ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПУТЕМ ОБЛИВАНИЯ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/42 A61K9/00 A61P33/14 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к ветеринарным композициям для борьбы с паразитами у животных; применению этих композиций против паразитов, а также способам профилактики или лечения паразитарных инфекций и инвазий у животных.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Различные вредители и паразиты могут заражать или инфицировать сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овцы, а также домашних животных, таких как кошки и собаки. Эти вредители и паразиты представляют большую опасность как для животных, так и для их владельцев.

Эктопаразиты животных, такие как клещи, зудни, вши и мухи, раздражают животных и могут вызывать заболевания как сами по себе, так и путем передачи патогенов, переносимых векторами-переносчиками. Сельскохозяйственные животные, такие как крупный рогатый скот или овцы, подвержены воздействию различных паразитов, например, клещей, кусающих вшей и пухоедов, а также гематофагов-жалящих мух и мясных мух.

В частности, основными эктопаразитами крупного рогатого скота являются клещи, например, Rhipicephalus microplus (клещ кольчатый) и R. decoloratus и R. annulatus. Клещевая инвазия может привести к значительным экономическим потерям для животноводства вследствие ухудшения качества шкуры, шерсти или овчины, плохого качества мяса/ткани, снижения массы животных и снижения выработки молока.

Кроме того, клещи также ответственны за передачу и распространение многих заболеваний по всему миру. Они являются переносчиками бактериальных (например, риккетсии), вирусных и передаваемых простейшими микроорганизмами заболеваний и вызывают клещевой паралич и клещевой токсикоз.

Овцы и другие одомашненные сельскохозяйственные животные подвержены инвазии широким рядом эктопаразитов, таких как вши, мясные мухи, клещи, зубоножка беспокоящая, кровососка овечья и псороптоз овец. Особое значение имеет мясная муха зеленая, например Lucilia cuprina, L. serircata, Chrysomyia rufifacies и Calliphora stygia, чьи личинки представляют собой паразита, который может вызывать значительные страдания и снижение продуктивности у зараженных овец. В определенные времена года, когда мясные мухи активны, взрослая муха откладывает яйца на овцах. Когда из этих яиц вылупляются личинки, они начинают питаться плотью зараженной овцы, вызывая то, что называется зараженностью мушиными яйцами или миазом у овец.

Введение паразитицидов животным, в частности сельскохозяйственным животным, таким как крупный рогатый скот и овцы, является очень трудоемкой работой и вызывает у животных стресс и потерю массы. Оно требует частой обработки сельскохозяйственных животных, что является нежелательным, особенно на откормочных площадках и на пастбищах.

Производные изоксазолинзамещенного бензамида являются известными эктопаразитицидами.

Производные изоксазолинзамещенного бензамида были впервые описаны в WO 2005/085216 (Nissan Chem. Ind.), в качестве пестицидов с потенциалом для ветеринарного инсектицидного и акарицидного применения, и впоследствии их применение в качестве паразитицидов получило дальнейшее развитие.

Между тем, многие варианты изоксазолиновых пестицидов были описаны, например, в: WO 2007/079162, WO 2008/122375, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591, WO 2011/124998, WO 2012/155352, WO 2012/155676, WO 2012/158396, WO 2015/048371, WO 2015/066277 и EP 2865369.

Некоторые изоксазолиновые паразитициды были описаны специально для ветеринарного применения при профилактике или лечении инвазии эктопаразитами. Примерами являются:

Флураланер (регистрационный номер CAS: 864731-61-3), Афоксоланер (номер CAS: 1093861-60-9), Лотиланер (регистрационный номер CAS: 1369852-71-0) и Сароланер (регистрационный номер CAS: 1398609-39-6).

Несмотря на то, что композиции содержат активные изоксазолиновые вещества отдельно или в сочетании с другими активными веществами, описанными в вышеуказанных документах, существует потребность в эффективных ветеринарных композициях и способах защиты, специфическим образом, сельскохозяйственных животных от эктопаразитов. Соответственно, изобретение решает, по меньшей мере, одну общую задачу и несколько конкретных задач.

