Новый ингибитор на основе производного хинолина Российский патент 2023 года по МПК C07D215/14 C07D401/14 A61K31/4709 A61K31/501 A61K31/506 A61K45/06 A61P13/12 A61P15/00 A61P17/06 A61P19/02 A61P19/10 A61P27/02 A61P29/00 A61P35/00 A61P9/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к соединению, представленному общей формулой (I) (которое представляет собой ингибитор киназ семейства ТАМ и киназы CSF1R), его фармацевтически приемлемым соли, сложному эфиру, стереоизомеру и таутомеру, фармацевтической композиции, содержащей его, фармацевтическому составу и их применению. Соединение по настоящему изобретению может селективно ингибировать тирозинкиназы семейства ТАМ и киназу CSF1R и может применяться для лечения и/или предупреждения заболеваний, опосредованных аномальной экспрессией киназ семейства ТАМ и рецепторных киназ CSF1R и/или их лигандов. Кроме того, соединение по настоящему изобретению можно применять для лечения и/или предупреждения соответствующих заболеваний, вызванных NTRK, более конкретно указанное соединение можно применять для лечения и/или предупреждения соответствующих заболеваний с устойчивостью к лекарственным средствам, вызванных мутациями NTRK.

Предпосылки создания изобретения

Семейство ТАМ включает три представителя, т.е. Axl, Mer и Tyro-3. Это семейство содержит внеклеточный домен, трансмембранный домен и консервативный внутриклеточный киназный домен. Внеклеточный домен состоит из повторяющихся звеньев, образованных путем связывания двух иммуноглобулиноподобных доменов с двумя фибронектинами III типа. Консервативная аминокислотная последовательность KW(I/L)A(I/L)ES в своем внутриклеточном киназном домене является уникальной структурной особенностью семейства ТАМ. Это семейство имеет один общий лиганд, представляющий собой белок 6 блокировки роста (GAS6), при этом лиганд может связываться со всеми рецепторами ТАМ с различными значениями степени связывания. Помимо этого, семейство ТАМ дополнительно включает соответствующие рецепторы, такие как витамин K-зависимый белок S (ProS), бочкообразный белок Tubby, рекомбинантный бочкообразный белок 1 человека (Tulp1) и галектин-3 (WU Yan jun, Chinese Journal of New Drugs 2016; Lu Ping, Journal of Chinese Practical Diagnosis and Therapy, 2016).

Среди прочего, Axl (также называемый UFO, Ark, Tyro-7, JTK1), Mer (также называемый c-Mer, Mertk, Eyk, Nyk, Tyro-12), Tyro-3 (также называемый Sky, Byk, Rse, Dtk и т.п.), галектин-3, Gas6, ProS аберрантно экспрессируются в широком спектре солидных опухолей, таких как рак легкого, рак желудка и рак печени, а также при разновидностях гемобластозов, таких как AML, ALL и CML, и в значительной степени ассоциированы с неблагоприятным прогнозом в отношении заболеваний, прогрессирования заболевания, метастазирования опухоли, устойчивости опухоли к лекарственным препаратам и т.п. (Douglas K, Nature reviews, 2014). В частности, было доказано, что Axl в качестве тирозинкиназы является одной из причин устойчивости к ингибиторам EGFR при NSCLC и тесно связан с метастазированием различных солидных опухолей. Лекарственные средства, разработанные на основе данной мишени, также подтверждают, что ингибирование Axl может препятствовать развитию устойчивости к ингибиторам EGFR и метастазированию опухоли (Т. Jimbo, Annals of Oncology, 2017; Sacha J. Holland, American Association for Cancer Research, 2010). В то же время лиганды Axl, Mer, Тгуо-3 и ТАМ также выполняют важную функцию в иммунизации опухолей. Ингибирование представителей семейства ТАМ и их лигандов может инвертировать иммуносупрессивную среду опухоли и повысить способность иммунной системы уничтожать опухолевые клетки посредством стимуляции поляризации макрофагов в макрофаги M1 с усилением активации и функции эффекторных Т-клеток и усилением противоопухолевой активности NK-клеток (Yemsratch Т. Akalu, Immunological Reviews, 2017; Greg Lemke, Nature Reviews Immunology, 2008). Следовательно, разработка таких ингибиторов может иметь сильные ингибирующие и терапевтические эффекты в отношении различных солидных опухолей и гемобластозов, индуцированных представителями указанного семейства, таких как рак легкого, рак печени, рак молочной железы, глиома мозга, меланома, AML, ALL и CML.

В дополнение к вышеуказанным опухолевым заболеваниям рецепторы семейства ТАМ и их лиганды могут регулировать несколько физиологических функций, таких как гомеостаз гладких мышц сосудов, агрегация тромбоцитов, стабилизация тромба, эритропоэз, выживаемость олигодендроцитов, функция остеокластов, фагоцитоз апоптотических клеток, воспаление и врожденный иммунитет. Следовательно, ингибитор представителей семейства ТАМ также можно применять в случае соответствующих заболеваний, вызванных нарушением сигнального пути, опосредованного представителями семейства ТАМ, таким как аденомиоз, сосудистое заболевание/повреждение, псориаз, дефект/нарушение зрения (вызванное дегенерацией желтого пятна, диабетом, преждевременными родами и т.п.), заболевание почек, ревматоидный артрит и остеопороз.

Рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R), также называемый c-FMS, FMS, FIM2, MCSF и CD115, представляет собой одноцепочечный трансмембранный гликопротеин, состоящий из 972 аминокислотных остатков. Подобно FLT-3, PDGFR и KIT он принадлежит к семейству рецепторных тирозинкиназ (RTK) III типа. CSF1R экспрессируется исключительно на поверхности линий моноцитов, таких как макрофаги. Лиганды CSF1R, о которых сообщают в настоящее время, включают колонне стимулирующий фактор 1 (CSF1, макрофагальный колонне стимулирующий фактор, также называемый M-CSF) и интерлейкин-34 (IL-34). CSF1 влияет на различные клеточные функции линий моноцитарных клеток путем связывания с CSF1R. IL-34 может устойчиво связываться с CSF1R, тем самым способствуя выживанию, пролиферации и дифференцировке моноцитарных клеточных линий. Они составляют путь CSF1/IL-34/CSF1R.

В CSF1/CSF1R-пути CSF1 и CSF1R образуют сигнальную ось, которая способствует росту макрофагов в организме и регулирует нормальное развитие и гомеостаз тканей и органов, при этом дисбаланс гомеостаза организма может вызывать различные заболевания, такие как воспаление, заболевания иммунной системы и опухоли. Хотя макрофаги обладают способностью уничтожать опухолевые клетки, ассоциированные с опухолью макрофаги (ТАМ) в основном оказывают иммуносупрессивные эффекты. В частности, клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSC) могут индуцировать макрофаг к селективному игнорированию присутствия опухолевых клеток за счет высокой экспрессии CSF1R, что дополнительно способствует развитию опухоли и метастазированию. В настоящее время повышенная экспрессия CSF1/CSF1R обнаружена при ряде видов рака, таких как рак молочной железы, рак яичника, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак легкого и лимфома Ходжкина (О' Brien J, Am J Pathol, 2010). Сверхэкспрессия CSF1/CSF1R ассоциирована со злокачественной инвазией и неблагоприятным прогнозом в отношении опухолей. Высокая экспрессия CSF1R может быть обнаружена в CSF1-индуцированных фибробластах и эпителиальных клетках, и в конечном итоге у бестимусных мышей образуются опухоли, что позволяет предположить, что ось CSF1/CSF1R способствует пролиферации и выживанию опухолевых клеток и выполняет жизненно важную функцию в онкогенезе и развитии опухоли. Кроме того, при метастазах в кости CSF1R выполняет функцию в остеолитической деструкции кости (Ono, Mol. Cancer Ther, 2006). Следовательно, ингибирование сигнального пути CSF1/IL-34/CSF1R может ослабить иммуносупрессивный эффект опухолей и повысить активность иммунной системы, тем самым подавляя развитие и метастазирование опухолей. Также сообщалось, что ингибиторы CSF1R могут значительно уменьшить опухоли, например, объем опухолей, таких как глиобластома, и уменьшить инвазивность и пролиферацию опухоли (Pyonteck Stephanie М, Nature Medicine, 2013). Таким образом, ингибирование пути CFS1R стало одной из основных терапевтических мишеней рака.

Как ингибиторы ТАМ, так и ингибиторы CSF1R могут ослабить иммуносупрессивную среду опухолей и повысить способность иммунной системы уничтожать опухолевые клетки. Однако, исходя из сложности патогенеза опухоли, если они могут одновременно нацеливаться на эти две мишени, они могут оказывать свой двойной иммунотерапевтический эффект на опухоли. В настоящее время клинически используемые ингибиторы CSF1R, как правило, применяются в комбинации с PD-1 при терапии, и не существует ингибиторов, осуществляющих одновременно целенаправленное воздействие на ТАМ и CSF1R, доступных на рынке.

Ген NTRK содержит NTRK1, NTRK2 и NTRK3, которые отвечают за синтез белков семейства тропомиозин-связанных киназ (TRK): TRKA, TRKB и TRKC соответственно. Исследования экспрессии генов демонстрируют, что ген NTRK преимущественно экспрессируется в нервной системе, а также экспрессируется во время эмбрионального развития и у взрослых. При активации посредством индукции сигнала TRK может аутофосфорилировать и активировать нисходящие сигнальные пути для обеспечения ряда физиологических функций. Сигнальные молекулы нисходящего пути TRK включают SHC, FRS2, PLCγ, MAPK, PI3K и PKC. Большинство таких сигнальных молекул тесно связаны с функциями энергообмена, выживания и пролиферации клеток. Если TRK не выполняет свою функцию, физиологические функции клеток могут выйти из-под контроля, из-за чего клетки могут даже трансформироваться в раковые клетки. Следовательно, если происходит хромосомная вариация в отношении слияния гена NTRK, слитый белок TRK будет находиться в постоянно активном состоянии, тем самым запуская постоянный каскад нисходящих сигнальных путей, которые контролируют распространение и рост слитых опухолей TRK (Yekaterina В. Khotskaya, Pharmacology & Therapeutics, 2017).

Слияние гена NTRK может происходить в любом месте организма и обнаруживается в ряде солидных опухолей у взрослых и детей, включая аналог секреторной карциномы молочной железы (MASC), рак толстой кишки, рак легкого, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы и разновидности саркомы. Слияние в случае NTRK происходит с низкой частотой, составляющей менее 5% при распространенных типах рака, таких как рак толстой кишки и рак легкого; однако оно обнаруживается при некоторых редких типах рака, таких как врожденная опухоль почки, саркома у детей, рак слюнной железы и секреторный рак молочной железы, с очень высокой частотой мутации, и частота встречаемости отдельных типов рака превышает 90% (Clinical Medication Journal, Vol.15, No. 12, Dec, 2017). Следовательно, разработка ингибиторов NTRK имеет большое клиническое значение.

Хотя первое поколение ингибиторов NTRK, целенаправленно воздействующих на слияние гена NTRK, таких как ларотректиниб и энтректиниб, доступно в настоящее время, терапия с использованием TKI (ингибитора тирозинкиназы), целенаправленно воздействующая на NTRK, все еще сталкивается с проблемой приобретенной устойчивости к лекарственному средству. В настоящее время обнаружено, что у некоторых пациентов, которые получали терапию ингибитором TRK, некоторые TRK вызывали мутации в сайтах киназы, таких как NTRK1-LMNA-G667C и NTRK1-LMNA-V573M, что приводило к возникновению вторичной устойчивости к лекарственному средству у раковых клеток, включая рак толстой кишки, MASC и т.п.(Marangela Russo, American Association for Cancer R^esearch, 2015; A. Drilon, Annals of Oncology, 2016). Эти возникающие мутации препятствуют связыванию ингибиторов NTRK первого поколения, энтректиниба и ларотректиниба, с киназой, тем самым делая лекарственное средство неэффективным. Следовательно, приобретенная устойчивость к лекарственному средству в отношении терапии ингибитором NTRK первого поколения представляет собой нерешенную задачу, и для решения некоторых проблем устойчивости к лекарственному средству срочно необходимы ингибиторы NTRK второго поколения.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении предусмотрено новое соединение-ингибитор и его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер и таутомер (далее в данном документе иногда называемые соединение по настоящему изобретению). Соединение по настоящему изобретению оказывает ингибирующий эффект на киназы семейства ТАМ. Кроме того, соединение по настоящему изобретению также может оказывать целенаправленное воздействие на киназу CSF1R и оказывает ингибирующий эффект на киназу CSF1R. Соединение по настоящему изобретению можно применять для лечения и/или предупреждения заболеваний, опосредованных аномальной экспрессией рецепторных киназ семейства ТАМ и/или их лигандов. Кроме того, соединение по настоящему изобретению можно применять для лечения и/или предупреждения заболеваний, опосредованных аномальной экспрессией киназ семейства ТАМ и рецепторных киназ CSF1R и/или их лигандов. Соединение по настоящему изобретению путем ингибирования киназ семейства ТАМ и киназы CSF1R инвертирует иммуносупрессию в микроокружении опухоли, подавляет рост опухоли, миграцию и/или развитие устойчивости к лекарственному средству и оказывает эффект иммунитета к опухоли и противоопухолевый эффект. Кроме того, соединение по настоящему изобретению можно применять для лечения и/или предупреждения соответствующих заболеваний, вызванных NTRK, в частности соответствующих заболеваний с устойчивостью к лекарственным средствам, вызванных мутациями NTRK.

При этом технические решения в соответствии с настоящим изобретением включают следующие.

Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер:

где W выбран из водорода или С_1-6алкила;

R представляет собой группу, представленную следующей общей формулой (а), (b) или (с):

в формуле (а) кольцо А выбрано из фенила, 5-6-членного гетероарила или 5-6-членного гетероциклила;

каждый Q независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -C_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

q представляет собой целое число 0-4;

в формулах (а) и (b) фрагмент присоединен посредством связывающей группы к группам М¹ и М²;

в формуле (с) фрагмент присоединен посредством связывающей группы к группам М¹ и М²;

каждый из X¹, X² и X³ независимо выбран из CR^a, С=О, NR^b или О, и по меньшей мере один из X¹, X² и X³ представляет собой С=О;

каждый из X⁴ и Х⁵ независимо выбран из С или N;

каждый из М¹ и М² независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, C_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -C_1-6алкил-R', -C_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R' или -NR^bC(O)-R', или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-8-членный циклоалкил; или фрагмент может соответствовать атому водорода;

Су² выбран из 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила, все из которых необязательно замещены одним или несколькими R², причем каждый R² независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -C_1-6алкил-R', -C_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

Су³ выбран из 3-12-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила или 5-10-членного гетероарила, все из которых необязательно замещены одним или несколькими R³, причем каждый R³ независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила; если X¹ или X² представляет собой NR^b, Су³ может также представлять собой 6-14-членную ароматическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими R³;

Су⁴ выбран из 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарила, оба из которых необязательно замещены одним или несколькими R⁴, причем каждый R⁴ независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -C_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную циклическую группу;

L выбран из -NR^b-, -О-, -S- или -(CR^aR^a)_m-, m представляет собой целое число 1-3;

R^a отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^eR^f, -С(О) R^g, -C(O)NR^eR^f, -OC(O)NR^eR^f, -NR^eC(O)OR^g, -NR^eC(O)R^g, -SO₂-NR^eR^f, -SO₂R^g, -NR^eSO₂R^g, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^eC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R^b и R^c отсутствуют или в каждом случае каждый из них независимо выбран из водорода, гидрокси, -C(O)R^g, -C(O)NR^eR^f, -SO₂-NR^eR^f, -SO₂R^g, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, -C_1-6алкил-R', -C(O)-R', -SO₂-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R^d отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода, -NR^eR^f, -NR^eC(O)OR^g, -NR^eC(O)R^g, -NR^eSO₂R^f, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, -С_1-6алкил-R', -C_1-6алкокси-R', -O-R', -NR^eC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R^e и R^f отсутствуют или в каждом случае независимо выбраны из водорода, гидрокси, карбоксила, циано, нитро, галогена, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R^g отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R' выбран из 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

n представляет собой целое число 0-4,

в группах, представленных формулой (b) и формулой (с), представляет собой фрагмент с двойной связью, который необязательно присутствует в циклической структуре;

при условии, что в группах, представленных формулой (а) и формулой (с), фрагмент не соответствует атому водорода;

при условии, что в группе, представленной формулой (b), если X¹ и X³ представляют собой С=О, и X⁴ представляет собой N, R² в качестве заместителя Су² не представляет собой атом галогена.

В другом варианте осуществления предусмотрено вышеуказанное соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер,

где W выбран из водорода или С_1-6алкила;

R представляет собой группу, представленную следующей формулой (а), (b), (b-1), (b-2) или (с):

в формуле (а) кольцо А выбрано из фенила, 5-6-членного гетероарила или 5-6-членного гетероциклила;

каждый Q независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

q представляет собой целое число 0-4;

в формулах (а), (b), (b-1) и (b-2) фрагмент присоединен посредством связывающей группы к группам М¹ и М²;

в формуле (с) фрагмент присоединен посредством связывающей группы к группам М¹ и М²;

каждый из X¹, X² и X³ независимо выбран из CR^a, С=О, NR^b или О, и по меньшей мере один из X¹, X² и X³ представляет собой С=О;

каждый из М¹ и М² независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R' или -NR^bC(O)-R'; или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-8-членный циклоалкил; или фрагмент может соответствовать атому водорода;

Су² выбран из 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила, все из которых необязательно замещены одним или несколькими R², причем каждый R² независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6валкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

Су³ выбран из 3-12-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила или 5-10-членного гетероарила, все из которых необязательно замещены одним или несколькими R³, причем каждый R³ независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -C_1-6алкил-R', -C_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила; если X¹ или X² представляет собой NR^b, Су³ может также представлять собой 6-14-членную ароматическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими R³;

Су⁴ выбран из 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарила, оба из которых необязательно замещены одним или несколькими R⁴, причем каждый R⁴ независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -C_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R, 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную циклическую группу;

L выбран из -NR^b-, -О-, -S- или -(CR^aR^a)_m-, m представляет собой целое число 1-3;

R^a в каждом случае независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^eR^f, -C(O)R^g, -C(O)NR^eR^f, -OC(O)NR^eR^f, -NR^eC(O)OR^g, -NR^eC(O)R^g, -SO₂-NR^eR^f, -SO₂R^g, -NR^eSO₂R^g, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^eC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

каждый из R^b и R^c в каждом случае независимо выбран из водорода, гидрокси, -C(O)R^g, -C(O)NR^eR^f, -SO₂-NR^eR^f, -SO₂R^g, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, -С_1-6алкил-R', -C(O)-R', -SO₂-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R^d в каждом случае независимо выбран из водорода, -NR^eR^f, -NR^eC(O)OR^g, -NR^eC(O)R^g, -NR^eSO₂R^g, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -NR^eC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R^e и R^f отсутствуют или в каждом случае независимо выбраны из водорода, гидрокси, карбоксила, циано, нитро, галогена, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R^g отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R' выбран из 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

n представляет собой целое число 0-4,

в группах, представленных формулой (b), формулой (b-1) и формулой (b-2), представляет собой фрагмент с двойной связью, который необязательно присутствует в циклической структуре;

при условии, что в группах, представленных формулой (а) и формулой (с), фрагмент не соответствует атому водорода;

при условии, что в группе, представленной формулой (b), если X¹ и X³ представляют собой С=О, и X⁴ представляет собой N, R² в качестве заместителя Су² не представляет собой атом галогена,

в группе, представленной формулой (b-1), если X¹ и X³ представляют собой С=О, R² в качестве заместителя Су² не представляет собой атом галогена.

В другом предпочтительном варианте осуществления предусмотрено вышеуказанное соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер,

где W выбран из водорода или С_1-6алкила;

R представляет собой группу, представленную следующей формулой (а), (b-1) или (b-2):

в формуле (а) кольцо А выбрано из фенила, 5-6-членного гетероарила или 5-6-членного гетероциклила;

каждый Q независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R, -O-R', -C(C-)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

q представляет собой целое число 0-4;

в формуле (а), (b-1) или (b-2) фрагмент присоединен посредством связывающей группы к группам М¹ и М²; каждый из X¹, X² и X³ независимо выбран из CR^a, С=О, NR^b или О, и по меньшей мере один из X¹, X² и X³ представляет собой С=О;

каждый из М¹ и М² независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС1-валкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R' или -NR^bC(O)-R', или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-8-членный циклоалкил; или фрагмент может соответствовать атому водорода;

Су² выбран из 3-8-членного циклоалкила, 3-8-членного циклоалкенила, 3-10-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила, все из которых необязательно замещены одним или несколькими R², причем каждый R² независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

Су³ выбран из 3-8-членного циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила или 5-10-членного гетероарила, все из которых необязательно замещены одним или несколькими R³, причем каждый R³ независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R, -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила; если X¹ или X² представляет собой NR^b, Су³ может также представлять собой 6-14-членную ароматическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими R³;

Су⁴ выбран из 3-10-членного гетероциклила или 5-10-членного гетероарила, оба из которых необязательно замещены одним или несколькими R⁴, причем каждый R⁴ независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную циклическую группу;

L выбран из -NR^b-, -О- или -S-;

R^a отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^eR^f, -C(O)R^e, -C(O)NR^eR^f, -OC(O)NR^eR^f, -NR^eC(O)OR^f, -NR^eC(O)R^f, -SO₂-NR^eR^f, -SO₂R^g, -NR^eSO₂R^g, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^eC(O)-R', 3-8-членного циклоалкила, 3-10-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R^b и R^c отсутствуют или в каждом случае каждый из них независимо выбран из водорода, гидрокси, -C(O)R^g, -C(O)NR^eR^f, -SO₂-NR^eR^f, -SO₂R^g, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, -С_1-6алкил-R', -C(O)-R', -SO₂-R', 3-10-членного циклоалкила, 3-10-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R^d отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода, -NR^eR^f, -NR^eC(O)OR^g, -NR^eC(O)R^g, -NR^eSO₂R^g, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -NR^eC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R^e и R^f отсутствуют или в каждом случае независимо выбраны из водорода, гидрокси, карбоксила, циано, нитро, галогена, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, -С_1-6алкил-R', -C(O)-R', -SO₂-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R^g отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, -С_1-6алкил-R', -C(O)-R', -SO₂-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R' представляет собой 3-8-членный циклоалкил, 3-10-членный циклоалкенил, 3-14-членный гетероциклил, 6-14-членный арил или 5-10-членный гетероарил;

n представляет собой целое число 0-4,

в группах, представленных формулой (b-1) и формулой (b-2), представляет собой фрагмент с двойной связью, который необязательно присутствует в циклической структуре;

при условии, что в группе, представленной формулой (b-1), если X¹ и X³ представляют собой С=О, R² в качестве заместителя Су² не представляет собой атом галогена; при условии, что в группах, представленных формулой (а), фрагмент

не соответствует атому водорода.

В другом предпочтительном варианте осуществления вышеуказанное соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или его таутомер имеет структуру, представленную общей формулой (II),

где W выбран из водорода или С_1-6алкила;

каждый из X¹, X² и X³ независимо выбран из CR^a, С=О или NR^b, и по меньшей мере один из X¹, X² и X³ представляет собой С=О;

каждый из X⁴ и Х⁵ независимо выбран из С или N;

каждый из М¹ и М² независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-8-членный циклоалкил; или фрагмент может соответствовать атому водорода;

Су² выбран из 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила, оба из которых необязательно замещены одним или несколькими R², причем каждый R² независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-8-членного циклоалкила, 3-8-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

Су³ выбран из 3-8-членного циклоалкила или 5-10-членного гетероарила, оба из которых необязательно замещены одним или несколькими R³, причем каждый R³ независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-8-членного циклоалкила, 3-8-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила; если X¹ или X² представляет собой NR^b, Су³ может также представлять собой 6-14-членную ароматическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими R³;

Су⁴ представляет собой 9-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими R⁴, причем каждый R⁴ независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-8-членного циклоалкила, 3-8-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную циклическую группу;

L выбран из -NR^b-, -О- или -S-;

R^a отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^eR^f, -C(O)R^g, -C(O)NR^eR^f, -OC(O)NR^eR^f, -NR^eC(O)OR^g, -NR^eC(O)R^g, -SO₂-NR^eR^f, -SO₂R^g, -NR^eSO₂R^g, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^eC(O)-R', 3-8-членного циклоалкила, 3-8-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R^b и R^c отсутствуют или в каждом случае каждый из них независимо выбран из водорода, гидрокси, -C(O)R^g, -C(O)NR^eR^f, -SO₂-NR^eR^f, -SO₂R^g, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, -С_1-6алкил-R', -C(O)-R', -SO₂-R', 3-8-членного циклоалкила, 3-8-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R^d отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода, -NR^eR^f, -NR^eC(O)OR^f, -NR^eC(O)R^g, -NR^eSO₂R^g, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -NR^eC(O)-R', 3-8-членного циклоалкила, 3-8-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R^e и R^f отсутствуют или в каждом случае независимо выбраны из водорода, гидрокси, карбоксила, циано, нитро, галогена, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, -С_1-6алкил-R', -C(O)-R', -SO₂-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R^g отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, -С_1-6алкил-R', -C(O)-R', -SO₂-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R' выбран из 3-8-членного циклоалкила, 3-8-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

n представляет собой целое число 0-3;

предпочтительно X¹ представляет собой N, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой N, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой С=О, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой С=О, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой С=О, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой CR^a;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой С=О, и X³ представляет собой CR^a,

представляет собой фрагмент с двойной связью, который необязательно присутствует в циклической структуре;

при условии, что если X¹ и X³ представляют собой С=О, и X⁴ представляет собой N, R² в качестве заместителя Су² не представляет собой атом галогена.

В другом предпочтительном варианте осуществления вышеуказанное соединение, представленное формулой (I), или вышеуказанное соединение, представленное общей формулой (II), или их фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер имеет структуру, представленную общей формулой (II),

где W выбран из водорода или С_1-6алкила;

каждый из X¹, X² и X³ независимо выбран из CR^a, С=О или NR^b, и по меньшей мере один из X¹, X² и X³ представляет собой С=О;

каждый из М¹ и М² независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-8-членный циклоалкил; или фрагмент может соответствовать атому водорода;

Су² выбран из 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила, оба из которых необязательно замещены одним или несколькими R², причем каждый R² независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-8-членного циклоалкила, 3-8-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

Су³ выбран из 3-8-членного циклоалкила или 5-10-членного гетероарила, оба из которых необязательно замещены одним или несколькими R³, причем каждый R³ независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-8-членного циклоалкила, 3-8-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила; если X¹ или X² представляет собой NR^b, Су³ может также представлять собой 6-14-членную ароматическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими R³;

Су⁴ представляет собой 9-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими R⁴, причем каждый R⁴ независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-8-членного циклоалкила, 3-8-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную циклическую группу;

L выбран из -NR^b-, -О- или -S-;

R^a в каждом случае независимо выбран из водорода, циано, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^eR^f, -C(O)R^g, -C(O)NR^eR^f, -OC(O)NR^eR^f, -NR^eC(O)OR^g, -NR^eC(O)R^g, -SO₂-NR^eR^f, -SO₂R^g, -NR^eSO₂R^g, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^eC(O)-R', 3-8-членного циклоалкила, 3-8-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

каждый из R^b и R^c в каждом случае независимо выбран из водорода, гидрокси, -C(O)R^g, -C(O)NR^eR^f, -SO₂-NR^eR^f, -SO₂R^g, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, -С_1-6алкил-R', -C(O)-R', -SO₂-R', 3-8-членного циклоалкила, 3-8-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R^d в каждом случае независимо выбран из водорода, -NR^eR^f, -NR^eC(O)OR^g, -NR^eC(O)R^g, -NR^eSO₂R^g, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, -С_1-6алкил-R', -С_1-6алкокси-R', -O-R', -NR^eC(O)-R', 3-8-членного циклоалкила, 3-8-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R^e и R^f отсутствуют или в каждом случае независимо выбраны из водорода, гидрокси, карбоксила, циано, нитро, галогена, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, -С_1-6алкил-R', -C(O)-R', -SO₂-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

R^g отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, -С_1-6алкил-R', -C(O)-R', -SO₂-R', 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-14-членного арила или 5-10-членного гетероарила;

n представляет собой целое число 0-3;

предпочтительно X¹ представляет собой N, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой N, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой С=О, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой С=О, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой С=О, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой CR^a;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой С=О, и X³ представляет собой CR^a

представляет собой фрагмент с двойной связью, который необязательно присутствует в циклической структуре;

при условии, что если X¹ и X³ представляют собой С=О, и X⁴ представляет собой N, R² в качестве заместителя Су² не представляет собой атом галогена.

В другом предпочтительном варианте осуществления предусмотрено вышеуказанное соединение, представленное формулой (I) или (II), или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер,

где каждый из X¹, X² и X³ независимо выбран из CR^a, С=О или NR^b, и по меньшей мере один из X¹, X² и X³ представляет собой С=О;

X⁴ выбран из С или N, X⁵ представляет собой С;

каждый из М¹ и М² независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d и С_1-6алкила, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-8-членный циклоалкил; или фрагмент может соответствовать атому водорода;

Су² выбран из фенила или 5-6-членного гетероарила, оба из которых необязательно замещены одним или несколькими R², причем каждый R² независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси;

Су³ выбран из 5-6-членного гетероарила или 3-6-членного циклоалкила, оба из которых необязательно замещены одним или несколькими R³, причем каждый R³ независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси;

Су⁴ представляет собой 9-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими R⁴, причем каждый R⁴ независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси или 3-14-членного гетероциклила, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную кислородсодержащую циклическую группу;

L выбран из -NR^b-, -О- или -S-;

R^a отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода, С_1-6алкила или галогенС_1-6алкила;

R^b и R^c отсутствуют или в каждом случае каждый из них независимо выбран из водорода или С_1-6алкила;

R^d отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода или С_1-6алкила;

n представляет собой целое число 0-2;

предпочтительно X¹ представляет собой N, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой N, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой С=О, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой С=О, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой CR^a;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой С=О, и X³ представляет собой CR^a;

предпочтительно Су³ представляет собой каждый из Y², Y³, Y⁶ и Y⁷независимо выбран из СН или N, и по меньшей мере один из Y², Y³, Y⁶ и Y⁷ представляет собой N.

В другом предпочтительном варианте осуществления предусмотрено вышеуказанное соединение, представленное формулой (I) или формулой (II), или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер, где

каждый из X¹, X² и X³ независимо выбран из CR^a, С=О или NR^b, и по меньшей мере один из X¹, X² и X³ представляет собой С=О;

X⁴ выбран из С или N, X⁵ представляет собой С;

Су² выбран из фенила или 5-6-членного гетероарила, оба из которых необязательно замещены одним или несколькими R²;

Су³ представляет собой необязательно замещенный одним или несколькими R³;

каждый из Y², Y³, Y⁶ и Y⁷ независимо выбран из СН или N, и по меньшей мере один из Y², Y³, Y⁶ и Y⁷ представляет собой N;

Су⁴ представляет собой необязательно замещенный одним или несколькими R⁴, Y⁴ и Y⁵ независимо выбраны из СН или N, и по меньшей мере один из Y⁴ и Y⁵ представляет собой N, кольцо В представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил;

каждый из М¹ и М² независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d или С_1-6алкила, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членный циклоалкил; или фрагмент может соответствовать атому водорода;

каждый R² независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси;

каждый R³ независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси или 3-14-членного гетероциклила, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную кислородсодержащую циклическую группу;

L выбран из -NR^b-, -О- или -S-;

R^a отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода, С_1-6алкила или галогенС_1-6алкила;

R^b и R^c отсутствуют или в каждом случае каждый из них независимо выбран из водорода или С_1-6алкила;

R^d отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода или С_1-6алкила;

n представляет собой целое число 0-2;

предпочтительно X¹ представляет собой N, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой N, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой С=О, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой С=О, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой CR^a;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой С=О, и X³ представляет собой CR^a.

