ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ РИВАСТИГМИН, И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК A61K9/16 A61K31/27 A61P25/28 B01J13/12 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к композиции длительного действия для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, содержащей ривастигмин, и способу ее изготовления, а конкретнее оно относится к микросфере с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, которая может свести к минимуму проблемы, обусловленные быстрым начальным высвобождением, за счет регулирования эффективным образом начального высвобождения ривастигмина, вместе с тем демонстрируя большую длительность эффективности препарата за счет включения биоразлагаемого полимерного носителя и высокого содержания ривастигмина, и терапевтическому препарату длительного действия против болезни Альцгеймера, содержащему такую микросферу с замедленным высвобождением, а также к способу его изготовления.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В последнее время по мере того, как быстро увеличивается число пациентов с деменцией вследствие продолжительности жизни и увеличения населения старших возрастов, организация работы с пациентами с деменцией становится серьезной социальной проблемой. Деменция относится к синдрому, характеризующемуся сложным когнитивным расстройством, отличающимся потерей памяти, интеллектуальным упадком, изменением личности и поведенческими нарушениями. Такая симптоматика представляет собой дегенеративное заболевание, относящееся к головному мозгу, который является центральной нервной системой, а необратимая дисфункция нервной сети возникает в результате медленного отмирания нервных клеток, что в итоге приводит к необратимой потере функции человеческого организма. Конкретная причина деменции все еще полностью не изучена, и, так как она состоит из различных этиологических и патофизиологических факторов, не существует терапевтического препарата, который может главным образом лечить деменцию. Большинство терапевтических препаратов против деменции при болезни Альцгеймера, применяемых в настоящее время в виде непрямых методов лечения, являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы, разлагающим ацетихолин ферментом, и к ним относятся донепезил (торговое название: Арисепт), такрин (торговое название: Когнекс), ривастигмин (торговое название: Экселон), галантамин (торговое название: Реминил) и т.п. Ривастигмин является ингибитором ацетилхолинэстеразы (AChE), и его широко применяют при лечении болезни Альцгеймера легкой-умеренной степени тяжести.

Препарат ривастигмина, применяемый в настоящее время в больших количествах, назначают пациентам с болезнью Альцгеймера в форме таблеток для перорального приема дважды в день или в форме пластыря один раз в день. Тем не менее в целом лекарственная форма ривастигмина для перорального применения допускает плохое привыкание к препарату, а короткий период полувыведения ривастигмина в крови приводит к большим колебаниям между самой высокой и самой низкой концентрациями, что приводит к тошноте, рвоте, боли в животе, диарее, нарушению пищеварения, потере аппетита, головокружению, тревожному возбуждению, депрессивному синдрому, головной боли, нарушению сна, спутанности сознания, параличу, потоотделению, тремору, дискомфорту, инфицированию верхних дыхательных путей и репродуктивной системы и т.п., которые наблюдаются, как известно. Кроме того, нелегко вводить препараты через рот пациентам с прогрессирующей деменцией.

Ривастигмин, в настоящее время применяемый в виде трансдермального пластыря, вводят в дозе от 4,6 до 13,3 мг один раз в день. Ривастигминовый трансдермальный пластырь имеет относительно мало гастроинтестинальных побочных эффектов по сравнению с лекарственными препаратами для перорального применения, однако имеет побочные эффекты, такие как раздражение кожи и т.п., и допускает различные технические затруднения, такие как снижение адгезии, неравномерность проникновения в глубокие слои кожи и т.п. Поэтому было предложено исследование, чтобы разработать инъекционный препарат с замедленным высвобождением, содержащий ривастигмин, с использованием биоразлагаемого полимера.

В патенте Китая CN101708164A микросфера, содержащая тартрат ривастигмина, была изготовлена и исследована с использованием сополимера лактида и гликолида или полилактида, который является биоразлагаемым полимером. Тем не менее, указанный патент не раскрывает результат испытаний in vivo микросферы ривастигмина, а результат высвобождения in vitro показал, что более, чем 80% ривастигмина высвобождалось в течение от одной до двух недель, и таким образом стоит проблема того, что он не пригоден в качестве препарата, демонстрирующего длительный лечебный эффект. Кроме того, количество ривастигмина в микросфере очень низкое, будучи равным или меньше 9,11% по массе в виде тартрата ривастигмина и 5,69% по массе в виде ривастигмина, поэтому существует затруднение во введении очень большого количества микросфер при введении пациенту.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

Настоящее изобретение предназначено для решения вышеупомянутых проблем обычных препаратов ривастигмина, и цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить микросферу с замедленным высвобождением для содержащих ривастигмин инъекционных лекарственных форм, которая имеет высокое содержание действующего вещества ривастигмина в микросфере и имеет особенность стабильного высвобождения препарата в течение длительного периода времени без начального взрывного высвобождения, а также имеет превосходную инъекционную способность и равномерное распределение размера частиц, и инъекционную лекарственную форму с замедленным высвобождением для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, содержащую микросферу, а также способ изготовления микросферы.

ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ

Настоящее изобретение обеспечивает микросферу с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащую плохорастворимое действующее активное вещество и биоразлагаемый полимер, причем действующее активное вещество представляет собой одно или несколько действующих активных веществ, выбранных из группы, состоящей из ривастигмина и его фармацевтически приемлемых плохорастворимых солей, причем доля действующего активного вещества в виде ривастигмина входит в состав в количестве 7% по массе или больше от общего количества микросферы, и она имеет превосходную инъекционную способность и одинаковый размер частиц, а также инъекционную лекарственную форму с замедленным высвобождением для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, содержащую микросферу, и способ ее изготовления.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая ривастигмин, согласно настоящему изобретению содержит ривастигмин в большом количестве и имеет превосходную инъекционную способность и одинаковый размер частиц, отличные от обычных микросфер, содержащих ривастигмин, и поэтому могут быть приготовлены инъекционные лекарственные формы ривастигмина для длительного введения, а также высвобождение ривастигмина эффективно регулируется для предотвращения начального взрывного высвобождения ривастигмина. Соответственно, в инъекционной лекарственной форме с замедленным высвобождением, содержащей микросферу, ривастигмин может поддерживаться в эффективной концентрации в крови пациентов с деменцией в течение длительного периода от 1 недели или больше до 3 месяцев или больше при однократном введении, что повышает комплаентность пациентов с деменцией, а также сводит к минимуму побочные эффекты, чтобы повысить до максимума терапевтические эффекты.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

ФИГ. 1a, ФИГ. 1b и ФИГ. 1c представляют собой фотографии содержащих ривастигмин микросфер под сканирующим электронным микроскопом, полученных согласно образцу 2-3, образцу 3-3 и образцу 3-4, соответственно.

ФИГ. 2 представляет собой график, демонстрирующий результат измерения in vitro скорости высвобождения действующего вещества из содержащих ривастигмин микросфер, полученных согласно образцу 2-3, образцу 3-3 и образцу 3-4 в течение времени (день 0 – день 49).

ФИГ. 3a представляет собой график, демонстрирующий фармакокинетический результат, измеренный в течение времени после разового внутримышечного введения крысам микросферы, полученной согласно образцу 3-7.

ФИГ. 3b представляет собой график, демонстрирующий фармакокинетический результат, измеренный в течение времени после разового внутримышечного введения крысам микросферы, полученной согласно образцу 3-8.

ФИГ. 3с представляет собой график, демонстрирующий фармакокинетический результат, измеренный в течение времени после разового внутримышечного введения крысам микросферы, полученной согласно образцу 3-9.

ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ

Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм согласно настоящему изобретению содержит одно или несколько, выбранных из группы, состоящей из плохорастворимого действующего вещества и его плохорастворимой соли в качестве действующего активного вещества, в частности, одно или несколько выбранных из группы, состоящей из ривастигмина и его фармацевтически приемлемой плохорастворимой соли, при этом доля действующего активного вещества в микросфере в виде ривастигмина входит в состав в количестве 7% по массе или больше, 9% по массе или больше, или 10% по массе или больше, 35% по массе или меньше, или 30% по массе или меньше от общей массы микросферы. Настоящее изобретение характеризуется содержанием плохорастворимого ривастигмина или плохорастворимой соли ривастигмина в качестве действующего активного вещества, отличного от микросферы, вмещающей ривастигмин, содержащей водорастворимый тартрат ривастигмина.

Ривастигмин, в частности, свободное основание ривастигмина, которое может входить в состав в качестве действующего активного вещества, представляет собой жидкую фазу при комнатной температуре и плохорастворимое действующее вещество с растворимостью в воде 5 мг/мл или меньше.

В настоящем изобретении фармацевтически приемлемая плохорастворимая соль ривастигмина означает, что, когда она образуется в виде соли присоединения органической кислоты, образованная соль имеет растворимость в воде 10 мг/мл и меньше при комнатной температуре, и, например, она может быть одной или несколькими плохорастворимыми солями, выбранными из группы, состоящей из ксинафоата, нападизилата и памоата. Предпочтительно она может представлять собой памоат ривастигмина. Компонент органической кислоты (например, ксинафоевой кислоты, нападизиловой кислоты и памоевой кислоты) плохорастворимой соли может обеспечить лучшее регулирование высвобождения ривастигмина одновременно с повышением эффективности инкапсуляции ривастигмина в микросферу согласно настоящему изобретению.