Оптимальные композиции должны быть эффективными, быстро начинать действовать и иметь большую продолжительность действия, чтобы избежать необходимости частых повторных применений, а также быть безопасными для животного-хозяина и лиц, осуществляющих уход, и иметь желаемую биодоступность и спектр действия.

Кроме того, оптимальная композиция должна достаточно просто наноситься и иметь ограниченную тенденцию к смыванию во время дождя, сохранять эффективность на увлажненных животных, сушиться в течение разумного периода времени без ухудшения внешнего вида животного, быть мягкой на шерстяном покрове животного, иметь приемлемый уровень раздражения кожного покрова животного и сохранять свою эффективность на животном в условиях его обычной жизнедеятельности, например при воздействии солнца и воды.

Для борьбы с внешними паразитами на сельскохозяйственных животных, таких как овцы, крупный рогатый скот и другие животные, включая коз, свиней, лошадей и тому подобное, обычной практикой является применение локализованного топического нанесения композиции для обливания, содержащей один или несколько активных ингредиентов.

Ветеринарные наносимые путем обливания композиции НПВП-соединений для лечения системных противовоспалительных заболеваний описаны в US 2013/0310372.

В WO 2012/089622 и WO2013/039948 описаны композиции для местного введения изоксазолиновых соединений.

Таким образом, в данной области техники существует потребность в изоксазолиновых композициях для местного применения, которые устраняют один или несколько из оказанных выше недостатков.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Настоящее изобретение относится к жидкой ветеринарной композиции, применениемой для защиты и лечения паразитарной инвазии животных, содержащей эффективное количество, по меньшей мере, одного изоксазолинового соединения формулы (I)

где

R¹=галоген, CF₃, OCF₃ или CN; n=целое число от 0 до 3 включительно; m=1 или 2; R²=C₁-C₃ галогеналкил; Т=кольцевая структура: 5- или 6-членная или бициклическая, которая необязательно замещена одним или несколькими радикалами Y; Y=метил, галогенметил, галоген, CN, NO₂, NH₂-C=S или два соседних радикала Y вместе образуют цепь; Q=X-NR³R⁴, NR⁵-NR⁶-X-R³, X-R³ или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами; Х=CH₂, CH(CH₃), CH(CN), CO, CS; R³=водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N, N-диметиламино)-карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил, алкилсульфанилалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, циклоалкил,

где

Z^A=водород, галоген, циано или галогенметил (CF₃);

R⁴=водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил;

R⁵=H, алкил или галогеналкил; R⁶=Н, алкил или галогеналкил; или где R³ и R⁴ вместе образуют заместитель, выбранный из группы, состоящей из:

и ,

или его фармацевтически приемлемой соли, где композицию вводят в виде препарата для обливания или точечного нанесения, и она содержит фармацевтически приемлемый носитель, содержащий, по меньшей мере, один усилитель кожного проникновения и систему растворителей, причем усилитель кожного проникновения содержит ментол, а система растворителей содержит пирролидоновый растворитель.

В одном из вариантов осуществления, система растворителей содержит летучий растворитель.

В другом варианте осуществления, композиция содержит сложный эфир глицерина.

В одном из вариантов осуществления, композицию вводят в виде препарата для точечного нанесения.

В другом варианте осуществления, композицию вводят в виде препарата для обливания.

В одном из вариантов осуществления, изобретение представляет собой способ защиты сельскохозяйственных животных, например крупного рогатого скота или овец, от эктопаразитарной инвазии, включающий введение эффективной дозы жидкой ветеринарной композиции путем обливания или точечного нанесения, как описано в настоящей заявке, животному, нуждающемуся в такой защите.

В другом варианте осуществления, изобретение представляет собой способ лечения инвазии клещей, зудней или вшей у животного, относящегося к крупному рогатому скоту, включающий введение эффективной дозы жидкой ветеринарной композиции путем обливания или точечного нанесения, как описано в настоящей заявке, животному, нуждающемуся в таком лечении.

