ИМПЛАНТАТ, СОДЕРЖАЩИЙ КОЛЛАГЕНОВУЮ МЕМБРАНУ Российский патент 2023 года по МПК A61L27/24 

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к имплантируемой структуре, содержащей по меньшей мере один биосовместимый опорный каркас и по меньшей мере одну биосовместимую и биоразлагаемую коллагеновую мембрану, нанесенную на него, в том числе к способам ее получения и ее применениям в стоматологической или ортопедической регенерации кости, восстановлениях твердой мозговой оболочки, хирургических лечениях грыжи и подобных процедурах, требующих структурных имплантатов.

Предшествующий уровень техники изобретения

[0002] Многие медицинские процедуры требуют имплантации в организм различных типов каркасов или мембран. Такие каркасы могут быть использованы, например, для предотвращения адгезии, для поддержки определенных органов или связок и/или для обеспечения средств регенерации различных типов тканей, таких как хрящи, связки и кости. Каждый тип каркаса должен оставаться в организме в течение определенного времени. Например, при хирургических лечениях грыжи каркас должен оставаться в организме постоянно, в течение этого времени он обеспечивает механическую поддержку стенки желудка и предотвращает смещение внутренних органов. Такой постоянный имплантируемый каркас должен быть биосовместимым и, кроме того, должен обеспечивать поддержку в течение длительного времени и должен быть сконструирован таким образом, чтобы вблизи него не возникало инфекций и т.п. Другие типы каркасов, например, используемые для направленной регенерации ткани и кости, должны оставаться в организме в течение более короткого периода времени, по меньшей мере, до начала регенерации ткани/кости, а возможно, и до завершения регенерации ткани/кости. Хотя такие каркасы также должны предотвращать инфекции в непосредственной близости от них; в отличие от бессрочно имплантируемых каркасов, они не предназначены для постоянного использования и, соответственно, могут быть разработаны как биосовместимые и биоразлагаемые.

[0003] Одним из типов известных биосовместимых и биоразлагаемых материалов является коллаген. Белок коллаген составляет приблизительно 30% белков в живом организме и функционирует в качестве опоры для кости и клеточной адгезии. Соответственно, коллаген известен как применимый биоматериал, используемый, например, в субстратах для клеточных культур, а также как материал для каркасов в регенеративной медицине, включая тканевую инженерию хряща, кости, связок, стромы роговицы и кожи. Коллаген также используют в качестве имплантационного материала, например, в качестве перевязочного материала для ран, материала для костной пластики, гемостатического материала или антиадгезивного материала.

[0004] Хотя коллаген является биосовместимым и поэтому не отторгается организмом и может предотвращать инфекции в непосредственной близости от него, имплантаты, полученные из коллагена, обычно не обеспечивают необходимой механической поддержки и, кроме того, не могут быть применены, когда имплантат предназначен для постоянного использования, поскольку коллагеновый имплантат имеет тенденцию к биоразложению. Кроме того, поскольку коллагеновые мембраны обычно получают из переработанной ткани, возможности комбинирования коллагена с другими материалами, которые теоретически могли бы придавать механическую силу коллагеновой мембраны, ограничены.

[0005] В данной области известны некоторые типы постоянных имплантатов, такие как имплантаты, изготовленные из титана, Teflon®, различных типов полимеров и подобные. Однако несмотря на их высокую биосовместимость во многих случаях применение синтетических имплантатов сопряжено с риском инфекций и образования биопленки вблизи них, что требует их хирургического удаления и замены. Соответственно, желательны постоянные имплантаты, которые одновременно обладают высокой биосовместимостью и, кроме того, предотвращают инфекции в непосредственной близости от них.

Краткое раскрытие сущности изобретения

[0006] Настоящее изобретение относится к имплантируемой структуре, содержащей по меньшей мере один биосовместимый опорный каркас и по меньшей мере одну биосовместимую и биоразлагаемую коллагеновую мембрану, нанесенную по меньшей мере на часть поверхности указанной опоры.

[0007] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение относится к имплантируемой структуре, содержащей по меньшей мере один биосовместимый опорный каркас и по меньшей мере одну биосовместимую и биоразлагаемую коллагеновую мембрану, нанесенную по меньшей мере на часть поверхности указанной опоры; при этом скорость биоразложения мембраны является контролируемой. Согласно другому варианту осуществления скорость разложения коллагеновой мембраны контролируется на основании плотностей и/или уровней сшивания коллагеновой мембраны.

[0008] Согласно некоторым вариантам осуществления указанный опорный каркас формируют из по меньшей мере одного из металла, полимерного средства и любых их комбинаций. Согласно некоторым вариантам осуществления указанный опорный каркас формируют из по меньшей мере одного из титана, нитинола, политетрафтороэтилена (ПТФЭ, Teflon®), нержавеющей стали, полипропилена, полистирола, сложного полиэфира, кремния или любой их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления указанный опорный каркас находится в форме тканой или нетканой сетки, проволок, стержней или любой их комбинации.

[0009] Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одна биосовместимая и биоразлагаемая коллагеновая мембрана содержит один или несколько участков, каждый из которых характеризуется разной скоростью разложения. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одна биосовместимая и биоразлагаемая коллагеновая мембрана дополнительно содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное средство. Согласно некоторым вариантам осуществления указанное по меньшей мере одно фармацевтически активное средство выбрано из противомикробных средств, противовоспалительных средств, факторов, обладающих свойствами индуцирования регенерации тканей и любой их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления указанная по меньшей мере одна биосовместимая и биоразлагаемая коллагеновая мембрана содержит сшитый коллаген. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одна биосовместимая и биоразлагаемая коллагеновая мембрана дополнительно содержит фиксатор пространства.