Если памоат ривастигмина является включенным в микросферу согласно настоящему изобретению в качестве действующего активного вещества, молярное соотношение ривастигмина и памоевой кислоты в памоате ривастигмина может составлять от 1:0,3 до 1:1, от 1:0,3 до 1:0,8 или от 1:0,4 до 1:0,7, без ограничения. Молярное соотношение ривастигмина и памоевой кислоты в вышеупомянутом диапазоне может быть более предпочтительным с точки зрения повышения эффективности инкапсуляции ривастигмина и лучшего регулирования высвобождения действующего вещества.

В виде микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм согласно настоящему изобретению, когда фармацевтически приемлемая плохорастворимая соль ривастигмина, например, памоат ривастигмина, инкапсулируется в микросферу, может быть приготовлена микросфера, содержащая ривастигмин в большом количестве, в которой содержимое в виде ривастигмина составляет 7% по массе или больше, 9% по массе или больше, или 10% по массе или больше от общей массы микросферы. Для сравнения, если используется ривастигмин или тартрат ривастигмина в обычных микросферных препаратах, содержащих ривастигмин, ривастигмин не может быть включен в микросферу в большом количестве, например 7% по массе и больше, 9% по массе и больше или 10 % по массе, и по этой причине имелась проблема того, что было трудно разработать лекарственную форму длительного действия; но микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм согласно настоящему изобретению решает проблемы обычных микросферных препаратов, содержащих ривастигмин.

Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая ривастигмин, согласно данному изобретению может дополнительно содержать жирную кислоту, имеющую 4 или более атомов углерода в углеродной цепи, или памоевую кислоту в качестве регулирующего высвобождение агента. Примеры жирной кислоты, используемой в качестве регулирующего высвобождение агента, могут включать одну или несколько выбранных из группы, состоящей из масляной кислоты, валериановой кислоты, капроновой кислоты, энантовой кислоты, каприловой кислоты, пеларгоновой кислоты, каприновой кислоты, ундекановой кислоты, лауриновой кислоты, тридекановой кислоты, миристиновой кислоты, пентадекановой кислоты, пальмитиновой кислоты, маргариновой кислоты, стеариновой кислоты, нонадекановой кислоты, арахиновой кислоты, изокротоновой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, сорбиновой кислоты, линолевой кислоты и арахидоновой кислоты.

Предпочтительно содержание компонента органической кислоты (например, ксинафоевой кислоты, нападизиловой кислоты и памоевой кислоты) в плохорастворимой соли ривастигмина, содержащейся в микросфере с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм согласно настоящему изобретению, жирной кислоты или памоевой кислоты, используемых в качестве регулирующего высвобождение агента, может составлять 2,0–50% по массе от общей массы микросферы. Например, когда микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм согласно настоящему изобретению не содержит жирную кислоту или памоевую кислоту в качестве регулирующего высвобождение агента, содержание компонента органической кислоты в плохорастворимой соли ривастигмина может составлять 2,0–50% по массе от общей массы микросферы. Кроме того, когда микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, согласно настоящему изобретению, содержит свободное основание ривастигмина в качестве действующего активного вещества и содержит жирную кислоту или памоевую кислоту в качестве регулирующего высвобождение агента, общее количество содержания жирной кислоты или памоевой кислоты, содержащихся в качестве регулирующего высвобождение агента в микросфере, может составлять 2,0–50% по массе от общей массы микросферы. Кроме того, когда микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм согласно настоящему изобретению содержит плохорастворимую соль ривастигмина в качестве действующего активного вещества и содержит жирную кислоту или памоевую кислоту в качестве регулирующего высвобождение агента, сумма содержаний компонента органической кислоты в плохорастворимой соли ривастигмина в микросфере и жирной кислоты или памоевой кислоты, содержащихся в качестве регулирующего высвобождение агента, может составлять 2,0–50% по массе от общей массы микросферы.

Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм содержит биоразлагаемый полимер вместе с действующим активным веществом, и, например, микросферу с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм изготавливают с использованием биоразлагаемого полимера с характеристической вязкостью 0,16–1,9 дл/г. Характеристическую вязкость биоразлагаемого полимера, используемого в данном изобретении, относят к вязкости, измеренной в хлороформе при температуре 25°С при концентрации 0,1% (масс./об.) с использованием вискозиметра Уббелоде. Если характеристическая вязкость биоразлагаемого полимера составляет 0,16 дл/г или больше, молекулярная масса полимера является достаточной, и эффект замедленного высвобождения препарата ривастигмина может быть дополнительно улучшен, а если характеристическая вязкость составляет 1,9 дл/г или меньше, высвобождение препарата ривастигмина не слишком сильно задерживается, и может быть обнаружен соответствующий эффект. Кроме того, когда используется полимер, удовлетворяющий вышеуказанному диапазону характеристической вязкости, более воспроизводимы микросферы, без проблемы необходимости использования избыточного количества растворителя для препарата в связи с высокой вязкостью полимера в условиях получения микросферы, которая может наблюдаться, когда используется полимер с высокой характеристической вязкостью.

Биоразлагаемый полимер, используемый в настоящем изобретении, может обладать средневесовой молекулярной массой от 4000 до 240000. Например, средневесовая молекулярная масса биоразлагаемого полимера включает весь субчисловой разброс числовых значений в пределах вышеуказанного диапазона, например, средневесовую молекулярную массу от 4000 до 100000, средневесовую молекулярную массу от 7000 до 50000, средневесовую молекулярную массу от 5000 до 20000, средневесовую молекулярную массу от 10000 до 18000 и средневесовую молекулярную массу от 18000 до 28000.

Пример биоразлагаемого полимера может представлять собой один или несколько полимеров, выбранных из группы, состоящей из полилактид-ко-гликолида, полилактид-ко-гликолид-глюкозы, полилактида, полигликолида, поликапролактона или их смеси; полигликолида, полилактида и сополимера полигликолида и полилактида, и предпочтительно он может представлять собой полилактид-ко-гликолид или полилактид. В одном предпочтительном аспекте в случае сополимера полигликолида и полилактида молярное соотношение лактида к гликолиду в сополимере может составлять от 40:60 до 90:10, от 45:55 до 85:15 или от 50:50 до 75:25, например, 45:55, 50:50, 75:25 или 85:15.

Когда биоразлагаемый полимер включен в двух или более видах, он может представлять собой комбинацию или смесь полимеров разных видов из приведенных примеров, однако он может представлять собой один и тот же вид полимеров с разной характеристической вязкостью и/или отношением мономеров (например, комбинацию или смесь двух или более из полилактид-ко-гликолидов с разной характеристической вязкостью), или один и тот же вид полимеров с разными концевыми группами (например, концевая группа представляет собой сложный эфир или концевая группа представляет собой кислоту). Пример доступного на рынке биоразлагаемого полимера, который может быть использован в настоящем изобретении, может включать RG 502H, RG 503H, RG 504H, RG 502, RG 503, RG 504, RG 653H, RG 752H, RG 753H, RG 752S, RG 755S, RG 756S, RG 858S, R 202H, R 203H, R 205H, R 202S, R 203S, R 205S, а именно, представляет собой Резомер компании Evonik Rohm GmbH, и PDL 02A, PDL 02, PDL 04, PDL 05, PDLG 7502A, PDLG 7502, PDLG 7507, PDLG 5002A, PDLG 5002, PDLG 5004A, PDLG 5004, PDLG 5010, PL 10, PL 18, PL 24, PL 32, PL 38, PDL 20, PDL 45, PC 02, PC 04, PC 12, PC 17, PC 24 компании Corbion, взятый отдельно или в комбинации, или смешанный, без ограничений. В одном варианте осуществления изобретения, чтобы приготовить микросферу согласно настоящему изобретению, микросферу приготовили с использованием Резомера R 203H, R 205S, RG 753H и RG 858S по отдельности или в комбинации, или смешанного. Подходящая молекулярная масса или соотношение компонентов смеси биоразлагаемого полимера могут быть надлежащим образом подобраны специалистами в данной области с учетом скорости разложения биоразлагаемого полимера и получающейся скорости высвобождения препарата, и т.п.

Исходя из общей массы микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, согласно настоящему изобретению, содержание ривастигмина может составлять 7% по массе или больше, 9% по массе или больше, или предпочтительно 10% по массе или больше из расчета на свободное основание ривастигмина. Если содержание ривастигмина в микросфере составляет 9% по массе или больше, содержание ривастигмина, включенного в отдельно взятую микросферу, является высоким, и поэтому даже относительно малое количество микросфер может реализовать достаточно длительное высвобождение действующего вещества, а разовая доза, необходимая для длительного высвобождения действующего вещества, уменьшается, таким образом, приобретается удобство в применении, незначительные побочные эффекты и превосходный терапевтический эффект. В частности, так как желательно, чтобы интервал введения был длинный, так как болезнь Альцгеймера или деменция Альцгеймера, которая является заболеванием-мишенью ривастигмина, требует очень длительного введения действующего вещества, и в большинстве случаев сложно вводить препарат без посторонней помощи, малая доза, длительный эффект, длительный интервал введения и удобство применения настоящего изобретения являются особенно эффективными при использовании при заболевании-мишени ривастигмина.