В другом варианте осуществления, изобретение представляет собой способ введения композиции путем обливания, как описано в настоящей заявке для применения в любом из способов, описанных выше, включающий:

а) Введение указанной композиции посредством устройства для извлечения лекарственного средства из сосуда; и

b) Введение эффективного количества указанной композиции нуждающемуся в таком введении животному путем обливания спины животного.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 показана терапевтическая эффективность против клещей (Rhipicephalus microplus) у крупного рогатого скота, которая была получена при введении композиций для нанесения путем обливания, содержащих 5 мг/кг массы тела флураланера, для зараженного клещами крупного рогатого скота со дня 1 до дня 22 исследования. На графике показаны композиции согласно изобретению №72 (Т2) и № 73(Т3) по сравнению с альтернативными композициями для нанесения путем обливания (таблица 4 - №71 (Т1) и №74 (Т4) в день 0.

На фиг.2 показана долговременная эффективность против клещей (Rhipicephalus microplus) у крупного рогатого скота, полученная при введении композиций для нанесения путем обливания зараженному клещами крупному рогатому скоту с 23 по 115 день исследования.

На фиг.3 показаны, на одном графике, объединенные данные о суточном контроле клещей в процентах из фиг.1 и 2, описанных выше, и концентрации флураланера в плазме крови.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к жидким ветеринарным композиции, содержащим, по меньшей мере, одно изоксазолиновое соединение, отдельно или в сочетании с другими активными веществами, и их применению для борьбы с паразитами сельскохозяйственных животных.

Следовательно, целью изобретения является обеспечение способа профилактики, лечения и борьбы с паразитами, в частности эктопаразитарной инфекцией или инвазией у сельскохозяйственных животных, в частности крупного рогатого скота и овец, введением путем обливания или точечного нанесения композиции по настоящему изобретению.

Предпочтительное ветеринарное применение путем обливания или точечного нанесения может быть таким, которое делает возможным одно введение для обеспечения эффективной защиты обработанных животных в течение продолжительного периода времени, предпочтительно в течение периода 21 дня или дольше. Помимо продолжительности действия, технические характеристики фармацевтической композиции, например, простота применения (применимость/вязкость), побочные эффекты (местная переносимость) и остаточные количества композиции в организме животного (в частности у сельскохозяйственных животных) являются важными характеристиками.

В соответствии с настоящим изобретением было обнаружено, что композиции по изобретению обычно демонстрируют одно или несколько таких предпочтительных технических характеристик.

Кроме того, было обнаружено, что однократное введение таких композиций, обычно, обеспечивает сильное действие против одного или нескольких эктопаразитов, в то же время имеет тенденцию обеспечивать быстрое начало действия, большую продолжительность действия и/или желаемые профили безопасности в отношении животных и лица, ухаживающего за животными.

Неожиданно было обнаружено, что такие композиции для обливания или локального нанесение являются (химически) стабильными, то есть активный ингредиент не разлагается и отсутствуют какие-либо несовместимости, обусловленные вспомогательными веществами. Кроме того, композиции легко вводятся животным.

Под выражением “препарат для обливания” понимается готовый к применению концентрат, предназначенный для местного и локального нанесения на животное с помощью подходящего устройства, такого как мерный стакан или опрыскиватель, или автоматическое устройство микрораспыления.

Композиция для обливания обычно наносится путем заливки одной или несколькими линиями или локально вдоль задней срединной линии (спины) или лопатками животного. Более типично композицию наносят путем ее выливания вдоль спины животного, следуя за позвоночником.

Такое введение путем обливания позволяет наносить небольшое количество композиции на кожный покров животного, подвергаемого лечению, в результате чего активный ингредиент мигрирует (растекается), чтобы защитить всю внешнюю поверхность животного и, при необходимости, активный ингредиент (в зависимости от молекулы) проникает в организм через кожу и действует трансдермально. Предпочтительно эффективные уровни в крови достигаются путем введения композиции по изобретению. Известно, что кожный покров крупного рогатого скота является особенно трудным для трансдермального введения. Следовательно, было неожиданным получить эффективные уровни в крови после введения путем обливания или точечного нанесения композиции по изобретению. Еще более неожиданной была продолжительность защиты. Следовательно, в одном из вариантов осуществления композицию по изобретению вводят крупному рогатому скоту и защищают крупный рогатый скот от эктопаразитов в течение более 2 недель, предпочтительно более 4 недель, предпочтительно более 6 недель, 8 недель, 10 недель или 12 недель.