[0010] Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения имплантируемой структуры, определяемой в данном документе выше и ниже, при этом способ включает обеспечение по меньшей мере одной биосовместимой опоры; погружение по меньшей мере части указанного биосовместимого опорного каркаса в раствор, содержащий коллаген; фибриллирование указанного коллагена; и сшивание указанного коллагена с обеспечением тем самым сшитой коллагеновой мембраны, нанесенной на поверхность указанной опоры. Согласно другому варианту осуществления фибриллярный коллаген необязательно прессуют под действием давления (например, 1 кг) в указанный коллаген с образованием тем самым коллагена с высокой плотностью. Согласно другому варианту осуществления коллаген прессуют до или после стадии сшивания.

[0011] Согласно некоторым вариантам осуществления форма указанной по меньшей мере одной биосовместимой и биоразлагаемой коллагеновой мембраны определяется формой опорного каркаса, на котором она сформирована. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор содержит по меньшей мере одно средство фибриллирования. Согласно некоторым вариантам осуществления указанное по меньшей мере одно средство фибриллирования выбрано из фосфата натрия или гидроксида натрия.

[0012] Согласно некоторым вариантам осуществления указанная по меньшей мере одна биосовместимая и биоразлагаемая коллагеновая мембрана сшивается по меньшей мере одним из ферментативно-опосредованного процесса, тепла, ультрафиолетового УФ излучения, химического сшивающего средства, включающего восстанавливающий сахар или производное восстанавливающего сахара, или любой их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления восстанавливающий сахар или производное восстанавливающего сахара включает альдегидный или кетонный моносахарид или производное моносахарида, α-углерод которого находится в альдегидном или кетонном состоянии в водном растворе.

[0013] Согласно некоторым вариантам осуществления указанное по меньшей мере одно сшивающее средство включает глицерозу, треозу, эритрозу, ликсозу, ксилозу, арабинозу, рибозу, аллозу, альтрозу, глюкозу, маннозу, гулозу, идозу, галактозу, талозу или любую другую диозу, триозу, тетрозу, пентозу, гексозу, септозу, октозу, нанозу или декозу, или любую их комбинацию.

[0014] Согласно некоторым вариантам осуществления указанная по меньшей мере одна биосовместимая и биоразлагаемая коллагеновая мембрана содержит один или несколько участков, при этом каждый участок сшит с разной степенью сшивания.

[0015] Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает промывку указанной по меньшей мере одной биосовместимой и биоразлагаемой коллагеновой мембрана для удаления остаточных реагентов. Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно содержит дегидратацию коллагеновой мембраны.

[0016] Согласно некоторым вариантам осуществления указанную имплантируемую структуру в соответствии с настоящим изобретением используют в качестве имплантируемого устройства для стоматологической или ортопедической регенерации кости, хирургического лечения грыжи или восстановления твердой мозговой оболочки. Согласно некоторым вариантам осуществления указанную имплантируемую структуру в соответствии с настоящим изобретением используют в сочетании по меньшей мере с одним фиксатором пространства.

[0017] Кроме того, настоящее изобретение относится к набору, содержащему имплантируемую структуру, определяемую в данном документе выше и ниже.

[0018] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к набору, содержащему по меньшей мере один биосовместимый опорный каркас, по меньшей мере один раствор коллагена и инструкции по их применению. Согласно некоторым вариантам осуществления указанный набор дополнительно содержит по меньшей мере одно средство фибриллирования. Согласно некоторым вариантам осуществления указанный набор дополнительно содержит по меньшей мере одно сшивающее средство.

Краткое раскрытие графических материалов

[0019] Заявляемый в качестве изобретения объект особенно подробно раскрыт и четко заявлен в заключительной части настоящего раскрытия. Однако настоящее изобретение, как в отношении организации, так и в отношении способа действий, а также его цели, признаки и преимущества могут стать более понятными из следующего подробного раскрытия в сочетании с прилагаемыми графическими материалами. Варианты осуществления настоящего изобретения иллюстрируются в качестве примера, а не ограничения, на фигурах прилагаемых графических материалов, на которых одинаковые ссылочные цифры обозначают соответствующие, аналогичные или подобные элементы, и на которых изложено следующее.

[0020] На фигуре 1 представлена имплантируемая структура в соответствии с настоящим изобретением, в которой опорный каркас представляет собой металлическую сетку.

[0021] На фигуре 2 представлена имплантируемая структура в соответствии с настоящим изобретением, в которой опорный каркас представляет собой полимерную сетку.

[0022] На фигуре 3 представлена имплантируемая структура в соответствии с настоящим изобретением, в которой опорный каркас представляет собой титановую сетку.

[0023] На фигуре 4 представлен пример трехмерной имплантируемой структуры согласно варианту осуществления настоящего изобретения.

Подробное раскрытие вариантов осуществления настоящего изобретения

[0024] Настоящее изобретение относится к имплантируемой структуре, содержащей по меньшей мере один биосовместимый опорный каркас и по меньшей мере одну биосовместимую и биоразлагаемую коллагеновую мембрану, нанесенную по меньшей мере на часть внешней поверхности указанной опоры. В частности, и коллагеновая мембрана, и опорный каркас являются биосовместимыми, а биоразлагаемой является только коллагеновая мембрана. Соответственно, коллагеновая мембрана в основном обеспечивает имплантируемой структуре необходимые биологические свойства, такие как биосовместимость, биоразложение и предотвращение инфекции, тогда как опорный каркас в основном обеспечивает имплантируемой структуре необходимые физические и структурные свойства, в том числе механическую прочность в течение длительного времени.

[0025] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение относится к имплантируемой структуре, содержащей по меньшей мере один биосовместимый опорный каркас и по меньшей мере одну биосовместимую и биоразлагаемую коллагеновую мембрану, нанесенную по меньшей мере на часть поверхности указанной опоры; при этом скорость биоразложения мембраны является контролируемой. Согласно другому варианту осуществления скорость разложения коллагеновой мембраны является контролируемой на основании плотностей и/или уровней сшивания коллагеновой мембраны.

[0026] Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе определено, что «коллаген» в коллагеновой мембране в соответствии с настоящим изобретением представляет собой чистый, немодифицированный коллаген. Коллаген может быть фибриллярным и/или сшитым (таким образом, фибриллирующие/сшивающие средства могут находиться внутри коллагена). Из данного определения исключены композиты коллагена, например, с другими полимерами, гидроксиапатитом, углеродными нанотрубками, графеном и подобным. Также исключен ковалентно модифицированный коллаген, особенно (без ограничения только этим) конъюгаты коллагена с полимерами.

