СПОСОБ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКИЛАРИЛСУЛЬФОНОВ Российский патент 2023 года по МПК B01D33/15 

Изобретение относится к фармацевтическому анализу, а именно, к анализу фармацевтических препаратов оптическими методами, и может быть использовано для количественного определения производных алкиларилсульфонов, а именно: амисульприда, сультоприда, тиаприда гидрохлорида, элетриптана и рофекоксиба в субстанциях.

Сущность предлагаемого способа состояла в растворении анализируемой пробы в ДМФА, выдерживании до полного растворения при комнатной температуре и прибавлении того же ДМФА до метки, дальнейшем прибавлении восстановителя в сильнокислотной среде, последующей обработке щелочным раствором химического реактива и измерении оптической плотности поглощения окрашенных растворов с использованием фотоэлектроколориметрии.

Ниже приводятся, известные из уровня техники, методики идентификации и количественного определения исследуемых препаратов.

Остатки пирролидина в амисульприде, сультоприде и элетриптане образуют нерастворимые в воде осадки комплексных солей кобальта (2+) и экстрагируемые органическими растворителями [1,2].

При обработке амисульприда, сультоприда, тиаприда гидрохлорида 0,1 М гидроксидом натрия, образуются натриевые соли этил- (или метил-) сульфобензойной кислоты, которые титруются минеральными кислотами в присутствии индикаторов [1,3].

Для количественного определения исследуемых амисульприда, сультоприда, тиаприда гидрохлорида, элетриптана и рофекоксиба применяют метод неводного титрования. Определение проводят в ледяной СНзСООН и точку эквивалентности устанавливают потенциометрически, используя платиновый и каломельный электроды, или титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор 1-нафтобензеин) [2,3].

Остаток индола в элетриптане можно обнаружить реакциями с ванилином и бормальдегидом с образованием пурпурно-красного окрашивания; с бензойным и салициловым альдегидами - зеленое окрашивание; с п-диметиламинобензальдегидом образуется синее окрашивание [3].

Ароматическая группа -NH₂ в амисульприде обнаруживается по способности образовывать азокраситель [1,2,3].

В рофекоксибе имеется лактонное кольцо, которое с гидроксиламином и солями железа (3+) образует окрашенные гидроксаматы [1,2,3].

Описаны разнообразные аналитические методы определения амисульприда: электрохимические, спектрофотометрические,

хроматографические, масс-спектрометрические и др. [4].

В качестве прототипа выбран способ спектрофотометрического определения амисульприда [4]. Количественное определение ведут в метанольных растворах при длине волны, равной 224 нм, для прямой спектрофотометрии и при 258 нм.

Приведенные выше методики идентификации и количественного определения амисульприда, сультоприда, тиаприда гидрохлорида, элетриптана и рофекоксиба не являются специфичными.

Технический результат заключается в расширении номенклатуры способов количественного определения производных алкиларилсульфонов путем разработки экспрессной чувствительной методики количественного определения амисульприда, сультоприда, тиаприда гидрохлорида, элетриптана и рофекоксиба в субстанциях с относительной ошибкой не более ±0,78% в отсутствии использования токсичных реактивов.

Цель изобретения заключалась в разработке чувствительной методики количественного определения исследуемых препаратов в субстанциях, обеспечивающей повышение доступности проведения анализа, точности определения, чувствительности, специфичности для данной группы химических веществ, отсутствие использования токсичных реактивов, а также простоту выполнения.

Технический результат достигается тем, что в способе количественного определения производных алкиларилсульфонов, включающем растворение анализируемой пробы при комнатной температуре и перемешивании в органическом растворителе, фотометрирование полученных растворов, количественном определении целевого вещества по градуировочным графикам, согласно изобретению, точные навески амисульприда, сультоприда, тиаприда гидрохлорида, элетриптана или рофекоксиба растворяют в диметилформамиде (ДМФА), при комнатной температуре, аликвотную часть амисульприда, сультоприда, тиаприда гидрохлорида, элетриптана или рофекоксиба обрабатывают 2-3-кратным избытком по отношению к определяемому компоненту 0,01 М раствора SnCl₂ в концентрированной HCl, а затем горячей концентрированной соляной кислоты до рН, равного 2-3 и кипятят в течение 15 мин на водной бане, затем охлаждают до комнатной температуры и приливают смесь дистиллированной воды и горячей концентрированной соляной кислоты, взятых в объемном соотношении дистиллированная вода: горячая концентрированная соляная кислота, равном 1:1, соответственно, для создания рН, равного 2-3, выдерживают 2 мин при 30-40° на водяной бане и охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 0,01 М водный раствор NaOH до рН 8-10, и постепенно, каплями вносят избыток по отношению к определяемому компоненту водного раствора натрия нитропруссида в 0,1 М КОН, выдерживают 5 мин. до появления оранжевого окрашивания, измеряют оптическую плотность поглощения окрашенных растворов при 370 нм, раствор сравнения - раствор натрия нитропруссида в 0,1 М растворе КОН.