В другом предпочтительном варианте осуществления вышеуказанное соединение, представленное формулой (I) или формулой (II), или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или его таутомер имеет структуру, представленную общей формулой (III),

где каждый из X¹, X² и X³ независимо выбран из CR^a, С=О или NR^b, и по меньшей мере один из X¹, X² и X³ представляет собой С=О;

Су² выбран из фенила или 5-6-членного гетероарила;

Y² и Y³ независимо выбраны из СН или N, и по меньшей мере один из Y² и Y³ представляет собой N;

Су⁴ представляет собой Y⁴ и Y⁵ независимо выбраны из СН или N, и по меньшей мере один из Y⁴ и Y⁵ представляет собой N, кольцо В представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил;

каждый из М¹ и М² независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d или С_1-6алкила, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членный циклоалкил; или фрагмент может соответствовать атому водорода;

каждый R² независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси;

каждый R³ независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси или 3-14-членного гетероциклила, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную кислородсодержащую циклическую группу;

L выбран из -NR^b-, -О- или -S-;

R^a отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода, С_1-6алкила или галогенС_1-6алкила;

R^b и R^c отсутствуют или в каждом случае каждый из них независимо выбран из водорода или С_1-6алкила;

R^d отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода или С_1-6алкила;

n представляет собой целое число 0-2;

каждый из t², t³ и t⁴ независимо выбран из целого числа 1-5;

представляет собой фрагмент с двойной связью, который необязательно присутствует в циклической структуре;

при условии, что если X¹ и X³ представляют собой С=О, R² в качестве заместителя Су² не представляет собой атом галогена;

предпочтительно X¹ представляет собой N, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой N, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой С=О, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой С=О, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой CR^a;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой С=О, и X³ представляет собой CR^a.

В другом предпочтительном варианте осуществления вышеуказанное соединение, представленное формулой (I) или формулой (II), или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер имеет структуру, представленную общей формулой (IV),

где каждый из X¹, X² и X³ независимо выбран из CR^a, С=О или NR^b, и по меньшей мере один из X¹, X² и X³ представляет собой С=О;

Су² выбран из фенила или 5-6-членного гетероарила;

каждый из Y⁶ и Y⁷ независимо выбран из СН или N, и по меньшей мере один из Y⁶ и Y⁷ представляет собой N;

Су⁴ представляет собой Y⁴ и Y⁵ независимо выбраны из СН или N, и по меньшей мере один из Y⁴ и Y⁵ представляет собой N, кольцо В представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил;

каждый из М¹ и М² независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d или С_1-6алкила, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членный циклоалкил; или фрагмент может соответствовать атому водорода;

каждый R² независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси;

каждый R³ независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси или 3-14-членного гетероциклила, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную кислородсодержащую циклическую группу;

L выбран из -NR^b-, -О- или -S-;

R^a отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода, С_1-6алкила или галогенС_1-6алкила;

R^b и R^c отсутствуют или в каждом случае каждый из них независимо выбран из водорода или С_1-6алкила;

R^d отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода или С_1-6алкила;

n представляет собой целое число 0-2;

каждый из t², t³ и t⁴ независимо выбран из целого числа 1-5;

представляет собой фрагмент с двойной связью, который необязательно присутствует в циклической структуре;

при условии, что если X¹ и X³ представляют собой С=О, R² в качестве заместителя Су² не представляет собой атом галогена;

предпочтительно X¹ представляет собой N, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой N, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой С=О, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой С=О, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой CR^a;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой С=О, и X³ представляет собой CR^a.

В другом предпочтительном варианте осуществления предусмотрено вышеуказанное соединение, представленное формулой (I) или формулой (II), или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер,

где R представляет собой следующую группу,

каждый из X¹, X² и X³ независимо выбран из CR^a, С=О или NR^b, и по меньшей мере один из X¹, X² и X³ представляет собой С=О;

Су² выбран из фенила или 5-6-членного гетероарила, оба из которых необязательно замещены одним или несколькими R²;

Су³ представляет собой необязательно замещенный одним или несколькими R³;

каждый из Yz, Y³, Y⁶ и Y⁷ независимо выбран из СН или N, и по меньшей мере один из Y², Y³, Y⁶ и Y⁷ представляет собой N;

Су⁴ представляет собой необязательно замещенный одним или несколькими R⁴, Y⁴ и Y⁵ независимо выбраны из СН или N, и по меньшей мере один из Y⁴ и Y⁵ представляет собой N, кольцо В представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил;

каждый из М¹ и М² независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d или C_1-6алкила, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членный циклоалкил; или фрагмент может соответствовать атому водорода;

каждый R² независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси;

каждый R³ независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, Сь6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси или 3-14-членного гетероциклила, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную кислородсодержащую циклическую группу;

L выбран из -NR^b-, -О- или -S-;

R^a отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода, С_1-6алкила или галогенС_1-6алкила;

R^b и R^c отсутствуют или в каждом случае каждый из них независимо выбран из водорода или С_1-6алкила;

R^d отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода или С_1-6алкила;

n представляет собой целое число 0-2;

каждый из t², t³ и t⁴ независимо выбран из целого числа 1-5;

представляет собой фрагмент с двойной связью, который необязательно присутствует в циклической структуре;

при условии, что если X¹ и X³ представляют собой С=О, R² в качестве заместителя Су² не представляет собой атом галогена;

предпочтительно X¹ представляет собой N, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой N, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой С=О, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой С=О, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой CR^a;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой С=О, и X³ представляет собой CR^a.

В другом предпочтительном варианте осуществления предусмотрено соединение, представленное формулой (I), или (II), или (III), или (IV), или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер,

где каждый из X¹ и X² независимо выбран из CR^a или NR^b, X³ представляет собой С=О;

Су² представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими R²;

Су³ представляет собой необязательно замещенный одним или несколькими R³;

Y² и Y³ независимо выбраны из СН или N, и по меньшей мере один из Y² и Y³ представляет собой N, каждый из Y⁶ и Y⁷ независимо выбран из СН или N;

Су⁴ выбран из все из которых необязательно замещены одним или несколькими R⁴;

каждый из М¹ и М² независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c или C_1-6алкила, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членный циклоалкил; или фрагмент может соответствовать атому водорода;

каждый R² независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси;

каждый R³ независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси или 3-14-членного гетероциклила, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную кислородсодержащую циклическую группу;

L выбран из -NR^b-, -О- или -S-;

R^a отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода, С_1-6алкила или галогенС_1-6алкила;

R^b и R^c отсутствуют или в каждом случае каждый из них независимо выбран из водорода или С_1-6алкила;

R^d отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода или С_1-6алкила;

n представляет собой целое число 0-1;

каждый из t², t³ и t⁴ независимо выбран из целого числа 1-3;

предпочтительно X¹ представляет собой N, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой N, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О.

В другом предпочтительном варианте осуществления предусмотрено соединение, представленное формулой (I), или (II), или (III), или (IV), или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер,

где каждый из М¹ и М² независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d или С_1-6алкила, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членный циклоалкил; или фрагмент может соответствовать атому водорода;

Су² выбран из фенила или пиридинила, оба из которых необязательно замещены одним или несколькими R², причем каждый R² независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси;

Су³ выбран из 5-6-членного азотсодержащего гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, причем каждый R³ независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси;

Су⁴ представляет собой необязательно замещенный одним или несколькими R⁴, Y⁴ и Y⁵ независимо выбраны из СН или N, и по меньшей мере один из Y⁴ и Y⁵ представляет собой N, кольцо В представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси или 3-14-членного гетероциклила, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную кислородсодержащую циклическую группу;

L представляет собой -О-;

R^b отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода или С_1-6алкила;

R^d отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода или С_1-6алкила;

n представляет собой целое число 0-2;

предпочтительно X¹ представляет собой N, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой N, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой С=О, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой С=О, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой CR^a;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой С=О, и X³ представляет собой CR^a.

В другом предпочтительном варианте осуществления предусмотрено соединение, представленное формулой (I), или (II), или (III), или (IV), или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер,

где W представляет собой водород;

каждый из X¹ и X² независимо выбран из CR^a или NR^b, X³ представляет собой С=О;

X⁴ выбран из С или N;

каждый из М¹ и М² независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, нитро или С_1-4алкила, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членный циклоалкил; или фрагмент может соответствовать атому водорода;

Су² представляет собой оба из которых необязательно замещены одним или несколькими R², причем каждый R² независимо выбран из водорода, гидрокси, фтора, хлора, брома или С_1-4алкила;

Су³ выбран из все из которых необязательно замещены одним или несколькими R³, причем каждый R³ независимо выбран из водорода, гидрокси, фтора, хлора, брома или С_1-4алкила;

Су⁴ выбран из все из которых необязательно замещены одним или несколькими R⁴;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, С_1-4алкила, галогенС_1-4алкила, С_1-4алкокси, галогенС_1-4алкокси или 3-14-членного гетероциклила, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную кислородсодержащую циклическую группу;

L представляет собой -О-;

R^a отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода, С_1-6алкила или галогенС_1-6алкила;

R^b отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода или С_1-6алкила;

n представляет собой целое число 0-1;

предпочтительно X¹ представляет собой N, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой N, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О.

В другом предпочтительном варианте осуществления предусмотрено соединение, представленное формулой (I), или (II), или (III), или (IV), или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер,

где W представляет собой водород;

X¹ и X² выбраны из CR^a или NR^b, X³ представляет собой С=О;

X⁴ представляет собой С;

каждый из М¹ и М² независимо выбран из водорода, гидрокси или С_1-4алкила, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членный циклоалкил; или фрагмент может соответствовать атому водорода;

Су² представляет собой необязательно замещенный одним или несколькими R², причем каждый R² независимо выбран из водорода, фтора, хлора или С_1-4алкила;

Су³ выбран из все из которых необязательно замещены одним или несколькими R³, причем каждый R³ независимо выбран из водорода, фтора, хлора или С_1-4алкила;

Су⁴ представляет собой необязательно замещенный одним или несколькими R⁴, причем каждый R⁴ независимо выбран из водорода, галогена, С_1-4алкила или С_1-4алкокси, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную кислородсодержащую циклическую группу;

L представляет собой -О-;

R^a отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода, С_1-4алкила или галогенС_1-6алкила;

R^b отсутствует или в каждом случае независимо выбран из водорода или С_1-4алкила;

n представляет собой целое число 0-1;

предпочтительно X¹ представляет собой N, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой N, и X³ представляет собой С=О;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой С=О.

В другом предпочтительном варианте осуществления предусмотрено соединение, представленное формулой (I), или (II), или (III), или (IV), или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер,

каждый из X¹ и X³ независимо выбран из CR^a, С=О или NR^b, и X¹ и X³ не представляют собой одновременно С=О; X² представляет собой CR^a или NR^b.

В другом предпочтительном варианте осуществления предусмотрено соединение, представленное формулой (I), или (II), или (III), или (IV), или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер,

Су³ представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими R³.

Более конкретно в настоящем изобретении предусмотрены следующие технические решения.

РЕШЕНИЕ 1. Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер:

где W представляет собой водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный заместителем;

R представляет собой группу, представленную следующей общей формулой (а'), (b') или (с'):

в формуле (а') кольцо А представляет собой 6-10-членное ароматическое кольцо, 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из NR^b, О и S, или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из NR^b, О и S; предпочтительно кольцо А представляет собой бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, пиррольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, пиразольное кольцо, тиазольное кольцо, имидазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пирановое кольцо, тиопирановое кольцо, пирролидиновое кольцо, пирролиновое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, тетрагидротиофеновое кольцо, пиперидиновое кольцо или тетрагидропирановое кольцо;

каждый Q независимо выбран из Н, циано, гидрокси, меркапто, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкенила, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкинила, необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкил-R', необязательно замещенного заместителем, -C_1-6алкокси-R', необязательно замещенного заместителем, -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 3-12-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-14-членного арила, необязательно замещенного заместителем, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем;

в формуле (а') фрагмент присоединен посредством связывающей группы к фрагменту

в формуле (а') каждый из X⁶ и X⁷ независимо выбран из CR^aR^a, С=О и NR^b, и по меньшей мере один из X⁶ и X⁷ представляет собой С=О;

в формуле (b') фрагмент присоединен посредством связывающей группы к фрагменту

в формуле (с') фрагмент присоединен посредством связывающей группы к фрагменту

каждый из X¹, X² и X³ независимо выбран из CR^aR^a, С=О и NR^b, и по меньшей мере один из X¹, X² и X³ представляет собой С=О;

каждый из X⁴ и X⁵ независимо выбран из CR^a или N;

каждый из М¹ и М² независимо выбран из Н, C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкенила, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкинила, необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкил-R', необязательно замещенного заместителем, или -С_1-6алкокси-R', необязательно замещенного заместителем, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, или фрагмент может соответствовать атому водорода;

Су² выбран из 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R², 3-12-членного циклоалкенила, необязательно замещенного одним или несколькими R², 3-14 -членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими R², 6-14-членного арила, необязательно замещенного одним или несколькими R², или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими R², причем каждый R² независимо выбран из Н, циано, гидрокси, меркапто, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкенила, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкинила, необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкил-R', необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкокси-R', необязательно замещенного заместителем, -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(C-)-R', 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 3-12-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-14-членного арила, необязательно замещенного заместителем, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем;

Су³ выбран из 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, причем каждый R³ независимо выбран из Н, циано, гидрокси, меркапто, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, C_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкенила, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкинила, необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкил-R', необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкокси-R', необязательно замещенного заместителем, -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 3-12-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-14-членного арила, необязательно замещенного заместителем, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем; если X¹ или X² представляет собой NR^b, Су³ также может представлять собой 6-14-членную ароматическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими R³;

Су⁴ выбран из 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R⁴, 3-14 -членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими R⁴, 5-14-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими R⁴, и 6-14-членного арила, необязательно замещенного одним или несколькими R⁴, причем каждый R⁴ независимо выбран из Н, циано, гидрокси, меркапто, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, C_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкенила, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкинила, необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкил-R', необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкокси-R', необязательно замещенного заместителем, -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12 -членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 3-12-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-14-членного арила, необязательно замещенного заместителем, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-14-членную циклическую группу;

L выбран из -NR^b-, -О-, -S- и -(CR^aR^a)_m-, причем m представляет собой целое число 1-3;

R^a отсутствует или в каждом случае независимо выбран из Н, циано, гидрокси, меркапто, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкенила, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкинила, необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкил-R', необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкокси-R', необязательно замещенного заместителем, -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 3-12-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-14-членного арила, необязательно замещенного заместителем, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем;

каждый из R^b и R^c отсутствует или в каждом случае каждый из них независимо выбран из Н, гидрокси, С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкил-R', необязательно замещенного заместителем, -C(O)-R', -SO₂-R', 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 3-12-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-14-членного арила, необязательно замещенного заместителем, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем;

R^d отсутствует или в каждом случае независимо выбран из гидрокси, галогена, амино, -амино(С_1-6алкил, необязательно замещенный заместителем)_1-2, C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкил-R', необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкокси-R', необязательно замещенного заместителем, -O-R', 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 3-12-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-14-членного арила, необязательно замещенного заместителем, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем;

каждый R' независимо выбран из 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 3-12-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-14-членного ар ила, необязательно замещенного заместителем, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем;

q представляет собой целое число 0-4;

n представляет собой целое число 0-4.

Каждый заместитель в указанном "необязательно замещенном заместителем" независимо выбран из гидрокси, меркапто, амино, карбоксила, циано, нитро, галогена, C_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, C_1-6алкокси, С_1-6алкилС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, C_1-6алкиламино, (С_1-6алкил)₂амино, С_1-6алкиламинокарбонила, (С_1-6алкил)₂аминокарбонила, С_1-6алкилкарбонила, С_1-6алкилкарбонилокси, C_1-6алкилкарбониламино, С_1-6алкилсульфонамидо, галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6алкокси, C_1-6алкилсульфонила, С_1-6алкилтио, 3-12-членного циклоалкила, 6-14-членного арила, 3-12-членного гетероциклила, 5-10-членного гетероарила и оксо;

в группах, представленных формулой (а'), формулой (b') и формулой (с'), представляет собой фрагмент с двойной связью, который необязательно присутствует в циклической структуре;

при условии, что в группах, представленных формулой (а') и формулой (с'), фрагмент

не соответствует атому водорода;

при условии, что в группе, представленной формулой (b'), если X¹ и X³ представляют собой С=O, и X⁴ представляет собой N, R² в качестве заместителя Су² не представляет собой атом галогена.

РЕШЕНИЕ 2. Соединение в соответствии с РЕШЕНИЕМ 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер, где

каждый из М¹ и М² независимо выбран из Н, С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, и С_2-8алкенила, необязательно замещенного заместителем, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, или фрагмент может соответствовать атому водорода; предпочтительно каждый из М¹ и М² независимо представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный заместителем, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, или фрагмент может соответствовать атому водорода; предпочтительно каждый из М¹ и М² независимо представляет собой C_1-6алкил, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил,

в формуле (а') кольцо А представляет собой 6-10-членное ароматическое кольцо; предпочтительно кольцо А представляет собой бензольное кольцо или нафталиновое кольцо;

каждый Q независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, и С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем;

Су² выбран из 6-14-членного арила, необязательно замещенного одним или несколькими R², или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими R², предпочтительно Су² выбран из фенила или нафталенила, оба из которых необязательно замещены одним или несколькими R²;

каждый R² независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, или C_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем; предпочтительно каждый R² независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси; предпочтительно каждый R² независимо выбран из Н, гидрокси, фтора, хлора, брома или С_1-4алкила;

Су³ выбран из 3-8-членного циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, если X¹ или X² представляет собой NR^b, Су³ также может представлять собой 6-10-членную ароматическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими R³; предпочтительно Су³ выбран из 3-6-членного циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, или 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, если X¹ или X² представляет собой NR^b, Су³ также может быть выбран из фенила или нафталенила, оба из которых необязательно замещены одним или несколькими R³; предпочтительно Су³ выбран из пирролила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, пиридинила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, пиримидинила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, пиридазинила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, или пиразинила, необязательно замещенного одним или несколькими R³;

каждый R³ независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, и С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем; предпочтительно каждый R³ независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси; предпочтительно каждый R³ независимо выбран из Н, гидрокси, фтора, хлора, брома или С_1-4алкила;

Су⁴ выбран из 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими R⁴, 5-10 -членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими R⁴, и 6-10-членного арила, необязательно замещенного одним или несколькими R⁴; предпочтительно Су⁴ выбран из 9-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими R⁴, и фенила или нафталенила, оба из которых необязательно замещены одним или несколькими R⁴;

каждый R⁴ независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, и С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную циклическую группу; предпочтительно каждый R⁴ независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкилС_1-6алкокси и С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную кислородсодержащую циклическую группу; предпочтительно R⁴ выбран из Н, гидрокси, меркапто, галогена, С_1-4алкила, галогенС_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилС_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкокси и галогенС_1-4алкокси, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную кислородсодержащую циклическую группу;

L выбран из -NR^b-, -О- или -S-;

R^a отсутствует или в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, гидрокси, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, и C_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем; предпочтительно R^a отсутствует или в каждом случае независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, C_1-6алкила, C_1-6алкокси или галогенС_1-6алкила, предпочтительно R^a отсутствует или в каждом случае независимо выбран из Н, C_1-6алкила и С_1-6алкокси;

каждый из R^b и R^c отсутствует или в каждом случае каждый из них независимо выбран из Н или С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем; предпочтительно каждый из R^b и R^c отсутствует или в каждом случае каждый из них независимо выбран из Н, С_1-6алкила или галогенС_1-6алкила; предпочтительно каждый из R^b и R^c отсутствует или в каждом случае каждый из них независимо выбран из Н или С_1-6алкила;

R^d отсутствует или в каждом случае независимо выбран из гидрокси, галогена, амино, -амино(С_1-6алкил, необязательно замещенный заместителем)_1-2, С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, и C_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем; предпочтительно R^d отсутствует или в каждом случае независимо выбран из гидрокси, амино, -амино(С_1-6алкил)_1-2, C_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси; предпочтительно R^d отсутствует или в каждом случае независимо выбран из гидрокси, амино, С_1-4алкила, галогенС_1-4алкила, С_1-4алкокси и галогенС_1-4алкокси;

R' выбран из 3-8-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 3-8-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-10-членного арила, необязательно замещенного заместителем, или 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем; предпочтительно R' выбран из 3-6-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 4-7-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-10-членного арила, необязательно замещенного заместителем, или 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем; предпочтительно R' выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафталенила, оксациклопропила, оксациклобутила, оксациклопентила, оксациклогексила, оксациклогептила, пирролила, фуранила, тиофенила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила и пиридазинила;

каждый заместитель в указанном "необязательно замещенном заместителем" независимо выбран из гидрокси, меркапто, амино, карбоксила, циано, нитро, галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6алкилС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_1-6алкиламино, (С_1-6алкил)2амино, С_1-6алкиламинокарбонила, (С_1-6алкил)₂аминокарбонила, С_1-6алкилкарбонила, С_1-6алкилкарбонилокси, C_1-6алкилкарбониламино, С_1-6алкилсульфонамидо, галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6алкокси, C_1-6алкилсульфонила, С_1-6алкилтио, 3-8-членного циклоалкила, 6-10-членного арила, 3-8-членного гетероциклила, 5-6-членного гетероарила и оксо; предпочтительно каждый заместитель в указанном "необязательно замещенном заместителем" независимо выбран из гидрокси, меркапто, амино, карбоксила, циано, нитро, галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкилС_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкокси, С_1-4алкиламино, (С_1-4алкил)₂амино, С_1-4алкиламинокарбонила, (С_1-4алкил)₂аминокарбонила, С_1-4алкилкарбонила, С_1-4алкилкарбонилокси, С_1-4алкилкарбониламино, С_1-4алкилсульфонамидо, галогенС_1-4алкила, галогенС_1-4алкокси, С_1-4алкилсульфонила, С_1-4алкилтио, цикло пропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, фенила, нафталенила, оксациклопропила, оксациклобутила, оксациклопентила, оксациклогексила, оксациклогептила, пирролила, фуранила, тиофенила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила и оксо,

n равняется 0, 1, 2, 3 или 4,

q равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

РЕШЕНИЕ 3. Соединение в соответствии с РЕШЕНИЕМ 1 или 2, или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер, где

X¹ представляет собой NR^b, X² представляет собой CR^aR^a, X³ представляет собой C=O; или

X¹ представляет собой CR^aR^a, X² представляет собой NR^b, X³ представляет собой C=O; или

X¹ представляет собой C=O, X² представляет собой CR^aR^a, X³ представляет собой C=O; или

X¹ представляет собой CR^aR^a, X² представляет собой C=O, X³ представляет собой C=O; или

X¹ представляет собой CR^aR^a, X² представляет собой CR^aR^a, X³ представляет собой C=O; или

X¹ представляет собой C=O, X² представляет собой CR^aR^a, X³ представляет собой CR^aR^a; или

X¹ представляет собой CR^aR^a, X² представляет собой C=O, X³ представляет собой CR^aR^a.

РЕШЕНИЕ 4. Соединение в соответствии с любым из РЕШЕНИИ 1-3 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер,

где

X⁴ представляет собой N, X⁵ представляет собой CR^a; или

X⁴ представляет собой CR^a, X⁵ представляет собой CR^a; или

X⁴ представляет собой N, X⁵ представляет собой N; или

X⁴ представляет собой CR^a, X⁵ представляет собой N.

РЕШЕНИЕ 5. Соединение в соответствии с любым из РЕШЕНИЙ 1-4 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер, где

X⁶ представляет собой C=O, X⁷ представляет собой CR^aR^a; или

X⁶ представляет собой CR^aR^a, X⁷ представляет собой C=O; или

X⁶ представляет собой C=O, X⁷ представляет собой NR^b; или

X⁶ представляет собой NR^b, X⁷ представляет собой C=O.

РЕШЕНИЕ 6. Соединение в соответствии с любым из РЕШЕНИЙ 1-5 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер, где

на кольцах формулы (а'), формулы (b') и формулы (с') присутствует только одна группа C=O.

РЕШЕНИЕ 7. Соединение в соответствии с любым из РЕШЕНИЙ 1-6 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер, где

Су³ представляет собой группу, представленную , необязательно замещенным одним или несколькими R³, где представляет собой одинарную связь или двойную связь, каждый из Y², Y³, Y⁶ и Y⁷ независимо выбран из CR^aR^a и NR^b, и по меньшей мере один из Y², Y³, Y⁶ и Y⁷ представляет собой NR^b, предпочтительно Су³ представляет собой группу, представленную , необязательно замещенным одним или несколькими R³, каждый из Y², Y³, Y⁶ и Y⁷ независимо выбран из СН или N, и по меньшей мере один из Y², Y³, Y⁶ и Y⁷ представляет собой N;

каждый R³ независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, и С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем; предпочтительно каждый R³ независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенC_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси; предпочтительно каждый R³ независимо выбран из Н, гидрокси, фтора, хлора, брома или С_1-4алкила;

Су⁴ представляет собой группу, представленную , необязательно замещенным одним или несколькими R⁴, где представляет собой одинарную связь или двойную связь, каждый из Y⁴ и Y⁵ независимо выбран из CR^aR^a и NR^b, и по меньшей мере один из Y⁴ и Y⁵ представляет собой NR^b, кольцо В представляет собой бензольное кольцо, нафталиновое кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, предпочтительно Су⁴ представляет собой группу, представленную , необязательно замещенным одним или несколькими R⁴, каждый из Y⁴ и Y⁵ независимо выбран из СН или N, и по меньшей мере один из Y⁴ и Y⁵ представляет собой N, предпочтительно кольцо В представляет собой бензольное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из NR^b, О и S;

каждый R⁴ независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, и С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную циклическую группу; предпочтительно каждый R⁴ независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, C_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галоген C_1-6алкила, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкилС_1-6алкокси и С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную кислородсодержащую циклическую группу; предпочтительно R⁴ выбран из Н, гидрокси, меркапто, галогена, С_1-4алкила, галогенС_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилС_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкокси и галогенС_1-4алкокси, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную кислородсодержащую циклическую группу;

L выбран из -NR^b- и -О-.

РЕШЕНИЕ 8. Соединение в соответствии с любым из РЕШЕНИЙ 1-7 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер,

где R представляет собой группу, представленную формулой (b'), шестичленное кольцо в группе, представленной формулой (b'), представлено любым из следующего, где представляет собой одинарную связь или двойную связь,

X¹ и X² являются такими, как определено в РЕШЕНИЯХ 1-7.

РЕШЕНИЕ 9. Соединение в соответствии с любым из РЕШЕНИИ 1-8 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер,

где Су³ выбран из следующих групп, необязательно замещенных одним или несколькими R³:

, предпочтительно Су³ выбран из следующих групп, необязательно замещенных одним или несколькими R³: конец * присоединен к N, а конец • присоединен к L, каждый R³ независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, C_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси; предпочтительно каждый R³ независимо выбран из Н, гидрокси, фтора, хлора, брома или С_1-4алкила;

Су⁴ выбран из следующих групп, необязательно замещенных одним или несколькими R⁴:

предпочтительно Су⁴ представляет собой следующую группу, необязательно замещенную одним или несколькими R⁴:

каждый R⁴ независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкилС_1-6алкокси и С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать 5-6-членную кислородсодержащую циклическую группу; предпочтительно R⁴ выбран из Н, гидрокси, меркапто, галогена, С_1-4алкила, галогенС_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, C_1-4алкилС_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкокси и галогенC_1-4алкокси, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную кислородсодержащую циклическую группу.

РЕШЕНИЕ 10. Соединение в соответствии с любым из РЕШЕНИЙ 1-9 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер, имеющее структуру, представленную общей формулой (II),

где каждая из переменных является такой, как определено в РЕШЕНИЯХ 1-9.

РЕШЕНИЕ 11. Соединение в соответствии с любым из РЕШЕНИЙ 1-9 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер, имеющее структуру, представленную общей формулой (III),

где каждый из М¹ и М² независимо представляет собой С_1-6алкил, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членный циклоалкил; предпочтительно М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать циклопропил;

каждый из X¹, X² и X³ независимо выбран из CR^aR^a, C=O или NR^b, и по меньшей мере один из X¹, X² и X³ представляет собой C=O; предпочтительно каждый из X¹ и X² независимо выбран из CR^aR^a и NR^b, X³ представляет собой C=O,

каждый из Y² и Y³ независимо выбран из СН или N, и по меньшей мере один из Y² и Y³ представляет собой N;

L выбран из -NR^b- и -О-;

каждый из t², t³ и t⁴ независимо выбран из целого числа 1-5,

другие переменные являются такими, как определено в РЕШЕНИЯХ 1-9.

РЕШЕНИЕ 12. Соединение в соответствии с любым из РЕШЕНИЙ 1-9 или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер, имеющее структуру, представленную общей формулой (IV),

где каждый из М¹ и М² независимо представляет собой С_1-6алкил, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членный циклоалкил; предпочтительно М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать циклопропил;

каждый из X¹, X² и X³ независимо выбран из CR^aR^a, C=O или NR^b, и по меньшей мере один из X¹, X² и X³ представляет собой C=O; предпочтительно каждый из X¹ и X² независимо выбран из CR^aR^a и NR^b, X³ представляет собой C=O,

каждый из Y⁶ и Y⁷ независимо выбран из СН или N, и по меньшей мере один из Y6 и Y7 представляет собой N,

L выбран из -NR^b- и -О-;

каждый из t², t³ и t⁴ независимо выбран из целого числа 1-5,

другие переменные являются такими, как определено в РЕШЕНИЯХ 1-9.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер, причем указанное соединение представляет собой:

В настоящем изобретении также предусмотрена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение любой из формулы (I), формулы (II), формулы (III) и формулы (IV), как указано выше, или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер.