[0027] При упоминании термина «имплантируемая структура» (используемого взаимозаменяемо с терминами «имплантат», «изделие», «структура», «устройство») следует понимать, что он охватывает медицинское устройство, изготовленное для регенерации мягких или твердых тканей или органов, поддержки поврежденных мягких или твердых тканей или органов или для усиления имеющихся мягких или твердых тканей или органов. Указанная имплантируемая структура в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере один биосовместимый опорный каркас, который обеспечивает общую структурную трехмерную форму имплантата, поверхность которого накрыта/покрыта по меньшей мере одной коллагеновой мембраной. Согласно некоторым вариантам осуществления только часть опоры накрыта/покрыта по меньшей мере одной мембраной. Согласно другим вариантам осуществления вся опора накрыта/покрыта по меньшей мере одной мембраной (согласно некоторым вариантам осуществления это также предусматривает пустоты и внутренние пространства или поры внутри указанного опорного каркаса).

[0028] При упоминании термина «нанесенный», относящегося к нанесению по меньшей мере одной коллагеновой мембраны на по меньшей мере часть поверхности указанной опоры, следует понимать, что он охватывает любую возможную форму нанесения, включая покрывание, накрывание, погружение, формирование указанной мембраны, наложение, размещение и любые их комбинации, в любой химической или механической форме или их комбинации.

[0029] Согласно некоторым вариантам осуществления ткань, окружающая имплантируемую структуру после ее имплантации, со временем регенерируется, по меньшей мере частично, так, что она замещает коллагеновую мембрану. Таким образом, коллагеновая мембрана может обеспечивать необходимую структуру для роста окружающей ткани. Это может быть важным, например, когда опорный каркас обеспечивает поддержку, однако не может обеспечивать объем, который должна заполнить окружающая ткань, например, кость. Таким образом, по мере разложения коллагеновой мембраны окружающая ткань может занимать ее место, по сути, выстраиваясь вокруг внутреннего каркаса.

[0030] Согласно некоторым вариантам осуществления коллагеновую мембрану в имплантируемой структуре получают так, что она является в высокой степени остеопромоторной. Следует отметить, что термин «в высокой степени остеопромоторная» означает коллагеновую мембрану, которая особенно способствует росту костных клеток, когда в непосредственной близости от нее находятся костные клетки, даже если присутствуют другие типы клеток; однако, если костные клетки отсутствуют, то регенерируются другие типы тканей, отличные от костных клеток, занимая место биоразлагаемого коллагена. Например, если имплантируемую структуру в соответствии с настоящим изобретением имплантируют в полость рта между костным материалом и деснами, то со временем, по мере разложения коллагеновой мембраны, костные клетки будут замещать коллагеновую мембрану, даже на той стороне мембраны, которая прилегает к ткани десны. Кроме того, например, если имплантируемую структуру в соответствии с настоящим изобретением имплантируют для восстановления черепа и поэтому размещают между черепом и покрывающей его кожей, биоразлагаемая коллагеновая мембрана будет замещаться костными клетками, даже на стороне мембраны, прилегающей к коже. Тем не менее, если имплантируемую структуру в соответствии с настоящим изобретением имплантируют туда, где присутствует только мягкая ткань, например, при хирургическом лечении грыжи, коллагеновая мембрана со временем будет замещена окружающей мягкой тканью.

[0031] Согласно некоторым вариантам осуществления опорный каркас является полностью внутренним, т.е. он полностью покрыт коллагеновой мембраной структуры в соответствии с настоящим изобретением. Соответственно, инфекции, склонные возникать в непосредственной близости к имплантатам, особенно сразу же после имплантации, могут быть предотвращены, поскольку единственным материалом, подвергающимся контакту с организмом, является коллагеновая мембрана, обладающая высокой биосовместимостью. Коллагеновая мембрана может также обеспечивать более медленное раскрытие опорного каркаса, что тем самым снижает реакцию тканей на имплантируемую инородную структуру. Отторжение имплантата также может быть предотвращено благодаря высокой биосовместимости коллагеновой мембраны.

[0032] Согласно некоторым вариантам осуществления коллагеновая мембрана является биоразлагаемой, и, соответственно, имплантируемая структура в соответствии с настоящим изобретением является частично биоразлагаемой. После по меньшей мере частичного биоразложения опорный каркас становится открытым; однако, поскольку имплантируемая структура в соответствии с настоящим изобретением уже находилась на месте в течение определенного периода времени, и ткань зажила, риск инфекций является низким. Согласно некоторым вариантам осуществления коллагеновая мембрана биоразлагается в пределах приблизительно 3-24 месяцев. Согласно некоторым вариантам осуществления коллагеновая мембрана биоразлагается в пределах приблизительно 4-8 месяцев. Согласно некоторым вариантам осуществления коллагеновая мембрана биоразлагается в пределах приблизительно 5-7 месяцев. Согласно некоторым вариантам осуществления коллагеновая мембрана биоразлагается в пределах приблизительно 3-10 месяцев. Согласно некоторым вариантам осуществления коллагеновая мембрана биоразлагается в пределах приблизительно 10-17 месяцев. Согласно некоторым вариантам осуществления коллагеновая мембрана биоразлагается в пределах приблизительно 17-24 месяцев. Согласно некоторым вариантам осуществления коллагеновая мембрана биоразлагается в пределах приблизительно шести месяцев. Следует отметить, что коллагеновая мембрана считается биоразлагаемой, если она разлагается более чем на приблизительно 70, 80, 90 или 95%.

[0033] Согласно некоторым вариантам осуществления опорный каркас получают из по меньшей мере одного из титана, нитинола, нержавеющей стали, любого типа полимера, такого как политетрафтороэтилен (ПТФЭ, Teflon®), полипропилен, сложного полиэфира, полистирола, кремния или любой их комбинации.