Предлагаемый способ количественного определения исследуемых препаратов осуществлен двумя стадиями.

Первая стадия. Превращение алкиларилсульфонильной группы в алкиларилсульфидную группу действием восстановителя в сильнокислотной среде (0,01 М раствор олова (2+) хлорида в горячей соляной кислоте) при кипячении в течение 15 мин на водяной бане [5].

Вторая стадия. После подщелачивания реакционную смесь обрабатывают щелочным раствором натрия нитропруссида. Образуются окрашенные растворы, которые фотоэлектроколориметрируют [6].

Ниже приводятся примеры приготовления растворов исследуемых препаратов, восстановителя, химического реактива.

Пример реализации способа

Приготовление раствора восстановителя

Для приготовления 100,00 мл 0,01 М раствора олова (2+) хлорида в мерную колбу емкостью 100,00 мл помещают 0,2260 г олова (2+) хлорида кристаллогидрата и растворяют в 50 мл горячей концентрированной соляной кислоты при перемешивании до полного растворения. Затем доводят объем раствора до метки той же кислотой и встряхивают. Приготовленный раствор переносят в склянку емкостью 100 мл и сохраняют в течение месяца.

Приготовление щелочного раствора химического реактива

В конической колбе емкостью 200 мл растворяют 3 г натрия нитропруссида в 50 мл 0,1 М раствора КОН и выдерживают до полного растворения. Доводят объем раствора до 100 мл добавлением того же раствора KOH. Сохраняют приготовленный раствор в склянке из темного стекла в течение недели.

Приготовление растворов исследуемых препаратов

В мерные колбы емкостью 100,0 мл помещают навески порошков амисульприда около 0,2 г, тиаприда гидрохлорида около 0,1 г, элетриптана около 0,1 г и рофекоксиба около 0,1 г и растворяют сначала в 50 мл ДМФА до полного растворения при комнатной температуре и перемешивании. Затем доводят объемы растворов до метки тем же ДМФА.

В мерную колбу емкостью 50,00 мл помещают точную навеску порошка сультоприда около 0,1 г и растворяют в 25 мл ДМФА. Выдерживают некоторое время до полного растворения и доводят до метки объем раствора тем же ДМФА.

Количественное определение исследуемых препаратов

В мерные колбы емкостью 20,00 мл помещают точно отмеренный объем 3,0 мл раствора амисульприда; объем 2,5 мл раствора сультоприда; объем 7,0 мл растворов тиаприда гидрохлорида, элетриптана или рофекоксиба, добавляют избыток по отношению к определяемому компоненту 4,5 мл 0,01 М раствора олова (2+) хлорида в концентрированной соляной кислоте и 2,0 мл горячей концентрированной соляной кислоты и кипятят в течение 15 мин на водяной бане. После охлаждения до комнатной температуры приливают смесь из 1,5 мл воды и 1,5 мл горячей концентрированной соляной кислоты для создания рН 2-3. Выдерживают 2 мин при 30-40° на водяной бане и охлаждают до комнатной температуры.

К полученным сульфидам прибавляют раствор 0,01 М NaOH до рН 8-10 и постепенно, каплями вносят 3,3 мл 3%-ного водного раствора натрия нитропруссида в 0,1 М KOH. Выдерживают 5 мин. Появляется оранжевое окрашивание. Содержимое мерных колб доводят 3%-ным водным раствором натрия нитропруссида в 0,1 М КОН и измеряют оптическую плотность поглощения окрашенных растворов с помощью фотоэлектроколориметра КФК-2 при 370 нм, толщине поглощающего слоя 10,0 мм. Раствор сравнения - щелочной раствор натрия нитропруссида в 0,1 М растворе КОН.

Расчет содержания амисульприда, сультоприда, тиаприда гидрохлорида, элетриптана или рофекоксиба в пробах проводят по предварительно построенным калибровочным графикам или по уравнениям прямых, соответствующих прямолинейным участкам калибровочных графиков.