Чем выше содержание ривастигмина, инкапсулированного в отдельную микросферу, тем более предпочтительно, так как снижается дозировка инъекционной лекарственной формы, содержащей микросферу, но в целом, когда содержание действующего вещества выше определенного уровня, увеличивается скорость высвобождения, поэтому существует проблема в том, что не может быть достигнут достаточный эффект замедленного высвобождения. Настоящее изобретение демонстрирует достаточный эффект замедленного высвобождения за счет эффективного регулирования скорости высвобождения ривастигмина с самого начала, пока содержание ривастигмина, инкапсулированного в отдельную микросферу, является высоким.

Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, согласно настоящему изобретению, имеет средний размер частиц 10 мкм или больше, предпочтительно от 15 до 120 мкм, или более предпочтительно от 20 до 100 мкм. Хотя средний диапазон размера частиц представлен, соответствующий уровень содержания может быть продемонстрирован без чрезмерного повышения дозы препарата, и удобство введения может быть высоким. Термин «средний размер частиц» или «средний диаметр частиц», используемый в настоящем изобретении, означает размер частиц, соответствующий 50% объемных % на кривой распределения гранулометрического состава, что означает средний диаметр частиц (медианный диаметр) и изображается D50 или D(v, 0,5).

Предпочтительно микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая ривастигмин, согласно настоящему изобретению, характеризуется проявлением превосходной эффективности инкапсуляции по сравнению с другими микросферами, полученными с использованием такого же содержания (расчетная величина загрузки) ривастигмина в процессе получения микросфер.

Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая ривастигмин, согласно настоящему изобретению не ограничивается этим, а может высвобождать одно или несколько действующих активных веществ, выбранных из группы, состоящей из ривастигмина и его фармацевтически приемлемой соли, в течение 1 недели или больше, 2 недель или больше, 1 месяца или больше, 2 месяцев или больше, или 3 месяцев или больше. Кроме того, микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая ривастигмин, согласно настоящему изобретению, конкретно не ограничена таким высвобождением лекарственного вещества, тем не менее при введении in vivo одно или несколько действующих активных веществ, выбранных из группы, состоящей из ривастигмина и его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно высвобождается в виде менее, чем 2% в течение 1 часа, 15% в течение 1 дня.

Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая ривастигмин, согласно настоящему изобретению, является предпочтительной, так как она включает в себя (инкапсулирует) высокое содержание ривастигмина в микросфере, и она не имеет проблемы повышения скорости высвобождения действующего вещества, которая может наблюдаться, когда избыточное количество действующего вещества инкапсулировано в микросферу. Кроме того, лекарственная форма, согласно настоящему изобретению, представляет собой инъекционную форму и имеет сравнительно мало или не имеет побочных эффектов, таких как проблема гастроинтестинальных побочных действий, обусловленная пероральным введением ривастигмина, и проблема раздражения кожи, которая наблюдается при использовании в виде чрескожного абсорбируемого препарата.

Далее будет подробно описан способ получения микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащей ривастигмин, согласно настоящему изобретению.

Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая ривастигмин, согласно настоящему изобретению, может быть приготовлена, например, с использованием «способа экстракции и выпаривания растворителя», однако способ получения этим не ограничивается.

В качестве одного варианта осуществления способа получения микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащих ривастигмин, согласно настоящему изобретению, такой способ получения включает: (a) растворение одного или нескольких действующих активных веществ, выбранных из из группы, состоящей из ривастигмина и его фармацевтически приемлемой плохорастворимой соли, и одного или нескольких биоразлагаемых полимеров в одном или нескольких органических растворителях для приготовления ривастигмин-полимерного раствора (дисперсная фаза), (b) добавление ривастигмин-полимерного раствора, приготовленного на этапе (а), к фазе водного раствора (непрерывной фазе), содержащей поверхностно-активное вещество, для приготовления эмульсии, (c) экстракцию и выпаривание органического растворителя из дисперсной фазы в эмульсии, приготовленной на этапе (b), в непрерывную фазу для формирования микросферы, и (d) извлечение микросферы из непрерывной фазы этапа (c) для приготовления микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащих ривастигмин.

Что касается веществ, относящихся к одному или нескольким действующим активным веществам, выбранным из группы, состоящей из ривастигмина и его фармацевтически приемлемой соли, а также одному или нескольким биоразлагаемым полимерам, используемым на этапе (a), вещества, определяемые в микросфере с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащей ривастигмин, можно применять как они есть.

В предпочтительном аспекте фармацевтически приемлемая плохорастворимая соль ривастигмина может быть высушена сублимацией, высушена при пониженном давлении или высушена горячим воздухом перед получением микросферы. Другими словами, фармацевтически приемлемая плохорастворимая соль ривастигмина может представлять собой порошок, высушенный сублимацией, порошок, высушенный при пониженном давлении или порошок, высушенный горячим воздухом. Более предпочтительно фармацевтически приемлемая плохорастворимая соль ривастигмина может представлять собой высушенный сублимацией порошок. Если ривастигмин не является фармацевтически приемлемой плохорастворимой солью, т.е. водорастворимой солью, такой как тартрат ривастигмина или свободное основание ривастигмина, сложно приготовить высушенное вещество способом высушивания, включающим высушивание сублимацией, но фармацевтически приемлемая соль ривастигмина может быть включенной в микросферу в виде высушенного вещества с помощью способа высушивания, чтобы дополнительно повысить эффективность инкапсуляции в микросфере.

Например, в случае памоата ривастигмина можно продемонстрировать различные свойства в вязкой или кристаллической форме в зависимости от молярного соотношения ривастигмина и памоевой кислоты, но в случае проявления вязких свойств, когда используется исходное вещество, превращенное в порошок посредством высушивания сублимацией, высушивания при пониженном давлении или высушивания горячим воздухом, обработка может быть сделана проще в процессе получения микросферы, без ограничений. Способы высушивания сублимацией, высушивания при пониженном давлении или высушивания горячим воздухом, известные в уровне техники, могут быть использованы без ограничения, и условия, такие как температура, давление и время высушивания, могут быть изменены надлежащим образом в соответствии с содержанием свободного основания или плохорастворимой соли ривастигмина.

Кроме того, на этапе а) в дополнение к одному или нескольким действующим активным веществам, выбранным из группы, состоящей из ривастигмина и его фармацевтически приемлемой плохорастворимой соли, и одному или нескольким биоразлагаемым полимерам, в органическом растворителе может быть дополнительно растворена жирная кислота или памоевая кислота в качестве регулирующего высвобождение вещества. Жирная кислота, используемая в качестве регулирующего высвобождение вещества, может включать одну или несколько, выбранных из группы, состоящей из масляной кислоты, валериановой кислоты, капроновой кислоты, энантовой кислоты, каприловой кислоты, пеларгоновой кислоты, каприновой кислоты, ундекановой кислоты, лауриновой кислоты, тридекановой кислоты, миристиновой кислоты, пентадекановой кислоты, пальмитиновой кислоты, маргариновой кислоты, стеариновой кислоты, нонадекановой кислоты, арахиновой кислоты, изокротоновой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, сорбиновой кислоты, линолевой кислоты и арахидоновой кислоты в качестве примеров. Что касается жирной кислоты или памоевой кислоты, вещества, относящиеся к микросфере, можно применять как они есть.

Кроме того, вид органического растворителя, растворяющего действующее активное вещество и биоразлагаемый полимер, конкретно не ограничен, но предпочтительно могут быть использованы один или несколько растворителей, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, хлороформа, этилацетата, метилэтилкетона, ацетона, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида, N-метилпирролидона, уксусной кислоты, метилового спирта, этилового спирта, пропилового спирта и бензилового спирта. В одном варианте осуществления настоящего изобретения дихлорметан можно использовать в качестве единственного растворителя, или дихлорметан и N-метилпирролидон или диметилсульфоксид в качестве его сорастворителя могут быть использованы для приготовления микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм согласно настоящему изобретению.

Кроме того, действующее активное вещество и биоразлагаемый полимер могут быть приготовлены с относительным содержанием (действующее активное вещество: биоразлагаемый полимер) от 1:9 до 3:1 по массе. Предпочтительно оно может составлять от 1:7 до 2:1, и более предпочтительно оно может составлять от 1:4 до 3:2.

На этапе (b) способ равномерного перемешивания непрерывной фазы, содержащей ривастигмин-полимерный раствор и поверхностно-активное вещество, конкретно не ограничен, но он может быть осуществлен с использованием высокоскоростной мешалки, встроенной мешалки, способа мембранной эмульсификации, способа микроструйной эмульсификации и т.п. Когда эмульсия образуется с использованием высокоскоростной или встроенной мешалки, трудно получить однородную эмульсию, так что предпочтительно дополнительно проводить процесс просеивания между этапом (с) и этапом (d). Использование способа мембранной эмульсификации или способа микроструйной эмульсификации является более предпочтительным, так как можно получить одинаковый размер эмульсии, так что не требуется дополнительный процесс просеивания и т.п. между этапами (с) и (d), раскрытыми ниже.