[0034] Согласно некоторым вариантам осуществления опорный каркас имеет любую подходящую форму, например, форму перфорированной поверхности, тканой или нетканой сетки, проволоки, стержней и т.п. или любой их комбинации. Толщина опорных каркасов или любой их части может находиться в диапазоне приблизительно 0,05-1,0 мм. Толщина опорных каркасов или любой их части может находиться в диапазоне приблизительно 0,2-2,0 мм. Толщина опорных каркасов или любой их части может находиться в диапазоне приблизительно 1,0-3,0 мм. Толщина опорных каркасов или любой их части может находиться в диапазоне приблизительно 3,0-5,0 мм. Толщина опорных каркасов или любой их части может находиться в диапазоне приблизительно 5,0-7,0 мм. Форма опорного каркаса может быть разработана в соответствии с требуемой формой имплантируемой структуры в соответствии с настоящим изобретением, включая опорный каркас, который может иметь любую подходящую форму, включая лист, цилиндр, множество цилиндров, призму, множество призм, кубоид, множество кубоидов, прямоугольный кубоид, множество прямоугольных кубоидов, диски, пробки, любую их комбинацию и т.п. Размер опорного каркаса может быть разработан в соответствии с требуемым размером коллагеновой мембраны, включающей опорный каркас, который может быть любого подходящего размера в зависимости от его конечного применения. Согласно некоторым вариантам осуществления размер имплантируемой структуры в соответствии с настоящим изобретением находится в диапазоне 0,5-50 см². Согласно некоторым вариантам осуществления размер имплантируемой структуры в соответствии с настоящим изобретением находится в диапазоне 0,5-1,0 см². Согласно некоторым вариантам осуществления размер имплантируемой структуры в соответствии с настоящим изобретением находится в диапазоне 1,0-5,0 см². Согласно некоторым вариантам осуществления размер имплантируемой структуры в соответствии с настоящим изобретением находится в диапазоне 5,0-20 см². Согласно некоторым вариантам осуществления размер имплантируемой структуры в соответствии с настоящим изобретением е находится в диапазоне 20-50 см². Согласно некоторым вариантам осуществления размер имплантируемой структуры в соответствии с настоящим изобретением может быть изменен после получения, например, путем разрезания или обрезания. Согласно некоторым вариантам осуществления, если размер имплантируемой структуры в соответствии с настоящим изобретением изменяют после ее получения, то имплантируемая структура в соответствии с настоящим изобретением может подвергаться дополнительному процессу покрытия коллагеном любых открытых концов опорного каркаса, как подробно раскрывается в настоящем документе.

[0035] Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения имплантируемой структуры, содержащей по меньшей мере один биосовместимый опорный каркас и по меньшей мере одну биосовместимую коллагеновую мембрану, нанесенную по меньшей мере на часть поверхности указанной опоры, при этом указанный способ включает обеспечение по меньшей мере одной биосовместимой опоры; погружение по меньшей мере части указанного биосовместимого опорного каркаса в раствор, содержащий коллаген; фибриллирование указанного коллагена и сшивание указанного коллагена с обеспечением тем самым сшитой коллагеновой мембраны, нанесенной на поверхность указанной опоры.

[0036] Согласно другому варианту осуществления фибриллярный коллаген необязательно прессуют, прикладывая давление (например, 1 кг) к указанному коллагену, с образованием тем самым коллагена с высокой плотностью. Согласно другому варианту осуществления коллаген прессуют до или после стадии сшивания.

[0037] Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения имплантируемой структуры, содержащей по меньшей мере один биосовместимый опорный каркас и по меньшей мере одну биосовместимую коллагеновую мембрану, при этом коллагеновая мембрана содержит разные сшитые уровни/участки указанной мембраны, нанесенной по меньшей мере на части поверхности указанной опоры, благодаря чему контролируется скорость разложения указанной мембраны, при этом способ включает

а) обеспечение по меньшей мере одной биосовместимой опоры; погружение по меньшей мере части указанного биосовместимого опорного каркаса в раствор, содержащий коллаген; фибриллирование указанного коллагена и сшивание указанного коллагена с обеспечением тем самым сшитой коллагеновой мембраны, нанесенной на поверхность указанной опоры; и

b) частичное погружение мембраны из осажденного коллагена в раствор для сшивания (при этом только часть мембраны нанесенного коллагена подвергается воздействию раствора для сшивания) с обеспечением тем самым имплантируемой структуры, содержащей по меньшей мере один биосовместимый опорный каркас и по меньшей мере одну биосовместимую коллагеновую мембрану, при этом коллагеновая мембрана содержит разные сшитые уровни/участки указанной мембраны, нанесенной по меньшей мере на часть поверхности указанной опоры, благодаря чему контролируется скорость разложения указанной мембраны.

[0038] Следует отметить, что во всех случаях, если специально не указано иное, указанная по меньшей мере одна коллагеновая мембрана наносится по меньшей мере на часть поверхности опорного каркаса. Согласно некоторым вариантам осуществления указанная по меньшей мере одна коллагеновая мембрана наносится на всю поверхность указанного опорного каркаса. При упоминании поверхности указанного опорного каркаса следует понимать, что она включает коллагеновые мембраны, покрывающие внешнюю поверхность указанной опоры, но также может включать покрытие внутренних поверхностей опоры и проникать в опорный каркас и/или любые перфорации, которые включает опорный каркас. Например, если опорный каркас имеет форму сетки, то согласно некоторым вариантам осуществления полученная коллагеновая мембрана покрывает сетку со всех сторон и далее формируется в отверстиях сетки, так что коллагеновая мембрана проникает от одной стороны к другой стороне сетки через эти отверстия.

[0039] Согласно некоторым вариантам осуществления форма коллагеновой мембраны определяется формой опорного каркаса, соответственно, опорный каркас, полученный и используемый в соответствии с раскрываемым выше способом, имеет форму, определяемую в соответствии с требуемой формой полученной коллагеновой мембраны.