В настоящем изобретении также предусмотрена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение любой из формулы (I), формулы (II), формулы (III) и формулы (IV), как описано выше, или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер, и которая может необязательно содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

В настоящем изобретении также предусмотрен фармацевтически приемлемый состав, который содержит соединение любой из формулы (I), формулы (II), формулы (III) и формулы (IV), как описано выше, или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер, который необязательно содержит один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения вышеуказанные фармацевтические композиция или состав могут дополнительно содержать один или несколько дополнительных терапевтически активных средств.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение любой из формулы (I), формулы (II), формулы (III) и формулы (IV), как описано выше, или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер, и которая может необязательно содержать по меньшей мере одно дополнительное терапевтически активное средство.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения дополнительное терапевтически активное средство представляет собой по меньшей мере одно средство, выбранное из антиметаболитов, ингибиторов фактора роста, ингибиторов митоза, противоопухолевых гормонов, алкилирующих средств, металлов платиновой группы, ингибиторов топоизомеразы, гормонов, иммуномодуляторов, генов-супрессоров опухолей, противораковых вакцин, ингибиторов иммунных контрольных точек или антител, связанных с иммунотерапией опухоли, низкомолекулярных лекарственных средств и средств клеточной терапии.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтические композицию или состав можно вводить пациенту или субъекту, нуждающемуся в таком предупреждении и/или лечении, любыми подходящими способами, известными из уровня техники, например, перорально, парентерально (в том числе подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, внутрикожно, интратекально и эпидурально), трансдермально, ректально, назально, транспульмонально, местно (в том числе перорально и сублингвально), вагинально, внутрибрюшинно, внутрилегочно и интраназально.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтические композицию или состав можно получать в виде стандартных твердых препаратов, таких как таблетки, капсулы, пилюли и гранулы; или можно также получать в виде жидких препаратов для перорального применения, таких как растворы для перорального применения, суспензии для перорального применения и сиропы. Для получения в виде препаратов для перорального применения можно добавлять подходящие наполнитель, связующее средство, разрыхлитель, смазывающее средство и т.п. Для парентерального введения фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде инъекций, в том числе стерильного порошка для инъекции и концентрированного раствора для инъекции. При получении в виде инъекций можно применять общепринятые способы получения, известные в области фармацевтики, а при составлении инъекции можно не добавлять дополнительное средство или можно добавлять подходящее дополнительное средство в соответствии со свойствами лекарственного средства. Для ректального введения фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде суппозиториев и т.п. Для транспульмонального введения фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде ингаляционных препаратов или аэрозолей и т.п.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение соединения любой из формулы (I), формулы (II), формулы (III) и формулы (IV), как описано выше, или его фармацевтически приемлемых соли, сложного эфира, стереоизомера или таутомера, вышеуказанной фармацевтической композиции или вышеуказанного состава в изготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или предупреждения заболеваний, опосредованных аномальной экспрессией рецепторных киназ семейства ТАМ и/или их лигандов, при этом заболевания, опосредованные аномальной экспрессией рецепторных киназ семейства ТАМ и/или их лигандов, включают по меньшей мере одно из следующих заболеваний: образование опухолей, иммунитет опухоли, аденомиоз, сосудистое заболевание/повреждение, псориаз, дефект/нарушение зрения (вызванное дегенерацией желтого пятна, диабетом, преждевременными родами и т.п.), заболевание почек, ревматоидный артрит, остеопороз и т.п.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение любой из формулы (I), формулы (II), формулы (III) и формулы (IV), как описано выше, или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер, вышеуказанная фармацевтическая композиция или вышеуказанный состав являются применимыми для лечения и/или предупреждения заболеваний, опосредованных аномальной экспрессией рецепторных киназ семейства ТАМ и/или их лигандов, при этом заболевания, опосредованные аномальной экспрессией рецепторных киназ семейства ТАМ и/или их лигандов, включают по меньшей мере одно из следующих заболеваний: образование опухолей, иммунитет опухоли, аденомиоз, сосудистое заболевание/повреждение, псориаз, дефект/нарушение зрения (вызванное дегенерацией желтого пятна, диабетом, преждевременными родами и т.п.), заболевание почек, ревматоидный артрит, остеопороз и т.п.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение соединения любой из формулы (I), формулы (II), формулы (III) и формулы (IV), как описано выше, или его фармацевтически приемлемых соли, сложного эфира, стереоизомера или таутомера, вышеуказанной фармацевтической композиции или вышеуказанного состава в изготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или предупреждения заболеваний, опосредованных аномальной экспрессией киназ семейства ТАМ и рецепторных киназ CSF1R и/или их лигандов, при этом заболевания, опосредованные аномальной экспрессией киназ семейства ТАМ/ и рецепторных киназ CSF1R и/или их лигандов, включают по меньшей мере одно из следующих заболеваний: образование опухолей, иммунитет опухоли, аденомиоз, сосудистое заболевание/повреждение, псориаз, дефект/нарушение зрения (вызванное дегенерацией желтого пятна, диабетом, преждевременными родами и т.п.), заболевание почек, ревматоидный артрит, остеопороз и т.п.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение любой из формулы (I), формулы (II), формулы (III) и формулы (IV), как описано выше, или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер, вышеуказанная фармацевтическая композиция или вышеуказанный состав, которые являются применимыми для лечения и/или предупреждения заболеваний, опосредованных аномальной экспрессией киназ семейства ТАМ и рецепторных киназ CSF1R и/или их лигандов, при этом заболевания, опосредованные аномальной экспрессией киназ семейства ТАМ и рецепторных киназ CSF1R и/или их лигандов, включают по меньшей мере одно из следующих заболеваний: образование опухолей, иммунитет опухоли, аденомиоз, сосудистое заболевание/повреждение, псориаз, дефект/нарушение зрения (вызванное дегенерацией желтого пятна, диабетом, преждевременными родами и т.п.), заболевание почек, ревматоидный артрит, остеопороз и т.п.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение соединения любой из формулы (I), формулы (II), формулы (III) и формулы (IV), как описано выше, или его фармацевтически приемлемых соли, сложного эфира, стереоизомера или таутомера, вышеуказанной фармацевтической композиции или вышеуказанного состава в изготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или предупреждения соответствующих заболеваний, вызванных NTRK, в частности соответствующих заболеваний с устойчивостью к лекарственным средствам, вызванных мутациями NTRK, при этом соответствующие заболевания, вызванные NTRK, включают без ограничения немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, аналог секреторной карциномы молочной железы, саркому, астроцитому, глиобластому, шпицоидную меланому, холангиокарциному, папиллярный рак щитовидной железы, секреторный рак молочной железы, рак молочной железы неизвестного патологического типа и т.п.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение любой из формулы (I), формулы (II), формулы (III) и формулы (IV), как описано выше, или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер, вышеуказанная фармацевтическая композиция или вышеуказанный состав, которые являются применимыми для лечения и/или предупреждения соответствующих заболеваний, вызванных NTRK, в частности соответствующих заболеваний с устойчивостью к лекарственным средствам, вызванных мутациями NTRK, при этом соответствующие заболевания, вызванные NTRK, включают без ограничения немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, аналог секреторной карциномы молочной железы, саркому, астроцитому, глиобластому, шпицоидную меланому, холангиокарциному, папиллярный рак щитовидной железы, секреторный рак молочной железы, рак молочной железы неизвестного патологического типа и т.п.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение любой из формулы (I), формулы (II), формулы (III) и формулы (IV), как описано выше, или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер, вышеуказанная фармацевтическая композиция или вышеуказанный состав являются применимыми для лечения и/или предупреждения соответствующих заболеваний, вызванных NTRK, в частности соответствующих заболеваний с устойчивостью к лекарственным средствам, вызванных мутациями NTRK.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения опухоль включает саркому, лимфому и рак, в частности рак легкого, плоскоклеточную карциному, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак яичников, перитонеальный рак, рак молочной железы, протоковую карциному молочной железы, рак головы и шеи, рак эндометрия, рак тела матки, рак прямой кишки, рак печени, рак почки, рак почечной лоханки, рак пищевода, аденокарциному пищевода, глиому, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, рак женской репродуктивной системы, карциному in situ, лимфому, нейрофиброматоз, рак костей, рак кожи, рак головного мозга, рак толстой кишки, рак яичек, желудочно-кишечную стромальную опухоль, рак полости рта, рак глотки, множественную миелому, лейкоз, неходжкинскую лимфому, ворсинчатую аденому толстой кишки, меланому клеточную опухоль и саркому.

Эффект настоящего изобретения

Соединение по настоящему изобретению оказывает ингибирующий эффект на киназы семейства ТАМ. Кроме того, соединение по настоящему изобретению также может оказывать целенаправленное воздействие на киназу CSF1R и оказывает ингибирующий эффект на киназу CSF1R. Соединение по настоящему изобретению можно применять для лечения и/или предупреждения заболеваний, опосредованных аномальной экспрессией рецепторных киназ семейства ТАМ и/или их лигандов. Кроме того, соединение по настоящему изобретению можно применять для лечения и/или предупреждения заболеваний, опосредованных аномальной экспрессией киназ семейства ТАМ и рецепторных киназ CSF1R и/или их лигандов. Соединение по настоящему изобретению путем одновременного целенаправленного воздействия и ингибирования киназ семейства ТАМ и киназы CSF1R инвертирует иммуносупрессию в микроокружении опухоли, подавляет рост опухоли, миграцию и/или развитие устойчивости к лекарственному средству и оказывает эффект иммунитета к опухоли и противоопухолевый эффект.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению характеризуется очень хорошей активностью в отношении мишени-мутанта NTRK, имеет хорошие перспективы применения у пациентов с приобретенной устойчивостью, которые подвергались лечению ингибиторами NTRK первого поколения, и может обеспечивать лечение и/или предупреждение соответствующих заболеваний, вызванных NTRK, в частности соответствующих заболеваний с устойчивостью к лекарственным средствам, вызванных мутациями NTRK.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению характеризуется длительным периодом полувыведения in vivo, характеризуется превосходной метаболической стабильностью in vivo, обладает превосходной способностью к образованию лекарственного средства и, следовательно, соединение по настоящему изобретению может улучшать терапевтический эффект лекарственного средства, уменьшать нагрузку на пациента, обусловленную введением, и обеспечивать улучшение в отношении соблюдения пациентом схемы лечения.

Подробное описание вариантов осуществления

Варианты осуществления настоящего изобретения будут описаны более подробно ниже со ссылкой на конкретные варианты осуществления, но специалисты в данной области техники поймут, что конкретные варианты осуществления, описанные ниже, используются лишь для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем правовой охраны настоящего изобретения. Напротив, изобретение предназначено для охвата всех альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые включены в объем настоящего изобретения, как определено прилагаемой формулой изобретения. Варианты осуществления настоящего изобретения могут быть объединены любым способом, если не указано иное. Преобразования, вариации и модификации полученных таким образом технических решений также входят в объем настоящего изобретения и не выходят за пределы объема настоящего изобретения.

В контексте настоящего описания, если явно не определено иное или значение находится за пределами понимания специалистами в области техники, в случае углеводородов или групп, представляющих собой производные углеводородов, содержащих 3 или более атомов углерода (таких как пропил, пропокси, бутил, бутан, бутен, бутенил, гексан и т.п.), следует понимать, что термин без модификации с использованием префикса "н-" имеет то же значение, что и термин с модификацией с использованием префикса "н-". Например, термин пропил обычно понимается как обозначающий н-пропил, при этом бутил обычно понимается как обозначающий н-бутил, если явно не определено иное.

Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие литературные источники, упомянутые в данном описании, включены в данный документ посредством ссылки. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в описании, имеют значение, обычно понятное специалистам в данной области. В случае противоречия определение из данного описания будет иметь преимущественную силу.

В контексте настоящего описания, если явно не определено иное, любые признаки или технические средства, не обсуждаемые конкретно, будут пониматься в значениях, известных в данной области техники, без каких-либо существенных изменений. Более того, любой вариант осуществления, описанный в описании, может быть свободно связан с одним или несколькими другими вариантами осуществления, описанными в описании, и техническое решение или идея, сформированные на его основе, считаются частью исходного раскрытия или исходной записи, но не могут рассматриваться как новое содержание, которое не раскрывается или не ожидается в описании, если только специалисты в данной области техники не считают, что комбинация очевидно неосуществима.

В настоящем изобретении выражение "группа С_а-b" (где а и b представляют собой целые числа, равные единице или больше, при этом а<b) означает, что "группа" содержит а-b атомов углерода, например, С_1-4алкил представляет собой алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, С_1-4алкокси представляет собой алкокси, содержащий 1-4 атомов углерода, С_3-10циклоалкил представляет собой циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода, и С_1-4алкоксиС_1-4алкил представляет собой группу, образованную посредством присоединения алкокси, содержащего 1-4 атомов углерода, к алкилу, содержащему 1-4 атомов углерода.

В настоящем изобретении "-ил" и "группа" означают одновалентную группу, или двухвалентную группу, или группу с более высоким значением валентности, которые соответствуют при необходимости правилу валентности, например, "циклоалкил (также называемый циклоалкильная группа)" включает одновалентную группу, полученную посредством удаления одного атома водорода из соответствующего углеводорода, или двухвалентную группу или группу с более высоким значением валентности, полученную посредством удаления двух или более атомов водорода от одного и того же атома углерода или от двух или более различных атомов углерода соответствующего углеводорода. Если "циклоалкил" применяют в качестве концевой группы, он, естественно, является одновалентной группой, а если циклоалкильная группа используется в качестве связывающей группы в структуре, она представляет собой двухвалентную группу или группу с более высоким значением валентности. В настоящем изобретении одновалентная группа, или двухвалентная группа, или группа с более высоким значением валентности обычно означают одновалентную группу или двухвалентную группу, но группа может иметь более высокое значение валентности (например, может быть трехвалентной, четырехвалентной, пятивалентной, шестивалентной и т.п.), если необходимо.

Специалисты в данной области техники могут однозначно определить значение валентности, представленное обозначениями "-ил" и "группа". Как используется в данном документе группа, "полученная посредством удаления одного или нескольких атомов водорода", относится к одновалентной группе, полученной посредством удаления одного атома водорода, двухвалентной группе, полученной посредством удаления двух атомов водорода, трехвалентной группе, полученной посредством удаления трех атомов водорода, четырехвалентной группе, полученной посредством удаления четырех атомов водорода. Число удаляемых атомов водорода может быть определено в соответствии с валентностью группы (например, группа может быть одновалентной, двухвалентной, трехвалентной, четырехвалентной и т.п.).

Как указано в настоящем изобретении, "атом галогена" относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода, предпочтительно атому фтора, атому хлора или атому брома.

В соответствии с настоящим изобретением "галогено" относится к такому состоянию, при котором атом(атомы) водорода при любом атоме углерода в замещаемой группе замещен(замещены) одним или несколькими одинаковыми или разными атомами галогена. "Атом галогена" является таким, как определено выше.

Как указано в настоящем изобретении, "C_1-6алкил" относится к линейному или разветвленному алкилу, полученному путем получения производных посредством удаления одного или нескольких атомов водорода из алкана, содержащего 1-6 атомов углерода, при этом он включает линейный C_1-6алкил и разветвленный С_1-6алкил. По существу, специалистам в данной области хорошо известно, что в случае, если С_1-6алкил имеет разветвленную цепь (разветвленный С_1-6алкил), он имеет по меньшей мере три атома углерода. В качестве примера "C_1-6алкила" можно проиллюстрировать, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и т.п. Указанный "С_1-4алкил" относится к алкилам, содержащим 1-4 атомов углерода в вышеуказанных примерах.

Как указано в настоящем изобретении, "гидроксиС_1-6алкил, цианоС_1-6алкил, аминоС_1-6алкил, С_1-6алкиламиноС_1-6алкил, галогенС_1-6алкил, C_1-6алкоксиС_1-6алкил" относятся к группам, образованным посредством замены одного или нескольких атомов водорода в C_1-6алкиле соответственно и независимо одним или несколькими из гидрокси, циано, амино, С_1-6алкиламино, галогена и C_1-6алкоксигрупп.

Группы, содержащие "С_1-6алкил", такие как "С_1-6алкиламино", "(С_1-6алкшфамино", "C_1-6алкиламинокарбонил", "C_1-6алкилкарбонил", "С_1-6алкилкарбонилокси", "C_1-6алкилсульфонамидо", "С_1-6алкилсульфонил" и "C_1-6алкилтио", относятся к группам, образованным посредством присоединения С_1-6алкила к соответствующим группам, таким как соответственно -NH-, -СО-О-, -NH-CO-, -СО-, -SO₂NH-, -SO₂- или -S-. Например, можно проиллюстрировать группы, образованные посредством присоединения групп, представленных вышеуказанным "С_1-6алкилом", к соответствующим группам, таким как соответственно -NH-, -СО-О-, -NH-CO-, -СО-, -SO₂NH-, -SO₂- или -S-.

Как указано в настоящем изобретении, "С_2-8алкенил" относится к линейному или разветвленному алкенилу, полученному путем получения производных посредством удаления одного или нескольких атомов водорода из алкена, содержащего по меньшей мере одну двойную связь С-С и 2-8 атомов углерода, например, можно проиллюстрировать этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1,3-бутадиен-1-ил, 1-пентен-3-ил, 2-пентен-1-ил, 3-пентен-1-ил, 3-пентен-2-ил, 1,3-пентадиен-1-ил, 1,4-пентадиен-3-ил, 1-гексен-3-ил, 1,4-гексадиен-1-ил. Предпочтительно "С_2-8алкенил" содержит одну двойную связь С-С.

Как указано в настоящем изобретении, "С_2-8алкинил" относится к линейному или разветвленному алкинилу полученному путем получения производных посредством удаления одного или нескольких атомов водорода из алкина, содержащего по меньшей мере одну тройную связь С-С и 2-8 атомов углерода, например, можно проиллюстрировать этинил, пропинил, 2-бутин-1-ил, 2-пентин-1-ил, 3-пентин-1-ил, 4-метил-2-пентин-1-ил, 2-гексин-1-ил, 2-гексин-2-ил, 3-гексин-1-ил, 3-гексин-2-ил и т.п. Предпочтительно "С_2-8алкинил" содержит одну тройную связь С-С.

Как указано в настоящем изобретении, "С_1-6алкокси" относится к группе, полученной из определенного выше "C_1-6алкила" путем присоединения к исходной группе посредством атома кислорода, т.е. к группе "C_1-6алкил-О-", например, можно проиллюстрировать метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, неопентилокси и н-гексилокси и т.п. "С_1-4алкокси" относится к алкокси, содержащим 1-4 атомов углерода в вышеуказанных примерах, т.е. к группе "С_1-4алкил-О-".

Как указано в настоящем изобретении, группы, содержащие "С_1-6алкокси", такие как "галогенС_1-6алкокси", "С_1-6алкоксиС_1-6алкокси" и "С_1-6алкилС_1-6алкокси" относятся к группам, образованным путем замены одного или нескольких атомов водорода в C_1-6алкокси соответственно и независимо одной или несколькими соответствующими группами, такими как галоген, C_1-6алкокси, С_1-6алкильные группы.

Как указано в настоящем изобретении, "полициклическое кольцо" относится к полициклической кольцевой системе, образованной из двух или более циклических структур и в форме конденсированного кольца, кольца, соединенного мостиковой связью, и спирокольца. Указанное конденсированное кольцо относится к полициклической кольцевой структуре, образованной из двух или более циклических структур, при этом каждые две циклические структуры имеют два общих смежных атома кольца (т.е. обычно используют одну связь). Указанное кольцо, соединенное мостиковой связью, относится к полициклической кольцевой структуре, образованной из двух или более циклических структур, при этом каждые две циклические структуры имеют два общих несмежных атома кольца. Указанное спирокольцо относится к полициклической кольцевой структуре, образованной из двух или более циклических структур, при этом каждые две циклические структуры имеют один общий атом кольца.

Как указано в настоящем изобретении, "циклоалкил" или "циклоалкильная группа" (далее в совокупности в данном документе называемые "циклоалкил") относятся к одновалентной группе, или двухвалентной группе, или группе с более высоким значением валентности (при необходимости), образованной из циклоалкана. Указанный циклоалкан включает моноциклический циклоалкан или полициклический циклоалкан. Например, он представляет собой "3-12-членный циклоалкил", то есть он может содержать 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 образующих кольцо атомов углерода. Если не указано иное, Х-членный циклоалкил включает все возможные моноциклические и полициклические кольца (в том числе конденсированное кольцо, спирокольцо и кольцо, соединенное мостиковой связью). Циклоалкил может представлять собой 3-12-членную одновалентную группу, или двухвалентную группу, или группу с более высоким значением валентности (при необходимости), 3-10-членную одновалентную группу, или двухвалентную группу, или группу с более высоким значением валентности (при необходимости), 3-8-членную одновалентную группу, или двухвалентную группу, или группу с более высоким значением валентности (при необходимости), 3-6-членную одновалентную группу, или двухвалентную группу, или группу с более высоким значением валентности (при необходимости), 4-6-членную одновалентную группу, или двухвалентную группу, или группу с более высоким значением валентности (при необходимости) или 5-7-членную одновалентную группу, или двухвалентную группу, или группу с более высоким значением валентности (при необходимости).

В частности, (одновалентный, или двухвалентный, или с более высоким значением валентности) моноциклический циклоалкил может представлять собой 3-12-членный циклоалкил, 3-10-членный циклоалкил, 3-8-членный циклоалкил, 3-6-членный циклоалкил, 4-6-членный циклоалкил, 5-6-членный циклоалкил, 5-7-членный циклоалкил. Его примеры включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентан-1,3-диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,4-диил и т.п.

(Одновалентный, или двухвалентный, или с более высоким значением валентности) полициклический циклоалкил включает конденсированный циклоалкил, циклоалкил, соединенный мостиковой связью, спироциклоалкил.

(Одновалентный, или двухвалентный, или с более высоким значением валентности) конденсированный циклоалкил может представлять собой 6-11-членный конденсированный циклоалкил или 7-10-членный конденсированный циклоалкил. Его иллюстративные примеры включают без ограничения одновалентную группу, или двухвалентную группу, или группу с более высоким значением валентности, полученную из бицикло [3.1.1] гептана, бицикло[2.2.1]гептана, бицикло[2.2.2]октана, бицикло[3.2.2]нонана, бицикло[3.3.1]нонана и бицикло[4.2.1]нонана.

(Одновалентный, или двухвалентный, или с более высоким значением валентности) циклоалкил, содержащий кольцо, соединенное мостиковой связью, может представлять собой одновалентную группу, образованную посредством удаления одного атома водорода из 6-12-членного кольца, соединенного мостиковой связью, или 7-11-членного кольца, соединенного мостиковой связью, или при необходимости двухвалентную группу или группу с более высоким значением валентности, образованную посредством удаления двух или более атомов водорода от одного и того же атома углерода или разных атомов углерода. Пример указанного кольца, соединенного мостиковой связью, включает без ограничения

(Одновалентный, или двухвалентный, или с более высоким значением валентности) циклоалкил, содержащий спирокольцо, может представлять собой одновалентную группу, образованную посредством удаления одного атома водорода из 7-12-членного спирокольца или 7-11-членного спирокольца, или при необходимости двухвалентную группу или группу с более высоким значением валентности, образованную путем удаления двух или более атомов водорода от одного и того же атома углерода или разных атомов углерода. Пример указанного спирокольца включает без ограничения

Как указано в настоящем изобретении, "циклоалкенил" относится к группе, производной относительно вышеуказанного циклоалкила, но имеющей по меньшей мере одну двойную связь. Например, он может представлять собой "3-12-членный циклоалкенил", то есть он может содержать 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода, образующих кольцо. Если не указано иное, Х-членный циклоалкенил включает все возможные моноциклические и полициклические кольца (в том числе конденсированное кольцо, спирокольцо и кольцо, соединенное мостиковой связью). Циклоалкенил может представлять собой 3-12-членный циклоалкенил, 3-8-членный циклоалкенил, 4-6-членный циклоалкенил, 7-11-членный циклоалкенил со спирокольцом, 7-11-членный циклоалкенил с конденсированным кольцом, 6-11-членный циклоалкенил с кольцом, соединенным мостиковой связью и т.п. Пример циклоалкенила включает без ограничения циклобутенил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, 1,4-циклогексадиен-1-ил, циклогептенил, 1,4-циклогептадиен-1-ил, циклооктенил, 1,5-циклооктадиен-1-ил и т.п.

Как указано в настоящем изобретении, "гетероцикл" включает неароматический циклический углеводород, содержащий в качестве атома, входящего в состав кольца, по меньшей мере один гетероатом в кольце (например, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 или 1), выбранный из О, S и N. Он может представлять собой гетероцикл, содержащий 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов, образующих кольцо. Необязательно в кольце может присутствовать по меньшей мере одна двойная связь. Гетероцикл по настоящему изобретению может представлять собой моноциклическую систему и может представлять собой полициклическую систему (в виде конденсированного кольца, спирокольца и кольца, соединенного мостиковой связью). В качестве примера гетероцикла можно проиллюстрировать моноциклический гетероцикл, такой как пирролин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тетрагидропиран, дигидропиридин, дигидропиридазин, 1,4-диоксан, оксатиоланоксатиолан, тетрагидротиопирант, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротиазол и тетрагидроизотиазол; и полициклический гетероцикл, такой как индолин, изоиндолин, бензопиран, бензо-1,4-диоксан, тетрагидрохинолин, бензо[d]оксазол-2(3Н)-он, тетрагидробензотиофен. Кроме того, можно проиллюстрировать гетероцикл, полученный путем замены по меньшей мере одного атома углерода в вышеуказанном 7-12-членном спирокольце, 7-11-членном спирокольце, 6-12-членном кольце, соединенном мостиковой связью, или 7-11-членном кольце, соединенном мостиковой связью, гетероатомом, выбранным из О, S и N, предпочтительно 1-4 гетероатомами. Кроме того, могут быть дополнительно проиллюстрированы следующие группы в соответствии с настоящим изобретением: группа с 6-12-членным конденсированным кольцом, группа с 7-10-членным конденсированным кольцом, группа с 6-10-членным конденсированным кольцом, группа с 6-12-членным насыщенным конденсированным кольцом, 6-12-членный спирогетероцикл, 7-11-членный спирогетероцикл, 6-12-членный насыщенный спирогетероцикл, 7-11-членный насыщенный спирогетероцикл, 6-12-членный гетероцикл, соединенный мостиковой связью, 7-11-членный гетероцикл, соединенный мостиковой связью, 6-12-членный насыщенный гетероцикл, соединенный мостиковой связью, и 7-8-членный насыщенный гетероцикл, соединенный мостиковой связью.

Как указано в настоящем изобретении, "гетероциклил" или "гетероциклическая группа" (далее в данном документе в совокупности называемые "гетероциклил") относятся к одновалентной группе, или двухвалентной группе, или группе с более высоким значением валентности, полученной путем получения производного из вышеуказанного "гетероцикла". Кроме того, как указано в настоящем изобретении, "гетероциклил" также может представлять собой неароматическую одновалентную или двухвалентную циклическую группу или циклическую группу с более высоким значением валентности, полученную путем получения производных посредством замены по меньшей мере одного атома углерода в кольце вышеуказанного циклоалкила или циклоалкенила по меньшей мере одним гетероатомом, выбранным из О, S и N, предпочтительно 1-4 гетероатомами. Кроме того, гетероциклил также включает такое состояние, в котором атом углерода или атом серы окислен или нитрирован, например, атом углерода или серы заменяется на С(=O), S(=O), S(=O)₂ или S(=O)(=N).

В частности, "гетероциклил" может представлять собой гетероциклическую группу, содержащую 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов, образующих кольцо. Он может представлять собой 3-14-членный гетероциклил, 3-10-членный гетероциклил, 4-10-членный гетероциклил, 3-8-членный гетероциклил, 4-8-членный гетероциклил, 4-6-членный гетероциклил, 3-12-членный гетероциклил, 4-12-членный гетероциклил, в том числе моноциклический гетероциклил или полициклический гетероциклил.

Кроме того, "гетероциклил" относится к одновалентному или (при необходимости) двухвалентному моноциклическому гетероциклилу или моноциклическому гетероциклилу с более высоким значением валентности, одновалентной или (при необходимости) двухвалентной бициклической гетероциклической системе или бициклической гетероциклической системе с более высоким значением валентности или одновалентной или (при необходимости) двухвалентной полициклической гетероциклической системе или полициклической гетероциклической системе с более высоким значением валентности (также называемой полициклической кольцевой системой), включая насыщенный или частично насыщенный гетероциклил, но за исключением ароматического кольца. Если не указано иное, включены все возможные насыщенные или частично насыщенные моноциклические и полициклические кольца (включая конденсированное кольцо, спирокольцо и кольцо, соединенное мостиковой связью). Например, "3-14-членный гетероциклил".

Одновалентный или (при необходимости) двухвалентный моноциклический гетероциклил или моноциклический гетероциклил с более высоким значением валентности может представлять собой 3-14-членный гетероциклил, 3-12-членный гетероциклил, 3-10-членный гетероциклил, 4-10-членный гетероциклил, 3-8-членный гетероциклил, 3-8-членный насыщенный гетероциклил, 4-8-членный гетероциклил, 3-6-членный гетероциклил, 4-6-членный гетероциклил, 4-7-членный гетероциклил, 5-7-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероциклил, 5-6-членный кислородсодержащий гетероциклил, 3-8-членный азотсодержащий гетероциклил, 5-6-членный азотсодержащий гетероциклил, 5-6-членный насыщенный гетероциклил и т.п. Кроме того, он также может представлять собой 3-14-членный кислородсодержащий гетероциклил, 3-14-членный азотсодержащий гетероциклил, 3-12-членный кислородсодержащий гетероциклил, 3-12-членный серосодержащий гетероциклил, 3-12-членный сульфурил(S(O)₂)-содержащий гетероциклил, 3-12-членный сульфоксид(S(O))-содержащий гетероциклил и т.п. Примеры "гетероциклила" включают без ограничения азациклопропил, оксациклопропил, тиациклопропил, азациклобутил, оксациклобутил, тиациклобутил, тетрагидрофуранил, тетрагидропирролил, тетрагидротиофенил, имидазолалкил, пиразолалкил, 1,2-оксазолалкил, 1,3-оксазолалкил, 1,2-тиазолалкил, 1,3-тиазолалкил, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,4-диоксациклогексил, 1,4-оксатиациклогексил; 4,5-дигидроизоксазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 2,5-дигидрооксазолил, 2,3-дигидрооксазолил, 3,4-дигидро-2Н-пирролил, 2,3-дигидро-1Н-пирролил, 2,5-дигидро-1H-имидазолил, 4,5-дигидро-1H-имидазолил, 4,5-дигидро-1H-пиразолил, 4,5-дигидро-3Н-пиразолил, 4,5-дигидротиазолил, 2,5-дигидротиазолил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 2Н-тиопиранил, 4Н-тиопиранил, 2,3,4,5-тетрагидропиридинил, 1,2-изоксазинил, 1,4-изоксазинил, 6Н-1,3-оксазинил и т.п.

Одновалентный или (при необходимости) двухвалентный полициклический гетероцикл или полициклический гетероцикл или гетероцикл с более высоким значением валентности включает конденсированный гетероциклил, спирогетероциклил и гетероциклил, соединенный мостиковой связью, который может быть насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным, но не ароматическим. Полициклический гетероциклил может представлять собой гетероциклил, полученный путем конденсации вышеуказанного гетероциклила с 6-14-членным арилом (например, бензольным кольцом), 3-12-членным циклоалкилом, 3-12-членным циклоалкенилом, 3-14-членным гетероциклилом или 3-14-членным гетероарилом, 5-6-членным моноциклическим циклоалкилом, 5-6-членным моноциклическим циклоалкенилом, 5-6-членным моноциклическим гетероциклилом или 5-6-членным моноциклическим гетероарилом, 5-6-членным моноциклическим гетероциклилом.

Указанный конденсированный гетероциклил может представлять собой 6-12-членную конденсированную кольцевую группу, 7-10-членную конденсированную кольцевую группу, 6-10-членную конденсированную кольцевую группу или 6-12-членную насыщенную конденсированную кольцевую группу. Иллюстративные примеры включают без ограничения 3-азабицикло[3.1.0]гексил, 3,6-диазабицикло[3.2.0]гептил, 3,8-диазабицикло [4.2.0] октил, 3,7-диазабицикло [4.2.0] октил, октагидропирроло[3,4-с]пирролил, октагидропирроло[3,4-b]пирролил, октагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазинил, октагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридинил, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, 2,3-дигидробензофуран-3-ил, индолин-1-ил, индолин-2-ил, индолин-3-ил, 2,3-дигидробензотиофен-2-ил, октагидро-1H-индолил, октагидробензофуранил, октагидроциклопента[с]пиррол, гексагидроциклопента[с]фуран, 2,2-диоксогексагидроциклопента[с]тиофен, 2-имино-2-оксо-октагидроциклопента[с]тиофен.

Указанный спирогетероциклил может представлять собой одновалентную группу, полученную путем удаления одного атома водорода из 6-12-членного спирогетероцикла, 7-11-членного спирогетероцикла, 6-12-членного насыщенного спирогетероцикла или 7-членного насыщенного спирогетероцикла, или при необходимости двухвалентную группу или группу с более высоким значением валентности, полученную путем удаления атомов водорода от одного и того же атома углерода или разных атомов углерода спирогетероцикла. Примеры спирогетероцикла включают без ограничения и

Указанный гетероциклил, соединенный мостиковой связью, может представлять собой одновалентную группу, полученную путем удаления одного атома водорода из 6-12-членного гетероцикла, соединенного мостиковой связью, 7-11-членного гетероцикла, соединенного мостиковой связью, 6-12-членного насыщенного гетероцикла, соединенного мостиковой связью, или 7-8-членного насыщенного гетероцикла, соединенного мостиковой связью, или при необходимости двухвалентную группу или группу с более высоким значением валентности, полученную путем удаления атомов водорода от одного и того же атома углерода или разных атомов углерода гетероцикла, соединенного мостиковой связью. Примеры гетероцикла, соединенного мостиковой связью, включают без ограничения и

В соответствии с настоящим изобретением "ароматическое кольцо" относится к карбоциклическому углеводороду, имеющему ароматические свойства. Одновалентную или двухвалентную группу или группу с более высоким значением валентности (при необходимости) получают путем получения производных из ароматического карбоциклического углеводорода. Указанный ароматический карбо циклический углеводород включает 6-14-членное ароматическое кольцо, 6-10-членное ароматическое кольцо, 6-8-членный моноциклический ароматический углеводород и 8-14-членный полициклический ароматический углеводород. 6-8-членный моноциклический арил представляет собой, например, фенил. 8-14-членный полициклический арил представляет собой, например, нафталенил, фенантренил, антраценил и т.п. В случае двухвалентной группы можно проиллюстрировать фенилен, нафталендиил и т.п.

Как указано в настоящем изобретении, "арил" или "ароматическая группа" (далее в данном документе в совокупности называемые "арил") относятся к одновалентной или двухвалентной группе или группе с более высоким значением валентности (при необходимости), полученной путем получения производных из ароматического карбоциклического углеводорода. Он включает 6-14-членный арил или 6-10-членный арил. 6-14-членный арил представляет собой, например, фенил, нафталенил, фенантренил и антраценил. 6-10-членный арил представляет собой, например, фенил и нафталенил. В случае двухвалентной группы можно проиллюстрировать фенилен, нафталендиил и т.п.