Тип поверхностно-активного вещества, используемого на этапе (b), не имеет конкретных ограничений, и можно использовать любой тип, если только он может содействовать ривастигмин-полимерному раствору образовывать дисперсную фазу стабильных капель в непрерывной фазе. Поверхностно-активное вещество может быть предпочтительно выбрано из группы, состоящей из метилцеллюлозы, поливинилпирролидона, карбоксиметилцеллюлозы, лецитина, желатина, поливинилового спирта, полиоксиэтиленсорбитанового эфира жирной кислоты и полиоксиэтиленовых производных касторового масла и их смесей, а более предпочтительно может быть использован поливиниловый спирт.

На этапе (b) содержание поверхностно-активного вещества в непрерывной фазе, содержащей поверхностно-активное вещество, может составлять от 0,01% (масс./об.) до 20% (масс./об.), предпочтительно от 0,1% (масс./об.) до 5% (масс./об.) от общего объема непрерывной фазы, содержащей поверхностно-активное вещество. Когда содержание поверхностно-активного вещества составляет 0,01% (масс./об.) или больше, форма капли дисперсной фазы или эмульсии может лучше формироваться в непрерывной фазе, а когда содержание поверхностно-активного вещества составляет 20% (масс./об.) или меньше, поверхностно-активное вещество не включено в избытке, и поэтому можно легко извлечь поверхностно-активное вещество после того, как в непрерывной фазе образуется микросфера.

Кроме того, в качестве непрерывной фазы на этапе (b) может быть использована вода или смешанный растворитель из воды и одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из метилового спирта, этилового спирта, пропилового спирта и этилацетата.

На этапе (с), когда эмульсию, содержащую дисперсную фазу в капельной форме, и непрерывную фазу, содержащую поверхностно-активное вещество, поддерживают или перемешивают при температуре меньше, чем точка кипения органического растворителя, в течение определенного времени, например, от 2 часов до 48 часов, органический растворитель может быть экстрагирован в непрерывную фазу из капельной формы ривастигмин-полимерного раствора в качестве дисперсной фазы. Часть органического растворителя, экстрагированную в непрерывную фазу, можно испарить с поверхности. Поскольку органический растворитель экстрагируют и выпаривают из ривастигмин-полимерного раствора в капельной форме, дисперсная фаза в капельной форме может затвердевать с образованием микросферы.

На этапе (c), чтобы дополнительно эффективно извлечь органический растворитель, все не ограничивается этим, но может быть применен нагрев для поддержания температуры непрерывной фазы при 25℃ или выше, предпочтительно 35℃ или выше, более предпочтительно при температуре точки кипения растворителя ±10℃ в течение определенного времени.

На этапе (d) способ извлечения микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм ривастигмина может быть осуществлен с использованием различных известных методов, и, например, может быть использован такой способ, как фильтрация или центрифугирование.

Между этапом (с) и этапом (d) остаточное поверхностно-активное вещество извлекают посредством фильтрования и промывания, а также фильтруют повторно, чтобы извлечь микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм ривастигмина.

Этап промывки для удаления остаточного поверхностно-активного вещества может обычно осуществляться с использованием воды, и этап промывания может повторяться несколько раз.

Кроме того, как описано выше, если образуется эмульсия с использованием высокоскоростной мешалки или встроенной мешалки, между этапом (c) и этапом (d) однородные микросферы могут быть получены путем применения дополнительно процесса просеивания. Процесс просеивания может быть осуществлен с использованием известных методов, и микросферы с одинаковым размером могут быть получены с помощью фильтрования микросфер в виде маленьких частиц и больших частиц с использованием просеивающих мембран различных размеров.

В способе получения согласно настоящему изобретению после этапа (d) или после этапа фильтрования и промывания полученные микросферы высушивают, используя обычный способ высушивания, и таким образом в завершение могут быть получены высушенные микросферы.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет инъекционную лекарственную форму длительного действия для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, содержащую микросферу(ы) с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм. Будучи в составе инъекционной лекарственной формы, микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм может быть изготовлена в виде водной или масляной суспензии путем добавления соответствующего вспомогательного вещества. Например, когда микросферу(ы) изготавливают в суспензии, специалисты в данной области могут создавать ее путем выбора дисперсионной среды, в которой микросфера может проявлять превосходную диспергируемость. Кроме того, инъекционная лекарственная форма, согласно настоящему изобретению, может дополнительно содержать загуститель, стабилизатор, регулятор тоничности, регулятор кислотности, поверхностно-активное вещество, эксципиент и/или носитель. Доступный регулятор тоничности может включать водный эксципиент или сахарид, такой как маннитол, сахарозу, сорбитол, трегалозу, лактозу, натрия хлорид и т.п., а загуститель может включать натриевую соль кармеллозы, карбоксиметилцеллюлозу натрия, повидон и т.п., в качестве примеров. В качестве поверхностно-активного вещества могут быть использованы полисорбат 80, полисорбат 20 и т.п. как виды полиоксиэтиленсорбитана, и могут быть пригодны спан 80, спан 20 и т.п. как виды сложного эфира сорбитана. Кроме того, в качестве буфера могут быть использованы натрия гидрофосфат, безводная лимонная кислота, гидроксид натрия, хлорид натрия и т.п. В одном варианте осуществления изобретения, когда микросфера находится в составе инъекционной лекарственной формы, микросфера может находиться в мелкой стеклянной таре независимо от дисперсионной среды и может быть приготовлена в виде суспензии непосредственно перед введением пациенту. Когда микросфера находится в составе инъекционной лекарственной формы, в одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает набор, содержащий микросферу с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, дисперсионную среду и шприц. Альтернативно микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм и дисперсионная среда заполняются в шприц, но могут находиться независимо друг от друга в отдельных отсеках внутри шприца.

ПРИНЦИП ИЗОБРЕТЕНИЯ

[Пример]

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью следующих примеров. Тем не менее, следующие примеры только иллюстрируют настоящее изобретение, но содержание настоящего изобретения не ограничивается следующими примерами.

Пример 1: Получение памоата ривастигмина

Для того, чтобы приготовить памоат ривастигмина, 4,66 г памоевой кислоты (производитель: Acros Organics, Бельгия) растворили в 100 мл диметилсульфоксида (производитель: Samchun Chemicals, Корея), и к этому раствору добавили 10,01 г ривастигмина (производитель: Hwail Pharm, Корея), а затем его перемешивали при температуре 50℃ в течение 16 часов и подвергали реакции. Это охладили при комнатной температуре, а затем медленно добавили к 600 мл ультрачистой воды и высаживали при перемешивании в течение 2 часов. Осаждаемые вещества осаждали или отфильтровали для их извлечения и промывали ультрачистой водой несколько раз. Удаляли влагу и высушивали сублимацией для приготовления образца 1-1.

Образцы 1-2, 1-3 и 1-4 были приготовлены таким же образом, как образец 1-1, за исключением использования дозы ривастигмина и памоевой кислоты в соответствии с нижеследующей таблицей.

Таблица 1 Образец Молярное соотношение реакции (ривастигмин:памоевая кислота) Использование ривастигмина (г) Использование памоевой кислоты (г) Образец 1-1 1:0,3 10,01 4,66 Образец 1-2 1:0,5 10,01 7,77 Образец 1-3 1:0,7 10,01 10,87 Образец 1-4 1:1 10,01 15,54

Как может быть подтверждено в таблице 1 выше, можно подтвердить, что весь порошкообразный или кристаллический памоат ривастигмина был приготовлен с помощью способа высушивания, такого как высушивание сублимацией после приготовления памоата ривастигмина, в подходящей для приготовления микросферы форме.

Сравнительный пример 1: Получение ПЛА (полилактидного) микросферного препарата с замедленным высвобождением, содержащего тартрат.

Дисперсную фазу приготовили путем смешивания 3,23 г биосовместимого полимера Резомера R 203H (IV (характеристическая вязкость) = 0,25–0,35 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и 1,02 г тартрата ривастигмина (производитель: MSN, Индия) с 7,04 г дихлорметана (производитель: J.T.Baker, США) и 9,700 мл N-метилпирролидона (производитель: JUNSEI, Япония). Дисперсную фазу в достаточной степени растворяли при перемешивании в течение 30 минут или больше. В качестве непрерывной фазы использовали 1,0% (масс./об.) водный раствор поливинилового спирта (вязкость: 4,8–5,8 мПа·с), и 550 мл непрерывной фазы подавали в мембранное эмульгирующее устройство, и в то же время приготовленную дисперсную фазу вводили для приготовления микросфер, и суспензию микросфер помещали в емкость для приготовления и перемешивали при 200 об/мин. Температуру мембранного эмульгирующего устройства и емкости для приготовления поддерживали при 25℃, и когда введение дисперсной фазы было завершено, ее перемешивали в течение 30 минут, а затем температуру суспензии микросфер повысили до 45℃ и ее поддерживали в течение 3 часов, и органический растворитель был извлечен. Когда извлечение органического растворителя было завершено, температуру суспензии микросфер снизили до 25°С. Суспензию микросфер повторно несколько раз промыли дистиллированной водой, а затем извлекли и высушили с получением сравнительного образца 1.