Композиции для нанесения путем обливания могут быть в форме жидкости, эмульсии, пены, пасты, аэрозоля, мази, бальзама или геля. Типичные композиции представляют собой жидкие или полужидкие лекарственные формы. Обычно композиция для нанесения путем обливания представляет собой жидкость и имеет достаточную вязкость, что предотвращает стекание с шерсти или кожного покрова животных в результате достаточного прилипания к шерсти/кожному покрову животного после введения, но при этом ее можно легко вводить, например, путем вытеснения соответствующего количество из контейнера при различных температурах.

Жидкие лекарственные формы, которые могут быть использованы в качестве композиции для нанесения путем обливания, обычно представляют собой растворы, суспензии или эмульсии. Раствор представляет собой смесь двух или более компонентов, которые образуют одну фазу, которая является гомогенной вплоть до молекулярного уровня. Суспензия состоит из нерастворимых твердых частиц, диспергированных в жидкой среде, причем твердые частицы составляют от около 0,5% до около 30% суспензии. Жидкость может быть водной жидкостью, масляной жидкостью или ими обеими. Эмульсия представляет собой гетерогенную дисперсию одной несмешивающейся жидкости в другой; это зависит от эмульгатора для стабильности.

Для успешного получения композиции для обливания или точечного нанесения, соединение должно быть активным при растворении, диспергировании или эмульгировании в подходящем растворителе, который хорошо переносится кожным покровом животного.

Предпочтительно для крупного рогатого скота вводят, на одно животное, объем 30 мл, а для овец 10 мл или меньше композиции для обливания. В одном из вариантов осуществления, композиция содержит компонент, повышающий вязкость. В одном из вариантов осуществления. композиции для обливания представляют собой растворы активного ингредиента. В одном из вариантов осуществления раствор для обливания включает 50% масса/об. активного ингредиента, изоксазолинового соединения, в частности флураланера. В другом варианте осуществления, концентрация активного ингредиента составляет от 40 до 50% масса/об. В другом варианте осуществления, концентрация составляет от 30 до 40%. Преимущество композиции по изобретению заключается в том, что не происходит осаждения активного ингредиента и что обеспечиваются эффективные уровни в крови после введения путем локального нанесения или обливания.

Под выражением “препарат для точечного нанесения” понимается готовый концентрат, предназначенный для местного и локального применения на животном в небольшом объеме дозы с помощью подходящего устройства, такого как пипетка или шприц. Альтернативно используется многодозовый аппликатор.

Композиция для точечного нанесения обычно вводят путем нанесения одной или нескольких капель вдоль дорзальной срединной линии (спины) или лопаток животного. Более типично композицию наносят каплями между лопатками животного. Предпочтительно овцам вводят объем 10 мл или меньше, и для крупного рогатого скота 30 мл на одно животное композиции для точечного нанесения. В одном из вариантов осуществления, композиции для точечного нанесения представляют собой растворы активного ингредиента. В одном варианте осуществления, раствор для точечного нанесения включает 50% масса/об. активного ингредиента, соединения изоксазолина, в частности флураланера. В другом варианте осуществления, концентрация активного ингредиента составляет от 40 до 50% масса/об. В другом варианте осуществления, концентрация составляет от 20 до 40%. Преимущество композиции по изобретению заключается в том, что не происходит осаждения активного ингредиента и что обеспечиваются эффективные уровни в крови после введения путем точечного нанесения или обливания.

В альтернативном варианте осуществления, в частности в отношении овец, применяют концентрацию, составляющую от 1 до 10% масса/об. активного ингредиента. Предпочтительно 2-8% масса/об., более предпочтительно 2,5 5% масса/об.

Такое введение путем точечного нанесения обеспечивает нанесение небольшого количества композиции на кожный покров животного, подвергаемого лечению, посредством чего активный ингредиент мигрирует (растекается), чтобы защитить всю внешнюю поверхность животного и, при желании, активный ингредиент (в зависимости от молекулы) поступает в организм путем проникновения через кожный покров и действует трансдермально.