Построение калибровочных графиков для исследуемых препаратов амисульприда, сультоприда, тиаприда гидрохлорида, элетриптана или рофекоксиба.

В мерные колбы емкостью 100,0 мл помещают навески порошков амисульприда около 0,2 г, тиаприда гидрохлорида около 0,1 г, элетриптана около 0,1 г и рофекоксиба около 0,1 г и растворяют сначала в 50 мл ДМФА до полного растворения при комнатной температуре и перемешивании. Затем доводят объемы растворов до метки тем же ДМФА.

В мерную колбу емкостью 50,00 мл помещают точную навеску порошка сультоприда около 0,1 г и растворяют в 25 мл ДМФА. Выдерживают некоторое время до полного растворения и доводят до метки объем раствора до тем же ДМФА.

В мерные колбы емкостью 20,00 мл помещают точно отмеренные объемы 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0 мл раствора амисульприда; объемы 1,0; 2,0; 3,0; 4,0; 5,0 мл раствора сультоприда; объемы 6,0; 6,5; 7,0; 7,5; 8,0; мл растворов тиаприда гидрохлорида, элетриптана и рофекоксиба, добавляют избыток по отношению к определяемому компоненту 4,5 мл 0,01 М раствора олова (2+) хлорида в концентрированной соляной кислоте и 2,0 мл горячей концентрированной соляной кислоты до рН 2-3 и кипятят в течение 15 мин на водяной бане. После охлаждения до комнатной температуры приливают смесь из 1,5 мл воды и 1,5 мл горячей концентрированной соляной кислоты для создания рН 2-3. Выдерживают 2 мин при 30-40° на водяной бане и охлаждают до комнатной температуры.

К полученным сульфидам прибавляют 0,01М раствор NaOH до рН 8-10 и постепенно, каплями вносят избыток 2,8-3,8 мл 3%-ного раствора водного раствора натрия нитропруссида в 0,1 М KOH. Выдерживают 5 мин. Появляется оранжевое окрашивание. Содержимое мерных колб доводят до метки 3% водным раствором натрия нитропруссида в 0,1 М KOH и измеряют оптическую плотность поглощения окрашенных растворов с помощью фотоэлектроколориметра КФК-2 при 370 нм, толщине поглощающего слоя 10,0 мм. Раствор сравнения - 3% водный раствор натрия нитропруссида в 0,1 М KOH. Расчет содержания амисульприда, сультоприда, тиаприда гидрохлорида, элетриптана или рофекоксиба в пробах проводят по предварительно построенным калибровочным графикам или по уравнениям прямых, соответствующих прямолинейным участкам калибровочных графиков.

Подчинения интенсивности поглощения окрашенных растворов закону Бугера-Ламберта-Бера находятся в пределах концентраций для субстанции амисульприда от 0,20 до 0,40 мг/мл раствора; для субстанции сультоприда от 0,10 до 0,50 мг/мл, для субстанции тиаприда гидрохлорида, элетриптана и рофекоксиба от 0,3 до 0,4 мг/мл раствора.

Результаты количественного определения амисульприда (около 0,2 г) в субстанции приведены на фиг. 1.

Результаты количественного определения сультоприда (около 0,1 г) в субстанции приведены на фиг. 2.

Результаты количественного определения тиаприда (около 0,1 г) гидрохлорида в субстанции приведены на фиг. 3.

Результаты количественного определения элетриптана (около 0,1 г) в субстанции приведены на фиг. 4.

Результаты количественного определения рофекоксиба (около 0,1 г) в субстанции приведены на фиг. 5.

Коэффициенты а и b исследуемых препаратов вычислены методом наименьших квадратов после обработки калибровочных графиков и представлены на фиг. 1-5 с метрологическими характеристиками методик (где X - среднее значение определений, S - стандартное отклонение, Sx - стандартное отклонение средней величины, ΔХ - полуширина доверительного интервала величины, Е - относительная ошибка среднего результата).

Относительная ошибка определения амисульприда, сультоприда, тиаприда гидрохлорида, элетриптана или рофекоксиба в субстанциях при доверительной вероятности 95% не превышает ±0,78%. Разработанный способ количественного определения является доступным, специфичным для данной группы химических веществ, не требует использования токсичных реактивов, а также является простым в выполнении и дает воспроизводимые результаты.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Методы идентификации фармацевтических препаратов /Максютина Н.П.,: Каган Ф.Е., Митченко Ф.А., Кириченко Л.А., Когет ТА. - К: Здоров’я. - 1978. - 246 с.