Дисперсную фазу сравнительного образца 2 приготовили путем смешивания 3,40 г биосовместимого полимера Резомера R 203H и 1,60 г тартрата ривастигмина с 11,32 г дихлорметана и 3,199 мл N-метилпирролидона, а непрерывную фазу приготовили, по существу, таким же образом, как сравнительный образец 1, за исключением приготовления 1300 мл непрерывной фазы с 1,0% (масс./об.) водным раствором поливинилового спирта.

Пример 2: Получение лекарственной формы микросферы с замедленным высвобождением, содержащей ривастигмин.

Дисперсную фазу приготовили путем смешивания 6,68 г биосовместимого полимера Резомера R 203H (IV=0,25–0,35 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и 1,18 г ривастигмина (производитель: Hwail Pharm, Корея) с 16,68 г дихлорметана (производитель: J.T.Baker, США). Дисперсную фазу в достаточной степени растворяли путем перемешивания в течение 30 минут и больше. В качестве непрерывной фазы использовали 1,0% (масс./об.) водный раствор поливинилового спирта (вязкость: 4,8-5,8 мПа·с), и 2,502 мл непрерывной фазы подавали в мембранное эмульгирующее устройство, и в то же время приготовленную дисперсную фазу вводили для приготовления микросфер, и суспензию микросфер помещали в емкость для приготовления и перемешивали при 200 об/мин. Температуру мембранного эмульгирующего устройства и емкости для приготовления поддерживали на уровне 25℃, и, когда введение дисперсной фазы было завершено, ee перемешивали в течение 30 минут, а затем температуру суспензии микросфер повысили до 45℃ и поддерживали в течение 3 часов, и органический растворитель был извлечен. Когда извлечение органического растворителя было завершено, температуру суспензии микросфер снизили до 25°С. Суспензию микросфер повторно несколько раз промыли дистиллированной водой, а затем извлекли и высушили для приготовления микросферы образца 2-1.

Микросферу образца 2-2 приготовили, по существу, также, как и микросферу образца 2-1, за исключением использования дозы полимера, ривастигмина в качестве действующего активного вещества, растворителя и непрерывной фазы.

Для микросферы образца 2-3 в качестве полимера использовалась смесь ПЛА/ПЛГА (полилактида/полилактид-ко-глюколида), и, в частности, она была приготовлена по существу так же, как микросфера образца 2-1, за исключением использования биосовместимых полимеров, 4,45 г Резомера R 205S (IV=0,55-0,75 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и 2,22 г Резомера RG 753H (IV=0,32-0,44 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и использования дозы ривастигмина в качестве действующего активного вещества, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже.

Таблица 2 Образец Использование полимера
(г) Использование действующего активного вещества
(г) Использование растворителя
(г) Использование непрерывной фазы
(мл) Образец 2-1 PLA (6,68) 1,18 16,68 2,502 Образец 2-2 PLA (2,56) 0,64 6,41 758 Образец 2-3 PLA (4,45)/PLGA (2,22) 2,23 33,37 5,003

Пример 3: Получение лекарственной формы микросферы с замедленным высвобождением, содержащей памоат ривастигмина.

Дисперсную фазу приготовили путем смешивания 3,80 г Резомера R 203H (IV=0,25-0,35 дл/г; производитель: Evonik, Германия) в качестве биосовместимого полимера ПЛА и 1,20 г образца 1-2 в соответствии с примером 1 с 9,51 г дихлорметана (производитель: J.T.Baker, США) и 2,400 мл N-метилпирролидона (производитель: JUNSEI, Япония). Дисперсную фазу в достаточной степени растворяли при перемешивании в течение 30 минут или больше. В качестве непрерывной фазы использовали 1,0% (масс./об.) водный раствор поливинилового спирта (вязкость: 4,8-5,8 мПа·с), а непрерывную фазу 1,100 мл приготовили в емкости для приготовления, и гомогенизатор погрузили в непрерывную фазу и установили. Приготовленную дисперсную фазу ввели в гомогенизатор и приготовили микросферы, и суспензию микросфер в емкости для приготовления перемешивали при 200 об/мин. Температуру гомогенизатора и емкости для приготовления поддерживали при 25℃, и, когда введение дисперсной фазы было завершено, ее перемешивали в течение 30 минут, а затем температуру суспензии микросфер повышали до 45℃ и поддерживали в течение 3 часов для извлечения органического растворителя. Когда извлечение органического растворителя было завершено, температуру суспензии микросфер понижали до 25℃. Суспензию микросфер несколько раз повторно промыли дистиллированной водой, а затем извлекли и высушили для приготовления микросферы образца 3-1.

В качестве дисперсной фазы использовалась смесь ПЛА/ПЛГА, и в частности она была приготовлена путем смешивания 4,12 г Резомера R 205S (IV=0,55-0,75 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и 2,06 г Резомера RG 753H (IV=0,32-0,44 дл/г; производитель: Evonik, Германия), и 3,83 г образца 1-4 в соответствии с примером 1 с 21,70 г дихлорметана (производитель: J.T.Baker, США), и 8,418 мл диметилсульфоксида (производитель: Samchun Chemicals, Корея). Дисперсную фазу в достаточной степени растворяли при перемешивании в течение 30 минут или больше. В качестве непрерывной фазы использовали 1,0% (масс./об.) водного раствора поливинилового спирта (вязкость: 4,8-5,8 мПа·с), и 4,630 мл непрерывной фазы подавали в мембранное эмульгирующее устройство, и в то же время приготовленную дисперсную фазу вводили для приготовления микросфер, и суспензию микросфер помещали в емкость для приготовления и перемешивали при 200 об/мин. Температуру мембранного эмульгирующего устройства и емкости для приготовления поддерживали при 25℃, и, когда введение дисперсной фазы было завершено, ее перемешивали в течение 30 минут, а затем температуру суспензии микросфер повысили до 45° и ее поддерживали в течение 3 часов, и органический растворитель был извлечен. Когда извлечение органического растворителя было завершено, температуру суспензии микросфер снизили до 25°С. Суспензию микросфер несколько раз повторно промыли дистиллированной водой, а затем ее извлекли и высушили для изготовления микросферы образца 3-2.

Для микросферы образца 3-3 в качестве полимера использовалась смесь ПЛА/ПЛГА, и в частности, она были изготовлена по существу так же, как микросфера образца 3-2, за исключением использования полимеров, 4,40 г Резомера R 205S (IV=0,55-0,75 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и 2,20 г Резомера RG 753H (IV=0,32-0,44 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и использования дозы образца 1-2 в соответствии с примером 1 в качестве действующего активного вещества, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже.

Для микросферы образца 3-4 в качестве полимера использовалась смесь ПЛА/ПЛГА, и в частности, она была изготовлена по существу также, как микросфера образца 3-2, за исключением использования 3,81 г Резомера R 205S (IV=0,55-0,75 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и 1,91 г Резомера RG 753H (IV=0,32-0,44 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и использования дозы образца 1-3 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы относительно действующего активного вещества как в таблице ниже.

Микросфера образца 3-5 была изготовлена, по существу, так же, как микросфера образца 3-2, за исключением использования Резомера RG 858S (IV=1,3-1,7 дл/г; производитель: Evonik, Германия) в качестве полимера ПЛГА и использования дозы образца 1-4 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже.

Микросфера образца 3-6 была изготовлена, по существу, так же, как микросфера образца 3-2, за исключением использования Резомера R 203H (IV=0,25-0,35 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и Резомера R 205S (IV=0,55-0,75 дл/г; производитель: Evonik, Германия) в качестве полимера ПЛА и использования дозы образца 1-2 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже и использования мембранного эмульгирующего устройства вместо гомогенизатора.

Микросфера образца 3-7 была изготовлена, по существу, так же, как микросфера образца 3-2, за исключением использования Резомера RG 503H (IV=0,32-0,44 дл/г; производитель: Evonik, Германия) в качестве полимера ПЛГА и использования дозы образца 1-2 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже.

Микросфера образца 3-8 была изготовлена, по существу, также, как микросфера образца 3-2, за исключением использования Резомера RG 653H (IV=0,32-0,44 дл/г; производитель: Evonik, Германия) в качестве полимера ПЛГА и использования дозы образца 1-2 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже.

Микросфера образца 3-9 была изготовлена, по существу, так же, как микросфера образца 3-2, за исключением использования Резомера RG 753H (IV=0,32-0,44 дл/г; производитель: Evonik, Германия) в качестве полимера ПЛГА и использования дозы образца 1-2 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже.

Микросфера образца 3-10 была изготовлена, по существу, так же, как микросфера образца 3-2, за исключением использования Резомера R 203H (IV=0,25-0,35 дл/г; производитель: Evonik, Германия) в качестве полимера ПЛА и использования дозы образца 1-2 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже.

Для микросферы образца 3-11 в качестве полимера использовалась смесь ПЛА/ПЛГА, и в частности, она была приготовлена по существу так же, как микросфера образца 3-2, за исключением использования Резомера R 205S (IV=0,55-0,75 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и Резомера RG 858S (IV=1,3-1,7 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и использования дозы образца 1-2 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы.

Микросфера образца 3-12 была изготовлена, по существу, так же, как микросфера образца 3-2, за исключением использования Резмера RG 858S (IV=1,3-1,7 дл/г; производитель: Evonik, Германия) в качестве полимера ПЛГА и использования дозы образца 1-2 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже.