[0040] Согласно некоторым вариантам осуществления коллагеновый раствор включает по меньшей мере одно средство фибриллирования. Коллаген в растворе может быть фибриллярным и сшитым любым способом, известным из уровня техники, при этом присутствие опорного каркаса в растворе во время фибриллирования и сшивания приводит к тому, что коллагеновая мембрана покрывает опорный каркас.

[0041] Согласно некоторым вариантам осуществления коллаген фибриллируют путем нейтрализации его рН, например, посредством буферного раствора с нейтральным или основным рН. Согласно некоторым вариантам осуществления средства фибриллирования могут включать одно(одну) или несколько оснований и/или солей, таких как фосфат натрия, Tris HCl, гидроксид калия или гидроксид натрия.

[0042] После фибриллирования коллагена он может быть сшит в соответствии с любым известным из уровня техники способом. Согласно некоторым вариантам осуществления коллаген сшивается по меньшей мере посредством одного из ферментативно-опосредованного процесса, физической обработки (например, теплом, УФ излучением) или посредством химического сшивающего средства, где сшивающее средство включает восстанавливающие средства, такие как восстанавливающий сахар или производное восстанавливающего сахара, или любую их комбинацию.

[0043] Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одно сшивающее средство включает альдегидный или кетонный моносахарид или производное моносахарида, α-углерод которого находится в альдегидном или кетонном состоянии в водном растворе. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одно сшивающее средство включает соединения и реагенты, подробно раскрытые в патенте США №6346515, который включен в настоящий документ посредством ссылки. Как подробно раскрывается в том документе, восстанавливающие сахара могут образовывать основания Шиффа с а или е аминогруппами аминокислот молекулы коллагена. Затем основание Шиффа может подвергаться перегруппировке Амадори с образованием аминокетонового продукта. Две соседние аминокетоновые группы могут затем конденсироваться с образованием стабильной межмолекулярной или внутримолекулярной сшивки.

[0044] По меньшей мере одно восстанавливающее средство выбрано, например, из глицерозы, треозы, эритрозы, ликсозы, ксилозы, арабинозы, рибозы, аллозы, альтрозы, глюкозы, маннозы, гулозы, идозы, галактозы, талозы или любой другой диозы, триозы, тетрозы, пентозы, гексозы, септозы, октозы, нанозу или декозы, или любой их комбинации. Например, если сшивающее средство содержит рибозу, то может образоваться стабильная сшивка через пентозидиновую группу.

[0045] Как подробно раскрывается выше, имплантируемая структура в соответствии с настоящим изобретением включает по меньшей мере одну коллагеновую мембрану и опорный каркас, при этом через определенный период времени коллагеновая мембрана биоразлагается, оставляя опорный каркас на месте для обеспечения поддержки и т.п., в то время, когда инфекции в непосредственной близости опорного каркаса менее вероятны. Согласно некоторым вариантам осуществления скорость разложения коллагеновой мембраны может контролироваться степенью сшивания между коллагеновыми фибриллами. Степень сшивания может контролироваться, например, концентрацией по меньшей мере одного сшивающего средства, температурой и временем, в течение которого коллагеновые фибриллы подвергаются воздействию по меньшей мере одного сшивающего средства. Согласно некоторым вариантам осуществления сшивание можно проводить при концентрации по меньшей мере одного сшивающего средства в диапазоне приблизительно 0,01%-5%. Согласно некоторым вариантам осуществления сшивание можно проводить при температуре в диапазоне приблизительно 20-40°С. Согласно некоторым вариантам осуществления сшивание можно проводить на протяжении диапазона приблизительно 6-360 часов.

[0046] Согласно некоторым вариантам осуществления коллагеновые фибриллы приводят в контакт по меньшей мере с одним сшивающим средством путем введения по меньшей мере одного сшивающего средства в раствор коллагена. Согласно некоторым вариантам осуществления коллагеновые фибриллы могут быть помещены в резервуар, который позволяет подвергать воздействию по меньшей мере одного сшивающего средства только их части. Например, по меньшей мере одно сшивающее средство может быть добавлено только в части резервуара, что позволяет подвергать воздействию по меньшей мере одного сшивающего средства только необходимые части коллагеновых фибрилл. Согласно другим вариантам осуществления коллагеновые фибриллы приводят в контакт по меньшей мере с одним сшивающим средством путем погружения коллагеновых фибрилл, сформированных вокруг внутреннего каркаса, в раствор для сшивания, так что только часть коллагеновых фибрилл или все коллагеновые фибриллы могут контактировать по меньшей мере с одним сшивающим средством. Согласно некоторым вариантам осуществления коллагеновую мембрану получают таким образом, чтобы ее части, предназначенные для имплантации в направлении костной ткани, разлагались с большей скоростью, чем части, предназначенные для имплантации в направлении от костной ткани, когда желательно, чтобы коллаген был замещен костной тканью.

[0047] Согласно некоторым вариантам осуществления указанная имплантируемая структура в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере две коллагеновых мембраны. Согласно некоторым вариантам осуществления указанные по меньшей мере две коллагеновых мембраны являются одинаковыми. Согласно другим вариантам осуществления указанные по меньшей мере две коллагеновых мембраны являются разными (например, характеризуются разной плотностью, так что внутренняя мембрана, расположенная ближе к опоре, имеет меньшую/большую плотность, чем внешняя мембрана, расположенная дальше от опорного каркаса с большей/меньшей плотностью, соответственно).

[0048] Согласно некоторым вариантам осуществления имплантируемая структура в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере одну коллагеновую мембрану, характеризующуюся разными плотностями. Согласно определенному варианту осуществления плотность коллагеновой мембраны выше во внутренней мембране (ближе к опоре) и ниже во внешней мембране (дальше от опоры). Согласно определенному варианту осуществления плотность коллагеновой мембраны ниже во внутренней мембране (ближе к опоре) и выше во внешней мембране. Различная плотность обусловлена процессом получения имплантируемой структуры, который включает «стадию прессования», в результате которой образуются участки коллагеновой мембраны различной плотности. Согласно некоторым вариантам осуществления «стадию прессования» (например, 1 кг) выполняют до или после стадии сшивания согласно способу в соответствии с настоящим изобретением. Согласно некоторым вариантам осуществления участки/уровни коллагеновой мембраны с различными плотностями обеспечивают градиент скорости разложения.

