свидетельствует о высокой адгезии тестируемых золь-гель пластин к модельной слизистой поверхности. Это позволяет дать положительные рекомендации к применению золь-гель пластин в качестве мукоадгезионных материалов для закрытия раневых и других поверхностей, а также направленной трансбуккальной доставки лекарств.
Пример №22. Оценка ранозаживляющей активности золь-гель пластин на животной биологической модели.
Ранозаживляющую активность золь-гель пластин, полученных по примерам №2, 5–7 и 10, оценивали in vivo на животной модели половозрелых беспородных лабораторных крыс-самцов весом 500 ± 50 г в стандартных условиях вивария по средней линейной скорости заживления раневой поверхности планиметрическим методом. Показано, что разовая обработка резанной раны (наложение на дно раны золь-гель пластины) снижает сроки заживления по сравнению с контролем (без обработки). Так, скорость ранозаживления у животных во всех экспериментальных группах в среднем составила 1.0±0.2 мм2/сут (Табл. 1), в контрольной группе – 0.3±0.2 мм2/сут. Присутствие препаратов на ране не оказывает раздражающего, токсического или аллергического действия у подопытных животных. Полная резорбция золь-гель пластин наблюдается через 3±1 суток нахождения на ране.
Полученные данные свидетельствует о высокой ранозаживляющей активности тестируемых золь-гель пластин. Это позволяет дать положительные рекомендации к применению золь-гель пластин в качестве высокоэффективных биорезорбируемых ранозаживляющих материалов.
Таблица 1
Компонентный и массовый состав исходных компонентов для получения гидрогелевого материала и содержание компонентов в готовой золь-гель пластине
при использовании сока Алоэ вера
Таблица 2
Компонентный и массовый состав исходных компонентов для получения гидрогелевого материала и содержание компонентов в готовой золь-гель пластине
при использовании сухого экстракта Алоэ вера
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ГИДРОГЕЛЕВЫЙ МАТЕРИАЛ НА ОСНОВЕ СОЛИ ХИТОЗАНСОДЕРЖАЩЕГО ВЕЩЕСТВА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2018 |
|
RU2695223C1 |
| ЖИДКИЙ ГИДРОГЕЛЕВЫЙ ПЛАСТЫРЬ И СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2022 |
|
RU2799938C1 |
| ГИДРОГЕЛЕВЫЙ МАТЕРИАЛ НА ОСНОВЕ СОЛИ ХИТОЗАНСОДЕРЖАЩЕГО ВЕЩЕСТВА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2019 |
|
RU2707973C1 |
| СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ВАГИНИТА У КОРОВ | 2020 |
|
RU2751876C1 |
| ГИДРОГЕЛЬ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСНОЙ СОЛИ ХИТОЗАНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2015 |
|
RU2617501C1 |
| Композиция для получения гидрогеля | 2017 |
|
RU2657826C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАНОЧАСТИЦ АСПАРАГИНАТА ХИТОЗАНА | 2019 |
|
RU2713138C1 |
| ХИТОЗАНСОДЕРЖАЩИЙ ГИДРОГЕЛЬ И СПОСОБ КОСМЕТИЧЕСКОГО УХОДА ЗА КОЖЕЙ С ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ | 2017 |
|
RU2667130C1 |
| ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ВЕЩЕСТВ ФЕНОЛЬНОЙ ПРИРОДЫ В ЛИПОСОМНОЙ ФОРМЕ | 2008 |
|
RU2372929C1 |
| Специализированный пищевой продукт для поддержания суставов и дермы и способ его получения | 2017 |
|
RU2674590C1 |