Микросфера образца 3-13 была изготовлена, по существу, так же, как микросфера образца 3-2, за исключением использования Резомера RG 858S (IV=1,3-1,7 дл/г; производитель: Evonik, Германия) в качестве полимера ПЛГА и использования дозы образца 1-2 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже.

Таблица 3 Образец Использование полимера (г) Использование действующего активного вещества (г) Использование растворителя Использование непрерывной фазы (мл) Образец 3-1 ПЛА (3,80) 1,20 дихлорметан (9,51 г)/
N-метил-пирролидон (2,400 мл) 1,100 Образец 3-2 ПЛА (4,12)/ПЛГА (2,06) 3,83 дихлорметан (21,70 г)/
диметилсульфоксид (8,418 мл) 4,630 Образец 3-3 ПЛА (4,40)/ПЛГА (2,20) 2,40 дихлорметан (33,01 г) 4,952 Образец 3-4 ПЛА (3,81)/ПЛГА (1,91) 3,28 дихлорметан (27,15 г)/
диметилсульфоксид (3,318 мл) 4,172 Образец 3-5 ПЛГА (1,98) 1,23 дихлорметан (13,32 г)/
диметилсульфоксид (4,082 мл) 1,975 Образец 3-6 ПЛА R 203H (1,61)/ПЛА R 205S (4,84) 3,55 дихлорметан (32,47 г) 4,836 Образец 3-7 ПЛГА (6,45) 3,55 дихлорметан (33,07 г) 4,836 Образец 3-8 ПЛГА (6,45) 3,55 дихлорметан (32,29 г) 4,836 Образец 3-9 ПЛГА (6,45) 3,55 дихлорметан (32,26 г) 4,836 Образец 3-10 ПЛА (5,56) 4,44 дихлорметан (27,85 г) 4,171 Образец 3-11 ПЛА (2,64)/ПЛГА (2,64) 4,22 дихлорметан (31,09 г) 4,661 Образец 3-12 ПЛГА (1,17) 0,43 дихлорметан (9,02 г)/
диметилсульфоксид (1,417 мл) 1,351 Образец 3-13 ПЛГА (3,50) 4,00 дихлорметан (31,86 г) 4,779

Пример 4: Получение ПЛА микросферного препарата с замедленным высвобождением, содержащего ривастигмин и жирную кислоту.

Дисперсную фазу приготовили путем смешивания 3,31 г биосовместимого полимера Резомера R 203H (IV=0,25–0,35 дл/г; производитель: Evonik, Германия), 1,00 г ривастигмина (производитель: Hwail Pharm, Корея) и 0,69 г каприновой кислоты (производитель: Alfa Aesar, США) с 8,27 г дихлорметана (производитель: J.T.Baker, США). Дисперсную фазу в достаточной степени растворяли при перемешивании в течение 30 минут или больше. В качестве непрерывной фазы использовали 2,0% (масс./об.) водный раствор поливинилового спирта (вязкость: 4,8-5,8 мПа·с), и непрерывную фазу 950 мл подавали в мембранное эмульгирующее устройство, и в то же время приготовленную дисперсную фазу вводили для приготовления микросфер, и суспензию микросфер помещали в емкость для приготовления и перемешивали при 200 об/мин.

Температуру мембранного эмульгирующего устройства и емкости для приготовления поддерживали при 25℃, и, когда введение дисперсной фазы было завершено, ее перемешивали в течение 30 минут, а затем температуру суспензии микросфер повышали до 35℃ и ее поддерживали в течение 3 часов, и органический растворитель был извлечен. Когда извлечение органического растворителя было завершено, температуру суспензии микросфер снизили до 25°С. Суспензию микросфер несколько раз повторно промыли дистиллированной водой, а затем извлекли и высушили для изготовления микросферы образца 4-1.

За исключением использования лауриновой кислоты для микросферы образца 4-2, миристиновой кислоты для микросферы образца 4-3, пальмитиновой кислоты для микросферы образца 4-4 и стеариновой кислоты для микросферы образца 4-5, соответственно, в качестве жирной кислоты и использования дозы других полимеров, ривастигмина в качестве действующего активного вещества, растворителя и непрерывной фазы как в таблице 4 ниже.

Таблица 4 Образец Использование
полимера (г) Использование действующего активного
вещества (г) Использование
растворителя (г) Использование жирной
кислоты (г) Использование непрерывной фазы (мл) Образец 4-1 ПЛА (3,31) 1,00 дихлорметан (8,27) Каприновая кислота (0,69) 950 Образец 4-2 ПЛА (3,20) 1,00 дихлорметан (8,00) Лауриновая кислота (0,80) 900 Образец 4-3 ПЛА (3,09) 1,00 дихлорметан (7,72) Миристиновая кислота (0,91) 900 Образец 4-4 ПЛА (3,50) 1,00 дихлорметан (8,75) Пальмитиновая кислота (0,50) 1,000 Образец 5-4 ПЛА (3,43) 1,00 дихлорметан (8,58) Стеариновая кислота (0,57) 1,000

Пример 5: Получение лекарственной формы микросферы с замедленным высвобождением, содержащей ривастигмин и памоат ривастигмина

Дисперсную фазу приготовили путем смешивания 3,61 г биосовместимого полимера Резомера R 858S (IV=1,3-1,7 дл/г; производитель: Evonik, Германия), 0,76 г ривастигмина (производитель: Hwail Pharm, Корея) и 0,89 г образца 1-2 с 32,82 г дихлорметана (производитель: J.T.Baker, США) и 1,850 мл диметилсульфоксида (производитель: Samchun Chemicals, Корея). Дисперсную фазу в достаточной степени растворяли при перемешивании в течение 30 минут и больше. В качестве непрерывной фазы использовали 1,0% (масс./об.) водный раствор поливинилового спирта (вязкость: 4,8-5,8 мПа·с), и 4,923 мл непрерывной фазы подавали в мембранное эмульгирующее устройство, и в то же время приготовленную дисперсную фазу вводили для приготовления микросфер, и суспензию микросфер помещали в емкость для приготовления и перемешивали при 200 об/мин.

Температуру мембранного эмульгирующего устройства и емкости для приготовления поддерживали при 25°, и, когда введение дисперсной фазы было завершено, температуру суспензии микросфер поддерживали при 45° в течение 3 часов, и органический растворитель был извлечен. Когда извлечение органического растворителя было завершено, температуру суспензии микросфер снизили до 25°С.

Суспензию микросфер несколько раз повторно промыли ультрачистой водой для удаления остатков поливинилового спирта, и микросферы высушили сублимацией для изготовления микросферы образца 5.

Экспериментальный пример 1: Измерение содержания ривастигмина и памоата в памоате ривастигмина

Для того, чтобы измерить содержание ривастигмина и памоата в памоате ривастигмина, полученном в примере 1, образец 10 мг полностью растворили в диметилсульфоксиде, а затем разбавили до состояния подвижной фазы. Разбавленный раствор 20 мкл ввели в ВЭЖХ (высокоэффективный жидкостной хроматограф) и хроматографировали при рабочей длине волны детектора 210 нм. В данном исследовании использовали колонку Инертсил ОДС-3, 5 мкм, 4,6х250 мм, и подвижную фазу использовали путем смешивания фосфатного буферного раствора (pH 6,0) и ацетонитрила в соотношении 65:35 (об/об). Измеренное содержание показано в Таблице 5.

Таблица 5
Сравнение содержания лекарственного вещества памоата ривастигмина Образец Результат анализа содержания Ривастигмин (% по массе) Памоат (% по массе) Образец 1-1 57,47 40,49 Образец 1-2 52,45 40,47 Образец 1-3 41,10 53,79 Образец 1-4 32,19 68,93

Экспериментальный пример 2: Измерение содержания ривастигмина в микросфере в зависимости от типа препарата

Для того, чтобы измерить содержание ривастигмина в микросфере, приготовленной в примере и сравнительном примере выше, микросферу 10 мг полностью растворили с использованием диметилсульфоксида, а затем разбавили до состояния подвижной фазы. Разбавленный раствор объемом 20 мкл ввели в ВЭЖХ и хроматографировали при рабочей длине волны детектора 210 нм. В данном иследовании использовали колонку Инертсил ОДС-3, 5 мкм, 4,6х250 мм, и подвижную фазу использовали путем смешивания фосфатного буферного раствора (pH 6,0) и ацетонитрила в соотношении 65:35 (об/об). Измеренные эффективности инкапсуляции показаны в Таблице 6.