Композиции для точечного нанесения могут быть в форме жидкости, эмульсии, пены, аэрозоля, мази, бальзама или геля. Типичные композиции представляют собой жидкие или полужидкие лекарственные формы. Обычно, композиция для точечного нанесения представляет собой жидкость и имеет достаточную вязкость, которая обеспечивает стекание с шерсти или кожного покрова животных посредством достаточного прилипания к шерсти/кожному покрову животного после введения, при этом может легко вводиться, например, путем вытеснения соответствующего количества из контейнера при различных температурах.

Жидкие лекарственные формы, которые были бы пригодны для композиции для точечного применения, обычно представляют собой растворы, суспензии или эмульсии. Раствор представляет собой смесь двух или более компонентов, которые образуют одну фазу, которая является гомогенной вплоть до молекулярного уровня. Суспензия состоит из нерастворимых твердых частиц, диспергированных в жидкой среде, причем твердые частицы составляют от около 0,5% до около 30% суспензии. Жидкость может быть водной, масляной или водно-масляной. Эмульсия представляет собой гетерогенную дисперсию одной несмешивающейся жидкости в другой; это зависит от эмульгатора для стабильности.

Для успешного получения препарата для обливания или точечного нанесения, соединение должно быть активным при растворении, диспергировании или эмульгировании в подходящем растворителе, который хорошо переносится кожным покровом животного.

Соединение должно легко впитываться через кожный покров животного, если требуется трансдермальное действие, и композиция в целом должна хорошо диспергироваться или распространяться по всему организму животного и иметь относительно низкую вязкость при таком распространении.

Следует также принять во внимание, что каждое соединение имеет свои химические и физические свойства, которые требуют особого внимания и ограничивают типы растворителей, разбавителей, стабилизирующих агентов и других вспомогательных веществ, которые могут быть использованы.

Однако трудность при попытке разработать трансдермальную композицию для обливания заключается в том, что кожный покров был описан как “черный ящик” в отношении доставки лекарственного средства. Это связано с отсутствием знаний о механизмах проникновения лекарственного средства через эпидермис и разделения в низлежащих слоях. До настоящего времени границы таких свойств не были определены; вследствие чего сложно предсказать, какие соединения можно эффективно доставляться трансдермально.

Трансдермальные системы, эффективные для доставки одного соединения, почти всегда оказываются неэффективными с другими соединениями. Кроме того, системы и устройства, которые работают у одного вида, обычно неэффективны у других видов. Кроме того, в результате наличия барьера рогового слоя, массоперенос через кожный покров обычно слишком медленный для быстрой массивной системной абсорбции. Это объясняет, почему очень незначительное количество (или полное отсутствие) коммерчески доступных трансдермальных продуктов для человека предназначены для немедленной доставки лекарственного средства или для длительного действия. Трансдермальные лекарственные препараты, которые действуют у людей, в большинстве случаев не подходят для промысловых животных, в частности для жвачных животных, таких как крупный рогатый скот. Было обнаружено, что кожный покров крупного рогатого скота является очень трудным для преодоления трансдермальными композициями. Следовательно, одним вариантом осуществления является композиция для нанесения путем обливания или точечного нанесения для крупного рогатого скота.

Композиции по изобретению обеспечивают или способствуют проникновению изоксазолинового соединения через кожный покров и воздействию на другие части организма (например, на весь организм). Такая композиция для обливания или точечного нанесения может быть получена путем растворения, суспендирования или эмульгирования изоксазолина в подходящем ветеринарном или фармацевтически приемлемом носителе.

Композиция по изобретению устраняет недостаток, заключающийся в том, что композиция стекает с мокрых животных или смывается дождевыми осадками после обработки. При контакте с водой активный ингредиент быстро осаждается из существующих прежде композиций, которые основаны на смешивающихся с водой растворителях. Если эту композицию наносят на влажное животное или если животное подвергается воздействию дождя до того, как лекарственное средство высохнет на животном, активные вещества выпадают из раствора и осаждаются вдоль спины животного, растворители также смываются дождем. Это сдерживает или предотвращает трансдермальную абсорбцию, при необходимости, и распространение активного ингредиента вокруг всего животного. Этот явление особенно важно для областей, находящихся в нижней части животного. Оно может снижать эффективность в этих условиях.