Как указано в настоящем изобретении, "гетероароматическое кольцо" относится к циклическому углеводороду, имеющему ароматическое свойство и содержащему по меньшей мере один (например, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 или 1) гетероатом, входящий в состав кольца, выбранный из О, S и N. Речь может идти о 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членной ароматической циклической группе, предпочтительно содержащей 1-3 гетероатомов. Кроме того, гетероароматическое кольцо по настоящему изобретению может представлять собой моноциклическую систему, а также может представлять собой полициклическую систему (в форме конденсированного кольца, спирокольца и кольца, соединенного мостиковой связью). В частности, можно проиллюстрировать моноциклическое гетероароматическое кольцо, такое как пиррол, пиразин, пиразол, индол, тетразол, фуран, тиофен, пиридин, имидазол, триазол, тетразол, триазин, пиридазин, пиримидин, пиразин, изоксазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, оксазол, оксадиазол; дополнительно можно проиллюстрировать полициклическое гетероароматическое кольцо, такое как изоиндол, индазол, индолизин, изоиндолин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, нафтиридин, хиноксалин, пурин, птеридин, бензоимидазол, бензо изоксазол, бензооксазол, бензооксадиазол, бензоизотиазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, бензотриазол, имидазолопиридин, триазолопиридин, имидазолотиазол, пиразинопиридазин, бензоимидазолин.

Как указано в настоящем изобретении, "гетероарил" или "гетероароматическая группа" (далее в данном документе в совокупности называемые "гетероарил") относятся к одновалентной группе или группе с более высоким значением валентности, полученной из вышеуказанного "гетероароматического кольца". Кроме того, как указано в настоящем изобретении, "гетероарил" также может представлять собой ароматический циклический гидрокарбил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, S и N, и содержащий число атомов, образующих кольцо, составляющее 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14. А именно, речь может идти о 5-14-членном гетероариле, 5-10-членном гетероариле, 5-6-членном гетероариле. Гетероарил может содержать 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов в качестве атома, входящего в состав кольца. Кроме того, гетероарил также включает такое состояние, в котором атом углерода или атом серы окислен или нитрирован, например, атом углерода или серы заменяется на С(=O), S(=O), S(=O)₂ или S(=O)(=N). Гетероарил включает моноциклический гетероарил и полициклический гетероарил. Если не указано иное, Х-членный гетероарил включает все возможные моноциклические и полициклические кольца, которые являются полностью ароматическими или частично ароматическими. Моноциклический гетероарил может представлять собой 5-7-членный гетероарил или 5-6-членный гетероарил. Его примеры включают без ограничения фуранил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиофенил, триазолил и триазинил. В некоторых вариантах осуществления полициклический гетероарил относится к группе, полученной путем слияния моноциклического гетероароматического кольца с фенилом, циклоалкенилом, гетероарилом или циклоалкилом, гетероциклилом. Полициклический гетероарил может представлять собой 8-12-членный конденсированный гетероарил или 9-10-членный конденсированный гетероарил. Его примеры включают без ограничения бензоимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензооксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, циннолинил, 5,6-дигидрохинолин-2-ил, 5,6-дигидроизохинолин-1-ил, фуропиридинил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, нафтиридинил, пуринил, хинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-ил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-ил, тиенопиридинил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[с][1,2,5]оксадиазолил и 6,7-дигидробензо[с][1,2,5]оксадиазол-4(5Н)-он-ил. Указанный гетероарил может также представлять собой двухвалентную группу, полученную из вышеуказанных групп.

Как указано в настоящем изобретении, "5-14-членная циклическая группа" относится к группе, содержащей 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов, образующих кольцо, которая может представлять собой группу, содержащую 5-14 атомов, образующих кольцо, как указано выше для циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклической группы, ароматической циклической группы или гетероароматической группы по настоящему изобретении. В частности, она может представлять собой 5-10-членную циклическую группу или 5-6-членную циклическую группу. Кроме того, как указано в настоящем изобретении, "5-6-членная циклическая группа" относится к циклической структуре, содержащей 5-6 химически допустимых атомов кольца, и атом кольца необязательно может быть выбран из С, N, О, S, С(=O), S(=O), S(=O)₂ и S(=O)(=N). Образовавшаяся циклическая структура может представлять собой моноциклическое кольцо или полициклическое кольцо, которое может быть насыщенным, частично насыщенным или ароматическим. Ее примеры включают без ограничения группу, полученную путем получения производных из пирролина, пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тетрагидропирана, дигидропиридина, дигидропиридазина, 1,4-диоксана, оксатиолана, тетрагидротиопирана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, тетрагидротиазола, тетрагидроизотиазола, пиррола, пиразина, пиразола, индола, тетразола, фурана, тиофена, пиридина, имидазола, триазола, тетразола, триазина, пиридазина, пиримидина, пиразина, изоксазола, тиазола, изотиазола, тиадиазола, оксазола, оксадиазола, бензола и т.п. Предпочтительно она представляет собой 5-6-членную кислородсодержащую циклическую группу, т.е. циклическую группу, имеющую по меньшей мере один атом кислорода, и число атомов, образующих кольцо, составляет 5 или 6.

Как указано в настоящем изобретении, "один или несколько" означает, что количество заместителей может представлять собой количество всех положений, в которых группа, подлежащая замещению, может быть химически замещена, предпочтительно составляет 1-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1-3, еще более предпочтительно 1-2, еще более предпочтительно 1.

Как указано в настоящем изобретении, в термине "необязательно замещенный заместителем" количество заместителей может равняться 0 (т.е. нет замещения) или составлять от 1 до числа всех положений, по которым группа, подлежащая замещению, может быть химически замещена, составляет предпочтительно 1-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1-4, еще более предпочтительно 1-3, еще более предпочтительно 1-2, еще более предпочтительно 1.

В частности, в настоящем изобретении предусмотрено соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер:

где W выбран из водорода или С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем;

R представляет собой группу, представленную следующей общей формулой (а'), (b') или (с'):

при этом в формуле (а') кольцо А представляет собой 6-10-членное ароматическое кольцо, 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из NR^b, О и S, или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из NR^b, О и S;

каждый Q независимо выбран из Н, циано, гидрокси, меркапто, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкенила, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкинила, необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкил-R', необязательно замещенного заместителем, -C_1-6алкокси-R', необязательно замещенного заместителем, -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 3-12-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-14-членного арила, необязательно замещенного заместителем, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем;

в формуле (а') фрагмент присоединен посредством связывающей группы к фрагменту ;

в формуле (а') каждый из X⁶ и X⁷ независимо выбран из CR^aR^a, C=O и NR^b, и по меньшей мере один из X⁶ и X⁷ представляет собой C=O;

в формуле (b') фрагментприсоединен посредством связывающей группы к фрагменту ;

в формуле (с') фрагмент присоединен посредством связывающей группы к фрагменту ; каждый из X¹, X² и X³ независимо выбран из CR^aR^a, C=O и NR^b, и по меньшей мере один из X¹, X² и X³ представляет собой C=O;

каждый из X⁴ и X⁵ независимо выбран из CR^a или N;

каждый из М¹ и М² независимо выбран из Н, С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, C_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкенила, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкинила, необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкил-R', необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкокси-R', необязательно замещенного заместителем, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, или фрагмент может соответствовать атому водорода;

Су² выбран из 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R², 3-12-членного циклоалкенила, необязательно замещенного одним или несколькими R², 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими R², 6-14-членного арила, необязательно замещенного одним или несколькими R², или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими R², причем каждый R² независимо выбран из Н, циано, гидрокси, меркапто, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкенила, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкинила, необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкил-R', необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкокси-R', необязательно замещенного заместителем, -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 3-12-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-14-членного арила, необязательно замещенного заместителем, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем;

Су³ выбран из 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, причем каждый R³ независимо выбран из Н, циано, гидрокси, меркапто, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкенила, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкинила, необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкил-R', необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкокси-R', необязательно замещенного заместителем, -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12 -членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 3-12-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-14-членного арила, необязательно замещенного заместителем, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем; если X¹ или X² представляет собой NR^b, Су³ также может представлять собой 6-14-членную ароматическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими R³;

Су⁴ выбран из 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R⁴, 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими R⁴, 5-14-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими R⁴, и 6-14-членного арила, необязательно замещенного одним или несколькими R⁴, причем каждый R⁴ независимо выбран из Н, циано, гидрокси, меркапто, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкенила, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкинила, необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкил-R', необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкокси-R', необязательно замещенного заместителем, -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 3-12-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-14-членного арила, необязательно замещенного заместителем, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-14-членную циклическую группу;

L выбран из -NR^b-, -О-, -S- и -(CR^aR^a)_m-, причем m представляет собой целое число 1-3;

R^a отсутствует или в каждом случае независимо выбран из Н, циано, гидрокси, меркапто, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -OC(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, -SO₂-NR^bR^c, -SO₂R^d, -NR^bSO₂R^d, С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, C_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкенила, необязательно замещенного заместителем, С_2-8алкинила, необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкил-R', необязательно замещенного заместителем, -C_1-6алкокси-R', необязательно замещенного заместителем, -O-R', -C(O)-R', -SO₂-R', -NR^bC(O)-R', 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 3-12-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-14-членного арила, необязательно замещенного заместителем, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем;

каждый из R^b и R^c отсутствует или в каждом случае каждый из них независимо выбран из Н, гидрокси, C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкил-R', необязательно замещенного заместителем, -C(O)-R', -SO₂-R', 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 3-12-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-14-членного арила, необязательно замещенного заместителем, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем;

R^d отсутствует или в каждом случае независимо выбран из гидрокси, галогена, амино, -амино(С_1-6алкил, необязательно замещенный заместителем)₂, С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкил-R', необязательно замещенного заместителем, -С_1-6алкокси-R', необязательно замещенного заместителем, -O-R', 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 3-12-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-14-членного арила, необязательно замещенного заместителем, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем;

каждый R' независимо выбран из 3-12-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 3-12-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, 3-14-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-14-членного арила, необязательно замещенного заместителем, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем;

q представляет собой целое число 0-4;

n представляет собой целое число 0-4;

каждый заместитель в указанном "необязательно замещенном заместителем" независимо выбран из гидрокси, меркапто, амино, карбоксила, циано, нитро, галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6алкилС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_1-6алкиламино, (С_1-6алкшфамино, С_1-6алкиламинокарбонила, (С_1-6алкил)₂аминокарбонила, С_1-6алкилкарбонила, С_1-6алкилкарбонилокси, C_1-6алкилкарбониламино, C_1-6алкилсульфонамидо, галогенC_1-6алкила, галогенC_1-6алкокси, C_1-6алкилсульфонила, С_1-6алкилтио, 3-12-членного циклоалкила, 6-14-членного арила, 3-12-членного гетероциклила, 5-10-членного гетероарила и оксо;

в группах, представленных формулой (а'), формулой (b') и формулой (с'), представляет собой фрагмент с двойной связью, который необязательно присутствует в циклической структуре;

при условии, что в группах, представленных формулой (а') и формулой (с'), фрагмент не соответствует атому водорода;

при условии, что в группе, представленной формулой (b'), если X¹ и X³ представляют собой C=O, и X⁴ представляет собой N, R² в качестве заместителя Су² не представляет собой атом галогена.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер представлены следующей формулой (II).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер представлены следующей формулой (III).

где

каждый из Y² и Y³ независимо выбран из СН или N, и по меньшей мере один из Y² и Y³ представляет собой N;

каждый из t², t³ и t⁴ независимо выбран из целого числа 1-5.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер представлены следующей формулой (IV).

где

каждый из Y⁶ и Y⁷ независимо выбран из СН или N, и по меньшей мере один из Y⁶ и Y⁷ представляет собой N;

каждый из t², t³ и t⁴ независимо выбран из целого числа 1-5.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из М¹ и М² независимо выбран из Н, C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, и С_2-8алкенила, необязательно замещенного заместителем, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, или фрагмент может соответствовать атому водорода.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из М¹ и М² независимо представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный заместителем, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, или фрагмент может соответствовать атому водорода.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из М¹ и М² независимо представляет собой C_1-6алкил, или М¹ и М² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X¹ представляет собой NR^b, X² представляет собой CR^aR^a, и X³ представляет собой С=O.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X¹ представляет собой CR^aR^a, X² представляет собой NR^b, и X³ представляет собой С=O.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X¹ представляет собой С=0, X² представляет собой CR^aR^a, и X³ представляет собой С=O.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X¹ представляет собой CR^aR^a, X² представляет собой С=O, и X³ представляет собой С=O.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X¹ представляет собой CR^aR^a, X² представляет собой CR^aR^a, и X³ представляет собой С=O.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X¹ представляет собой С=O, X² представляет собой CR^aR^a, и X³ представляет собой CR^aR^a.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X¹ представляет собой CR^aR^a, X² представляет собой С=O, и X³ представляет собой CR^aR^a.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X⁴ представляет собой N, и X⁵ представляет собой CR^a.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X⁴ представляет собой CR^a, и X⁵ представляет собой CR^a.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X⁴ представляет собой N, и X⁵ представляет собой N.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X⁴ представляет собой CR^a, и X⁵ представляет собой N.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X⁶ представляет собой С=O, и X⁷ представляет собой CR^aR^a.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X⁶ представляет собой CR^aR^a, и X⁷ представляет собой С=O.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X⁶ представляет собой С=O, и X⁷ представляет собой NR^b.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X⁶ представляет собой NR^b, и X⁷ представляет собой С=O.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (а') кольцо А представляет собой 6-10-членное ароматическое кольцо.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (а') кольцо А представляет собой бензольное кольцо, нафталиновое кольцо.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (а') кольцо А представляет собой бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, пиррольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, пиразольное кольцо, тиазольное кольцо, имидазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пирановое кольцо, тиопирановое кольцо, пирролидиновое кольцо, пирролиновое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, тетрагидротиофеновое кольцо, пиперидиновое кольцо или тетрагидропирановое кольцо.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (а') каждый Q независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, и C_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Су² выбран из 6-14-членного арила, необязательно замещенного одним или несколькими R², или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими R².

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Су² выбран из фенила или нафталенила, оба из которых необязательно замещены одним или несколькими R².

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Су³ выбран из 3-8-членного циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, если X¹ или X² представляет собой NR^b, Су³ также может представлять собой 6-10-членную ароматическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими R³.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Су³ выбран из 3-6-членного циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, или 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, если X¹ или X² представляет собой NR^b, Су³ также может быть выбран из фенила или нафталенила, оба из которых необязательно замещены одним или несколькими R³.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Су³ выбран из пирролила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, пиридинила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, пиримидинила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, пиридазинила, необязательно замещенного одним или несколькими R³, или пиразинила, необязательно замещенного одним или несколькими R³.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Су³ представляет собой группу, представленную необязательно замещенным одним или несколькими R³, при этом представляет собой одинарную связь или двойную связь, каждый из Y², Y³, Y⁶ и Y⁷ независимо выбран из CR^aR^a и NR^b, и по меньшей мере один из Y², Y³, Y⁶ и Y⁷ представляет собой NR^b.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Су³ представляет собой группу, представленную необязательно замещенным одним или несколькими R³, каждый из Y², Y³, Y⁶ и Y⁷ независимо выбран из СН или N, и по меньшей мере один из Y², Y³, Y⁶ и Y⁷ представляет собой N.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Су³ выбран из следующих групп, необязательно замещенных одним или несколькими R³:

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Су³ выбран из следующих групп, необязательно замещенных одним или несколькими R³: конец * присоединен к N, а конец ⋅ присоединен к L.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Су⁴ выбран из 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими R⁴, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими R⁴, и 6-10-членного арила, необязательно замещенного одним или несколькими R⁴.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Су⁴ выбран из 9-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими R⁴, и фенила или нафталенила, оба из которых необязательно замещены одним или несколькими R⁴.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Су⁴ представляет собой группу, представленную необязательно замещенным одним или несколькими R⁴, при этом представляет собой одинарную связь или двойную связь, каждый из Y⁴ и Y⁵ независимо выбран из CR^aR^a и NR^b, и по меньшей мере один из Y⁴ и Y⁵ представляет собой NR^b, кольцо В представляет собой бензольное кольцо, нафталиновое кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Су⁴ представляет собой группу, представленную необязательно замещенным одним или несколькими R⁴, каждый из Y⁴ и Y⁵ независимо выбран из СН или N, и по меньшей мере один из Y⁴ и Y⁵ представляет собой N.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения кольцо В представляет собой бензольное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из NR^b, О и S.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Су⁴ выбран из следующих групп, необязательно замещенных одним или несколькими R⁴:

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Су⁴ выбран из следующей группы, необязательно замещенной одним или несколькими R⁴:

В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый R² независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)OR^d, C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, и С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый R² независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси; предпочтительно каждый R² независимо выбран из Н, гидрокси, фтора, хлора, брома или С_1-4алкила.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый R³ независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, и С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый R³ независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, C_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси; предпочтительно каждый R³ независимо выбран из Н, гидрокси, фтора, хлора, брома или С_1-4алкила.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый R⁴ независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, и С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную циклическую группу.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительно каждый R⁴ независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкокси,

С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкилС_1-6алкокси и С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, или два вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную кислородсодержащую циклическую группу.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ выбран из Н, гидрокси, меркапто, галогена, С_1-4алкила, галогенС_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилС_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкокси и галогенC_1-4алкокси, или два R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членную кислородсодержащую циклическую группу.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R^a отсутствует или в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, гидрокси, карбоксила, нитро, -NR^bR^c, -C(O)R^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, и С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R^a отсутствует или в каждом случае независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, карбоксила, нитро, С_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкила.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R^a отсутствует или в каждом случае независимо выбран из Н, С_1-6алкила и С_1-6алкокси.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R^b и R^c отсутствуют или в каждом случае каждый из них независимо выбран из Н или C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R^b и R^c отсутствуют или в каждом случае каждый из них независимо выбран из Н, С_1-6алкила или галогенС_1-6алкила.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R^b и R^c отсутствуют или в каждом случае каждый из них независимо выбран из Н или C_1-6алкила.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R^d отсутствует или в каждом случае независимо выбран из гидрокси, галогена, амино, -амино(С_1-6алкил, необязательно замещенный заместителем)_1-2, С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, и C_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R^d отсутствует или в каждом случае независимо выбран из гидрокси, амино, -амино(С_1-6алкила)_1-2, С_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, С_1-6алкокси или галогенС_1-6алкокси.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R^d отсутствует или в каждом случае независимо выбран из гидрокси, амино, С_1-4алкила, галогенС_1-4алкила, С_1-4алкокси и галогенС_1-4алкокси.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R' выбран из 3-8-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 3-8-членного циклоалкенила, необязательно замещенного заместителем, 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-10-членного арила, необязательно замещенного заместителем, или 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R' выбран из 3-6-членного циклоалкила, необязательно замещенного заместителем, 4-7-членного гетероциклила, необязательно замещенного заместителем, 6-10-членного арила, необязательно замещенного заместителем, или 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного заместителем.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R' выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафталенила, оксациклопропила, оксациклобутила, оксациклопентила, оксациклогексила, оксациклогептила, пирролила, фуранила, тиофенила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила и пиридазинила.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый заместитель в указанном "необязательно замещенном заместителем" независимо выбран из гидрокси, меркапто, амино, карбоксила, циано, нитро, галогена, C_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, C_1-6алкокси, С_1-6алкилС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, С_1-6алкиламино, (C_1-6алкил)₂амино, С_1-6алкиламинокарбонила, (C_1-6алкил)₂аминокарбонила, C_1-6алкилкарбонила, C_1-6алкилкарбонилокси, С_1-6алкилкарбониламино, С_1-6алкилсульфонамидо, галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6алкокси, С_1-6алкилсульфонила, С_1-6алкилтио, 3-8-членного циклоалкила, 6-10-членного арила, 3-8-членного гетероциклила, 5-6-членного гетероарила и оксо.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый заместитель в указанном "необязательно замещенном заместителем" независимо выбран из гидрокси, меркапто, амино, карбоксила, циано, нитро, галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкилС_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкокси, С_1-4алкиламино, (C_1-4алкил)₂амино, С_1-4алкиламинокарбонила, (С_1-4алкил)₂аминокарбонила, С_1-4алкилкарбонила, С_1-4алкилкарбонилокси, С_1-4алкилкарбониламино, С_1-4алкилсульфонамидо, галогенС_1-4алкила, галогенС_1-4алкокси, С_1-4алкилсульфонила, C_1-4алкилтио, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, фенила, нафталенила, оксациклопропила, оксациклобутила, оксациклопентила, оксациклогексила, оксациклогептила, пирролила, фуранила, тиофенила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила и оксо.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения n равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения q равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения L выбран из -NR^b-, -О- или -S-.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R представляет собой группу, представленную формулой (b’), причем шестичленное кольцо в группе, представленной формулой (b'), представлено любым из следующего, при этом представляет собой одинарную связь или двойную связь,

В настоящем изобретении в группах, представленных формулой (а'), формулой (b’) и формулой (с'), представляет собой фрагмент с двойной связью, который необязательно присутствует в циклической структуре, при условии, что требование валентности каждого атома удовлетворено.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в соединении, представленном формулой (I) по настоящему изобретению, нет такого состояния, при котором три или более атомов азота в качестве атомов, образующих кольцо, непосредственно соединены.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в соединении, представленном формулой (I) по настоящему изобретению, нет такого состояния, при котором две или более карбонильных групп (С=O) непосредственно соединены в кольце.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в кольце формулы (а') присутствует лишь одна группа С=O.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в кольце формулы (b’) присутствует лишь одна группа С=O.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в кольце формулы (с') присутствует лишь одна группа С=O.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из Х¹ и X² независимо выбран из CR^aR^a и NR^b, X³ представляет собой С=O.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения если X¹ или X² представляет собой С=O, X⁴ не представляет собой NR^b.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X⁴ не представляет собой NR^b.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения либо X¹, либо X² представляет собой NR^b, X³ представляет собой С=O.

Упоминаемый в настоящем изобретении "сложный эфир" означает фармацевтически приемлемый сложный эфир, образованный из соединения по настоящему изобретению, более конкретно сложный эфир, такой как сложный эфир муравьиной кислоты, сложный эфир уксусной кислоты, сложный эфир пропионовой кислоты, сложный эфир масляной кислоты, сложный эфир акриловой кислоты и сложный эфир этилянтарной кислоты с соединением по настоящему изобретению, не ограничиваясь ими.

Упоминаемый в настоящем изобретении "фармацевтически приемлемая соль" означает фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и основания или ее сольват. Такая фармацевтически приемлемая соль включает соль кислоты, такой как хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сернистая кислота, муравьиная кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, азотная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, малеиновая кислота, йодистоводородная кислота и алкановая кислота (такая как уксусная кислота, НООС-(СН₂)_n-СООН (где n равняется 0-4)); соль основания: натриевая соль, калиевая соль, кальциевая соль, аммониевая соль и т.п. Специалисту в данной области техники известно множество нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения.

Атом водорода, атом фтора, атом углерода, атом азота, атом кислорода, атом серы и т.п. в настоящем изобретении также включают их соответствующие радиоизотопы или устойчивые изотопы.

В соответствии с настоящим изобретением, "опухоль" включает саркому, лимфому и рак и, в частности, может включать рак легкого, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак яичников, рак брюшины, рак молочной железы, протоковую карциному молочной железы, рак головы и шеи, рак эндометрия, карциному тела матки, рак прямой кишки, рак печени, рак почки, рак почечной лоханки, рак пищевода, аденокарциному пищевода, глиому, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, рак женской репродуктивной системы, карциному in situ, лимфому, нейрофиброматоз, рак кости, рак кожи, рак головного мозга, рак толстой кишки, рак яичек, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта, рак полости рта, рак глотки, множественную миелому, лейкоз, неходжкинскую лимфому, аденому ворсинок толстой кишки, меланому опухоль клеток и саркому.

Упоминаемые в настоящем изобретении "соответствующие заболевания, вызванные NTRK", включают немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, аналог секреторной карциномы молочной железы, саркому, астроцитому, глиобластому, шпицоидную меланому, холангиокарциному, папиллярный рак щитовидной железы, секреторный рак молочной железы, рак молочной железы неизвестного патологического типа и т.п.

В соответствии с настоящим изобретением, экспрессия "А/ и В" относится только к А или как к А, так и к В. Например, "киназа семейства ТАМ/ и киназа CSF1R" относится только к "киназе семейства ТАМ", или как к "киназе семейства ТАМ", так и к "киназе CSF1R".

"Стереоизомеры" соединений формул (I), (II), (III) и (IV) по настоящему изобретению означают, что если присутствует асимметричный атом в соединениях формул (I), (II), (III) и (IV), то могут образовываться энантиомеры; если в соединениях присутствует двойная связь углерод-углерод или циклическая структура, то будут образовываться цис- и транс-изомеры. Все энантиомеры, диастереомеры, рацемические изомеры, цис- и транс-изомеры, геометрические изомеры, эпимеры соединений формул (I), (II), (III) и (IV), и их смеси находятся в пределах объема настоящего изобретения. Определение соединения по настоящему изобретению включает все возможные стереоизомеры и их смеси. В частности, оно включает рацемические формы и выделенные оптические изомеры, обладающие указанной активностью. Рацемическую форму можно разделять с помощью физических способов, таких как фракционная кристаллизация, разделение, или кристаллизация диастереомерных производных, или разделение с помощью хиральной колоночной хроматографии. Отдельные оптические изомеры можно получать из рацемата с помощью общепринятых способов, таких как образование соли с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией.

"Таутомеры" соединений формул (I), (II), (III) и (IV) по настоящему изобретению означают, что если определенный атом в соединениях формул (I), (II), (III) и (IV) быстро перемещается между двумя положениями, то будут образовываться изомеры функциональных групп, которые называются таутомерами; если водород в α-положении функциональной группы, содержащей карбонильную группу, присоединен к α-углероду, то будет образовываться кетотаутомер, и если водород в α-положении функциональной группы, содержащей карбонильную группу, присоединен к атому кислорода карбонильной группы, то будет образовываться спиртовой таутомер.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно из соединений, представленных формулой (I), формулой (II), формулой (III) и формулой (IV), или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединения, представленные формулой (I), формулой (II), формулой (III) и формулой (IV), или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, стереоизомер или таутомер, и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить любыми подходящими способами, известными в данной области техники, например, перорально, парентерально (в том числе подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, интрадермально, интратекально и эпидурально), трансдермально, ректально, назально, транспульмонально, местно (в том числе перорально и сублингвально), вагинально, внутрибрюшинно, внутрилегочно и интраназально, пациенту или субъекту, нуждающемуся в таком предупреждении и/или лечении.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть выполнена в виде обычных твердых препаратов, таких как таблетки, капсулы, пилюли и гранулы; или также может быть выполнена в виде жидких пероральных препаратов, таких как пероральные растворы, пероральные суспензии и сиропы. Для получения в виде препаратов для перорального применения можно добавить подходящим образом одно или несколько из вспомогательного вещества, разбавителя, подсластителя, солюбилизатора, смазывающего средства, связующего средства, разрыхлителя таблеток, стабилизатора, консерванта или материала для инкапсулирования. Для парентерального введения фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде инъекций, в том числе стерильного порошка для инъекции и концентрированного раствора для инъекции. При получении в виде инъекций можно применять обычные способы получения, известные в области фармацевтики, а при составлении инъекции можно не добавлять добавки или можно добавлять подходящую добавку в соответствии со свойствами лекарственного средства. Для ректального введения фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде суппозиториев и т.п. Для транспульмонального введения фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде ингаляционных препаратов или аэрозолей и т.п. В соответствии с настоящим изобретением, подходящие твердые носители включают без ограничения, например, целлюлозу, глюкозу, лактозу, маннит, стеарат магния, карбонат магния, карбонат натрия, сахарин натрия, сахарозу, декстрин, тальк, крахмал, пектин, желатин, трагакант, камедь, альгинат натрия, парабены, метил целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, легкоплавкий воск, масло какао и т.п. Подходящие жидкие носители включают без ограничения воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропилен гликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), растительное масло, глицерид и их смеси.

Способы получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению являются общеизвестными. Получение фармацевтической композиции по настоящему изобретению известным способом включает общепринятые способы смешивания, гранулирования, таблетирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации.

Фармацевтический состав предпочтительно представлен в стандартной лекарственной форме. В данной форме состав разделен на стандартные дозы, содержащие подходящие количества активного ингредиента. Стандартная лекарственная форма может быть упакована в упаковку, содержащую отдельные количества состава, например, представлять собой упакованную таблетку, капсулу или порошок во флаконе или ампуле.

Дозировка лекарственного средства, подлежащего введению, зависит от различных факторов, в том числе возраста, веса и состояния пациента и пути введения. Точные дозировки, подлежащие введению, будут определены на основе заключения лечащего врача. Типичные дозировки для введения активного соединения составляют, например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг в день, от приблизительно 0,05 до приблизительно 75 мг в день, от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг в день или от приблизительно 5 до приблизительно 10 мг в день. Требуемая дозировка также будет зависеть от конкретного применяемого соединения, тяжести заболевания, пути введения, веса и состояния здоровья пациента и заключения лечащего врача.

Способ получения соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению

Соединения по настоящему изобретению можно получать множеством способов, включая стандартные химические способы. Если не указано иное, любые ранее определенные переменные продолжат иметь ранее определенное значение. Иллюстративные общие способы синтеза представлены на схемах ниже и могут быть легко модифицированы для получения других соединений по настоящему изобретению. Специалисты в данной области техники могут проводить следующие реакции в соответствии с общепринятыми способами, изложенными в области техники (например, Organic Synthesis 2^nd, Michael В. Smith etc.). Конкретные соединения по настоящему изобретению, в частности, получены в разделе Примеры.

Способ получения соединения, представленного общей формулой (I), включает следующие стадии:

добавление соединения формулы (I-а) к растворителю, затем добавление реагента для реакции сочетания с образованием пептидной связи, основания и соединения формулы (I-b), обеспечение полного прохождения реакции полученной смеси при перемешивании и осуществление разделения для получения соединения формулы (I); или

добавление соединения формулы (I-а) и соединения формулы (I-b) к основанию, затем добавление по каплям реагента для реакции сочетания, обеспечение полного прохождения реакции полученной смеси при перемешивании и осуществление разделения для получения формулы (I),

где М¹, М², R, n, W, Су³, L и Су⁴ определены выше.

Растворитель выбран из N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, диметилсульфоксида, толуола, бензола, ксилола, триметилбензола, циклогексана, гексана, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, тетрагидрофурана, диэтилового эфира, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, метилацетата, этилацетата, ацетона, метилэтилкетона, ацетонитрила, метанола, этанола, изопропанола, трет-бутанола, воды и их смеси;

основание выбрано из метиламина, этиламина, пропиламина, N,N-диизопропилэтиламина, триметиламина, триэтиламина, дициклогексиламина, этаноламина, диэтаноламина, триэтанол амина, меглюмина, диэтаноламина, этилендиамина, пиридина, пиколина, хинолина и их смеси;

реагент для реакции сочетания с образованием пептидной связи выбран из 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-тетраметилурония гексафторфосфата (HATU), О-бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафтор фосфата (HBTU), 2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторбората (TBTU) и их смеси;

реагент для реакции сочетания выбран из оксихлорида фосфора, дициклогексилкарбодиимида (DCC), N,N'-карбонилдиимидазола, изобутилхлорформиата, ангидрида 1-н-пропилфосфорной кислоты и их смеси.

Промежуточные соединения для получения соединения общей формулы (I) имеют структуры, представленные формулой (I-а) или (I-c):

где R¹ представляет собой C_1-6алкил,

X¹, X², X³, X⁴, X⁵, М¹, М², R, Су², n и определены выше.

Формула реакции

Соединение формулы (I) можно получать путем обеспечения реакции соединения формулы (I-а) с соединением формулы (I-b):

где М¹, М², R, n, W, Су³, L и Су⁴ определены выше.

Специалисты в данной области техники могут получать соединение формулы (I) из соединения формулы (I-а) и соединения формулы (I-b) в соответствии со стандартными способами в данной области техники, и ниже схематически представлен способ получения соединения формулы (I) путем обеспечения реакции соединения формулы (I-а) с соединением формулы (I-b).

Например, соединение формулы (I-а) добавляют к подходящему растворителю (например, тетрагидрофурану N,N-диметилформамиду N,N-диметилацетамиду и т.п., предпочтительно к N,N-диметилформамиду), к которому добавляют подходящий реагент для реакции сочетания с образованием пептидной связи (предпочтительно 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат), а затем добавляют подходящее основание (например, триэтиламин, пиридин, N,N-диизопропилэтиламин и т.п., предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин). Полученную смесь охлаждают до подходящей температуры (например, 0°С) и перемешивают в течение подходящего периода времени (например, 10-30 минут). Добавляют соединение формулы (I-b) и полученную смесь перемешивают при подходящей температуре (например, от 0°С до температуры окружающей среды) в течение подходящего периода времени (например, 1-16 часов). Реакционную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Добавляют подходящее количество воды и полученную смесь экстрагируют с помощью подходящего экстрагирующего вещества (например, этилацетата). Экстракт концентрируют. Неочищенный продукт отделяют с помощью стандартного способа очистки (например, колоночной хроматографии на силикагеле) с получением соединения формулы (I).