[0049] Согласно некоторым вариантам осуществления коллагеновую мембрану выполняют с возможностью разложения ее различных участков с разными скоростями разложения. Например, определенные участки, которые предназначены для разложения с меньшей скоростью, приводят в контакт по меньшей мере с одним сшивающим средством раньше других участков мембраны на определенный период времени, после чего всю мембрану приводят в контакт по меньшей мере с одним сшивающим средством. Соответственно, участки, которые находятся в контакте по меньшей мере с одним сшивающим средством в течение более длительного периода времени, характеризуются более высокой степенью сшивания и, соответственно, разлагаются медленнее. Согласно некоторым вариантам осуществления разные степени сшивания коллагеновой мембраны обеспечивают градиент скорости разложения.

[0050] Согласно некоторым вариантам осуществления коллагеновая мембрана в соответствии с настоящим изобретением включает участки с разной степенью сшивания, с разными плотностями или и с тем и с другим. Согласно другому варианту осуществления скорость разложения коллагеновой мембраны является контролируемой на основании степени сшивания коллагена и/или его плотности.

[0051] Согласно некоторым вариантам осуществления после сшивания коллагена полученную коллагеновую мембрану, содержащую опорный каркас, промывают для удаления остатков реагентов, таких как средства фибриллирования, сшивающие средства, несшитый коллаген и т.п. Согласно дополнительным вариантам осуществления коллагеновую мембрану затем обезвоживают любым подходящим средством, таким как прессование, сушка на воздухе, сублимационная сушка, сушка в критической точке или любая их комбинация. Процедуру сушки предусматривают с возможностью сохранения коллагеновой мембраной своей трехмерной формы и с возможностью отсутствия влияния процедуры на способность коллагенового компонента в коллагеновых мембранах к биоразложению. Процедура сушки может дополнительно стерилизовать коллагеновые мембраны и делать их сухими, что эффективно продлевает их срок годности.

[0052] Согласно некоторым вариантам осуществления коллагеновая мембрана может содержать по меньшей мере одно фармацевтически активное средство, обладающее различными терапевтическими эффектами. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одно фармацевтически активное средство иммобилизовано в коллагеновой мембране с помощью по меньшей мере одного сшивающего средства, например, восстанавливающих Сахаров, или с помощью его естественной тенденции к связыванию с коллагеном. В ходе постепенного биоразложения коллагеновой мембраны такое по меньшей мере одно фармацевтически активное средство постепенно высвобождается в организм. Такое по меньшей мере одно фармацевтически активное средство может включать противомикробные средства, противовоспалительные средства, факторы роста, обладающие свойствами индуцирования регенерации тканей, и т.п., а также любую их комбинацию.

[0053] Противомикробные средства могут включать пенициллин, цефалоспорины, тетрациклины, стрептомицин, гентамицин, сульфаниламиды и миконазол. Противовоспалительные средства могут включать кортизон, его синтетические производные и т.п. Факторы индуцирования регенерации тканей могут включать факторы дифференцировки, костные морфогенетические белки, фактор прикрепления и факторы роста, такие как, факторы роста фибробластов, факторы роста тромбоцитов, трансформирующие факторы роста, цементирующие факторы роста, инсулиноподобные факторы роста и т.п.

[0054] Согласно некоторым вариантам осуществления имплантируемую структуру в соответствии с настоящим изобретением можно использовать в сочетании с обеспечивающим пространство материалом («фиксатором пространства»). Термин «в сочетании с» охватывает применения, при которых фиксатор пространства находится рядом с коллагеновой мембраной, присоединен к коллагеновой мембране любым подходящим средством или включен в коллагеновый компонент коллагеновой мембраны.

[0055] В некоторых процедурах для обеспечения пространства, в котором регенерирующие клетки могут мигрировать и восстанавливать популяцию, может быть использован фиксатор пространства. В некоторых случаях такое пространство возникает естественным образом, например, при удалении опухоли из кости. В других случаях такое пространство отсутствует, например, при различных типах поражения пародонта или кости. В таких случаях может потребоваться введение заполняющего материала между коллагеновой мембраной и регенерирующими тканями. Примерами фиксаторов пространства являются (i) гиалуронан (гиалуроновая кислота), (ii) минерализованная сублимированная кость, (iii) депротеинизированная кость, (iv) синтетический гидроксиапатит, (v) кристаллические материалы, отличные от упомянутых в (ii)-(iv), обогащенные остеокальцином или витронектином, и (vi) термически обработанная деминерализованная кость, при этом полученные из кости вещества могут быть человеческого происхождения. Также возможны комбинации любого из упомянутых выше фиксаторов пространства, такие как комбинация гиалуронана с одним или несколькими другими фиксаторами пространства.

[0056] Для различных применений в зависимости от размера, формы и расположения участка регенерации фиксаторы пространства могут быть обогащены одним или несколькими антибактериальными, противовоспалительными и тканеиндуктивными факторами, упомянутыми выше, и/или обогащены веществом, предназначенным для помощи в поддержании формы матрицы фиксатора пространства, например, одним или несколькими матричными белками, выбранными из группы, включающей коллаген, фибрин, фибронектин, остеонектин, остеопонтин, тенасцин, тромбоспондин; и/или гликозаминогликанами, включая гепарина сульфат, дерматана сульфаты, хондроинтина сульфаты, кератана сульфаты и т.п.