[2] Анализ фармакопейных препаратов по функциональным группам Мелентьева Г.А., Цуркан А.А., Гулимова Т.Е. - Рязань, 1990. - 200 с.

[3] Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Учеб. пособие. - М: медпрессинФорм - м5 - 2007. - с. 413.

[4] Comparative validation of amisulpride determination in pharmaceuticals by several chromatographic, electrophoretic and spectrophotometric methods Robert Skibi'nski, Lukasz Komsta, Hanna Hopkala, Izabela Suchodolska, Analytica Chimica Acta 590 (2007) 195-202.

[5] Черонис Н.Д., Ma T.C. Микро- и полумикрометоды органического функционального анализа - М: Химия. - 1973. - С. 318-322.

[6] Е. Glynn, Analyst, 1947, V.72, Р. 242-249. RU 246097 /10.08.2011/; RU 2619857/18.05.2017/.

Изобретение относится к фармацевтическому анализу, а именно к анализу материалов с помощью оптических средств, и может быть использовано для количественного определения производных алкиларилсульфонов. Способ количественного определения производных алкиларилсульфонов включает растворение точных навесок амисульприда, сультоприда, тиаприда гидрохлорида, элетриптана или рофекоксиба в диметилформамиде, при комнатной температуре, при этом аликвотную часть производных алкиларилсульфонов обрабатывают 2-3-кратным избытком по отношению к определяемому компоненту 0,01 М раствора SnCl₂ в концентрированной НСl, а затем горячей концентрированной соляной кислоты до рН, равного 2-3, и кипятят в течение 15 мин на водной бане, затем охлаждают до комнатной температуры и приливают смесь дистиллированной воды и горячей концентрированной соляной кислоты, взятых в объемном соотношении дистиллированная вода: горячая концентрированная соляная кислота, равном 1:1, соответственно, для создания рН, равного 2-3, выдерживают 2 мин при 30-40° на водяной бане и охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 0,01 М водного раствора NaOH до рН 8-10, и постепенно, каплями вносят избыток по отношению к определяемому компоненту водного раствора натрия нитропруссида в 0,1 М KОН, выдерживают 5 мин до появления оранжевого окрашивания, измеряют оптическую плотность поглощения окрашенных растворов при 370 нм, раствор сравнения - раствор натрия нитропруссида в 0,1 М растворе KОН. Технический результат заключается в расширении номенклатуры способов количественного определения производных алкиларилсульфонов путем разработки экспрессной чувствительной методики количественного определения амисульприда, сультоприда, тиаприда гидрохлорида, элетриптана и рофекоксиба в субстанциях с относительной ошибкой не более ±0,78% в отсутствии использования токсичных реактивов. 5 ил., 1 пр.

Способ количественного определения производных алкиларилсульфонов, включающий растворение анализируемой пробы при комнатной температуре и перемешивание в органическом растворителе, фотометрирование полученных растворов, количественное определение целевого вещества по градуировочным графикам, отличающийся тем, что точные навески амисульприда, сультоприда, тиаприда гидрохлорида, элетриптана или рофекоксиба растворяют в диметилформамиде, при комнатной температуре, аликвотную часть амисульприда, сультоприда, тиаприда гидрохлорида, элетриптана или рофекоксиба обрабатывают 2-3-кратным избытком по отношению к определяемому компоненту 0,01 М раствора SnCl₂ концентрированной НСl, а затем горячей концентрированной соляной кислоты до рН, равного 2-3, и кипятят в течение 15 мин на водной бане, затем охлаждают до комнатной температуры и приливают смесь дистиллированной воды и горячей концентрированной соляной кислоты, взятых в объемном соотношении дистиллированная вода : горячая концентрированная соляная кислота, равном 1:1, соответственно, для создания рН, равного 2-3, выдерживают 2 мин при 30-40° на водяной бане и охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 0,01 М водного раствора NaOH до рН 8-10, и постепенно каплями вносят избыток по отношению к определяемому компоненту водного раствора натрия нитропруссида в 0,1 М KОН, выдерживают 5 мин до появления оранжевого окрашивания, измеряют оптическую плотность поглощения окрашенных растворов при 370 нм, раствор сравнения - раствор натрия нитропруссида в 0,1 М растворе KОН.