Изобретение относится к области медицины, биотехнологии, косметологии и фармацевтической промышленности, а именно к получению лечебно-профилактического гидрогелевого материала в виде золь-гель пластины и способам ее получения. Лечебно-профилактическая гидрогелевая пластина, обладающая антиоксидантным, антибактериальным, противовоспалительным и ранозаживляющим действием содержит аскорбат гидрохлорида хитозана и/или аскорбат хитозана, полиолат кремния, аскорбиновую кислоту, глицерин и воду и биологически активное вещество из Алоэ вера, при следующем соотношении компонентов, мас.%: аскорбат гидрохлорида хитозана и/или аскорбат хитозана 2.3 - 12.7, аскорбиновая кислота 0.3 - 2.3, биологически активное вещество из Алоэ вера 0.2 - 5.0, полиолат кремния 8.4 - 14.7, глицерин 5.9 - 10.3 и вода остальное. Возможны два варианта способа получения пластины - из сока Алоэ вера или из сухого экстракта Алоэ вера. В первом варианте сок вводят перед введением раствора тетраглицеролата кремния в глицерине в смесь, а во втором варианте сухой экстракт Алоэ вера вводят в смесь при растворении гидрохлорида хитозана и/или хитозана в водном растворе аскорбиновой кислоты. Технический результат - получение гидрогелевой золь-гель пластины, обладающей способностью к биорезорбции в физиологических условиях при осуществлении возможности использования пластины в качестве мукоадгезионного материала для закрытия раневых поверхностей, а также для направленной трансбуккальной доставки лекарств. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 22 пр., 2 табл., 2 ил.
1. Лечебно-профилактическая гидрогелевая пластина, обладающая антиоксидантным, антибактериальным, противовоспалительным и ранозаживляющим действием, содержащая аскорбат гидрохлорида хитозана и/или аскорбат хитозана, полиолат кремния, аскорбиновую кислоту, глицерин и воду, отличающаяся тем, что дополнительно содержит биологически активное вещество из Алоэ вера, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2. Способ получения лечебно-профилактической гидрогелевой пластины по п. 1, заключающийся в растворении гидрохлорида хитозана и/или хитозана в водном растворе аскорбиновой кислоты, введении в смесь раствора тетраглицеролата кремния в глицерине, заливке полученной смеси в форму с последующим выдерживанием до получения пленкоподобной структуры, отличающийся тем, что перед введением раствора тетраглицеролата кремния в глицерине в смесь вводят сок Алоэ вера, причем исходные компоненты берут в соотношении, мас.%:
3. Способ получения лечебно-профилактической гидрогелевой пластины по п. 1, заключающийся в растворении гидрохлорида хитозана и/или хитозана в водном растворе аскорбиновой кислоты, введении в смесь раствора тетраглицеролата кремния в глицерине, заливке полученной смеси в форму с последующим выдерживанием до получения пленкоподобной структуры, отличающийся тем, что при растворении гидрохлорида хитозана и/или хитозана в водном растворе аскорбиновой кислоты в смесь вводят сухой экстракт Алоэ вера, причем исходные компоненты берут в соотношении, мас.%:
4. Способ по пп. 2 и 3, отличающийся тем, что используют гидрохлорид хитозана и/или хитозан с молекулярной массой 20-300 кДа и степенью деацетилирования ≥75-80 мольн.%.
5. Способ по пп. 2 и 3, отличающийся тем, что используют гидрохлорид хитозана и/или хитозан при мольном соотношении гидрохлорид хитозана : хитозан 1:0 - 0:1.
| ГИДРОГЕЛЕВЫЙ МАТЕРИАЛ НА ОСНОВЕ СОЛИ ХИТОЗАНСОДЕРЖАЩЕГО ВЕЩЕСТВА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2018 |
|
RU2695223C1 |
| Дерматологическая пленка защитного действия | 2018 |
|
RU2693051C1 |
| ЧУВСТВИТЕЛЬНАЯ К ТЕМПЕРАТУРЕ ИЗМЕНЯЮЩАЯ СОСТОЯНИЕ КОМПОЗИЦИЯ ГИДРОГЕЛЯ И СПОСОБ ДЛЯ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | 2004 |
|
RU2320318C2 |
| CN 105581942 A, 18.05.2016 | |||
| US 20050181027 A1, 18.08.2005. | |||