Также для примера, соединение формулы (I-а) и соединение формулы (I-b) добавляют к подходящему основанию (например, пиридину) и полученную смесь охлаждают до подходящей температуры (например, 0°С). Добавляют по каплям реагент для реакции сочетания (например, оксихлорид фосфора). После завершения добавления полученную смесь перемешивают в течение подходящего периода времени (например, 0,5-3 часов) до завершения реакции. Реакционную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Добавляют подходящее количество воды и полученную смесь экстрагируют с помощью подходящего экстрагирующего вещества (например, этилацетата). Экстракт концентрируют. Неочищенный продукт отделяют с помощью стандартного способа очистки (например, колоночной хроматографии на силикагеле) с получением соединения формулы (I).

Соединение формулы (I-а) можно получать из соединения формулы (I-c):

где R₁ представляет собой C_1-6алкил, а М¹, М², R и n определены выше.

Специалисты в данной области техники могут получать соединение формулы (I-а) из соединения формулы (I-c) в соответствии со стандартными способами в данной области техники, и ниже схематически представлен способ получения соединения формулы (I-а) из соединения формулы (I-c).

Например, соединение формулы (I-c) растворяют в подходящем растворителе (например, метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, диоксане и т.п., предпочтительно в метаноле) и добавляют подходящее основание (например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., предпочтительно гидроксид лития). Полученную смесь перемешивают при подходящей температуре (например, комнатной температуре) в течение подходящего периода времени (например, 0,5-3 часов). После завершения реакции смесь концентрируют при пониженном давлении, регулируют с помощью водного раствора подходящей кислоты (такой как хлористоводородная кислота и лимонная кислота) до подходящего диапазона рН (например, 2-5) и фильтруют с получением соединения формулы (I-а).

Соединение формулы (I-c) можно получать путем обеспечения реакции соединения формулы (I-d) с соединением формулы (I-e):

где R и R₁ определены выше; LG представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, мезилат или бензолсульфонат, или борную кислоту или борат; М¹, М² и n определены выше.

Специалисты в данной области техники могут получать соединение формулы (I-c) из соединения формулы (I-d) и соединения формулы (I-е) в соответствии со стандартными способами в данной области техники, и ниже схематически представлен способ получения соединения формулы (I-c) путем обеспечения реакции соединения формулы (I-d) с соединением формулы (I-е).

Например, соединение формулы (I-d) и соединение формулы (I-е) (LG представляет собой уходящую группу) растворяют в подходящем растворителе (например, ацетонитриле, тетрагидрофуране, N,N-диметилформамиде и т.п., предпочтительно в N,N-диметилформамиде) и добавляют подходящее основание (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п., предпочтительно карбонат калия). Полученную смесь подвергают реакции при подходящей температуре (например, 50°С) при перемешивании в течение подходящего периода времени (например, 10-16 часов). После завершения реакции добавляют воду и подходящее экстрагирующее вещество. Неочищенный продукт отделяют с помощью стандартных средств очистки (например, колоночной хроматографии на силикагеле) с получением соединения формулы (I-c).

Также для примера, соединение формулы (I-d) и соединение формулы (I-е) (LG представляет собой борную кислоту или борат) растворяют в подходящем растворителе (например, ацетонитриле, дихлорметане, хлороформе, пиридине, N,N-диметилформамиде и т.п., предпочтительно N,N-диметилформамиде) и добавляют подходящее основание (например, триэтиламин, пиридин и т.п.) и подходящий катализатор (например, ацетат меди, хлорид меди и т.п.). Полученную смесь подвергают реакции в условиях воздуха или кислорода при подходящей температуре (например, от комнатной температуры до 50°С) в течение подходящего периода времени (например, 14 часов). После завершения реакции смесь подвергают стандартной последующей обработке (такой как экстракция и концентрирование) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт подвергают стандартной очистке (например, колоночной хроматографии на силикагеле) с получением продукта.

Соединение формулы (I-b) можно получать путем обеспечения реакции соединения формулы (I-b') с W-LG:

где Су³, L, Су⁴, W и LG определены выше.

Специалисты в данной области техники могут получать соединение формулы (I-b) из соединения формулы (I-b') в соответствии со стандартными способами в данной области техники, и ниже схематически представлен способ получения соединения формулы (I-b) из соединения формулы (I-b').

Например, соединение формулы (I-b') и соединение формулы W-LG растворяют в подходящем растворителе (например, ацетонитриле, тетрагидрофуране, N,N-диметилформамиде и т.п., предпочтительно в N,N-диметилформамиде) и добавляют подходящее основание (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п., предпочтительно карбонат калия). Полученную смесь подвергают реакции при подходящей температуре (например, 50°С) при перемешивании в течение подходящего периода времени (например, 10-16 часов). После завершения реакции добавляют воду и подходящее экстрагирующее вещество. Неочищенный продукт отделяют с помощью стандартных средств очистки (например, колоночной хроматографии на силикагеле) с получением соединения формулы (I-b).

Соединение формулы (I-b) можно получать из соединения формулы (I-f):

где Су³, L и Су⁴ определены выше.

Специалисты в данной области техники могут получать соединение формулы (I-b) из соединения формулы (I-f) в соответствии со стандартными способами в данной области техники, и ниже схематически представлен способ получения соединения формулы (I-b) из соединения формулы (I-f).

Например, соединение формулы (I-f) и подходящий восстановитель (например, железный порошок, цинковый порошок, хлорид двухвалентного олова, дитионит натрия и т.п., предпочтительно железный порошок) добавляют к подходящему растворителю (например, этанолу, водному раствору хлорида аммония, уксусной кислоте, смеси этанола и водного раствора хлорида аммония и т.п.). Полученную смесь подвергают реакции при подходящей температуре (например, 80°С) в течение подходящего периода времени (например, 4 часа). После завершения реакции смесь фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, экстрагируют с помощью подходящего экстрагирующего вещества (например, дихлорметана) и концентрируют при пониженном давлении с получением продукта.

Соединение формулы (I-f) можно получать путем обеспечения реакции соединения формулы (I-g) с соединением формулы (I-h):

где L, Су⁴, Су³ и LG определены выше.

Специалисты в данной области техники могут получать соединение формулы (I-f) из соединения формулы (I-g) и соединения формулы (I-h) в соответствии со стандартными способами в данной области техники, и ниже схематически представлен способ получения соединения формулы (I-f) из соединения формулы (I-g) и соединения формулы (I-h).

Например, соединение формулы (I-g) и соединение формулы (I-h) добавляют к подходящему растворителю (например, тетрагидрофурану ацетонитрилу N,N-диметилформамиду N,N-диметилацетамиду и т.п., предпочтительно к N,N-диметилформамиду) и добавляют подходящее основание (например, карбонат калия, карбонат натрия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и т.п., предпочтительно карбонат калия). Полученную смесь перемешивают при подходящей температуре (например, от комнатной температуры до 80°С) в течение подходящего периода времени (например, 14 часов). После завершения реакции смесь подвергают стандартной последующей обработке (например, фильтрации, экстракции и т.п.) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт отделяют с помощью стандартных средств очистки (например, колоночной хроматографии на силикагеле) с получением продукта.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I-b) можно получать посредством следующих реакций:

где LG, Су³, L, Су⁴ и W определены выше. Специалисты в данной области техники могут получать соединение формулы (I-b) из соединения формулы (I-l) в соответствии со стандартными способами в данной области техники, и ниже схематически представлен способ получения соединения формулы (I-b) из соединения формулы (I-l).

Например, соединение формулы (I-l) и соединение формулы (I-k) добавляют к подходящему растворителю (например, толуолу, ксилолу, триметилбензолу, N,N-диметилформамиду, N,N-диметилацетамиду и т.п., предпочтительно ко ксилолу). Полученную смесь нагревают до подходящей температуры (например, 140°С) и перемешивают в течение подходящего периода времени (например, 15 часов). После завершения реакции смесь подвергают стандартной последующей обработке (например, фильтрации, экстракции и т.п.) с получением соединения формулы (I-i). Соединение формулы (I-i) и соединение формулы (I-j) добавляют к подходящему растворителю (например, этанолу, воде и т.п.). Полученную смесь нагревают до подходящей температуры (например, 90°С). После завершения реакции смесь подвергают стандартной последующей обработке (например, концентрации, экстракции, фильтрации и т.п.) с получением соединения формулы (I-b).

В частности, если R представляет собой группу, представленную общей формулой (b), соединение формулы (I-c) можно получать посредством следующей реакции.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I-c) можно получать посредством следующих реакций:

где каждый из X¹, X², X⁵ и X⁴ независимо выбран из С, СН или CH₂; X³ представляет собой С=O; R² представляет собой алкокси или дизамещенный амино; Су², R¹, М¹, М² и n определены выше.

Специалисты в данной области техники могут получать соединение формулы (I-c) из соединения формулы (I-m) в соответствии со стандартными способами в данной области техники, и ниже схематически представлен способ получения соединения формулы (I-c) из соединения формулы (I-m).

Например, соединение формулы (I-m) добавляют к подходящему растворителю (например, толуолу, ксилолу, триметилбензолу, N,N-диметилформамиду, N,N-диметилацетамиду и т.п., предпочтительно к толуолу) и добавляют подходящий реагент (например, N,N-диметилформамид-диметилацеталь, триметил-ортоформиат, триэтил-ортоформиат и т.п., предпочтительно N,N-диметилформамид-диметилацеталь). Полученную смесь нагревают до подходящей температуры (например, 100°С) и перемешивают в течение подходящего периода времени (например, 15 часов). После завершения реакции смесь подвергают стандартной последующей обработке (например, фильтрации, экстракции, концентрации и т.п.) с получением соединения формулы (I-n).

Соединение формулы (I-n) и соединение формулы (I-о) добавляют к подходящему растворителю (например, этанолу, изопропанолу, толуолу и т.п.). Полученную смесь нагревают до подходящей температуры (например, 100°С) и подвергают реакции в течение подходящего периода времени (например, 3 ч). После завершения реакции смесь подвергают стандартной очистке (например, колоночной хроматографии на силикагеле) с получением соединения формулы (I-c).

В некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (I-c) можно получать посредством следующих реакций:

где каждый из X¹, X⁵ и X⁴ независимо выбран из С, СН или CH₂; X³ представляет собой С=O; Су², R¹, М¹, М² и n определены выше.

Специалисты в данной области техники могут получать соединение формулы (I-c) из соединения формулы (I-р) в соответствии со стандартными способами в данной области техники, и ниже схематически представлен способ получения соединения формулы (I-c) из соединения формулы (I-р).

Например, соединение формулы (I-р) и соединение формулы (I-q) добавляют к подходящему растворителю (например, дихлорметану, хлороформу, 1,2-дихлорэтану и т.п., предпочтительно к дихлорметану) и полученную смесь охлаждают до подходящей температуры (например, 0°С). Добавляют подходящее основание (например, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п., предпочтительно карбонат калия) и полученную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и подвергают реакции в течение подходящего периода времени (например, 3-15 часов). После завершения реакции смесь подвергают обычной очистке (например, колоночной хроматографии на силикагеле) с получением соединения формулы (I-r).

Соединение формулы (I-r) добавляют к подходящему растворителю (например, толуолу, ксилолу, триметилбензолу, N,N-диметилформамиду, N,N-диметилацетамиду и т.п., предпочтительно к толуолу) и добавляют подходящий реагент (например, N,N-диметилформамид-диметилацеталь, триметил-ортоформиат, триэтил-ортоформиат и т.п., предпочтительно N,N-диметилформамид-диметилацеталь). Полученную смесь нагревают до подходящей температуры (например, 110°С) и перемешивают в течение подходящего периода времени (например, 15 часов). После завершения реакции смесь подвергают стандартной последующей обработке (например, фильтрации, экстракции, концентрации и т.п.) и очистке (например, колоночной хроматографии на силикагеле) с получением соединения формулы (I-c).

В некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (I-c) можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой:

где каждый из X², X⁵ и X⁴ независимо выбран из С, СН или CH₂; X³ представляет собой С=O; Су², R¹, М¹, М² и n определены выше.

Специалисты в данной области техники могут получать соединение формулы (I-c) из соединения формулы (I-s) в соответствии со стандартными способами в данной области техники, и ниже схематически представлен способ получения соединения формулы (I-c) из соединения формулы (I-s).

Например, соединение формулы (I-s) и соединение формулы (I-t) добавляют к подходящему растворителю (например, метанолу, этанолу, изопропанолу и т.п., предпочтительно к этанолу). Полученную смесь подвергают реакции при подходящей температуре (например, 80°С) в течение подходящего периода времени (например, 15 часов). После завершения реакции смесь подвергают стандартной очистке (например, колоночной хроматографии на силикагеле) с получением соединения формулы (I-u).

Соединение формулы (I-u) добавляют к подходящему растворителю (например, тетрагидрофурану, 2-метилтетрагидрофурану N,N-диметилформамиду N,N-диметилацетамиду этанолу и т.п., предпочтительно к 2-метилтетрагидрофурану) и полученную смесь охлаждают до подходящей температуры (например, 0°С). Добавляют подходящее основание (например, гидрид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, этоксид натрия и т.п., предпочтительно трет-бутоксид калия). После завершения добавления полученную смесь нагревают до подходящей температуры (например, комнатной температуры) и перемешивают в течение подходящего периода времени (например, 15 часов). После завершения реакции реакционную жидкость доводят до подходящего значения рН (например, 5-6). Смесь подвергают стандартной последующей обработке (например, фильтрации, экстракции, концентрации и т.п.) и очистке (например, колоночной хроматографии на силикагеле) с получением соединения формулы (I-v).

Соединение формулы (I-v) добавляют к подходящему растворителю (например, ацетонитрилу) и добавляют подходящий окислитель (например, хлорид меди). Полученную смесь нагревают до подходящей температуры (например, 80°С) и подвергают реакции в течение подходящего периода времени (например, 2-4 часов). После завершения реакции смесь подвергают стандартной последующей обработке (например, фильтрации, экстракции, концентрации и т.п.) и очистке (например, колоночной хроматографии на силикагеле) с получением соединения формулы (I-c).

Соединение формулы (I-t) можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой:

где каждый из X² и X⁵ независимо выбран из СН или CH₂; PG представляет собой защитную группу (например, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, ацетил, п-метоксибензил и т.п.); R¹, М¹, М² и n определены выше, при этом n≥1.

Специалисты в данной области техники могут получать соединение формулы (I-t) из соединения формулы (I-w) в соответствии со стандартными способами в данной области техники, и ниже схематически представлен способ получения соединения формулы (I-t) из соединения формулы (I-w).

Например, соединение формулы (I-w) и соединение формулы (I-х) добавляют к подходящему растворителю (например, дихлорметану, метанолу, этанолу и т.п., предпочтительно к дихлорметану), к которому добавляют подходящую кислоту (например, уксусную кислоту) и дегидратирующее средство (например, сульфат магния), а затем добавляют подходящий восстановитель (например, триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и т.п.). Полученную смесь подвергают реакции при подходящей температуре (например, комнатной температуре) в течение подходящего периода времени (например, 15 часов). После завершения реакции смесь подвергают стандартной последующей обработке (например, фильтрации, экстракции, концентрированию и т.п.) с получением соединения формулы (I-у).

Соединение формулы (I-у) и соединение формулы (I-z) добавляют к подходящему растворителю (например, этанолу). Полученную смесь подвергают реакции при подходящей температуре (например, 80°С) в течение подходящего периода времени (например, 15 часов). После завершения реакции смесь подвергают стандартной последующей обработке (например, фильтрации, экстракции, концентрации и т.п.) и очистке (например, колоночной хроматографии на силикагеле) с получением соединения формулы (I-a1).

Соединение формулы (I-a1) обрабатывают с помощью подходящего способа удаления защитной группы (например, с помощью кислоты, основания, посредством гидрогенизации, окисления и т.п.), а затем подвергают стандартной последующей обработке (например, фильтрации, экстракции, концентрированию и т.п.) и очистке (например, перекристаллизации, колоночной хроматографии на силикагеле и т.п.) с получением соединения формулы (I-t).

В некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (I-a1) можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой:

где каждый из X² и X⁵ независимо выбран из СН или CH₂; PG представляет собой защитную группу (например, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, ацетил, п-метоксибензил и т.п.); LG представляет собой уходящую группу (например, бензолсульфонат, мезилат и т.п.); R¹, М¹, М² и n определены выше.

Специалисты в данной области техники могут получать соединение формулы (I-a1) из соединения формулы (I-о) в соответствии со стандартными способами в данной области техники, и ниже схематически представлен способ получения соединения формулы (I-a1) из соединения формулы (I-о).

Например, соединение формулы (I-о) растворяют в подходящем растворителе (например, этаноле) и соединение формулы (I-z) добавляют при подходящей температуре (например, от 0°С до комнатной температуры). Полученную смесь подвергают реакции в течение подходящего периода времени (2-15 часов). После завершения реакции смесь подвергают стандартной последующей обработке (например, фильтрации, экстракции, концентрированию и т.п.) и очистке (например, перекристаллизации, колоночной хроматографии на силикагеле и т.п.) с получением соединения формулы (I-а2).

Соединение формулы (I-а2) добавляют к подходящему растворителю (например, дихлорметану, тетрагидрофурану, 2-метилтетрагидрофурану и т.п.) и добавляют подходящее основание (например, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.п.). Полученную смесь охлаждают до подходящей температуры (например, -5°С). Добавляют соединение формулы (I-а3) и полученную смесь нагревают до комнатной температуры и подвергают реакции в течение подходящего периода времени (например, 14 часов). После завершения реакции смесь подвергают стандартной последующей обработке (например, фильтрации, экстракции, концентрированию и т.п.) и очистке (например, перекристаллизации, колоночной хроматографии на силикагеле и т.п.) с получением соединения формулы (I-a1).

Если R представляет собой группу, представленную общей формулой (b),

где каждый из X¹, X⁴ и X⁵ независимо выбран из С, СН или CH₂; X² представляет собой N; X³ представляет собой С=O; и Су² определен выше, то соединение формулы (I-d) можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой:

где LG представляет собой уходящую группу (например, хлор); PG представляет собой защитную группу (предпочтительно трет-бутоксикарбонил); и R¹ определен выше.

Специалисты в данной области техники могут получать соединение формулы (I-d) из соединения формулы (I-d3) в соответствии со стандартными способами в данной области техники, и ниже схематически представлен способ получения соединения формулы (I-d) из соединения формулы (I-d3).

Например, соединение формулы (I-d3) растворяют в подходящем растворителе (например, этилацетате). Полученную смесь охлаждают до подходящей температуры (например, 0°С). Добавляют соединение формулы (I-d4) и полученную смесь нагревают до комнатной температуры и подвергают реакции в течение подходящего периода времени (например, 15 часов). После завершения реакции смесь гасят путем добавления подходящего основания (например, карбоната калия) и затем подвергают стандартной последующей обработке (например, фильтрации, экстракции, концентрированию и т.п.) и очистке (например, перекристаллизации, колоночной хроматографии на силикагеле и т.п.) с получением соединения формулы (I-d5).

Соединение формулы (I-d5) растворяют в подходящем растворителе (например, метил-трет-бутиловом эфире) и полученную смесь охлаждают до подходящей температуры (например, 0°С). Добавляют подходящий восстановитель (например, трифенилфосфин, три-н-бутилфосфин и т.п., предпочтительно три-н-бутилфосфин) и полученную смесь нагревают до комнатной температуры и подвергают реакции в течение подходящего периода времени (например, 15 часов). После завершения реакции смесь подвергают стандартной последующей обработке (например, фильтрации, экстракции, концентрированию и т.п.) и очистке (например, перекристаллизации, колоночной хроматографии на силикагеле и т.п.) с получением соединения формулы (I-d6).

Соединение формулы (I-d6) растворяют в подходящем растворителе (например, дихлорметане, тетрагидрофуране и т.п.) и полученную смесь охлаждают до подходящей температуры (например, 0°С). Добавляют подходящее основание (например, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, карбонат калия, карбонат натрия и т.п., предпочтительно триэтиламин) и подходящее средство защитной группы (например, ди-трет-бутилдикарбонат). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и подвергают реакции в течение подходящего периода времени (например, 15 часов). После завершения реакции смесь подвергают стандартной последующей обработке (например, фильтрации, экстракции, концентрированию и т.п.) и очистке (например, перекристаллизации, колоночной хроматографии на силикагеле и т.п.) с получением соединения формулы (I-d7).

Соединение формулы (I-d7) добавляют к подходящему растворителю (например, толуолу, ксилолу, триметилбензолу N,N-диметилформамиду N-диметилацетамиду и т.п., предпочтительно к толуолу) и добавляют подходящий реагент (например, N,N-диметилформамид-диметилацеталь, триметил-ортоформиат, триэтил-ортоформиат и т.п., предпочтительно N,N-диметилформамид-диметилацеталь). Полученную смесь нагревают до подходящей температуры (например, 60°С) и перемешивают в течение подходящего периода времени (например, 15 часов). После завершения реакции смесь подвергают стандартной последующей обработке (например, фильтрации, экстракции, концентрированию и т.п.) и очистке (например, перекристаллизации, колоночной хроматографии на силикагеле и т.п.) с получением соединения формулы (I-d).

При синтезе соединения по настоящему изобретению можно применять обычно применяемый в данной области техники растворитель в качестве реакционного растворителя, в том числе без ограничения простые эфиры, алканы, галогенированные алканы, ароматические углеводороды, спирты и т.п. В частности, в качестве примера можно привести следующие растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол, триметилбензол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат и т.п.), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон и т.п.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.п.), спирты (например, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и т.п.), вода и смешанные растворители на их основе.

При синтезе соединения по настоящему изобретению применяемое основание может представлять собой основание, обычно применяемое в данной области техники, в том числе органическое основание и неорганическое основание. В качестве примера органического основания можно привести метиламин, этиламин, пропиламин, N,N-диизопропилэтиламин, триметиламин, триэтиламин, дициклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, меглюмин, диэтаноламин, этилендиамин, пиридин, пиколин, хинолин и т.п.; в качестве примера неорганического основания можно привести гидроксид, карбонат и бикарбонат щелочного металла (например, лития, натрия, калия и цезия); гидроксид, карбонат и бикарбонат щелочноземельного металла (магния, кальция, стронция и бария); трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, этоксид натрия и т.п.

При синтезе соединения по настоящему изобретению применяемая кислота может представлять собой кислоту, обычно применяемую в данной области техники, в том числе органическую кислоту и неорганическую кислоту. В качестве примера органической кислоты можно привести муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, трифторуксусную кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, миндальную кислоту, глутаровую кислоту, яблочную кислоту, бензойную кислоту, фталевую кислоту, аскорбиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, метилсульфоновую кислоту и этилсульфоновую кислоту; в качестве примера неорганической кислоты можно привести хлористоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, угольную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, йодистоводородную кислоту и т.п.

При синтезе соединения по настоящему изобретению применяемый восстановитель может представлять собой восстановитель, обычно применяемый в данной области техники, в том числе без ограничения трифенилфосфин, три-н-бутилфосфин, триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, борогидрид натрия, железный порошок, цинковый порошок, хлорид двухвалентного олова, дитионит натрия, водород и т.п.

При синтезе соединения по настоящему изобретению применяемое окислительное средство может представлять собой окислительное средство, обычно применяемое в данной области техники, в том числе без ограничения хлорид меди, диоксид марганца, перманганат, дихромат, перуксусную кислоту, пероксибензойную кислоту и т.п.

При синтезе соединения по настоящему изобретению применяемый катализатор может представлять собой катализатор, обычно применяемый в данной области техники, в том числе без ограничения, например, ацетат меди, хлорид меди, палладий на угле, хлорид железа, ацетат палладия, дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия и т.п.

Примеры

Настоящее изобретение может быть лучше понято из следующих примеров и анализов. Специалистам в данной области техники будет легко понять, что содержание этих примеров и анализов предназначено только для иллюстрации настоящего изобретения, и изобретение, заявленное в прилагаемой формуле изобретения, не может и не должно ограничиваться этими примерами и анализами.

В случае, если конкретные условия реакции не указаны в примерах, эти примеры осуществляют в соответствии с обычными условиями или условиями, рекомендованными производителем. В случае, если производители используемых реагентов или инструментов не указаны, эти реагенты или инструменты представляют собой обычные продукты, которые являются коммерчески доступными.

В настоящем изобретении, если не указано иное, (i) температура выражена в градусах Цельсия (°С) и, если не указано иное, процедуру проводят при комнатной температуре; (ii) реакцию отслеживают с помощью тонкослойной хроматографии (TLC) или LC-MS; (iii) конечные продукты имеют четкие данные спектроскопии протонным ядерным магнитным резонансом (¹Н-ЯМР) и данные масс-спектрометрии (MS). Сокращения и выражения на английском, используемые в настоящем изобретении, имеют следующие значения.

DAST: трифторид диэтиламиносеры

DCM: дихлорметан

-Boc: трет-бутоксикарбонил

TEA: триэтиламин

TBSCl: трет-бутилдиметилхлорсилан

TBS-: трет-бутилдиметилсилил

DMSO: диметилсульфоксид

NaHMDS: гексаметилдисилазид натрия

TBAF: фторид тетрабутиламмония

MsCl: метансульфонилхлорид

TFA: трифторуксусная кислота

DMF: N,N-диметилформамид

Pd₂(dba)₃: трис(дибензилиденацетон)дипалладий

конц. HCl: концентрированная хлористоводородная кислота

NBS: N-бромсукцинимид

AIBN: азодиизобутиронитрил

THF: тетрагидрофуран

TMSCN: триметилсилилцианид

СРВА: м-хлорпероксибензойная кислота

TMSI: триметилсилилимидазол

ВНТ: дибутилгидрокситолуол

Pd(PPh₃)₂Cl₂: бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий

ЕА: этилацетат

EtOH: этанол

МТВЕ: метил-трет-бутиловый эфир

РЕ: петролейный эфир

HATU: гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-тетраметилурония

нагревание с обратным холодильником: нагревание с обратным холодильником

пиридин: пиридин

толуол: толуол

PBu3: трибутилфосфин

1,4-диоксан: 1,4-диоксан

DMF-DMA: диметилацеталь N,N-диметилформамида

DIPEA/DIEA: N,N-диизопропилэтиламин

DEC: дихлорэтан

Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂: комплекс дихлорида, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия и дихлорметана

DMAP: 4-диметиламино пиридин

к.т.: комнатная температура.

Пример 1. Синтез N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-5-(4-фторфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида (соединения 14)

Схема:

Стадия 1. Синтез 2-(4-фторфенил)ацетилхлорида

2-(4-Фторфенил)уксусную кислоту (50,0 г, 324,380 ммоль, 1,0 экв.) и тионилхлорид (77,18 г, 648,761 ммоль, 2,0 экв.) растворяли в дихлорметане (250,0 мл). Смесь нагревали до 60°С в защитной атмосфере азота и подвергали реакции с обратным холодильником в течение 3 часов. TLC демонстрировала завершение реакции. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, к ней добавляли подходящее количество дихлорметана и полученную смесь концентрировали. Указанный выше процесс повторяли дважды с получением желтого маслянистого продукта.

Стадия 2. Синтез 5-(2-(4-фторфенил)ацетил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона

2,2-Диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (56,10 г, 389,3 ммоль, 1,2 экв.) и триэтиламин (78,78 г, 7798,5 ммоль, 2,4 экв.) растворяли в дихлорметане (250,0 мл). Смесь охлаждали до 0°С в защитной атмосфере азота. Неочищенный продукт 2-(4-фторфенил)ацетилхлорид, полученный на указанной выше стадии, разбавляли дихлорметаном (100,0 мл) и медленно по каплям добавляли в реакционную жидкость. После завершения добавления по каплям полученную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 3 часа обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Реакционную жидкость промывали три раза с помощью 1 моль/л HCl, и рН водной фазы составлял 3-4. Реакционную жидкость повторно промывали дважды насыщенным водным раствором NaCl, высушивали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого маслянистого продукта.

Стадия 3. Синтез этил-4-(4-фторфенил)-3-оксобутаноата

5-(2-(4-Фторфенил)ацетил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион растворяли в этаноле (250,0 мл). Смесь нагревали до 100°С и подвергали реакции с обратным холодильником в течение 3 часов. TLC демонстрировала незавершенность реакции. Добавляли концентрированную HCl (10,0 мл). Через 2 часа TLC демонстрировала завершение реакции. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=75:1-10:1) с получением желтого маслянистого продукта (35,0 г, выход за три стадии: 48,1%).

Стадия 4. Синтез этил-5-(диметиламино)-2-((диметиламино)метилен)-4-(4-фторфенил)-3-оксопент-4-еноата

Этил-4-(4-фторфенил)-3-оксобутаноат (2,0 г, 8,92 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в толуоле (20,0 мл) и добавляли DMF-DMA (3,188 г, 26,76 ммоль, 3,0 экв.). Смесь нагревали до 100°С и подвергали реакции в течение ночи. TLC демонстрировала завершение реакции. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (2,5 г, неочищенный продукт).

Стадия 5. Синтез этил-5-(4-фторфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата

Этил-5-(диметиламино)-2-((диметиламино)метилен)-4-(4-фторфенил)-3-оксопент-4-еноат (3,5 г, неочищенный продукт) растворяли в этаноле (20,0 мл) и добавляли изопропиламин (791,0 мг, 13,38 ммоль, 1,5 экв.). Смесь нагревали до 100°С и подвергали реакции в течение 3 часов. TLC демонстрировала завершение реакции. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=50:1-2:1) с получением продукта (1,0 г, выход за две стадии: 50%).

Стадия 6. Синтез 5-(4-фторфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты

Этил-5-(4-фторфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат (1,0 г, 3,297 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в тетрагидрофуране (10,0 мл) и добавляли 1 моль/л водного раствора LiOH (5,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. TLC демонстрировала завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении и значение рН регулировали до 4-5. Осаждалось большое количество твердого вещества, и смесь фильтровали путем всасывания. Осадок на фильтре высушивали с получением белого твердого продукта (700,0 мг, выход: 70%).

Стадия 7. Синтез N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-5-(4-фторфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

5-(4-Фторфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (250,0 мг, 0,91 ммоль, 1,0 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (352,0 мг, 2,72 ммоль, 3,0 экв.) растворяли в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли HATU (518,0 мг, 1,362 ммоль, 1,5 экв.) в защитной атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Добавляли 5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-амин (270,0 мг, 0,908 ммоль, 1,0 экв.) и смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Через 1 час TLC демонстрировала завершение реакции. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и смесь дважды промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, промывали водой четыре раза, высушивали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который обрабатывали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:МеОН=150:1-30:1). Полученное твердое вещество растворяли в тетрагидрофуране и добавляли 1 моль/л HCl для регулирования значения рН до 7-8. Смесь перемешивали в течение 0,5 часа и фильтровали путем всасывания. Осадок на фильтре промывали водой и высушивали с получением продукта (313,0 мг, выход: 62,0%).

¹H ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 13,47(s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,69-8,68 (d, 1H), 8,48-8,44 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,94-7,92 (m, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,01 (s, 6H), 1,54-1,52 (d, 6H).

Молекулярная формула: C₃₁H₂₇FN₄O₅, молекулярная масса: 554,58, LC-MS (положительный ион, масса/заряд)=555,35 [М+Н]⁺.

Пример 2. Синтез N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-1-изопропил-4-оксо-5-п-толил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида (соединения 1)

Стадия 1. Синтез этил-1-изопропил-4-окео-5-п-толил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата

Этил-4-оксо-5-п-толил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат (2,00 г, 7,77 ммоль, 1,0 экв.), изопропилбромид (1,15 г, 9,33 ммоль, 1,2 экв.) и карбонат калия (3,22 г, 23,32 ммоль, 3,0 экв.) добавляли в DMF (20 мл). Смесь подвергали реакции при 50°С при перемешивании в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь фильтровали и осадок на фильтре элюировали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (20 мл). Смесь последовательно промывали дистиллированной водой (10 мл × 4) и насыщенным солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=4:1-1:4) с получением продукта (1,60 г, выход: 68,8%).

Стадия 2. Синтез 1-изопропил-4-оксо-5-п-толил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты

Этил-1-изопропил-4-оксо-5-п-толил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат (1,60 г, 5,34 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли водный раствор (10 мл) моногидрата гидроксида лития (1,01 г, 24,05 ммоль, 4,5 экв.). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре при перемешивании в течение 1 часа. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Осаждалось твердое вещество. Добавляли воду и смесь перемешивали до растворения твердого вещества. Значение рН смеси регулировали до 3-4 с помощью концентрированной HCl в условиях ледяной бани и перемешивали в течение 30 минут. Смесь фильтровали и осадок на фильтре растворяли в дихлорметане. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (1,00 г, выход: 69,0%).