Таблица 6
Сравнение содержания действующего вещества и эффективности инкапсуляции в зависимости от вида препарата и количества введения препарата Классификация Исходное вещество Результат анализа содержания TL (%) Riv (%) E.E. (%) Сравнительный пример 1 Тартрат ривастигмина 15 3,12 21 Образец 2-1 Свободное основание ривастигмина 15 4,61 31 Образец 3-3 Памоат ривастигмина 15 10,28 69 Образец 3-4 Памоат ривастигмина 15 11,52 77 Образец 3-5 Памоат ривастигмина 15 14,27 95 Сравнительный пример 2 Тартрат ривастигмина 20 6,98 35 Образец 2-2 Свободное основание ривастигмина 20 8,43 42 Образец 2-3 Свободное основание ривастигмина 25 8,62 34 Образец 3-6 Памоат ривастигмина 20 14,69 73 Образец 3-7 Памоат ривастигмина 20 16,75 84 Образец 3-8 Памоат ривастигмина 20 16,07 80 Образец 3-9 Памоат ривастигмина 20 15,46 77 Образец 3-10 Памоат ривастигмина 25 19,62 78 Образец 3-11 Памоат ривастигмина 25 22,26 89 Образец 3-12 Памоат ривастигмина 15 10,30 69 Образец 3-13 Памоат ривастигмина 30 26,89 90

(TL(целевая нагрузка)(%): величина целевой нагрузки ривастигмина в процессе получения микросфер, Riv (%): эффективность инкапсуляции ривастигмина в фактически существующую микросферу, E.E.(эффективность инкапсуляции)(%): эффективность инкапсуляции ривастигмина).

Согласно результату таблицы 6 выше можно подтвердить, что микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая памоат ривастигмина, согласно настоящему изобретению показала превосходную эффективность инкапсуляции ривастигмина по сравнению с микросферой, полученной с использованием такой же величины целевой нагрузки тартрата ривастигмина и свободного основания ривастигмина, а также можно подтвердить, что она была одинаковой в случае различных видов биоразлагаемых полимеров.

Экспериментальный пример 3: Морфологический анализ микросфер с использованием электронного микроскопа

Для того, чтобы анализировать морфологические свойства микросфер, приготовленных в образцах 3-3, 3-4 и образце 2-3, было проведено наблюдение в сканирующем электронном микроскопе. После закрепления микросфер в держателе с помощью углеродной клейкой ленты поверхность покрыли платиной с помощью машины для нанесения металлических покрытий (Cressington, 208HR, Великобритания). Держатель установили на сканирующий электронный микроскоп (Hitachi, S4800, Япония), и морфологические свойства микросфер наблюдали при ускоряющем напряжении 3,0 кВ. Результат показан на ФИГ. 1a-1c.

Как можно подтвердить на ФИГ. 1a-1c, может быть подтверждено, что размеры частиц микросфер, содержащих свободное основание ривастигмина и биоразлагаемый полимер, и микросфер, содержащих памоат ривастигмина образцов 3-3 и 3-4, все были одинаковыми.

Экспериментальный пример 4: Измерение in vitro скорости высвобождения действующего вещества из микросфер в зависимости от типа действующего вещества

Для того, чтобы измерить скорость высвобождения ривастигмина in vitro в микросферах, приготовленных в каждом примере и сравнительном примере выше, был проведен следующий эксперимент. Микросферу 10 мг поместили в широкогорлую бутылку из ПЭВП (полиэтилена высокой плотности) и наполнили 10 мл раствора для тестирования высвобождения (pH 7,4), а затем выдержали в инкубаторе при температуре 37℃. В случае раствора образца отбирали и фиксировали 0,2 мл надосадочной жидкости, а 0,2 мл нового раствора для тестирования высвобождения добавляли в широкогорлую бутылку. Образец отбирали в заданное время, и содержание и скорость высвобождения анализировали с помощью ВЭЖХ при тех же аналитических условиях, что и в экспериментальном примере 1.

Результаты показаны в таблице 7 и на ФИГ. 2.

Таблица 7 Классификация Суммарная скорость высвобождения действующего вещества (%) День 0 День 0,04 День 0,13 День 0,25 День 1 День 4 День 7 День 10 День 14 Образец 2-3 0 0,40 43,04 76,11 89,23 91,67 93,33 94,32 94,65 Образец 3-3 0 0,15 0,15 0,19 0,19 0,52 14,15 42,14 65,98 Образец 3-4 0 0,14 0,16 0,16 0,18 0,19 0,19 1,61 7,95 Классификация Суммарная скорость высвобождения действующего вещества (%) День 17 День 21 День 28 День 35 День 42 День 49 Образец 2-3 95,08 95,26 96,00 96,00 96,21 96,28 Образец 3-3 74,49 81,89 87,44 89,53 89,53 90,31 Образец 3-4 15,12 29,75 54,55 64,18 68,14 70,88

Как можно подтвердить на таблице 7 и ФИГ. 2 выше, микросфера образца 2-3, содержащая свободное основание ривастигмина, показала скорость высвобождения ривастигмина 40% или больше через 3 часа (0,13 дня) после теста на высвобождение и показала близкую к 90% скорость высвобождения во временной точке дня 1, так что было подтверждено, что действующее вещество быстро высвобождалось на раннем этапе, и большая часть действующего вещества высвобождалась во временной точке дня 7, в то время как микросферы образцов 3-3 и 3-4, содержащие памоат ривастигмина, имели хорошо контролируемую скорость высвобождения без быстрого высвобождения действующего вещества до временной точки дня 7 после теста на высвобождение, и действующее вещество медленно высвобождалось в течение длительного периода 49 дней, так что можно подтвердить, что более предпочтительно с точки зрения высвобождения действующего вещества включать памоат ривастигмина.

Экспериментальный пример 5: Измерение содержания в микросфере в зависимости от добавки (в соответствии с длиной углеродной цепи жирной кислоты)

Для того, чтобы измерить содержание ривастигмина в микросферах, приготовленных в образцах 4-1, 4-2, 4-3, 4-4 и 4-5 и образце 2-2 выше, микросферы 10 мг полностью растворили в ДМСО (диметилсульфоксиде), а затем разбавили до состояния подвижной фазы. Разбавленный раствор 20 мкл ввели в ВЭЖХ и хроматографировали при рабочей длине волны детектора 271 нм. В данном измерении использовали колонку Инертсил ОДС-3,5 мкм, 4,6х150 мм, и подвижную фазу использовали путем смешивания раствора фосфатного буфера (pH 5,0) и ацетонитрила в соотношении 6:4 (об/об). Измеренная эффективность инкапсуляции показана в Таблице 8.

Таблица 8
Сравнение содержания действующего вещества и эффективности инкапсуляции в микросферу в зависимости от добавки Классификация Сырье Результат анализа содержания TL (%) Riv (%) E.E. (%) Образец 2-2 Свободное основание ривастигмина 20 8,43 42 Образец 4-1 Свободное основание ривастигмина + C10:0 жирная кислота 20 9,70 49 Образец 4-2 Свободное основание ривастигмина + C12:0 жирная кислота 20 14,01 70 Образец 4-3 Свободное основание ривастигмина + C14:0 жирная кислота 20 15,26 76 Образец 4-4 Свободное основание ривастигмина + C16:0 жирная кислота 20 11,22 56 Образец 4-5 Свободное основание ривастигмина + C18:0 жирная кислота 20 12,33 62

(TL(целевая нагрузка)(%): величина целевой нагрузки ривастигмина в процессе получения микросфер, Riv (%): эффективность инкапсуляции ривастигмина в фактически существующую микросферу, E.E.(эффективность инкапсуляции)(%): эффективность инкапсуляции ривастигмина, C10:0 жирная кислота: каприновая кислота, C12:0 жирная кислота: лауриновая кислота, C14:0 жирная кислота: миристиновая кислота, C16:0 жирная кислота: пальмитиновая кислота и C18 жирная кислота: стеариновая кислота).

Согласно результату таблицы 8 выше можно подтвердить, что микросфера, дополнительно содержащая жирную кислоту в качестве добавки вместе с ривастигмином, показала эффективность инкапсуляции ривастигмина намного более высокого уровня по сравнению с микросферой, не содержащей жирной кислоты.

Экспериментальный пример 6: Анализ размера частиц микросфер методом лазерной дифракции

Для того, чтобы количественно измерить средний размер частиц, распределение и однородность приготовленных микросфер, был проведен анализ размера частиц микросферы, используя метод лазерной дифракции. Микросферы 100 мг, приготовленные в образцах 2-1, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-9, 3-11, 3-12 и 4-1 и сравнительных образцах 1 и 2, смешивали с 9% (масс./об.) водным раствором Tween 20 1 мл и пипетировали для их распределения. Приготовленную дисперсию микросфер помещали в анализатор размера частиц (CILAS, 990L, Франция) и они были измерены в течение 10 секунд.

Результаты показаны в таблице 9 ниже.

Таблица 9
Результат анализа размера частиц приготовленных микросфер (средний размер частиц: 10~120 мкм) Классификация D₅₀ (мкм) Сравнительный пример 1 71,74 Сравнительный пример 2 100,54 Образец 2-1 54,62 Образец 3-1 119,50 Образец 3-2 137,94 Образец 3-3 45,42 Образец 3-4 54,67 Образец 3-5 64,87 Образец 3-6 41,25 Образец 3-9 41,07 Образец 3-11 52,88 Образец 3-12 106,87 Образец 4-1 53,57

Как можно подтвердить на таблице 9 выше, может быть подтверждено, что микросферы, содержащие памоат ривастигмина, имели средний размер частиц 150 мкм или меньше.

Экспериментальный пример 7: Фармакокинетический тест разового внутримышечного введения с использованием крыс линии Спраг-Доули

Для того, чтобы оценить техническую возможность микросфер с замедленным высвобождением, содержащих ривастигмин, согласно настоящему изобретению в качестве лекарственного препарата с замедленным высвобождением, концентрацию ривастигмина в крови крыс измеряли следующим методом. Микросферы, используемые для эксперимента, были микросферами, приготовленными в образцах 3-7, 3-8 и 3-9.