В реальных условиях оптимальная ветеринарная композиция, предназначенная для использования на фермах для крупного рогатого скота или овец, в частности для крупного рогатого скота, должна иметь срок годности, по меньшей мере, 12 месяцев и предпочтительно 24 месяца при 30°С, без превышения, необходимого для достижения такого срока годности.

“Фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель” означает носитель, который используется при получении фармацевтической композиции, которая обычно безопасна, нетоксична и не является биологически или иным образом нежелательной, и включает носитель, который приемлем для ветеринарного применения или фармацевтического применения.

В некоторых вариантах осуществления, ветеринарная композиция для местного применения содержит фармацевтически приемлемый носитель, где носитель содержит, по меньшей мере, один растворитель и, по меньшей мере, один усилитель проникновения.

Используемый в изобретении “изоксазолин” или “изоксазолиновое соединение” представляет собой следующее соединение:

(Формула I)

где

R¹=галоген, CF₃, OCF₃ или CN;

n=целое число от 0 до 3 включительно;

m=1 или 2;

R²=C₁-C₃ галогеналкил;

Т=кольцевая структура: 5- или 6-членная или бициклическая, которая необязательно замещена одним или несколькими радикалами Y;

Y=метил, галогенметил, галоген, CN, NO₂, NH₂-C=S или два соседних радикала Y вместе образуют цепь;

Q=X-NR³R⁴, NR⁵-NR⁶-X-R³, X-R³ или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами;

X=CH₂, CH(CH₃), CH(CN), CO, CS;

R³=водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галоэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N, N-диметиламино)-карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил, алкилсульфанилалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, циклоалкил,

где

Z^A=водород, галоген, циано или галогенметил (CF3);

R⁴=водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил;

R⁵=H, алкил или галогеналкил;

R⁶=Н, алкил или галогеналкил;

или где R³ и R⁴ вместе образуют заместитель, выбранный из группы, состоящей из:

и .

В одном из вариантов осуществления T выбран из

где в Т-1, Т-3 и Т-4 радикал Y=водород, галоген, метил, галогенметил, этил или галоэтил.

В варианте осуществления Q выбран из

где R³, R⁴, X и Z^A являются такими, как определено выше, и

В варианте осуществления в изоксазолине формулы (I) (R₁)n, R₂, R₃, R₄, T, Y, Q, Z и X являются такими, как представлено в таблице 1.

Таблица 1:

(R¹)_n R² R³ R⁴ T Y Q Z X 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CH₂OCH₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ - T-2 - Q-6 Z^B-7 CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ - - T-2 - Q-7 Z^B-7 CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ - - T-2 - Q-5 Z^B-7 CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ - - T-2 - Q-2 Z^D-1 CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CC H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CN H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-20 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-20 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ CH₃ T-20 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ CH₃ T-20 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-20 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-20 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-21 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CH₂SCH₃ H T-21 - Q-1 - CO

Таблица 1 (продолжение):

(R¹)_n R² R³ R⁴ T Y Q Z X 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH(CH₃)₂ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)-циклопропил H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH₂CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 Cl Q-1 - CH₂ 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-1 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-1 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ R³-1 (Z) H T-1 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ R³-1 (E) H T-1 CH₃ Q-1 - CO

В варианте осуществления в изоксазолине формулы (I) (R₁)_n, R₂, R₃, R₄, T, Y, Q, Z и X являются такими, как представлено в таблице 2.