Стадия 3. Синтез N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-1-изопропил-4-оксо-5-п-толил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

1-Изопропил-4-оксо-5-п-толил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (200,0 мг, 0,74 ммоль, 1,2 экв.) растворяли в DMF (2 мл). Добавляли HATU (350,4 мг, 0,62 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (238,2 мг, 1,84 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-амин (182,6 мг, 0,62 ммоль, 1,0 экв.). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре при перемешивании в течение 1 часа. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (10 мл). Смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл), насыщенным водным раствором NH₄Cl (5 мл), водой (5 мл × 4) и насыщенным солевым раствором (5 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (проявляющее средство: этилацетат) с получением продукта (216 мг, выход: 53,2%).

¹Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 13,47 (s, 1H), 8,78-8,77 (d, 1H), 8,51-8,50 (d, 1H), 8,45-8,43 (d, 1Н), 8,38-8,37 (d, 1H), 8,22-8,21 (d, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,61-7,59 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,27-7,25 (d, 2H), 6,58-6,56 (d, 1H), 4,68-4,62(m, 1H), 3,96-3,95 (d, 6H), 2,35 (s, 3H), 1,53-1,52 (d, 6H).

Молекулярная формула: C₃₂H₃₀N₄O₅, молекулярная масса: 550,61, LC-MS (положительный ион, масса/заряд)=551,38[М+Н]⁺.

Пример 3. Синтез N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-5-(4-фторфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида (соединения 15)

Стадия 1. Синтез 6,7-диметокси-4-((6-нитропиридин-3-ил)окси)хинолина

6,7-Диметоксихинолин-4-ол (15,00 г, 73,10 ммоль, 1,0 экв.), 5-хлор-2-нитропиридин (11,60 г, 73,10 ммоль, 1,0 экв.) и карбонат калия (20,20 г, 146,11 ммоль, 2,0 экв.) добавляли в DMF (120 мл). Смесь подвергали реакции при 80°С в течение ночи при перемешивании в защитной атмосфере азота. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь фильтровали и осадок на фильтре элюировали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и растворяли в дихлорметане (50 мл). Смесь последовательно промывали дистиллированной водой (20 мл × 4 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=1:9-ЕА) с получением продукта (4,70 г, выход: 19,6%).

Стадия 2. Синтез 5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-амина

6,7-Диметокси-4-((6-нитропиридин-3-ил)окси)хинолин (4,70 г, 14,36 ммоль, 1,0 экв.), порошок восстановленного железа (4,81 г, 86,16 ммоль, 6,0 экв.) и NH₄Cl (9,22 г, 172,32 ммоль, 12,0 экв.) добавляли в смешанный растворитель из этанола (100 мл) и воды (40 мл). Смесь подвергали реакции при 80°С при перемешивании в течение 4 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь фильтровали горячей и осадок на фильтре элюировали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (4,07 г, выход: 95,3%).

Стадия 3. Синтез N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-5-(4-фторфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида

1-Изопропил-4-оксо-5-(4-фторфенил)-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновую кислоту (149,0 мг, 0,54 ммоль, 1,0 экв.) и 5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-амин (192,4 мг, 0,65 ммоль, 1,2 экв.) растворяли в безводном пиридине (2 мл) и смесь перемешивали в течение 10 минут. POCl₃ медленно добавляли по каплям до растворения твердого вещества. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат (10 мл) для растворения твердого вещества и смесь последовательно промывали с помощью 1 моль/л HCl (5 мл), насыщенного водного раствора NaHCO₃ (5 мл), воды (5 мл × 2) и насыщенного солевого раствора (5 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением продукта (151 мг, выход: 50,4%).

¹Н ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 13,08 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,52-8,50 (d, 1H), 8,44-8,42 (t, 2Н), 7,98-7,95 (m, 2Н), 7,91-7,88 (q, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,42 (s, 1H), 7,37-7,33 (t, 2Н), 6,60-6,58 (d, 1H), 4,80-4,74 (m, 1H), 3,96-3,95 (d, 6Н), 1,54-1,53 (d, 6Н).

Молекулярная формула: C₃₀H₂₆FN₅O₅, молекулярная масса: 555,57, LC-MS (положительный ион, масса/заряд)=556,33 [М+Н]⁺.

Пример 4. Синтез N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-2-ил)-5-(4-фторфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида (соединения 16)

Стадия 1. Синтез 2-(4-фторфенил)ацетилхлорида

2-(4-Фторфенил)уксусную кислоту (100,0 г, 0,649 моль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (200 мл) и добавляли тионилхлорид (193,0 г, 1,62 моль, 2,5 экв.). Смесь подвергали реакции при 50°С при перемешивании в течение 2 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (116,0 г, неочищенный продукт).

Стадия 2. Синтез этил-2-диазо-4-(4-фторфенил)-3-оксобутаноата

2-(4-Фторфенил)ацетилхлорид (116,0 г, неочищенный продукт) растворяли в этилацетате (50 мл) и добавляли этил-2-диазоацетат (153,3 г, 1344 ммоль, 2,0 экв.) в условиях ледяной бани. Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. По каплям добавляли насыщенный водный раствор карбоната калия (100 мл) в условиях ледяной бани. Смесь перемешивали в течение 20 минут и подвергали жидкостному разделению. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат=100:1-60:1) с получением продукта (60,3 г, выход за две стадии: 37,1%).

Стадия 3. Синтез этил-4-(4-фторфенил)-2-гидразоно-3-оксобутаноата

Этил-2-диазо-4-(4-фторфенил)-3-оксобутаноат (57,1 г, 228 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в метил-трет-бутиловом эфире (270,0 мл) и добавляли трибутилфосфин (55,4 г, 273 ммоль, 1,2 экв.) в условиях ледяной бани. Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Добавляли этилацетат (150 мл) и воду (200 мл) и подвергали смесь жидкостному разделению. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (125,3 г, неочищенный продукт).

Стадия 4. Синтез трет-бутил-2-(1-этокси-4-(4-фторфенил)-1,3-диоксобутан-2-илиден)гидразин-1-карбоксилата

Этил-4-(4-фторфенил)-2-гидразоно-3-оксобутаноат (93,0 г, неочищенный продукт) растворяли в тетрагидрофуране (150 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С. Добавляли триэтиламин (37,2 г, 368 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (96,5 г, 442,0 ммоль) и периодически добавляли DMAP (13,4 г, 110,0 ммоль). Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат (300 мл) и воду (500 мл) и подвергали смесь жидкостному разделению. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (52,0 г, неочищенный продукт).

Стадия 5. Синтез этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата

Трет-бутил-2-(1-этокси-4-(4-фторфенил)-1,3-диоксобутан-2-илиден)гидразин-1-карбоксилат (52,0 г, неочищенный продукт) растворяли в толуоле (100 мл). Добавляли диметилацеталь N,N-диметилформамида (35,1 г, 338 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Обнаружение посредством LC-MS демонстрировало завершение реакции. Систему охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали путем всасывания. Осадок на фильтре высушивали с получением продукта (22,1 г, выход за три стадии: 49,8%).

Стадия 6. Синтез этил-5-(4-фторфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата

Этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат (8,80 г, 33,5 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в DMF (30 мл). Добавляли карбонат калия (9,26 г, 67,0 ммоль, 2,0 экв.) и бромизопропан (6,18 г, 50,3 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в защитной атмосфере азота в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении.

Добавляли этилацетат (150 мл) и воду (200 мл) и подвергали смесь жидкостному разделению. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат=10:1-3:1) с получением продукта (8,49 г, выход: 84,0%).

Стадия 7. Синтез 5-(4-фторфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты

Этил-5-(4-фторфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат (7,47 г, 24,0 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в метаноле (30,0 мл). Добавляли водный раствор (15,0 мл) моногидрата гидроксида лития (3,08 г, 73,0 ммоль, 3,0 экв.). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре при перемешивании в течение 0,5 часа. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении, регулировали значение рН с помощью HCl (1 моль/л, 4,0 мл) до приблизительно 4, перемешивали в течение 20 минут и фильтровали путем всасывания. Осадок на фильтре высушивали с получением продукта (6,29 г, выход: 94,8%).

Стадия 8. Синтез N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-2-ил)-5-(4-фторфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида

5-(4-Фторфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновую кислоту (2,0 г, 7,23 ммоль, 1,0 экв.) и 5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-2-амин (2,15 г, 7,23 ммоль, 1,0 экв.) добавляли в пиридин (8 мл) и по каплям добавляли оксихлорид фосфора (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол = 80:1-60:1) с получением продукта (2,1 г, выход: 51,2%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 12,89 (s, 1Н), 8,89 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,50-8,51 (m, 1H), 7,93-7,97 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,31-7,35 (m, 2H), 6,68-6,69 (d, 1H), 4,72-4,75 (m, 1H), 3,95-3,96 (m, 6H), 1,50-1,52 (m, 6H).

Молекулярная формула: C₂₉H₂₅FN₆O₅, молекулярная масса: 556,55, LC-MS (положительный ион, масса/заряд) = 551,38[М+Н]⁺.

Пример 5. Синтез N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-2-ил)-5-(4-фторфенил)-1-изопропил-4 -оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида (соединения 20)

Стадия 1. Синтез N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-2-ил)-5-(4-фторфенил)-1-изопропил-4 -оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

5-(4-Фторфенил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (450,0 мг, 1,63 ммоль, 1,0 экв.) и 5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-2-амин (487,31 мг, 1,63 ммоль, 1,0 экв.) добавляли в пиридин (18 мл) и медленно по каплям добавляли оксихлорид фосфора (0,2 мл) в условиях ледяной бани. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и подвергали реакции в течение 3 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Добавляли этилацетат (10 мл) и воду (20 мл) и подвергали смесь жидкостному разделению. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол = 100:1-10:1) с получением продукта (200,0 мг, выход: 22,1%).

¹Н ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 13,67 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,77-8,76 (d, 1H), 8,52-8,51 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 6,71-6,70 (d, 1H), 4,68-4,65 (t, 1H), 3,97-3,96 (d, 6H), 1,53-1,52 (d, 6H).

Молекулярная формула: C₃₀H₂₆FN₅O₅, молекулярная масса: 555,57, LC-MS (положительный ион, масса/заряд) = 556,3[М+Н]⁺.

Пример 6. Синтез N-(6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)-1-изопропил-4-оксо-5-пара-фторфе нил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида (соединения 29)

Стадия 1. Синтез 6,7-диметокси-4-((5-нитропиридин-2-ил)окси)хинолина

6,7-Диметоксихинолин-4-ол (5,00 г, 24,36 ммоль, 1,0 экв.), 2-хлор-5-нитропиридин (3,86 г, 24,36 ммоль, 1,0 экв.) и карбонат калия (6,73 г, 48,73 ммоль, 2,0 экв.) добавляли в DMF (50 мл). Смесь подвергали реакции при 40°С при перемешивании в защитной атмосфере азота в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь фильтровали и осадок на фильтре элюировали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Добавляли дихлорметан (20 мл) и метанол (20 мл) для растворения неочищенного продукта. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM : МеОН = 80:1-30:1) с получением продукта (0,60 г, выход: 7,52%).

Стадия 2. Синтез 6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-3-амина

6,7-Диметокси-4-((6-нитропиридин-3-ил)окси)хинолин (366,0 мг, 1,12 ммоль, 1,0 экв.), порошок восстановленного железа (374,7 мг, 6,71 ммоль, 6,0 экв.) и NH₄Cl (717,8 мг, 13,42 ммоль, 12,0 экв.) добавляли в смешанный растворитель из этанола (10 мл) и воды (5 мл). Смесь подвергали реакции при 80°С при перемешивании в течение 4 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Целит добавляли в раствор, и смесь фильтровали горячей, и осадок на фильтре элюировали с помощью EtOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (188,0 мг, выход: 56,6%).

Стадия 3. Синтез N-(6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)-1-изопропил-4-оксо-5-пара-фторфе нил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида

1-Изопропил-4-оксо-5-пара-фторфенил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновую кислоту (184,6 мг, 0,66 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в DMF (2 мл). Добавляли HATU (346,4 мг, 0,91 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (235,4 мг, 1,82 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли 6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-3-амин (180,6 мг, 0,61 ммоль, 1,0 экв.). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре при перемешивании в течение 1 часа. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (10 мл). Смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл), насыщенным водным раствором NH₄Cl (5 мл), водой (5 мл × 4) и насыщенным солевым раствором (5 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной тонкослойной хроматографии (DCM : МеОН = 15:1) с получением продукта (230 мг, выход: 67,9%).

¹H ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 12,38 (s, 1Н), 8,92 (s, 1Н), 8,63-8,62 (d, 1Н), 8,59-8,58 (d, 1Н), 8,40-8,37 (t, 1H), 7,97-7,94 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 4H), 6,91-6,90 (d, 1H), 4,78-4,71(m, 1H), 3,96 (s, 3H),3,89 (s, 3H), 1,53-1,51 (d, 6H).

Молекулярная формула: C₃₀H₂₆FN₅O₅, молекулярная масса: 555,57, LC-MS (положительный ион, масса/заряд) = 556,28[М+Н]⁺.

Пример 7. Синтез N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-1-циклопропил-4-оксо-5-пара-фтор фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида (соединения 30)

Стадия 1. Синтез этил-5-(диметиламино)-2-((диметиламино)метилен)-4-пара-фторфенил-3-оксопентан-4-еноата

Этил-4-пара-фторфенил-3-оксобутаноат (5,00 г, 22,30 ммоль, 1,0 экв.) и DMF-DMA (15,94 г, 133,79 ммоль, 6 экв.) добавляли в толуол (50 мл). Смесь подвергали реакции при 100°С при перемешивании в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который непосредственно применяли на следующей стадии без очистки.

Стадия 2. Синтез этил-1-циклопропил-4-оксо-5-пара-фторфенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата

Неочищенный продукт, полученный на предыдущей стадии, этил-5-(диметиламино)-2-((диметиламино)метилен)-4-пара-фторфенил-3-оксопентан-4-еноат и циклопропиламин (1,91 г, 33,45 ммоль, 1,5 экв.) добавляли в EtOH (30 мл). Смесь подвергали реакции при 80°С при перемешивании в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (20 мл). Смесь промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM : МеОН = 20:1) с получением продукта (2,67 г, выход за две стадии: 39,7%).

Стадия 3. Синтез 1-циклопропил-4-оксо-5-пара-фторфенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты

Этил-1-циклопропил-4-оксо-5-пара-фторфенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат (2,67 г, 8,86 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в метаноле (40 мл). Добавляли водный раствор (20 мл) моногидрата гидроксида лития (1,67 г, 39,87 ммоль, 4,5 экв.). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре при перемешивании в течение 1 часа. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду при перемешивании до полного растворения твердого вещества. Значение рН смеси регулировали до 3-4 с помощью концентрированной HCl в условиях ледяной бани и перемешивали в течение 30 минут. Твердое вещество отфильтровывали и растворяли в дихлорметане. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (1,25 г, выход: 51,6%).

Стадия 4. Синтез N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-1-циклопропил-4-оксо-5-пара-фтор фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

1-Циклопропил-4-оксо-5-пара-фторфенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (150,0 мг, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в DMF (1,5 мл). Добавляли HATU (285,0 мг, 0,75 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (193,0 мг, 1,50 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли 5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-амин (148,0 мг, 0,50 ммоль, 1,0 экв.). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре при перемешивании в течение 1 часа. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (10 мл). Смесь последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл), насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл), водой (5 мл × 4) и насыщенным солевым раствором (5 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной тонкослойной хроматографии (DCM : МеОН = 15:1) с получением продукта (140,0 мг, выход: 50,7%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 13,29 (s, 1Н), 8,66 (s, 1Н), 8,50-8,49 (d, 1H), 8,43-8,37 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,86-7,84 (d, 1H), 7,75 (s 2H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,30-7,28 (d, 2H), 6,57-6,56 (d, 1H), 3,95 (d, 7H), 1,26 (s, 2H), 1,11 (s, 2H).

Молекулярная формула: C₃₁H₂₅FN₄O₅, молекулярная масса: 552,56, LC-MS (положительный ион, масса/заряд) = 553,25[М+Н]⁺.

Пример 8. Синтез 1-циклопропил-N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-2-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида (соединения 32)

Стадия 1. Синтез 1-циклопропил-N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-2-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

1-Циклопропил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (227,0 мг, 0,83 ммоль, 1,0 экв.) и 5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-2-амин (247,8 мг, 0,83 ммоль, 1,0 экв.) добавляли в пиридин (4 мл) и по каплям добавляли оксихлорид фосфора (0,3 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат (20 мл) и воду (15 мл) и подвергали смесь жидкостному разделению. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (дихлорметан : метанол = 15:1) с получением продукта (110,0 мг, выход: 23,9%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 13,53 (s, 1Н), 8,80 (s, 2H), 8,63 (m, 1H), 8,51-8,52 (m, 1H), 8,13-8,14 (m, 1H), 7,73-7,76 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H), 6,69-6,71 (m, 1H), 3,95-3,96 (s, 6H), 3,88-3,91 (m, 1H). 1,23-1,25 (m, 2H), 1,08-1,09 (m, 2H).

Молекулярная формула: C₃₀H₂₄FN₅O₅, молекулярная масса: 553,55, LC-MS (положительный ион, масса/заряд) = 554,26[М+Н]⁺.

Пример 9. Синтез 1-циклопропил-N-(5-((6,7-диметилхинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-5-(4-фторфенил)-4-о ксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида (соединения 31)

Стадия 1. Синтез этил-1-циклопропил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата

Этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат (2,0 г, 7,627 ммоль, 1,0 экв.), циклопропилбороновую кислоту (1,965 г, 22,880 ммоль, 3,0 экв.), триэтиламин (3,858 г, 38,133 ммоль, 5,0 экв.), пиридин (4,826 г, 61,013 ммоль, 8,0 экв.) и ацетат меди (1,385 г, 7,627 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в DMF (20,0 мл) и смесь подвергали реакции при 50°С в течение ночи в условиях атмосферы кислорода. TLC демонстрировала завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной тонкослойной хроматографии (DCM : МеОН = 40:1) с получением продукта (38,0 мг, выход: 1,65%).

Стадия 2. Синтез 1-циклопропил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты

Этил-1-циклопропил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат (38,0 мг, 0,126 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в тетрагидрофуране (1,0 мл). Добавляли водный раствор LiOH (1 моль/л). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 часа. TLC демонстрировала завершение реакции. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (15,0 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (6,0 мл × 2). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (59,0 мг, неочищенный продукт).

Стадия 3. Синтез 1-циклопропил-N-(5-((6,7-диметилхинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида

1-Циклопропил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновую кислоту (59,0 мг, неочищенный продукт) и N,N-диизопропилэтиламин (48,7 мг, 0,377 ммоль, 3,0 экв.) растворяли в DMF (1,0 мл). Смесь охлаждали до 0°С. Добавляли HATU (71,7 мг, 0,188 ммоль, 1,5 экв.) в защитной атмосфере азота. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. Добавляли 5-((6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-амин (37,0 мг, 0,126 ммоль, 1,0 экв.). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 3 часов. TLC демонстрировала завершение реакции. Реакционную жидкость выливали в воду (20,0 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (10,0 мл × 2). Органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (3,0 мл), насыщенным водным раствором NH₄Cl (3,0 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (3,0 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью пластины для препаративной тонкослойной хроматографии (DCM : МеОН = 20:1) с получением продукта (40,0 мг, выход за две стадии: 57,5%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 12,98 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,52-8,50 (m, 1H), 8,43-8,40 (m, 2H), 7,97-7,93 (m, 2H), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 6,60-6,57 (m, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 3,97-3,95 (d, 6H), 1,35-1,23 (m, 2H), 1,15-1,14 (m, 2H).

Молекулярная формула: C₃₀H₂₄FN₅O₅, молекулярная масса: 553,55, LC-MS (положительный ион, масса/заряд) = 554,32 [М+Н]⁺.

Пример 10. Синтез 1-циклопропил-N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-2-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида (соединения 33)

Стадия 1. Синтез 1-циклопропил-N-(5-((6,7-диметилхинолин-4-ил)окси)пиримидин-2-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида

1-Циклопропил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновую кислоту (200,0 мг, 0,729 ммоль, 1,0 экв.) и 5-((6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиримидин-2-амин (217,5 мг, 0,729 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в пиридине (4,0 мл). Смесь охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям оксихлорид фосфора (0,2 мл) в защитной атмосфере азота. Смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 0,5 часа. TLC демонстрировала завершение реакции. Реакционную жидкость выливали в воду (20,0 мл) и регулировали значение рН до 6-7. Смесь экстрагировали этилацетатом (10,0 мл × 2). Органическую фазу промывали с помощью 2 моль/л раствора HCl (2,0 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM : МеОН = 100:1-20:1) с получением продукта (200,0 мг, выход: 49,5%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 12,82 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,86-8,80 (m, 2H), 8,52-8,50 (m, 1H), 7,95-7,93 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 6,70-6,69 (m, 1H), 4,11-4,10 (m, 1H), 3,97-3,95 (d, 6H), 1,31-1,24 (m, 2H), 1,13-1,11 (m, 2H).

Молекулярная формула: C₂₉H₂₃FN₆O₅, молекулярная масса: 554,54, LC-MS (положительный ион, масса/заряд) = 554,66 [М+Н]⁺.

Пример 11. Синтез N-(2-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-5-ил)-5-пара-фторфенил-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида (соединения 34)

Стадия 1. Синтез 6,7-диметокси-4-((5-нитропиримидин-2-ил)окси)хинолина

6,7-Диметоксихинолин-4-ол (3,86 г, 18,81 ммоль, 1,0 экв.), 2-хлор-5-нитропиримидин (3,00 г, 18,81 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламин (2,28 г, 22,57 ммоль, 1,2 экв.) добавляли в DMF (60 мл). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре при перемешивании в защитной атмосфере азота в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl (30 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный солевой раствор (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле 200-300 меш (DCM : МеОН = 150:1-120:1) с получением продукта (1,70 г, выход: 27,5%).

Стадия 2. Синтез 6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-5-амина

6,7-Диметокси-4-((5-нитропиримидин-2-ил)окси)хинолин (1,70 г, 5,18 ммоль, 1,0 экв.), порошок восстановленного железа (1,74 г, 31,07 ммоль, 6,0 экв.) и NH₄Cl (3,32 г, 62,14 ммоль, 12,0 экв.) добавляли в смешанный растворитель из этанола (30 мл) и воды (15 мл). Смесь подвергали реакции при 80°С при перемешивании в течение 2 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь фильтровали горячей и осадок на фильтре элюировали дихлорметаном. Смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (0,93 г, выход: 60,2%).

Стадия 3. Синтез N-(2-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-5-ил)-5-пара-фторфенил-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида

5-пара-Фторфенил- 1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновую кислоту (947,4 мг, 3,43 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в DMF (12 мл). DIPEA (1208,8 мг, 9,35 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (1778,2 мг, 4,68 ммоль, 1,5 экв.) последовательно добавляли с охлаждением на ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-5-амин (930,0 мг, 3,12 ммоль, 1,0 экв.). Смесь нагревали до комнатной температуры и подвергали реакции при перемешивании в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Для растворения твердого вещества добавляли этилацетат (20 мл). Смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл), насыщенным водным раствором NH₄Cl (10 мл), дистиллированной водой (10 мл × 4) и насыщенным солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной тонкослойной хроматографии (окислитель представляет собой DCM : МеОН = 15:1) с получением продукта (1410,0 мг, выход: 81,3%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 12,50 (s, 1Н), 9,08 (s, 2H), 8,93 (s, 1H), 8,68-8,67 (d, 1H), 7,97-7,93 (m, 2H) 7,46 (s, 1H), 7,36-7,32 (t, 2H), 7,23-7,20 (t, 2H), 4,78-4,72 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 1,52-1,51 (d, 6H).

Молекулярная формула: C₂₉H₂₅FN₆O₅, молекулярная масса: 556,55, LC-MS (положительный ион, масса/заряд) = 557,31[М+Н]⁺.

Пример 12. Синтез этил-1-циклопропил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата в качестве промежуточного соединения

Стадия 1. Синтез 1-циклопропилмочевины

Циклопропил амин (10,0 г, 0,175 моль) и цианат калия (16,8 г, 0,21 моль) добавляли в воду (60 мл). Смесь подвергали реакции при 100°С с обратным холодильником в течение 30 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли изопропиловый спирт. Смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 30 минут. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали изопропиловым спиртом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (6,0 г, выход: 34,3%).

Стадия 2. Синтез 1-циклопропил-1-нитрозомочевины

1-Циклопропилмочевину (6,0 г, 60 ммоль) и нитрит натрия (8,7 г, 126 ммоль) добавляли в воду (42 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С и медленно по каплям добавляли концентрированную HCl (13,44 мл). Смесь подвергали реакции при 0°С в течение 1 часа. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь фильтровали с получением продукта (3,5 г, выход: 45,2%).

Стадия 3. Синтез этил-2-(2-циклопропилгидразино)-4-(4-фторфенил)-3-оксобутаноата

1-Циклопропил-1-нитрозомочевину (3,33 г, 25,8 ммоль) и этил-4-(4-фторфенил)-3-оксобутаноат (4,82 г, 21,5 ммоль) добавляли в дихлорметан (33,3 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С и добавляли карбонат калия (8,92 г, 77,3 ммоль). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и подвергали реакции в течение 3 часов. TLC демонстрировала завершение реакции. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ : ЕА = 15:1-10:1) с получением продукта (1,5 г, выход: 19,92%).

Стадия 4. Синтез этил-2-(2-циклопропилгидразоно)-5-(диметиламино)-4-(4-фторфенил)-3-оксопент-4-еноата

Этил-2-(2-циклопропилгидразино)-4-(4-фторфенил)-3-оксобутаноат (1,5 г, 5,13 ммоль) и DMF-DMA (917,8 мг, 7,7 ммоль) добавляли в толуол (10 мл). Смесь нагревали до 110°С и подвергали реакции с обратным холодильником в течение ночи. TLC демонстрировала завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (1,8 г, неочищенный продукт).

Стадия 5. Синтез этил-1-циклопропил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата

Этил-2-(2-циклопропилгидразоно)-5-(диметиламино)-4-(4-фторфенил)-3-оксопент-4-еноат (1,8 г, неочищенный продукт) добавляли в этанол (15 мл). Смесь нагревали до 80°С и подвергали реакции в течение ночи. TLC демонстрировала завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (1,56 г, неочищенный продукт).

Пример 13. Синтез 1-циклопропил-N-(6-((6,7-диметилхинолин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида (соединения 36)

Стадия 1. Синтез 1-циклопропил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты

Этил-1-циклопропил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат (1,17 г, 3,87 ммоль, 1,0 экв.) добавляли в метанол (10 мл). После того, как смесь перемешивали для растворения твердого вещества, добавляли водный раствор (4 мл) моногидрата гидроксида лития (487,0 мг, 11,6 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции, и затем смесь концентрировали при пониженном давлении, регулировали с помощью 2 моль/л HCl (5 мл) значение рН до 3-4 и экстрагировали с помощью DCM (100 мл). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (903,5 мг, выход: 85%).

Стадия 2. Синтез 1-циклопропил-N-(6-((6,7-диметилхинолин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида

В пиридин (4 мл) добавляли 1-циклопропил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновую кислоту (230,0 мг, 0,84 ммоль, 1,0 экв.) и 6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-3-амин (274,2 мг, 0,92 ммоль, 1,1 экв.) и по каплям добавляли фосфороксихлорид (0,1 мл). Смесь перемешивали в течение 5 минут. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат (50 мл) и воду (70 мл) и подвергали смесь жидкостному разделению. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной тонкослойной хроматографии (дихлорметан : метанол = 20:1) с получением продукта (122,0 мг, выход за две стадии: 26,5%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 12,27 (s, 1Н), 8,92 (s, 1Н), 8,57-8,60 (m, 2H), 8,36-8,39 (m, 1Н), 7,92-7,96 (m, 2H), 7,42 (s, 1Н), 7,31-7,42 (m, 4H), 6,89-6,90 (m, 1Н), 4,08-4,12 (m, 1Н), 3,95 (s, ЗН), 3,89-3,91 (s, ЗН), 1,30-1,31 (m, 2H). 1,10-1,12 (m, 2H).

Молекулярная формула: C₃₀H₂₄FN₅O₅, молекулярная масса: 553,55, LC-MS (положительный ион, масса/заряд) = 553,80[М+Н]⁺.

Пример 14. Синтез 1-циклопропил-N-(2-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-5-ил)-5-пара-фторфенил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида (соединения 37)

Стадия 1. Синтез 1-циклопропил-N-(2-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-5-ил)-5-пара-фторфен ил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида

1-Циклопропил-5-пара-фторфенил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновую кислоту (190,0 мг, 0,69 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в DMF (3 мл). DIPEA (211,5 мг, 2,08 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (395,1 мг, 1,04 ммоль, 1,5 экв.) последовательно добавляли с охлаждением на ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-5-амин (207,0 мг, 0,69 ммоль, 1,0 экв.). Смесь нагревали до комнатной температуры и подвергали реакции при перемешивании в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции.

Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Для растворения твердого вещества добавляли этилацетат (10 мл). Смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл), насыщенным водным раствором NH₄Cl (5 мл), дистиллированной водой (5 мл × 4) и насыщенным солевым раствором (5 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной тонкослойной хроматографии (окислитель представляет собой DCM : МеОН = 15:1) с получением продукта (90,0 мг, выход: 23,4%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 12,41 (s, 1Н), 9,08 (s, 2Н), 8,93 (s, 1Н), 8,68-8,67 (d, 1Н), 7,94 (s, 2Н) 7,46 (s, 1Н), 7,36-7,32 (t, 2Н), 7,23-7,21 (t, 2Н), 4,12 (s, 1Н), 3,96 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 1,31-1,24 (d, 2Н), 1,12-1,10 (d, 2Н).

Молекулярная формула: C₂₉H₂₃FN₆O₅, молекулярная масса: 554,54, LC-MS (положительный ион, масса/заряд) = 554,79[М+Н]⁺.

Пример 15. Синтез N-(6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)-6-пара-фторфенил-2-изопропил-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксамида (соединения 38)

Стадия 1. Синтез N-(6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)-6-пара-фторфенил-2-изопропил-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксамида

6-пара-Фторфенил-2-изопропил-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту (150,0 мг, 0,54 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в DMF (3 мл). Последовательно добавляли DIPEA (164,8 мг, 1,63 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (309,7 мг, 0,81 ммоль, 1,5 экв.) с охлаждением на ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-3-амин (177,6 мг, 0,59 ммоль, 1,1 экв.). Смесь нагревали до комнатной температуры и подвергали реакции при перемешивании в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Для растворения твердого вещества добавляли этилацетат (10 мл). Смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл), насыщенным водным раствором NH₄Cl (5 мл), дистиллированной водой (5 мл × 4) и насыщенным солевым раствором (5 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной тонкослойной хроматографии (DCM : МеОН = 15:1) с получением продукта (205,0 мг, выход: 68,0%).

¹Н ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 12,34 (s, 1Н), 9,23 (s, 1Н), 8,64-8,63 (d, 1Н), 8,60-8,59 (d, 1H), 8,42-8,40 (dd, 1H), 8,21-8,18 (q, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,40-7,35 (m, 4H), 6,92-6,91 (d, 1H), 4,91-4,85 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,51-1,50 (d, 6H).

Молекулярная формула: C₃₀H₂₆FN₅O₅, молекулярная масса: 555,57, LC-MS (положительный ион, масса/заряд) = 556,26[М+Н]⁺.

Пример 16. Синтез N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-2-ил)-6-(4-фторфенил)-2-изопропил-5 -оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксамида (соединения 39)

Стадия 1. Синтез N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-2-ил)-6-(4-фторфенил)-2-изопропил-5 -оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксамида

6-(4-Фторфенил)-2-изопропил-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту (100,0 мг, 0,36 ммоль, 1,0 экв.) добавляли в пиридин (3 мл). Смесь перемешивали для растворения твердого вещества и затем добавляли 5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-2-амин (118,7 мг, 0,39 ммоль, 1,1 экв.) и фосфороксихлорид (0,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После того, как обнаружение посредством TLC продемонстрировало завершение реакции, в систему добавляли воду (40 мл) и этилацетат (60 мл) и систему подвергали жидкостному разделению. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной тонкослойной хроматографии (DCM : МеОН = 15:1) с получением продукта (123,0 мг, выход: 61,1%).