[0057] Согласно некоторым вариантам осуществления имплантируемую структуру в соответствии с настоящим изобретением разрабатывают таким образом, что она заполняет пространство, в котором должна быть регенерирована ткань. Соответственно, применение фиксатора пространства может быть необязательным, поскольку ткань может регенерироваться и может заменить биоразлагаемый коллагеновый компонент. Согласно некоторым вариантам осуществления, как подробно раскрывается в настоящем документе, имплантируемая структура в соответствии с настоящим изобретением может быть выполнена с возможностью обеспечения любого размера или формы, в частности, определяемых в соответствии с размером и формой внутреннего каркаса. Для того, чтобы имплантируемая структура в соответствии с настоящим изобретением заполняла определенный объем, она может быть получена из опорного каркаса, предназначенного для занятия предварительно определенного объема. Например, опорный каркас может быть получен в виде трехмерного объекта, характеризующегося любыми формой и размером, при этом коллагеновая мембрана покрывает все стороны и внутренние объемы внутреннего каркаса. Например, опорный каркас может быть получен из сетки, сформированной в форме нескольких смежных цилиндров, сфер, призм или любой их комбинации или в какой-либо извитой, или трехмерной, или частично трехмерной форме. Согласно некоторым вариантам осуществления коллагеновая мембрана может покрывать опорный каркас и может или не может заполнять какую-либо часть или весь внутренний объем и/или пустоты опорного каркаса, например, внутренний объем сетчатого цилиндра. При имплантации любая окружающая ткань может со временем заменить биоразлагаемую коллагеновую мембрану, в том числе в любых внутренних объемах, образованных опорным каркасом. Пример трехмерного опорного каркаса, содержащего внутренний объем, представлен на фигуре 4.

[0058] Кроме того, настоящее изобретение относится к набору, содержащему имплантируемую структуру, содержащую опорный каркас и по меньшей мере одну коллагеновую мембрану. Кроме того, настоящее изобретение относится к набору, содержащему по меньшей мере один биосовместимый опорный каркас, по меньшей мере один раствор коллагена и инструкции по их применению. Согласно некоторым вариантам осуществления набор дополнительно содержит по меньшей мере одно из сшивающего средства, средства фибриллирования или оба. Следующие варианты осуществления относятся к применению имплантируемой структуры в качестве имплантируемого устройства, например, имплантируемого устройства для стоматологической или ортопедической регенерации кости, имплантируемого устройства для хирургического лечения грыжи, имплантируемого устройства для восстановления твердой мозговой оболочки. Например, коллагеновая мембрана может быть использована для восстановления переломов черепа, а также несращений переломов.

[0059] Со ссылкой на фигуры 1-3 представлены варианты осуществления имплантируемых структур в соответствии с настоящим изобретением. На фигуре 1 показана имплантируемая структура (100), в которой коллагеновые мембраны (101 и 103) покрывают внешнюю поверхность внутреннего опорного каркаса, представляющего собой металлическую сетку (102), и далее оплетают его. На фигуре 2 показана имплантируемая структура (200), имеющая полимерную сетку (202) в качестве опорного каркаса и коллагеновую мембрану (201), покрывающую сетку и далее оплетающую ее. На фигуре 3 имплантируемая структура (300) в соответствии с настоящим изобретением сформирована из опорного каркаса из титановой сетки (302) и коллагеновой мембраны (301), покрывающей сетку и далее оплетающей ее. На фигуре 4 представлен пример трехмерной имплантируемой структуры (400) в соответствии с настоящим изобретением, имеющей внешнюю поверхность (401) и внутреннюю пустоту (402), хотя не показано, что сетка опорного каркаса, образующая трехмерную структуру имплантата в соответствии с настоящим изобретением, покрыта коллагеновой мембраной и далее оплетена ею.

[0060] Для лучшего понимания возможности осуществления настоящего изобретения представлены следующие примеры, демонстрирующие способ в соответствии с настоящим раскрытием.

ПРИМЕРЫ

[0061] Пример 1. Получение коллагеновой мембраны на биосовместимых опорах, характеризующихся разными плотностями

[0062] Аликвоту 640 мл коллагена смешивали с 60 мл буфера для фибриллирования, содержащего 200 мМ фосфата натрия, с рН 11,2. После кратковременного перемешивания коллаген выливали на формовочную плиту размером 11×16 см. Погружали сетку из нержавеющей стали на приблизительно 1,7 см от дна. Обеспечивали протекание фибриллирования в течение 18 часов при 37°С. Полученный гель прессовали с использованием веса 1 кг в течение 20 часов при 37°С. Сетку из коллагена/нержавеющей стали сшивали в среде из 1% рибозы, 70% этанола и 29% забуференного фосфатом солевого раствора ЗФП в течение 11 суток при 37°С. Затем полученную коллагеновую мембрану промыли водой и сушили путем лиофилизации. На фигуре 1 представлена полученная коллагеновая мембрана.

[0063] Ту же процедуру проводили с использованием полимерной сетки вместо сетки из нержавеющей стали, что позволяло получить коллагеновую мембрану, представленную на фигуре 2. Далее проводили ту же процедуру с использованием титановой сетки, что позволяло получить коллагеновую мембрану, представленную на фигуре 3.

[0064] Пример 2. Получение коллагеновой мембраны с разной степенью сшивания и разными плотностями на биосовместимых опорах

[0065] Для получения коллагеновой мембраны с участком низкой скорости разложения и участком высокой скорости разложения аликвоту 640 мл коллагена смешивали с 60 мл буфера для фибриллирования, содержащего 200 мМ фосфата натрия, с рН 11,2. После кратковременного перемешивания коллаген выливали на формовочную плиту. В раствор погружали сетку из нержавеющей стали. Обеспечивали протекание фибриллирования в течение 18 часов при 37°С. Полученный гель прессовали с использованием веса 1 кг в течение 20 часов при 37°С. Сетку из коллагена/нержавеющей стали сшивали в среде из 1% рибозы, 70% этанола и 29% ЗФП.