Микросферы отмеряли таким образом, чтобы доза ривастигмина составляла 57,9 мг/кг, и их диспергировали в 0,350 мл суспензии, а затем внутримышечно вводили крысам линии Спраг-Доули. В заранее заданное время собрали 0,25-0,5 мл крови и измерили концентрацию ривастигмина в крови с помощью ВЭЖХ; а результаты показаны в таблице 10 и на ФИГ. 3a, 3b и 3c. Как можно подтвердить на таблице 10 и ФИГ. 3, может быть подтверждено, что микросферы ривастигмина, согласно настоящему изобретению, демонстрируют превосходный эффект замедленного высвобождения за счет высвобождения в течение длительного времени действующего вещества в течение как минимальных 14 дней, так и максимальных 56 дней без начального выброса после введения.

Таблица 10
Суммарная скорость высвобождения действующего вещества в зависимости от истекших дней после введения (%) Классификация Суммарная скорость высвобождения действующего вещества в зависимости от истекших дней после введения (%) День 0 День 0,04 День 0,25 День 1 День 4 День 7 День 10 День 14 Образец 3-7 0 0,01 0,06 0,19 6,37 25,23 60,85 95,26 Образец 3-8 0 0,01 0,07 0,18 7,02 21,28 34,07 51,76 Образец 3-9 0 0,01 0,05 0,10 0,96 15,26 34,24 45,02 Классификация Суммарная скорость высвобождения действующего вещества в зависимости от истекших дней после введения (%) День 17 День 21 День 28 День 35 День 42 День 49 День 56 День 63 Образец 3-7 99,01 99,91 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Образец 3-8 66,77 82,90 97,33 99,84 100,00 100,00 100,00 100,00 Образец 3-9 51,04 61,81 81,13 93,27 98,35 99,86 100,00 100,00

Настоящее изобретение относится к микросфере с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм длительного действия, содержащей одно или несколько действующих активных веществ, выбранных из группы, состоящей из ривастигмина и его фармацевтически приемлемых плохо растворимых солей и биоразлагаемого полимера, и к содержащей ее инъекционной лекарственной форме длительного действия для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, а также к способу изготовления микросферы; а также оно может уменьшить побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта пациента, которые часто наблюдаются у обычных препаратов для перорального введения, и повысить адаптируемость к приему лекарства, тем самым максимально увеличивая терапевтический эффект, путем обеспечения инъекционной лекарственной формы длительного действия, содержащей микросферу с ривастигмином с замедленным высвобождением, которая имеет высокое содержание, с одновременным эффективным регулированием начального взрывного высвобождения лекарственного вещества. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 12 пр., 10 табл., 7 ил.

1. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая плохо растворимое действующее активное вещество и биоразлагаемый полимер, характеризующаяся тем, что действующее активное вещество представляет собой памоат ривастигмина, а доля действующего активного вещества из расчета на ривастигмин составляет 9% по массе или больше от общей массы микросферы, в которой

биоразлагаемый полимер представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из поли(лактид-ко-гликолида), полилактида или их смеси, и массовое соотношение плохо растворимого действующего активного вещества и биоразлагаемого полимера (действующее активное вещество:биоразлагаемый полимер) составляет от 1:9 до 3:1.

2. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 1, в которой молярное соотношение ривастигмин:памоевая кислота в памоате ривастигмина составляет от 1:0,3 до 1:1.

3. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая ривастигмин в качестве плохо растворимого действующего активного вещества, биоразлагаемый полимер и памоевую кислоту или жирную кислоту в качестве регулирующего высвобождение агента, в которой доля действующего активного вещества из расчета на ривастигмин составляет 9% по массе или больше от общей массы микросферы,

в которой биоразлагаемый полимер представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из поли(лактид-ко-гликолида), полилактида или их смеси,

в которой жирная кислота представляет собой одну или несколько, выбранных из группы, состоящей из масляной кислоты, валериановой кислоты, капроновой кислоты, энантовой кислоты, каприловой кислоты, пеларгоновой кислоты, каприновой кислоты, ундекановой кислоты, лауриновой кислоты, тридекановой кислоты, миристиновой кислоты, пентадекановой кислоты, пальмитиновой кислоты, маргариновой кислоты, стеариновой кислоты, нонадекановой кислоты, арахиновой кислоты, изокротоновой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, сорбиновой кислоты, линолевой кислоты и арахидоновой кислоты; и массовое соотношение плохо растворимого действующего активного вещества и биоразлагаемого полимера (плохорастворимое действующее активное вещество:биоразлагаемый полимер) составляет от 1:9 до 3:1.

4. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 1, в которой содержание памоевой кислоты, содержащейся в памоате ривастигмина, составляет от 2,0 до 50% по массе от общей массы микросферы.

5. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 3, в которой количество содержания памоевой кислоты или жирной кислоты в качестве регулирующего высвобождение агента составляет от 2,0 до 50% по массе от общей массы микросферы.

6. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 1 или 3, в которой биоразлагаемый полимер представляет собой биоразлагаемый полимер с характеристической вязкостью от 0,16 до 1,9 дл/г.

7. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 1 или 3, в которой молярное соотношение лактида к гликолиду поли(лактид-ко-гликолида) составляет от 40:60 до 90:10.

8. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 1, в которой памоат ривастигмина представляет собой порошок, высушенный сублимацией, порошок, высушенный при пониженном давлении, или порошок, высушенный горячим воздухом.

9. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 1 или 3, в которой средневесовая молекулярная масса биоразлагаемого полимера составляет от 4000 до 240000.

10. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 1 или 3, в которой средний размер частиц микросферы составляет 10 мкм или больше.

11. Способ получения микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 1, характеризующийся включением:

(a) растворения памоата ривастигмина и одного или нескольких биоразлагаемых полимеров в одном или нескольких органических растворителях для приготовления ривастигмин-полимерного раствора (дисперсной фазы);

(b) добавления памоат ривастигмина - полимерного раствора, приготовленного на этапе (а), к фазе водного раствора (непрерывной фазе), содержащей поверхностно-активное вещество, для приготовления эмульсии;

(c) экстракции и выпаривания органического растворителя из дисперсной фазы в эмульсии, приготовленной на этапе (b), в непрерывную фазу для формирования микросферы; и

(d) извлечения микросферы из непрерывной фазы этапа (с) для приготовления микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащей ривастигмин,

в котором

биоразлагаемый полимер представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из поли(лактид-ко-гликолида), полилактида или их смеси;

органический растворитель представляет собой один или несколько растворителей, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона,

поверхностно-активное вещество на этапе (b) представляет собой поливиниловый спирт и

массовое соотношение плохо растворимого действующего активного вещества и биоразлагаемого полимера (плохо растворимое действующее активное вещество:биоразлагаемый полимер) составляет от 1:9 до 3:1.

12. Способ получения по п. 11, в котором памоат ривастигмина, используемый на этапе (а), является высушенным сублимацией, высушенным при пониженном давлении или высушенным горячим воздухом.

13. Способ получения микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 3, включающий:

(a) растворение ривастигмина и одного или нескольких биоразлагаемых полимеров, и жарной кислоты или памоевой кислоты в качестве регулирующего высвобождение агента в одном или нескольких органических растворителях для приготовления ривастигмин-полимерного раствора (дисперсной фазы);

(b) добавление ривастигмин-полимерного раствора, приготовленного на этапе (а), к фазе водного раствора (непрерывной фазе), содержащей поверхностно-активное вещество, для приготовления эмульсии;

(c) экстракцию и выпаривание органического растворителя из дисперсной фазы в непрерывную фазу в эмульсии, приготовленной на этапе (b), для формирования микросферы; и

(d) извлечение микросферы из непрерывной фазы этапа (с) для приготовления микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащей ривастигмин,

в котором биоразлагаемый полимер представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из поли(лактид-ко-гликолида), полилактида или их смеси;

органический растворитель представляет собой один или несколько растворителей, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона;

поверхностно-активное вещество на этапе (b) представляет собой поливиниловый спирт; и

жирная кислота представляет собой одну или несколько, выбранных из группы, состоящей из масляной кислоты, валериановой кислоты, капроновой кислоты, энантовой кислоты, каприловой кислоты, пеларгоновой кислоты, каприновой кислоты, ундекановой кислоты, лауриновой кислоты, тридекановой кислоты, миристиновой кислоты, пентадекановой кислоты, пальмитиновой кислоты, маргариновой кислоты, стеариновой кислоты, нонадекановой кислоты, арахиновой кислоты, изокротоновой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, сорбиновой кислоты, линолевой кислоты и арахидоновой кислоты.

14. Способ получения по п. 11 или 13, дополнительно включающий процесс просеивания между этапом (с) и этапом (d).

15. Способ получения по п. 11 или 13, в котором непрерывная фаза этапа (b) представляет собой воду или смешанный растворитель из воды и одного или нескольких, выбранных из группы, состоящей из метилового спирта, этилового спирта, пропилового спирта и этилацетата.

16. Инъекционная лекарственная форма для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, характеризующаяся содержанием микросферы по любому из пп. 1-10.