¹Н ЯМР(400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 12,95 (s, 1Н), 9,21 (s, 1Н), 8,84 (s, 2Н), 8,51-8,53 (m, 1Н), 8,18-8,22 (m, 2Н), 7,56 (s, 1Н), 7,43 (s, 1Н), 7,34-7,38 (m, 2Н), 6,71-6,73 (m, 1Н), 4,89-4,92 (m, 1Н), 3,96 (s, 6Н), 1,50-1,52 (m, 6Н).

Молекулярная формула: C₂₉H₂₅FN₆O₅, молекулярная масса: 556,55, LC-MS (положительный ион, масса/заряд) = 557,24 [М+Н]⁺.

Пример 17. Синтез N-(2-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-5-ил)-6-(4-фторфенил)-2-изопропил-5 -оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксамида (соединения 40)

Стадия 1. Синтез N-(2-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-5-ил)-6-(4-фторфенил)-2-изопропил-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксамида

6-(4-Фторфенил)-2-изопропил-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту (101,9 мг, 0,37 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в DMF (3 мл). Последовательно добавляли DIPEA (101,8 мг, 1,01 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (191,3 мг, 0,50 ммоль, 1,5 экв.) с охлаждением на ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-5-амин (100,0 мг, 0,34 ммоль, 1,0 экв.). Смесь нагревали до комнатной температуры и подвергали реакции при перемешивании в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Для растворения твердого вещества добавляли этилацетат (10 мл). Смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл), насыщенным водным раствором NH₄Cl (5 мл), дистиллированной водой (5 мл × 4) и насыщенным солевым раствором (5 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной тонкослойной хроматографии (DCM : МеОН = 15:1) с получением продукта (90,0 мг, выход: 48,2%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 12,29 (s, 1Н), 9,23 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,68-8,67 (d, 1H), 8,22-8,18 (q, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,39-7,34 (t, 2H), 7,22-7,20 (d, 2H), 4,90-4,84(m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 1,51-1,50 (d, 6H).

Молекулярная формула: C₂₉H₂₅FN₆O₅, молекулярная масса: 556,55, LC-MS (положительный ион, масса/заряд) = 557,23[М+Н]⁺.

Пример 18. Синтез 6-(4-фторфенил)-2-изопропил-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты в качестве промежуточного соединения

Стадия 1. Синтез трет-бутил-2-изопропилгидразин-1-карбоксилата

трет-Бутилгидразинкарбоксилат (20,0 г, 0,151 моль), ацетон (9,26 г, 0,16 моль), уксусную кислоту (2 мл), сульфат магния (10,0 г) и триацетоксиборогидрид натрия (96,64 г, 0,456 моль) добавляли в дихлорметан (100 мл). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (25 г, выход: 95,6%).

Стадия 2. Синтез трет-бутил-2-(3-этокси-3-оксопропил)-2-изопропилгидразин-1-карбоксилата

трет-Бутил-2-изопропилгидразин-1-карбоксилат (19,0 г, 0,109 ммоль) и этилакрилат (12,01 г, 0,12 моль) добавляли в этанол (60 мл). Смесь нагревали до 80°С и подвергали реакции в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM : МеОН = 200:1-80:1) с получением продукта (24,2 г, выход: 81,0%).

Стадия 3. Синтез этил-3-(1-изопропилгидразинил)пропионата

трет-Бутил-2-(3-этокси-3-оксопропил)-2-изопропилгидразин-1-карбоксилат (24,1 г, 0,088 моль) добавляли в дихлорметан (75 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С. Добавляли трифторуксусную кислоту (35 мл). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. TLC демонстрировала завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (18,9 г, неочищенный продукт).

Стадия 4. Синтез этил-2-(4-фторфенил)-2-оксоацетата

пара-Фторйодбензол (10,0 г, 0,0451 моль) добавляли в 2-метилтетрагидрофуран (10 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С. Добавляли изопропилмагнийхлорид (2 моль/л, 24,78 мл, 0,049 моль). Смесь подвергали реакции при 0°С при перемешивании в течение 30 минут. Вышеуказанную реакционную жидкость по каплям добавляли в раствор диэтилоксалата (7,25 г, 0,0496 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (50 мл). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. TLC демонстрировала завершение реакции. Реакционную жидкость добавляли в водный раствор лимонной кислоты. Поддерживали значение рН смеси на уровне 5-6. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали водой, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ : ЕА = 120:1-40:1) с получением продукта (8 г, выход: 90,5%).

Стадия 5. Синтез этил-3-(2-(2-этокси-1-(4-фторфенил)-2-оксоэтилиден)-1-изопропилгидразинил)пропионата

Этил-2-(4-фторфенил)-2-оксоацетат (4,43 г, 22,6 ммоль) и этил-3-(1-изопропилгидразинил) пропионат (11,81 г, неочищенный продукт) добавляли в этанол (10 мл). Смесь нагревали до 80°С и подвергали реакции в течение ночи. TLC демонстрировала завершение реакции. Смесь фильтровали путем всасывания. В фильтрат добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ : ЕА = 60:1-10:1) с получением продукта (2,3 г, выход: 28,9%).

Стадия 6. Синтез этил-6-(4-фторфенил)-2-изопропил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-4-карбоксилата

Этил-3-(2-(2-этокси-1-(4-фторфенил)-2-оксоэтилиден)-1-изопропилгидразинил)пропионат (2,27 г, 6,45 ммоль) добавляли в 2-метилтетрагидрофуран (10 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С. Добавляли трет-бутоксид калия (1,81 г, 16,11 ммоль). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. TLC демонстрировала завершение реакции. Реакционную жидкость добавляли в водный раствор лимонной кислоты. Поддерживали значение рН смеси на уровне 5-6. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (1,27 г, выход: 64,5%).

Стадия 7. Синтез этил-6-(4-фторфенил)-2-изопропил-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксилата

Этил-6-(4-фторфенил)-2-изопропил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-4-карбоксила т (1,2 г, 3,92 ммоль) и дигидрат хлорида меди (2,67 г, 15,68 ммоль) добавляли в ацетонитрил (10 мл). Смесь подвергали реакции при 80°С в течение 4 часов. TLC демонстрировала завершение реакции. В реакционную жидкость добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали водой, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ : ЕА = 100:1-40:1) с получением продукта (730,0 мг, выход: 61,2%).

Стадия 8. Синтез 6-(4-фторфенил)-2-изопропил-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты

Этил-6-(4-фторфенил)-2-изопропил-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксилат (700,0 мг, 2,3 ммоль) добавляли в смешанный растворитель из метанола (6 мл) и воды (5 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (284,4 мг, 6,91 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. TLC демонстрировала завершение реакции. Значение рН смеси регулировали до 2-3 с помощью лимонной кислоты. Осаждалось твердое вещество. Смесь фильтровали путем всасывания. Для растворения осадка на фильтре добавляли дихлорметан. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (600,0 мг, выход: 94,5%).

Пример 19. Синтез N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-6-(4-фторфенил)-2-изопропил-5-ок со-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксамида (соединения 41)

Стадия 1. Синтез N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-6-(4-фторфенил)-2-изопропил-5-ок со-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксамида

6-(4-Фторфенил)-2-изопропил-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту (50,0 мг, 0,181 ммоль, 1,0 экв.) и DIPEA (70,0 мг, 0,543 ммоль, 3,0 экв.) растворяли в DMF (1,0 мл). HATU (103,0 мг, 0,272 ммоль, 1,5 экв.) добавляли при 0°С в защитной атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Добавляли 5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-амин (54,0 мг, 0,181 ммоль, 1,0 экв.). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. TLC демонстрировала завершение реакции. В реакционную жидкость добавляли этилацетат (30,0 мл) и смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (2,0 мл), насыщенным водным раствором NH₄Cl (2,0 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2,0 мл). Органическую фазу высушивали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM : МеОН = 100:1-30:1) с получением продукта (75,0 мг, выход: 74,6%).

¹Н ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ (ppm): 12,75 (s, 1Н), 9,25 (s, 1Н), 8,51-8,49 (d, 1Н), 8,45-8,42 (m, 2H), 8,23-8,19 (m, 2H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43-7,34 (m, 3H), 6,59-6,57 (d, 1H), 4,93-4,86 (m, 1H), 3,96-3,95 (d, 6H), 1,53-1,50 (d, 6H).

Молекулярная формула: C₃₀H₂₆FN₅O₅, молекулярная масса: 555,57, LC-MS (положительный ион, масса/заряд) = 556,28 [М+Н]⁺.

Пример 20. Синтез 2-циклопропил-N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-6-(4-фторфенил)-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксамида (соединения 42)

Стадия 1. Синтез трет-бутилтозилоксикарбамата

трет-Бутилгидроксикарбамат (230,0 г, 1,72 моль, 1,0 экв.) растворяли в метил-трет-бутиловом эфире (1,15 л). Добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (329,3 г, 1,72 моль, 1,0 экв.). Добавляли по каплям триэтиламин (182,7 г, 1,80 моль, 1,05 экв.) при перемешивании в условиях ледяной бани. Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт суспендировали н-гексаном (200 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре высушивали с получением продукта (411,0 г, выход: 83,1%).

Стадия 2. Синтез трет-бутил-2-циклопропил-2-(3-этокси-3-оксопропил)гидразин-1-карбоксилата

Этил-3-(циклопропиламино)пропионат (156,5 г, 0,99 моль, 1,2 экв.) растворяли в DCM (700 мл). Смесь охлаждали до -5°С на бане с ледяной солью. Добавляли N-метилморфолин (100,7 г, 0,99 моль, 1,2 экв.) и порциями добавляли трет-бутилтозилоксикарбамат (240 г, 0,83 моль, 1,0 экв.). Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Добавляли воду (500 мл) и подвергали смесь жидкостному разделению. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 20:1-15:1) с получением продукта (71,30 г, выход: 31,5%).

Стадия 3. Синтез этил-3-(1-циклопропилгидразин)пропионата

трет-Бутил-2-циклопропил-2-(3-этокси-3-оксопропил)гидразин-1-карбоксилат (71,30 г 0,26 моль, 1,0 экв.) растворяли в DCM (136,0 мл). Трифторуксусную кислоту (91,0 мл) добавляли по каплям с охлаждением на ледяной бане. После завершения добавления по каплям смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Систему концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (88,1 г, неочищенный продукт).

Стадия 4. Синтез этил-2-(4-фторфенил)-2-оксоацетата

пара-Фторйодбензол (400,0 г, 1,8 моль, 1,0 экв.) добавляли в 2-метилтетрагидрофуран (2 л) и по каплям добавляли изопропилмагнийхлорид (2 моль/л, 990,0 мл) в условиях бани с ледяной солью. Смесь перемешивали в течение 30 минут. Вышеуказанную реакционную жидкость по каплям добавляли в раствор диэтилоксалата (289,7 г, 1,98 моль, 1,1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (2,0 л). Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Реакционную жидкость добавляли в насыщенный водный раствор лимонной кислоты и контролировали значение рН на уровне 5-6. Добавляли этилацетат (2,0 л) и подвергали смесь жидкостному разделению. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 120:1-40:1) с получением продукта (282,4 г, выход: 80%).

Стадия 5. Синтез этил-3-(1-циклопропил-2-(2-этокси-1-(4-фторфенил)-2-оксоэтилиден)гидразинил)пропионата

Этил-3-(1-циклопропилгидразин)пропионат (88,1 г, 0,26 моль, 1,0 экв.) и этил-2-(4-фторфенил)-2-оксоацетат (61,4 г, 0,31 моль, 1,19 экв.) добавляли в этанол (105,0 мл). Смесь подвергали реакции при 80°С в течение 15 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 40:1-15:1) с получением продукта (5,76 г, выход за две стадии: 6,3%).

Стадия 6. Синтез этил-2-циклопропил-6-(4-фторфенил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-4-карбоксилата

Этил-3-(1-циклопропил-2-(2-этокси-1-(4-фторфенил)-2-оксоэтилиден)гидразинил)пропионат (5,76 г, 0,01 моль, 1,0 экв.) добавляли в 2-метилтетрагидрофуран (33,0 мл). Порциями добавляли трет-бутоксид калия (4,6 г, 0,04 моль, 2,5 экв.) в условиях ледяной бани. Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Реакционную жидкость добавляли в водный раствор лимонной кислоты (10%) и контролировали значение рН на уровне 5-6. Добавляли этилацетат (70 мл) и подвергали смесь жидкостному разделению. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 40:1-10:1) с получением продукта (2,81 г, выход: 56,2%).

Стадия 7. Синтез этил-2-циклопропил-6-(4-фторфенил)-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксилата

Этил-2-циклопропил-6-(4-фторфенил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-4-карбоксилат (2,81 г, 9,23 ммоль, 1,0 экв.) и моногидрат хлорида меди (6,28 г, 36,9 ммоль, 4,0 экв.) добавляли в ацетонитрил (18 мл). Смесь подвергали реакции при 80°С в течение 2 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM : МеОН = 60:1-30:1) с получением продукта (1,5 г, выход: 53,7%).

Стадия 8. Синтез 2-циклопропил-6-(4-фторфенил)-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты

Этил-2-циклопропил-6-(4-фторфенил)-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксилат (1,5 г, 4,96 ммоль, 1,0 экв.) добавляли в метанол (22 мл) и воду (12 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (624,3 мг, 14,8 ммоль, 3,0 экв.). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Значение рН водной фазы регулировали до 4 с помощью 2 моль/л HCl. Осаждалось белое твердое вещество. Смесь перемешивали в течение 0,5 часа и фильтровали путем всасывания. Осадок на фильтре высушивали с получением продукта (1,3 г, выход: 95,5%).

Стадия 9. Синтез 2-циклопропил-N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-6-(4-фторфенил)-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксамида

2-Циклопропил-6-пара-фторфенил-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту (250,0 мг, 0,91 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в DMF (5 мл) и добавляли DIPEA (353,2 мг, 2,73 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (519,5 мг, 1,36 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Добавляли 5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-амин (298,1 мг, 1,0 ммоль, 1,1 экв.). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре при перемешивании в течение 13 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM : МеОН = 60:1-30:1) с получением продукта (220,0 мг, выход: 43,6%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (ppm): 12,68 (s, 1Н), 9,02 (s, 1Н), 8,53-8,55 (m, 1Н), 8,45-8,47 (m, 1Н), 8,35 (m, 1Н), 8,22-8,25 (m, 2Н), 7,57-7,61(m, 2Н), 7,46 (s, 1Н), 7,15-7,20 (s, 2Н), 6,49-6,50 (m, 1Н), 4,08 (m, 6Н), 3,84-3,88 (m, 1Н), 1,37-1,39 (m, 2Н), 1,27 (m, 2Н).

Молекулярная формула: C₃₀H₂₄FN₅O₅, молекулярная масса: 553,55, LC-MS (положительный ион, масса/заряд) = 554,45 [М+H]⁺.

Пример 21. Синтез 2-циклопропил-N-(6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)-6-пара-фторфенил-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксамида (соединения 43)

Стадия 1. Синтез 6,7-диметокси-4-((5-нитропиридин-2-ил)окси)хинолина

6,7-Диметоксихинолин-4-ол (5,00 г, 24,36 ммоль, 1,0 экв.), 2-хлор-5-нитропиридин (3,86 г, 24,36 ммоль, 1,0 экв.) и карбонат калия (6,73 г, 48,73 ммоль, 2,0 экв.) добавляли в DMF (50 мл). Смесь подвергали реакции при 40°С при перемешивании в защитной атмосфере азота в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь фильтровали и осадок на фильтре элюировали дихлорметаном и метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Добавляли дихлорметан (20 мл) и метанол (20 мл) для растворения твердого вещества. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали путем всасывания и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM : МеОН = 80:1-30:1) с получением продукта (0,60 г, выход: 7,52%).

Стадия 2. Синтез 6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-3-амина

6,7-Диметокси-4-((6-нитропиридин-3-ил)окси)хинолин (366,0 мг, 1,12 ммоль, 1,0 экв.), порошок восстановленного железа (374,7 мг, 6,71 ммоль, 6,0 экв.) и NH₄Cl (717,8 мг, 13,42 ммоль, 12,0 экв.) добавляли в смешанный растворитель из этанола (10 мл) и воды (5 мл). Смесь подвергали реакции при 80°С при перемешивании в течение 4 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Целит добавляли в раствор, и смесь фильтровали горячей, и осадок на фильтре элюировали с помощью EtOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаточную водную фазу экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (188,0 мг, выход: 56,6%).

Стадия 3. Синтез 2-циклопропил-N-(6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)-6-пара-фторфенил-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксамида

2-Циклопропил-6-пара-фторфенил-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту (250 мг, 0,91 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в DMF (2 мл). Добавляли DIPEA (353,4 мг, 2,73 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (519,9 мг, 1,37 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали смесь в течение 10 минут. Добавляли 6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-3-амин (271,0 мг, 0,91 ммоль, 1,0 экв.). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре при перемешивании в течение 1 часа. После того, как обнаружение посредством TLC продемонстрировало завершение реакции, растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Для растворения твердого вещества добавляли дихлорметан (10 мл). Смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл), насыщенным водным раствором NH₄Cl (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтровали путем всасывания. Фильтрат добавляли в метанол (5 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока твердое вещество не начинало выпадать в осадок. Смесь оставляли отстояться при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердое вещество отфильтровывали, промывали метил-трет-бутиловым эфиром и высушивали с получением продукта (292,7 мг, выход: 58,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (ppm): 12,29 (s, 1Н), 9,04 (s, 1Н), 8,66-8,63 (m, 2Н), 8,39-8,36 (m, 1Н), 8,16-8,12 (m, 2Н), 7,48-7,46 (d, 2Н), 7,23-7,16 (m, 3Н), 6,85-6,83 (d, 1Н), 4,07 (s, 3Н), 4,03 (s, 3Н), 3,89-3,86 (m, 1Н), 1,40-1,37(m, 2Н), 1,27-1,21 (m, 2Н).

Молекулярная формула: C₃₀H₂₄FN₅O₅, молекулярная масса: 553,55, LC-MS (положительный ион, масса/заряд) = 553,84 [М+Н]⁺.

Пример 22. Синтез 2-циклопропил-N-(2-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-5-ил)-6-пара-фторфенил-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксамида (соединения 44)

Стадия 1. Синтез 6,7-диметокси-4-((5-нитропиримидин-2-ил)окси)хинолина

6,7-Диметоксихинолин-4-ол (3,86 г, 18,81 ммоль, 1,0 экв.), 2-хлор-5-нитропиримидин (3,00 г, 18,81 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламин (2,28 г, 22,57 ммоль, 1,2 экв.) добавляли в DMF (60 мл). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре при перемешивании в защитной атмосфере азота в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl (30 мл). Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Добавляли насыщенный солевой раствор (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM : МеОН = 150:1-120:1) с получением продукта (1,70 г, выход: 27,5%).

Стадия 2. Синтез 6-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-5-амина

6,7-Диметокси-4-((5-нитропиримидин-2-ил)окси)хинолин (1,70 г, 5,18 ммоль, 1,0 экв.), порошок восстановленного железа (1,74 г, 31,07 ммоль, 6,0 экв.) и NH₄Cl (3,32 г, 62,14 ммоль, 12,0 экв.) добавляли в смешанный растворитель из этанола (30 мл) и воды (15 мл). Смесь подвергали реакции при 80°С при перемешивании в течение 2 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь фильтровали горячей и осадок на фильтре элюировали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаточную водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали путем всасывания. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (0,93 г, выход: 60,2%).

Стадия 3. Синтез 2-циклопропил-N-(2-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-5-ил)-6-пара-фторфен ил-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксамида

2-Циклопропил-6-пара-фторфенил-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту (250 мг, 0,91 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в DMF (2 мл). Добавляли DIPEA (353,4 мг, 2,73 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (519,9 мг, 1,37 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали смесь в течение 10 минут. Добавляли 2-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-5-амин (271,9 мг, 0,91 ммоль, 1,0 экв.). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре при перемешивании в течение 1 часа. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Для растворения остатка добавляли дихлорметан (10 мл). Смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл), насыщенным водным раствором NH₄Cl (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтровали путем всасывания. Фильтрат добавляли в метанол (5 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока твердое вещество не начинало выпадать в осадок. Смесь оставляли отстояться при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердое вещество отфильтровывали, промывали метил-трет-бутиловым эфиром и высушивали с получением продукта (372,9 мг, выход: 73,8%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (ppm): 12,36 (s, 1Н), 9,07 (s, 2H), 9,03 (s, 1H), 8,75-8,74 (d, 1H), 8,15-8,12 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 7,15-7,13 (d, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,89-3,85 (m, 1H), 1,41-1,37(m, 2H), 1,28-1,21 (m, 2H).

Молекулярная формула: C₂₉H₂₃FN₆O₅, молекулярная масса: 554,54, LC-MS (положительный ион, масса/заряд) = 554,65 [М+Н]⁺.

Пример 23. Синтез 2-циклопропил-N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-2-ил)-6-(4-фторфенил) -5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксамида (соединения 45)

Стадия 1. Синтез 4-((2-хлорпиримидин-5-ил)окси)-6,7-диметоксихинолина

2-Хлорпиримидин-5-ол (50,0 г, 0,38 моль, 1,0 экв.) добавляли в ксилол (300 мл) и добавляли 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (85,6 г, 0,38 моль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали при 140°С с обратным холодильником в течение 15 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре высушивали с получением продукта (24,6 г, неочищенный продукт).

Стадия 2. Синтез 5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-2-амина

4-((2-Хлорпиримидин-5-ил)окси)-6,7-диметоксихинолин (24,6 г, неочищенный продукт) добавляли в водный аммиак (200 мл) и смесь подвергали реакции при 90°С в закрытой колбе в течение 15 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (18,3 г, выход за две стадии: 16,1%).

Стадия 3. Синтез 2-циклопропил-N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-2-ил)-6-(4-фторфенил) -5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоксамида

2-Циклопропил-6-пара-фторфенил-5-оксо-2,5-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту (250,0 мг, 0,91 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в пиридине (7 мл). Добавляли 5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиримидин-2-амин (272,0 мг, 0,91 ммоль, 1,0 экв.) и добавляли фосфороксихлорид (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Добавляли DCM (50 мл) и воду (100 мл) и подвергали смесь жидкостному разделению. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM : МеОН = 60:1-30:1) с получением продукта (155,0 мг, выход: 30,6%).

¹Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ (ppm): 13,00 (s, 1Н), 9,06 (s, 1Н), 8,66 (s, 2Н), 8,56-8,58 (d, 1Н), 8,20-8,24 (m, 2Н), 7,54 (s, 1Н), 7,47(s, 1Н), 7,16-7,20 (t, 2Н), 6,49-6,51 (d, 1Н), 4,08-4,09 (m, 6Н), 3,88 (m, 1Н), 1,39-1,41 (m, 2Н), 1,24-1,27 (m, 2Н).

Молекулярная формула: C₂₉H₂₃FN₆O₅, молекулярная масса: 554,54, LC-MS (положительный ион, масса/заряд) = 554,79 [М+Н]⁺.

Пример 24. Синтез 1-циклопропил-N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-оксо-5-п-толил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида (соединения 46)

Стадия 1. Синтез пара-метилбензолацетилхлорида

пара-Метилбензолуксусную кислоту (50,0 г, 0,33 моль) и тионилхлорид (78,52 г, 0,66 моль) добавляли в дихлорметан (100 мл). Смесь нагревали до 45°С и подвергали реакции с обратным холодильником в течение 6 часов. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (55,6 г, неочищенный продукт).

Стадия 2. Синтез 2,2-диметил-5-(2-(п-толил)ацетил)-1,3-диоксан-4,6-диона

Раствор пара-метилбензолацетилхлорида (55,4 г, неочищенный продукт) в дихлорметане (100 мл) по каплям добавляли в раствор 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (47,6 г, 0,33 моль) и триэтиламина (66,8 г, 0,66 моль) в дихлорметане (100 мл). Во время добавления по каплям реакционную систему поддерживали на ледяной бане при температуре 0-5°С. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Реакционную систему последовательно промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (101,0 г, неочищенный продукт).

Стадия 3. Синтез этил-3-оксо-4-(пара-толил)бутаноата

2,2-Диметил-5-(2-(п-толил)ацетил)-1,3-диоксан-4,6-дион (101,0 г, неочищенный продукт) добавляли в этанол (200 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ : ЕА = 40:1-20:1) с получением продукта (11,5 г, выход затри стадии: 15,8%).

Стадия 4. Синтез этил-2-(2-циклопропилгидразоно)-3-оксо-4-(п-толил)бутаноата

1-Циклопропил-1-нитрозомочевину (3,36 г, 26,0 ммоль) и этил-3-оксо-4-(пара-толил)бутаноат (4,8 г, 22,0 ммоль) добавляли в дихлорметан (30 мл) и смесь охлаждали до 0°С в условиях ледяной бани. Добавляли карбонат калия (9,12 г, 66,0 ммоль) и смесь медленно нагревали от 0°С до комнатной температуры и подвергали реакции в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ : ЕА = 40-10:1) с получением продукта (460,0 мг, выход: 7,3%).

Стадия 5. Синтез этил-2-(2-циклопропилгидразоно)-5-(диметиламино)-3-оксо-4-(п-толил)пент-4-еноата

Этил-2-(2-циклопропилгидразоно)-3-оксо-4-(п-толил)бутаноат (460,0 мг, 1,6 ммоль) и DMF-DMA (285,9 мг, 2,4 ммоль) добавляли в толуол (3 мл). Смесь нагревали до 110°С и подвергали реакции с обратным холодильником в течение ночи. TLC демонстрировала завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (549,5 мг, неочищенный продукт).

Стадия 6. Синтез этил-1-циклопропил-4-оксо-5-п-толил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата

Этил-2-(2-циклопропилгидразоно)-5-(диметиламино)-3-оксо-4-(п-толил)пент-4-еноат (549,1 мг, 1,6 ммоль) добавляли в этанол (6 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду и этилацетат и подвергали смесь жидкостному разделению. Органическую фазу промывали водой, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (450,0 мг, выход за две стадии: 94,3%).

Стадия 7. Синтез 1-циклопропил-4-оксо-5-п-толил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты

Этил-1-циклопропил-4-оксо-5-п-толил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат (450,0 мг, 1,51 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в метаноле (6 мл). Раствор моногидрата гидроксида лития (284,8 мг, 6,79 ммоль, 4,5 экв.) добавляли в воду (3 мл). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре при перемешивании в течение 1 часа. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (3 мл). Перемешивали водную фазу и регулировали значение рН до 3-4 с помощью концентрированной HCl. Осаждалось белое твердое вещество. Плотную жидкую смесь экстрагировали дихлорметаном (3 мл × 2). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали путем всасывания и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (300,0 мг, выход: 73,6%).

Стадия 8. Синтез 1-циклопропил-N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-оксо-5-п-толил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида

1-Циклопропил-4-оксо-5-п-толил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновую кислоту (300 мг, 1,11 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в DMF (4 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С. Последовательно добавляли DIPEA (430,3 мг, 3,33 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (633,1 мг, 1,66 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли 5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-амин (363,0 мг, 1,22 ммоль, 1,1 экв.). Смесь нагревали до комнатной температуры и подвергали реакции при перемешивании в течение ночи. Обнаружение посредством TLC демонстрировало завершение реакции. Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Для растворения твердого вещества добавляли этилацетат (10 мл). Смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл), насыщенным водным раствором NH₄Cl (5 мл), дистиллированной водой (5 мл × 4) и насыщенным солевым раствором (5 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали путем всасывания и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной тонкослойной хроматографии (DCM : МеОН = 15:1) с получением продукта (334,9 мг, выход: 54,9%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (ppm): 13,22 (s, 1Н), 8,58-8,54 (t, 2Н), 8,34 (s, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 7,70-7,68 (d, 2Н), 7,61-7,58 (d, 2Н), 7,49 (s, 1Н), 7,32-7,28 (t, 2Н), 6,52-6,51 (d, 1Н), 4,08 (s, 6Н), 3,92 (s, 1Н), 2,43 (s, 3Н), 1,45 (s, 2Н), 1,28-1,26 (d, 2Н).

Молекулярная формула: C₃₁H₂₇N₅O₅, молекулярная масса: 549,59, LC-MS (положительный ион, масса/заряд) = 549,90 [М+Н]⁺.

Анализ 1. Оценка стабильности соединений по настоящему изобретению в микросомах печени у мышей и собак

Тестируемые вещества: соединения по настоящему изобретению, структура и получение которых описаны выше.

Состав системы для инкубации

Получение тестируемых веществ

Подходящее количество соединения точно взвешивали и растворяли в DMSO с получением 5,0 мМ исходного раствора. Исходный раствор с концентрацией 5,0 мМ разбавляли до 1,0 мМ с помощью DMSO и наконец разбавляли водой до 10 мкМ рабочего раствора тестируемого вещества для применения (содержание DMSO в реакционной системе составляло 0,1%).

Стадии анализа

(1) Микросомы печени (20 мг белка/мл) извлекали из холодильника с -80°С, предварительно инкубировали при 37°С с помощью устройства для вибрационной обработки на водяной бане с поддержанием постоянной температуры в течение 3 минут и растапливали для применения.

(2) Для анализа получали смешанный раствор системы для инкубации (не содержащий соединений и β-NADPH), соответствующей представленному выше "составу системы для инкубации", и предварительно инкубировали при 37°С с помощью устройства для вибрационной обработки на водяной бане с поддержанием постоянной температуры в течение 2 минут.

(3) Контрольная группа (не содержащая β-NADPH). Добавляли 30 мкл воды и 30 мкл рабочего раствора соединения (10 мкМ) к 240 мкл смешанного раствора системы для инкубации со стадии (2) и перемешивали на вортексе в течение 30 секунд для обеспечения тщательного смешивания. Общий объем реакционной смеси составлял 300 мкл. Образец получали в двух повторностях. Образец инкубировали при 37°С с помощью устройства для вибрационной обработки на водяной бане с поддержанием постоянной температуры. Начинали отсчет времени, и были установлены следующие моменты времени, в которые осуществляли отбор образцов, 0 минут и 60 минут.

(4) Группа, содержащая образец. Добавляли 70 мкл раствора β-NADPH (10 мМ) и 70 мкл рабочего раствора соединения (10 мкМ) к 560 мкл смешанного раствора со стадии (2). Общий объем реакционной смеси составлял 700 мкл. Полученную смесь перемешивали на вортексе в течение 30 секунд для обеспечения тщательного смешивания. Образец получали в двух повторностях. Образец инкубировали при 37°С с помощью устройства для вибрационной обработки на водяной бане с поддержанием постоянной температуры. Начинали отсчет времени, и были установлены следующие моменты времени, в которые осуществляли отбор образцов, 0 минут, 5 минут, 10 минут, 20 минут, 30 минут и 60 минут после отсчета времени.

(5) После перемешивания на вортексе в течение 3 минут образец центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 минут.

(6) Отбирали 50 мкл надосадочной жидкости и добавляли 150 мкл воды. Полученную смесь перемешивали на вортексе для обеспечения тщательного смешивания и анализировали с помощью LC/MS/MS.

Анализ данных

Период полувыведения (t_1/2) и показатель клиренса (Cl) рассчитывали с применением следующего кинетического уравнения первого порядка:

V_d = 1/содержание белка в микросомах печени

Примечание: к представлял собой угол наклона прямой зависимости логарифма остаточного количества соединения от времени, и V_d представлял собой кажущийся объем распределения.

Результаты тестирования показаны в таблице 1 ниже.

Заключение теста: как можно увидеть из результатов теста в таблице 1, соединения по настоящему изобретению характеризуются меньшим показателем клиренса и большим периодом полувыведения, и обладают высокой стабильностью в микросомах печени, что указывает на то, что соединения по настоящему изобретению характеризуются превосходной метаболической стабильностью.

Анализ 2. Оценка РК соединений по настоящему изобретению у крыс

Введение животным и сбор образцов

Тестируемые соединения 14, 15, 16, 20, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 36, 37, 47 и 48 растворяли в 5% DMSO + 20% (30% солютола) + 75% солевого раствора с получением растворов соединений. Каждый из растворов соединений вводили внутрижелудочно крысам SD при дозе 5,0 мг/кг. Забор крови осуществляли в следующие моменты времени: 15 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 24 часа, 30 часов и 48 часов.

Тестируемые соединения 38, 39, 40 и 41 растворяли в 5% NMP + 5% Tween-80 + 90% солевого раствора с получением растворов соединений. Каждый из растворов соединений вводили внутрижелудочно крысам SD при дозе 5,0 мг/кг. Забор крови осуществляли в следующие моменты времени: 15 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 24 часа, 30 часов и 48 часов.