[0066] Для формирования неравномерной коллагеновой мембраны на сетке сначала всю сетку из коллагена/нержавеющей стали погружали в среду для сшивания на период приблизительно 5-10 суток при температуре 37°С. По истечении заданного периода времени формирующуюся мембрану частично извлекали из среды для сшивания, например, путем подвешивания формирующейся мембраны над поверхностью среды таким образом, что одна ее лицевая сторона находилась в/на среде, а другая ее лицевая сторона подвергалась воздействию окружающей атмосферы. Сетку удерживали на месте в течение приблизительно 5-10 суток любым подходящим способом, чтобы коллаген продолжал сшиваться на стороне или части сетки, которая находилась в контакте со средой, но не на стороне или части сетки, которая не находилась в контакте со средой. Таким образом, коллагеновый компонент формировался на сетке неравномерно, при этом степень сшивания на одной ее стороне была выше таковой на другой стороне. Соответственно, образовывались два участка - один с высокой степенью сшивания и, следовательно, низкой скоростью разложения, а другой с относительно низкой степенью сшивания и, следовательно, высокой скоростью разложения.

[0067] Затем сформированную коллагеновую мембрану промывали водой и сушили путем лиофилизации. Ту же процедуру проводили с использованием полимерной сетки или титановой вместо сетки из нержавеющей стали.

[0068] Хотя в настоящем документе были проиллюстрированы и раскрыты некоторые признаки настоящего изобретения, специалистам в данной области будут очевидны многочисленные модификации, замены, изменения и эквиваленты. Поэтому следует учитывать, что прилагаемая формула изобретения предназначена охватывать все эти модификации и изменения, которые соответствуют сущности настоящего изобретения.

Группа изобретений относится к имплантируемым структурам, содержащим биосовместимый опорный каркас и биосовместимую и биоразлагаемую коллагеновую мембрану. Имплантируемая структура, содержащая по меньшей мере один биосовместимый опорный каркас и по меньшей мере одну биосовместимую и биоразлагаемую мембрану из сшитого фибриллированного коллагена, нанесенную механически на по меньшей мере часть поверхности указанной опоры; при этом скорость биоразложения мембраны является контролируемой; при этом коллаген сшит неполимерным восстанавливающим средством; и при этом указанная мембрана из сшитого коллагена включает участки с разной степенью сшивания, с разными плотностями или и с тем и с другим. Также раскрывается способ получения имплантируемой структуры, применение имплантируемой структуры, а также набор для получения имплантируемой структуры. Группа изобретений обеспечивает высокую биосовместимость имплантатов и предотвращение инфекции в непосредственной близости от них. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 пр.

1. Имплантируемая структура, содержащая по меньшей мере один биосовместимый опорный каркас и по меньшей мере одну биосовместимую и биоразлагаемую мембрану из сшитого фибриллированного коллагена, нанесенную механически на по меньшей мере часть поверхности указанной опоры; при этом скорость биоразложения мембраны является контролируемой; при этом коллаген сшит неполимерным восстанавливающим средством; и при этом указанная мембрана из сшитого коллагена включает участки с разной степенью сшивания, с разными плотностями или и с тем, и с другим.

2. Имплантируемая структура по п. 1, где указанный опорный каркас сформирован из по меньшей мере одного из титана, нитинола, политетрафтороэтилена (ПТФЭ, Teflon®), нержавеющей стали, полипропилена, полистирола, сложного полиэфира, кремния или любой их комбинации.

3. Имплантируемая структура по п. 1 или 2, где указанный опорный каркас имеет форму тканой или нетканой сетки, проволок, стержней или любой их комбинации.

4. Имплантируемая структура по любому из предшествующих пунктов, где коллагеновая мембрана дополнительно содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное средство.

5. Имплантируемая структура по п. 4, где указанное фармацевтически активное средство выбрано из противомикробных средств, противовоспалительных средств, факторов, обладающих свойствами индуцирования регенерации тканей, и любой их комбинации.

6. Имплантируемая структура по п. 1, где неполимерное восстанавливающее средство представляет собой восстанавливающий сахар, производное восстанавливающего сахара или любую их комбинацию.

7. Имплантируемая структура по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая фиксатор пространства.

8. Способ получения имплантируемой структуры по любому из пп. 1-7, причем указанный способ включает: обеспечение по меньшей мере одной биосовместимой опоры; погружение по меньшей мере части указанного биосовместимого опорного каркаса в раствор, содержащий коллаген; фибриллирование указанного коллагена; прессование указанного фибриллированного коллагена; и сшивание указанного коллагена неполимерным восстанавливающим средством, путем частичного погружения мембраны из коллагена в раствор для сшивания, с обеспечением тем самым мембраны из сшитого коллагена, нанесенной механически на поверхность указанной опоры, где указанная мембрана из сшитого коллагена включает участки с разной степенью сшивания, с разными плотностями или и с тем и с другим.

9. Способ по п. 8, где раствор содержит по меньшей мере одно средство фибриллирования.

10. Способ по п. 9, где указанное по меньшей мере одно средство фибриллирования выбрано из фосфата натрия, Tris HCl, гидроксида калия или гидроксида натрия.

11. Способ по п. 8, где неполимерное восстанавливающее средство представляет собой восстанавливающий сахар, производное восстанавливающего сахара или любую их комбинацию.

12. Способ по п. 11, где указанное по меньшей мере одно неполимерное восстанавливающее средство выбрано из глицерозы, треозы, эритрозы, ликсозы, ксилозы, арабинозы, рибозы, аллозы, альтрозы, глюкозы, маннозы, гулозы, идозы, галактозы, талозы или любой другой диозы, триозы, тетрозы, пентозы, гексозы, септозы, октозы, нанозы или декозы, или любой их комбинации.

13. Способ по любому из пп. 8-12, дополнительно включающий промывку коллагеновой мембраны для удаления остаточных реагентов.

14. Способ по любому из пп. 8-13, дополнительно включающий дегидратацию коллагеновой мембраны.

15. Применение имплантируемой структуры по любому из пп. 1-7 по меньшей мере в одном из стоматологической или ортопедической регенерации кости, хирургического лечения грыжи, восстановления твердой мозговой оболочки и любых их комбинаций.

16. Набор, содержащий по меньшей мере один биосовместимый опорный каркас, по меньшей мере один раствор коллагена, по меньшей мере одно средство фибриллирования, по меньшей мере одно сшивающее неполимерное восстанавливающее средство и инструкции по его применению, где набор предназначен для получения имплантируемой структуры по любому из пп. 1-7.