Тестируемые соединения 14, 15, 16, 20, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 36, 37, 47 и 48 растворяли в 5% DMSO + 20% (30% солютола) + 75% солевого раствора с получением растворов соединений. Каждый из растворов соединений вводили путем внутривенной болюсной инъекции крысам SD при дозе 1 мг/кг. Забор крови осуществляли в следующие моменты времени: 5 минут, 15 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 24 часа и 48 часов.

Тестируемые соединения 38, 39, 40 и 41 растворяли в 5% NMP + 5% Tween-80 + 90% солевого раствора с получением растворов соединений. Каждый из растворов соединений вводили путем внутривенной болюсной инъекции крысам SD при дозе 1 мг/кг. Забор крови осуществляли в следующие моменты времени: 5 минут, 15 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 24 часа и 48 часов.

Животное фиксировали. Хвост нагревали в резервуаре с водяной баней в течение 10 минут перед каждым моментом времени. Через хвостовую вену собирали приблизительно 100 мкл крови. Кровь собирали и помещали в пробирку с антикоагуляционными свойствами, содержащую EDTA-K₂. Образец крови центрифугировали при 8000 об/мин в течение 6 минут при 4°C с получением образца плазмы крови. Плазму крови получали в пределах 30 минут после забора крови. Плазму крови хранили в холодильнике с температурой -80°С перед тестированием.

Способ анализа образца

Образец, подлежащий тестированию, извлекали из холодильника с температурой 80°С, обеспечивали его оттаивание в естественных условиях при комнатной температуре и его перемешивали на вортексе в течение 5 минут. С помощью пипетки точно отмеряли 20 мкл образца плазмы крови в пробирку для центрифугирования вместимостью 1,5 мл. Добавляли 200 мкл рабочего раствора внутреннего стандарта (раствор толбутамида в метаноле) с концентрацией 100 нг/мл и тщательно перемешивали. Смесь перемешивали на вортексе в течение 5 минут и центрифугировали при 12000 об/мин в течение 5 минут. С помощью пипетки точно отмеряли 50 мкл надосадочной жидкости в 96-луночный планшет, предварительно заполненный водой в количестве 150 мкл/лунка. Планшет перемешивали на вортексе в течение 5 минут и тщательно перемешивали и затем проводили определение и анализ с помощью LC-MS/MS.

Способ обработки данных

Выведение значений концентрации тестируемого вещества осуществляли с применением Analyst 1.6.3 от АВ Company. Параметры, такие как среднее, стандартное отклонение и коэффициент вариации, рассчитывали с помощью Microsoft Excel (прямой расчет выводимых значений с Analyst 1.6.3 не осуществлялся), и параметры PK рассчитывали с применением NCA из программного обеспечения Pharsight Phoenix 6.1 (Т_макс. представлял собой медиану).

Результаты показаны в таблице 2 ниже.

Как можно увидеть из результатов теста в таблице 2, соединения по настоящему изобретению характеризуются надлежащими фармакокинетическими свойствами и надлежащей способностью к образованию лекарственных средств.

Анализ 3. Тестирование ферментативной активности соединений по настоящему изобретению

Тестируемые вещества: соединения по настоящему изобретению, структура и получение которых описаны выше.

Способ тестирования

(1) Получение исходного раствора соединения

Соединение растворяли в 100% DMSO с получением исходного раствора с максимальной концентрацией 500 мкМ.

(2) Получение рабочего раствора соединения

Исходный раствор соединения разбавляли до конечных значений концентрации 500, 150, 50, 15, 5, 1,5, 0,5, 0,15 и 0,05 мкМ, которые становились рабочими растворами соединения (50×).

(3) Получение реакционных растворов с разными ферментами

a) Axl (чел.)

Фермент Axl (чел.) растворяли в 8 мМ MOPS (рН 7,0), 0,2 мМ EDTA и 250 мкМ KKSRGDYMTMQIG с получением раствора фермента, имеющего конечную концентрацию 1,7 нМ. Ферментативную реакцию активировали путем применения 10 мМ ацетата магния и 10 мкМ [γ-³³Р]-АТР с образованием смешанного раствора Mg/ATP.

b) Mer (чел.)

Фермент Mer (чел.) растворяли в 8 мМ MOPS (рН 7,0), 0,2 мМ EDTA, 30 мМ NaCl и 250 мкМ GGMEDIYFEFMGGKKK с получением раствора фермента, имеющего конечную концентрацию 3,1 нМ. Ферментативную реакцию активировали путем применения 10 мМ ацетата магния и 10 мкМ [γ-³³Р]-АТР с образованием смешанного раствора Mg/ATP.

c) Tyro-3 (чел.)

Фермент Tyro3 (чел.) растворяли в 8 мМ MOPS (рН 7,0), 0,2 мМ EDTA, 1 мМ MnCl₂ и 250 мкМ KVEKIGEGTYGVVYK с получением раствора фермента, имеющего конечную концентрацию 38 нМ. Ферментативную реакцию активировали путем применения 10 мМ ацетата магния и 10 мкМ [γ-³³Р]-АТР с образованием смешанного раствора Mg/ATP.

d) CSF1R (чел.)

Фермент CSF1R (чел.) растворяли в 8 мМ MOPS (рН 7,0), 0,2 мМ EDTA и 250 мкМ KKSRGDYMTMQIG с получением раствора фермента, имеющего конечную концентрацию 64 нМ. Ферментативную реакцию активировали путем применения 10 мМ ацетата магния и 10 мкМ [γ-³³Р]-АТР с образованием смешанного раствора Mg/ATP.

(4) Ферментативная реакция

В 384-луночный планшет добавляли рабочий раствор соединения до значений конечной концентрации, составляющих 10000, 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, 3 и 1 нМ. Затем добавляли реакционные растворы с разными ферментами, полученные в соответствии с вышеуказанными условиями. Инкубацию проводили в течение 40 минут при комнатной температуре. Тестирование завершали путем добавления 0,5% раствора фосфорной кислоты. Отбирали 10 мкл реакционного раствора и переносили в виде капли на фильтровальную бумагу Р30. Фильтровальную бумагу промывали 4 раза 0,425% раствором фосфорной кислоты и один раз метанолом и затем помещали на сцинтилляционный счетчик. Анализ результатов, представленных изображением в оттенках серого, проводили с применением программного обеспечения Image J и рассчитывали значения IC₅₀ с применением программного обеспечения GraphPad 5.0.

Результаты тестирования показаны в таблице 3 ниже.

Как можно видеть из результатов тестирования в таблице 3, соединения по настоящему изобретению характеризуются надлежащей ингибирующей активностью в отношении Axl (чел.), Mer (чел.), Tyro3 (чел.) и CSF1R (чел.), и, таким образом, соединения по настоящему изобретению являются пригодными для предупреждения и/или лечения заболеваний, опосредованных Axl (чел.), Mer (чел.), Tyro-3 (чел.) и CSF1R (чел.).

Анализ 4. Тестирование ферментативной активности соединения по настоящему изобретению

Тестируемые вещества: соединения по настоящему изобретению, структура и получение которых описаны выше.

Способ тестирования

Получение исходного раствора соединения

Соединение растворяли в 100% DMSO с получением исходного раствора с максимальной концентрацией 500 мкМ.

Получение рабочего раствора соединения

Исходный раствор соединения разбавляли до конечных значений концентрации 500, 150, 50, 15, 5, 1,5, 0,5, 0,15 и 0,05 мкМ, которые становились рабочими растворами соединения (50×).

Получение реакционных растворов с разными ферментами TrkA (чел.)

Фермент TrkA (чел.) растворяли в 8 мМ MOPS (рН 7,0), 0,2 мМ EDTA и 250 мкМ KKKSPGEYVNIEFG с получением раствора фермента, имеющего конечную концентрацию 1,7 нМ. Ферментативную реакцию активировали путем применения 10 мМ ацетата магния и 10 мкМ [γ-³³Р]-АТР с образованием смешанного раствора Mg/ATP.

TrkB (чел.)

Фермент TrkB (чел.) растворяли в 8 мМ MOPS (рН 7,0), 0,2 мМ EDTA и 0,1 мг/мл поли(Glu, Tyr) 4:1 с получением раствора фермента, имеющего конечную концентрацию 3,1 нМ. Ферментативную реакцию активировали путем применения 10 мМ ацетата магния и 10 мкМ [γ-³³Р]-АТР с образованием смешанного раствора Mg/ATP.

TrkC (чел.)

Фермент TrkC (чел.) растворяли в 8 мМ MOPS (рН 7,0), 0,2 мМ EDTA и 500 мкМ GEEPLYWSFPAKKK с получением раствора фермента, имеющего конечную концентрацию 38 нМ. Ферментативную реакцию активировали путем применения 10 мМ ацетата магния и 10 мкМ [γ-³³Р]-АТР с образованием смешанного раствора Mg/ATP.

Ферментативная реакция

В 384-луночный планшет добавляли рабочий раствор соединения до значений конечной концентрации, составляющих 10000, 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, 3 и 1 нМ. Затем добавляли реакционные растворы с разными ферментами, полученные в соответствии с вышеуказанными условиями. Инкубацию проводили в течение 40 минут при комнатной температуре. Тестирование завершали путем добавления 0,5% раствора фосфорной кислоты. Отбирали 10 мкл реакционного раствора и переносили в виде капли на фильтровальную бумагу Р30. Фильтровальную бумагу промывали 4 раза 0,425% раствором фосфорной кислоты и один раз метанолом и затем помещали на сцинтилляционный счетчик. Анализ результатов, представленных изображением в оттенках серого, проводили с применением программного обеспечения Image J и рассчитывали значения IC₅₀ с применением программного обеспечения GraphPad 5.0.

Результаты тестирования показаны в таблице 4 ниже.

Как можно видеть из результатов тестирования в таблице 4, соединения по настоящему изобретению характеризуются надлежащей ингибирующей активностью в отношении TrkA (чел.), TrkB (чел.) и TrkC (чел.), и, таким образом, соединения по настоящему изобретению являются пригодными для предупреждения и/или лечения заболеваний, опосредованных TrkA (чел.), TrkB (чел.) и TrkC (чел.).

Анализ 5. Тестирование ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению в отношении клеточной pAxl

Н1299 представляет собой клетку немелкоклеточного рака легкого.

Тестируемые вещества: соединения по настоящему изобретению, структуры которых описаны выше.

Оборудование для тестирования: аппарат для электрофореза белка (изготовленный Bio Rad), блок для переноса (изготовленный Bio Rad), блок для экспозиции (изготовленный Tanon), СО₂-инкубатор для клеток (изготовленный Thermo).

Способ тестирования

Клетки Н1299 инокулировали в 6-луночный планшет (содержащий среду 1640 с 10% FBS, из расчета 5×10⁵ клеток на лунку), и адгезивные клетки культивировали при 37°С в условиях 5% СО₂ в течение 18 часов. Клетки подвергали истощению в течение ночи. Добавляли соединения при разных значениях концентрации. Конечные значения концентрации соединений составляли 1,1, 3,3, 10 и 30 нМ, и конечное содержание DMSO составляло 1%. Лунки отрицательного контроля содержали среду, содержащую 1% DMSO. После инкубирования при 37°С в условиях 5% СО₂ в течение 60 минут в каждую лунку добавляли hGAS6 (R&D, конечная концентрация 200 нг/мл). После дополнительного инкубирования в течение 60 минут экстрагировали общий клеточный белок для осуществления вестерн-блоттинга и рассчитывали значения IC₅₀ с применением программного обеспечения GraphPad 5.0. Исследовали ингибирующую активность соединения в отношении клеточной pAxl.

Результаты тестирования показаны в таблице 5 ниже.

Как можно видеть из результатов тестирования из таблицы 5, соединения по настоящему изобретению характеризуются значительным ингибирующим эффектом в отношении pAxl клеток Н1299, что указывает на то, что соединения по настоящему изобретению могут обеспечивать эффективное ингибирование активности Axl на клеточном уровне и являются превосходными ингибиторами Axl.

Анализ 6. Тестирование ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению в отношении клеточной pMer

Н1299 представляет собой клетку немелкоклеточного рака легкого.

Тестируемые вещества: соединения по настоящему изобретению, структуры которых описаны выше.

Оборудование для тестирования: аппарат для электрофореза белка (изготовленный Bio Rad), блок для переноса (изготовленный Bio Rad), блок для экспозиции (изготовленный Tanon), СО₂-инкубатор для клеток (изготовленный Thermo).

Способ тестирования

Клетки Н1299 инокулировали в 6-луночный планшет (содержащий среду 1640 с 10% FBS, из расчета 5×10⁵ клеток на лунку), и адгезивные клетки культивировали при 37°С в условиях 5% СО₂ в течение 18 часов. Клетки подвергали истощению в течение ночи. Добавляли соединения при разных значениях концентрации. Конечные значения концентрации соединений составляли 0,35, 1,1, 3,3 и 10 нМ, и конечное содержание DMSO составляло 1%. Лунки отрицательного контроля содержали среду, содержащую 1% DMSO. После инкубирования при 37°С в условиях 5% СО₂ в течение 60 минут, в каждую лунку добавляли MerMab человека (R&D, конечная концентрация 200 нг/мл). После дополнительного инкубирования в течение 60 минут экстрагировали общий клеточный белок для осуществления вестерн-блоттинга и рассчитывали значения IC₅₀ с применением программного обеспечения GraphPad 5.0. Исследовали ингибирующую активность соединения в отношении клеточной pMer.

Результаты тестирования показаны в таблице 6 ниже.

Как можно видеть из результатов тестирования из таблицы 6, соединения по настоящему изобретению характеризуются значительным ингибирующим эффектом в отношении pMer клеток Н1299, что указывает на то, что соединения по настоящему изобретению могут обеспечивать эффективное ингибирование активности Mer на клеточном уровне и являются превосходными ингибиторами Mer.

Анализ 7. Тестирование ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению в отношении клеточной pCSF1R

HEK293T представляет собой клетку почечного эпителия человека.

Плазмида с CSF1R.

Тестируемые вещества: соединения по настоящему изобретению, структуры которых описаны выше.

Оборудование для тестирования: аппарат для электрофореза белка (изготовленный Bio Rad), блок для переноса (изготовленный Bio Rad), блок для экспозиции (изготовленный Tanon), CO₂-инкубатор для клеток (изготовленный Thermo).

Способ тестирования

Клетки HEK293T инокулировали в 6-луночный планшет (содержащий среду DMEM с 10% FBS, из расчета 4×10⁵ клеток на лунку), и адгезивные клетки культивировали при 37°С в условиях 5% СО₂ в течение 6 часов. Каждую лунку трансфицировали с помощью 2 мкг плазмиды с CSF1R и клетки культивировали при 37°С в условиях 5% СО₂ в течение ночи. Через 24 часа после трансфекции в группе с введением добавляли соединения с разными значениями концентрации. Конечные значения концентрации соединений составляли 30, 100, 300 и 1000 нМ, и конечное содержание DMSO составляло 1%. Лунки отрицательного контроля содержали среду, содержащую 1% DMSO. После инкубирования при 37°С в условиях 5% СО₂ в течение 120 минут экстрагировали общий клеточный белок для осуществления вестерн-блоттинга, анализ результатов, представленных изображением в оттенках серого, проводили с применением программного обеспечения Image J и рассчитывали значения IC₅₀ с применением программного обеспечения GraphPad 5.0. Исследовали ингибирующую активность соединения в отношении клеточной pCSF1R.

Результаты тестирования: определили ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению в отношении клеточной pCSF1R, и их значения IC₅₀ находились в диапазоне от больше 0 до 300 нМ или меньше.

Результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению характеризуются значительным ингибирующим эффектом в отношении клеток HEK293T, трансфицированных pCSF1R, и уровень ингибирующего эффекта повышается с повышением дозы. Это указывает на то, что соединения по настоящему изобретению могут обеспечивать эффективное ингибирование активности CSF1R на клеточном уровне и являются превосходными ингибиторами CSF1R.

Анализ 8. Тестирование жизнеспособности клеток при воздействии соединений по настоящему изобретению

Ba/F3 LMNA-NTRK1 представляет собой клетку с NTRK1 дикого типа;

Ba/F3 ETV6-NTRK2 представляет собой клетку с NTRK2 дикого типа;

Ba/F3 LMNA-NTRK1 G667C и Ba/F3 LMNA-NTRK1-V573M представляют собой клетки с мутацией в гене NTRK1.

Тестируемые вещества: соединения по настоящему изобретению, структуры которых описаны выше.

Прибор, применяемый при тестировании: Многоканальный ридер для микропланшетов SpectraMax.

Способ тестирования

Каждый из типов клеток инокулировали в 96-луночный планшет и адгезивные клетки культивировали в течение ночи. Добавляли соединения с разными значениями концентрации (9 групп доз, последовательное 3,16-кратное разбавление с помощью DMSO) с получением конечной концентрации 0,1-1000 нМ, и конечное содержание DMSO составляло 1%. Лунки отрицательного контроля содержали среду, содержащую 1% DMSO. Клетки инкубировали при 37°С в условиях 5% СО₂ и влажности 95% в течение 72 часов для применения. В каждую лунку добавляли одинаковый объем реагента CTG, и обеспечивали лизис клеток путем встряхивания в течение 5 минут на орбитальном шейкере, и инкубировали в течение 20 минут при комнатной температуре для стабилизации сигнала люминесцентного излучения. Сигнал люминесцентного излучения считывали с помощью ридера для микропланшетов. Данные анализировали с применением программного обеспечения GraphPad Prism 5.0 и аппроксимацию данных осуществляли с применением нелинейной регрессии S-образной кривой с получением кривой "доза-ответ" и тем самым рассчитывали значения IC₅₀.

Результаты тестирования показаны в таблице 8.

Как можно увидеть из результатов тестирования в таблице 8, соединения по настоящему изобретению характеризуются надлежащей ингибирующей активностью в отношении клеток с NTRK дикого типа, таких как Ba/F3 LMNA-NTRK1 и Ba/F3 ETV6-NTRK2, и даже более высокой ингибирующей активностью в отношении клеток с мутацией в гене NTRK, таких как Ba/F3 LMNA-NTRK1 G667C и Ва/Т3 LMNA-NTRK1-V573M, указывая на то, что соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения опухолей, ассоциированных со слиянием генов NTRK, и опухолей, устойчивых к лекарственным средствам, обусловленных мутациями NTRK, и они обладают очень высокой клинической ценностью.

Промышленная применимость

В настоящем изобретении представлено новое соединение, представляющее собой ингибитор киназ семейства ТАМ. Указанное соединение характеризуется высокой ингибирующей активностью в отношении киназ и может применяться для предупреждения и/или лечения заболеваний, опосредованных аномальной экспрессией рецепторных киназ семейства ТАМ и/или их лигандов. Более того, соединение по настоящему изобретению может также нацеливаться на киназу CSF1R, и его можно применять для предупреждения и/или лечения заболеваний, опосредованных аномальной экспрессией киназ семейства ТАМ/ и рецепторных киназ CSF1R и/или их лигандов. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может ингибировать рост, миграцию и/или устойчивость к лекарственным средствам опухолей, обусловленных киназой семейства ТАМ/ и киназой CSF1R. Кроме того, с помощью соединения по настоящему изобретению можно осуществлять лечение и/или предупреждение соответствующих заболеваний, вызванных NTRK, в частности соответствующих заболеваний с устойчивостью к лекарственным средствам, вызванных мутациями NTRK. Кроме того, соединение по настоящему изобретению характеризуется длительным периодом полувыведения in vivo, характеризуется превосходной метаболической стабильностью in vivo и, следовательно, соединение по настоящему изобретению может обеспечить улучшение терапевтического эффекта лекарственного средства, уменьшить нагрузку на пациента, обусловленную введением, и обеспечить улучшение в отношении соблюдения пациентом схемы лечения.

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают ингибирующей активностью в отношении киназ семейства TAM, CSF1R и TRK. В указанной формуле W выбран из водорода; R представляет собой группу, представленную общей формулой (b): в формуле (b) фрагмент присоединен посредством связывающей группы к группам M¹ и M²; каждый из X¹ и X² независимо выбран из CR^a и NR^b, и X³ представляет собой C=O; каждый из X⁴ и X⁵ независимо выбран из C; каждый из M¹ и M² выбран из водорода и C_1-6алкила, или M¹ и M² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-8-членный циклоалкил; Cy² выбран из 6-14-членного арила, который необязательно замещен одним или несколькими R², причем каждый R² выбран из водорода, галогена и C_1-6алкила; Cy³ представляет собой необязательно замещенный одним или несколькими R³; Y², Y³, Y⁶ и Y⁷ каждый независимо выбран из CH или N и по меньшей мере один из Y², Y³, Y⁶ и Y⁷ представляет собой N, причем каждый R³ выбран из водорода; Cy⁴ выбран из необязательно замещенного одним или несколькими R⁴, Y⁴ и Y⁵ независимо выбраны из CH или N, и по меньшей мере один из Y⁴ и Y⁵ представляет собой N, кольцо B представляет собой фенил; причем каждый R⁴ независимо выбран из водорода, -NR^bR^c и C_1-6алкокси; L представляет собой –O, R^b и R^c отсутствуют или в каждом случае каждый из них выбран из водорода; n представляет собой целое число 0-4; в группах, представленных формулой (b), представляет собой фрагмент с двойной связью, который необязательно присутствует в циклической структуре. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы (I) и обладающей свойством ингибитора киназ семейства TAM, CSF1R и TRK, применению соединения общей формулы (I) в изготовлении лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с активностью ТАМ, CSF1R и TRK, способу получения соединения формулы (I) и промежуточному соединению для его получения. 7 н. и 9 з.п. ф-лы, 8 табл., 24 пр.

1. Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

,

(I),

где W выбран из водорода;

R представляет собой группу, представленную следующей общей формулой (b):

в формуле (b) фрагмент присоединен посредством связывающей группы к группам M¹ и M²;

каждый из X¹ и X² независимо выбран из CR^a и NR^b, и X³ представляет собой C=O;

каждый из X⁴ и X⁵ независимо выбран из C;

каждый из M¹ и M² независимо выбран из водорода и C_1-6алкила, или M¹ и M² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-8-членный циклоалкил;

Cy² выбран из 6-14-членного арила, который необязательно замещен одним или несколькими R², причем каждый R² независимо выбран из водорода, галогена и C_1-6алкила;

Cy³ представляет собой необязательно замещенный одним или несколькими R³;

Y², Y³, Y⁶ и Y⁷ каждый независимо выбран из CH или N, и по меньшей мере один из Y², Y³, Y⁶ и Y⁷ представляет собой N, причем каждый R³ независимо выбран из водорода;

Cy⁴ выбран из необязательно замещенного одним или несколькими R⁴,

Y⁴ и Y⁵ независимо выбраны из CH или N, и по меньшей мере один из Y⁴ и Y⁵ представляет собой N, кольцо B представляет собой фенил; причем каждый R⁴ независимо выбран из водорода, -NR^bR^c и C_1-6алкокси;

L представляет собой -O-

R^a отсутствует или в каждом случае каждый независимо выбран из водорода;

R^b и R^c отсутствуют или в каждом случае каждый из них независимо выбран из водорода;

n представляет собой целое число 0-4;

в группах, представленных формулой (b), представляет собой фрагмент с двойной связью, который необязательно присутствует в циклической структуре.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную следующей общей формулой (II),

X¹ представляет собой N, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой C=O; или

X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой N, и X³ представляет собой C=O; или

X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой C=O;

представляет собой фрагмент с двойной связью, который необязательно присутствует в циклической структуре.

3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

каждый из M¹ и M² независимо выбран из водорода и C_1-6алкила, или M¹ и M² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членный циклоалкил.

4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную общей формулой (III),

где каждый из X¹ и X² независимо выбран из CR^a и NR^b, и X³ представляет собой C=O;

Cy² выбран из фенила;

каждый из Y² и Y³ независимо выбран из CH или N, и по меньшей мере один из Y² и Y³ представляет собой N;

Cy⁴ представляет собой Y⁴ и Y⁵ независимо выбраны из CH или N, и по меньшей мере один из Y⁴ и Y⁵ представляет собой N, кольцо B представляет собой фенил;

каждый из M¹ и M² независимо выбран из водорода и C_1-6алкила, или M¹ и M² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членный циклоалкил; предпочтительно M¹ и M² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать циклопропил;

каждый R² независимо выбран из водорода, галогена и C_1-6алкила; предпочтительно атом галогена представляет собой атом фтора;

каждый R³ независимо выбран из водорода;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода, -NR^bR^c и C_1-6алкокси;

L выбран из-O-;

R^a отсутствует или в каждом случае каждый независимо выбран из водорода;

R^b и R^c отсутствуют или в каждом случае каждый из них независимо выбран из водорода;

n представляет собой целое число 0-2;

каждый из t², t³ и t⁴ независимо выбран из целого числа 1-5;

представляет собой фрагмент с двойной связью, который необязательно присутствует в циклической структуре;

предпочтительно X¹ представляет собой N, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой C=O;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой N, и X³ представляет собой C=O;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой C=O.

5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную общей формулой (IV),

где каждый из X¹ и X² независимо выбран из CR^a и NR^b, и X³ представляет собой C=O;

Cy² выбран из фенила;

каждый из Y⁶ и Y⁷ независимо выбран из CH или N, и по меньшей мере один из Y⁶ и Y⁷ представляет собой N;

Cy⁴ представляет собой Y⁴ и Y⁵ независимо выбраны из CH или N, и по меньшей мере один из Y⁴ и Y⁵ представляет собой N, кольцо B представляет собой фенил;

каждый из M¹ и M² независимо выбран из водорода и C_1-6алкила, или M¹ и M² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членный циклоалкил; предпочтительно M¹ и M² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать циклопропил;

каждый R² независимо выбран из водорода, галогена и C_1-6алкила; предпочтительно атом галогена представляет собой атом фтора;

каждый R³ независимо выбран из водорода;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода, -NR^bR^c и C_1-6алкокси;

L выбран из -O-;

R^a отсутствует или в каждом случае каждый независимо выбран из водорода;

R^b и R^c отсутствуют или в каждом случае каждый из них независимо выбран из водорода;

n представляет собой целое число 0-2;

каждый из t², t³ и t⁴ независимо выбран из целого числа 1-5;

представляет собой фрагмент с двойной связью, который необязательно присутствует в циклической структуре;

предпочтительно X¹ представляет собой N, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой C=O;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой N, и X³ представляет собой C=O;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой C=O.

6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

Cy³ представляет собой необязательно замещенный одним или несколькими R³;

Y² и Y³ независимо выбраны из CH или N, и по меньшей мере один из Y² и Y³ представляет собой N, каждый из Y⁶ и Y⁷ независимо выбран из CH или N;

Cy⁴ выбран из следующих групп, необязательно замещенных одним или несколькими R⁴: , ;

каждый из M¹ и M² независимо выбран из водорода и C_1-6алкила, или M¹ и M² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членный циклоалкил;

каждый R² независимо выбран из водорода, галогена и C_1-6алкила;

каждый R³ независимо выбран из водорода;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода, -NR^bR^c и C_1-6алкокси;

L выбран из -O-;

R^a отсутствует или в каждом случае каждый независимо выбран из водорода;

R^b и R^c отсутствуют или в каждом случае каждый из них независимо выбран из водорода;

n представляет собой целое число 0-1;

предпочтительно X¹ представляет собой N, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой C=O;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой N, и X³ представляет собой C=O;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой C=O.

7. Соединение по п. 1 или п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где

каждый из M¹ и M² независимо выбран из водорода или C_1-4алкила, или M¹ и M² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членный циклоалкил;

Cy² выбран из который необязательно замещен одним или несколькими R², причем каждый R² независимо выбран из водорода, фтора, хлора, брома или C_1-4алкила;

Cy³ выбран из , , , или все из которых необязательно замещены одним или несколькими R³, причем каждый R³ независимо выбран из водорода;

Cy⁴ выбран из следующих групп, необязательно замещенных одним или несколькими R⁴: , ,

каждый R⁴ независимо выбран из водорода и C_1-4алкокси;

L представляет собой -O-;

R^a отсутствует или в каждом случае каждый независимо выбран из водорода;

R^b отсутствует или в каждом случае каждый независимо выбран из водорода;

n представляет собой целое число 0-1;

предпочтительно X¹ представляет собой N, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой C=O;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой N, и X³ представляет собой C=O;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой C=O.

8. Соединение по п. 7 или его фармацевтически приемлемая соль,

где W представляет собой водород;

каждый из M¹ и M² независимо выбран из водорода или C_1-4алкила, или M¹ и M² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членный циклоалкил;

Cy² представляет собой , необязательно замещенный одним или несколькими R², причем каждый R² независимо выбран из водорода, фтора, хлора или C_1-4алкила;

Cy³ выбран из , , , или , все из которых необязательно замещены одним или несколькими R³, причем каждый R³ независимо выбран из водорода;

Cy⁴ представляет собой , необязательно замещенный одним или несколькими R⁴, причем каждый R⁴ независимо выбран из водорода или C_1-4алкокси;

L представляет собой -O-;

R^a отсутствует или в каждом случае каждый независимо выбран из водорода;

R^b отсутствует или в каждом случае каждый независимо выбран из водорода;

n представляет собой целое число 0-1;

предпочтительно X¹ представляет собой N, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой C=O;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой N, и X³ представляет собой C=O;

предпочтительно X¹ представляет собой CR^a, X² представляет собой CR^a, и X³ представляет собой C=O.

9. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из соединений, имеющих следующие структуры:

10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемую соль, обладающая свойством ингибитора киназ семейства TAM, CSF1R и TRK.

11. Применение соединения по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтической композиции по п. 10 в изготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или предупреждения соответствующих заболеваний, связанных с аномальными сигнальными путями, обусловленными аномальной экспрессией рецепторов семейства TAM и/или их лигандов, где указанные соответствующие заболевания, связанные с аномальными сигнальными путями, обусловленными аномальной экспрессией рецепторов семейства TAM и/или их лигандов, включают опухоли, аденомиоз, сосудистое заболевание/повреждение, псориаз, дефект/нарушение зрения, ревматоидный артрит и остеопороз.

12. Применение соединения по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтической композиции по п. 10 в изготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или предупреждения соответствующих заболеваний, связанных с аномальными сигнальными путями, обусловленными аномальной экспрессией киназ семейства TAM и рецепторных киназ CSF1R и/или их лигандов, где указанные соответствующие заболевания, связанные с аномальными сигнальными путями, обусловленными аномальной экспрессией киназ семейства TAM и рецепторных киназ CSF1R и/или их лигандов, включают опухоли, аденомиоз, сосудистое заболевание/повреждение, псориаз, дефект/нарушение зрения, ревматоидный артрит и остеопороз.

13. Применение соединения по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтической композиции по п. 10 в изготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или предупреждения соответствующих заболеваний, вызванных NTRK, предпочтительно соответствующих заболеваний с устойчивостью к лекарственным средствам, вызванных мутациями NTRK.

14. Способ получения соединения, представленного общей формулой (I), включающий:

добавление соединения формулы (I-a) к растворителю, затем добавление реагента для реакции сочетания с образованием пептидной связи, основания и соединения формулы (I-b), обеспечение реакции полученной смеси с получением соединения, представленного общей формулой (I); или

добавление соединения формулы (I-a) и соединения формулы (I-b) к основанию, затем добавление по каплям реагента для реакции сочетания, обеспечение реакции полученной смеси с получением соединения, представленного общей формулой (I),

где M¹, M², R, n, W, Cy³, L и Cy⁴ являются такими, как определено в п. 1.

15. Способ по п. 14, где

указанный растворитель выбран из одного из N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, диметилсульфоксида, толуола, бензола, ксилола, триметилбензола, циклогексана, гексана, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, тетрагидрофурана, диэтилового эфира, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, метилацетата, этилацетата, ацетона, метилэтилкетона, ацетонитрила, метанола, этанола, изопропанола, трет-бутанола, воды и их смеси;

указанное основание выбрано из одного из метиламина, этиламина, пропиламина, N,N-диизопропилэтиламина, триметиламина, триэтиламина, дициклогексиламина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, меглюмина, диэтаноламина, этилендиамина, пиридина, пиколина, хинолина и их смеси;

указанный реагент для реакции сочетания с образованием пептидной связи выбран из одного из 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-тетраметилурония гексафторфосфата (HATU), O-бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (HBTU), 2-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторбората (TBTU) и их смеси; и

указанный реагент для реакции сочетания выбран из одного из оксихлорида фосфора, дициклогексилкарбодиимида (DCC), N,N'-карбонилдиимидазола, изобутилхлорформиата, ангидрида 1-н-пропилфосфорной кислоты и их смеси.

16. Промежуточное соединение для получения соединения общей формулы (I), при этом промежуточное соединение имеет структуру, представленную следующей формулой (I-a) или (I-c):

или

где R¹ представляет собой C_1-6алкил,

X¹, X², X³, X⁴, X⁵, M¹, M², R, Cy², n и являются такими, как определено в п. 1.