Таблица 2:

(R¹)_n R² R³ R⁴ T Y Q Z X 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CH₂OCH₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ - T-2 - Q-6 Z^B-7 3-Cl, 5-Cl CF₃ - - T-2 - Q-7 Z^B-7 3-Cl, 5-Cl CF₃ - - T-2 - Q-5 Z^B-7 3-Cl, 5-Cl CF₃ - - T-2 - Q-2 Z^D-1 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CC H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CN H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-20 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ CH₃ T-20 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-20 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CH₂SCH₃ H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH(CH₃)₂ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)-циклопропил H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH₂CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 Cl Q-1 - CH₂ 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-1 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ R³-1 (Z) H T-1 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ R³-1 (E) H T-1 CH₃ Q-1 - CO

В одном из вариантов осуществления, изоксазолин для применения в изобретении представляет собой соединение:

(формула II)

где R^1a, R^1b, R^1c представляют собой независимо друг от друга: водород, Cl или CF₃.

Предпочтительно R^1a и R^1c представляют собой Cl или CF₃, и R^1b представляет собой водород,

T представляет собой

где Y представляет собой метил, бром, Cl, F, CN или C(S)NH₂; n=1 или 2; и Q такой, как описано выше.

В варианте осуществления изоксазолина, как определено в данном документе, R3 представляет собой Н, и R⁴ представляет собой: -CH₂-C(O)-NH-CH₂-CF₃, -CH₂-C(O)-NH-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-CF₃ or -CH₂-CF₃.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтической композиции по изобретению, изоксазолин является одним или несколькими веществами, выбранными из группы, состоящей из:

- флураланера, афоксоланера, лотиланера, сароланера,

- (Z) -4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-N-[(метоксиимино)метил]-2-метилбензамида (номер CAS: 928789 -76-8),

- 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(тиэтан-3-ил)бензамида (номер CAS: 1164267-94 -0), который был описан в WO 2009/0080250, и

- 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил) амино]этил]-2-тиофенкарбоксамида (номер CAS: 1231754-09-8), который был описан в WO 2010/070068.

Следовательно, в предпочтительном варианте осуществления фармацевтической композиции по изобретению изоксазолин является одним или несколькими веществами, выбранными из группы, состоящей из: флураланера, афоксоланера, лотиланера и сароланера.

В варианте осуществления фармацевтической композиции по изобретению, изоксазолин представляет собой флураланер. В одном варианте осуществления фармацевтической композиции по изобретению, изоксазолин представляет собой афоксоланер. В варианте осуществления фармацевтической композиции по изобретению, изоксазолин представляет собой лотиланер. В одном варианте осуществления фармацевтической композиции по изобретению, изоксазолин представляет собой сароланер.

В одном варианте осуществления фармацевтической композиции по изобретению, изоксазолин представляет собой (Z)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-N-[(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид (номер CAS: 928789-76-8).

В одном варианте осуществления фармацевтической композиции по изобретению, изоксазолин представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4Н-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(тиэтан-3-ил)бензамид (номер CAS: 1164267-94-0), который был описан в WO 2009/0080250.

В одном варианте осуществления фармацевтической композиции по изобретению, изоксазолин представляет собой 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамид (номер CAS: 1231754-09-8), который был описан в WO 2010/070068.

В более предпочтительном варианте осуществления фармацевтической композиции по изобретению, изоксазолином является флураланер. Флураланер показал расширенное действие против эктопаразитов у крупного рогатого скота и овец после местного применения. Он показал исключительную эффективность и длительность паразитицидного эффекта.

Изоксазолин для применения в изобретении также включает свои фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и/или N-оксиды.

Фармацевтически приемлемая соль изоксазолиновых соединений формулы (I) или (II) может применяться благодаря одному или нескольким физическим свойствам соли, таким как фармацевтическая стабильность при различных температурах и влажности; кристаллическим свойствам; и/или желаемой растворимости в воде, масле или другом растворителе. Кислотные и основные соли обычно могут быть получены, например, путем смешивания соединения с кислотой или основанием, соответственно, с использованием различных известных в данной области способов.

Кроме того, ссылка на изоксазолиновое соединение в равной степени относится к любой из его полиморфных форм или стереоизомеров.

Изоксазолиновые соединения могут существовать в различных изомерных формах. Ссылка на соединение по настоящему изобретению, его промежуточное соединение и соединение, соответствующее применению по изобретению, всегда включает все возможные изомерные формы такого соединения.

В одном варианте осуществления рацемическая форма изоксазолинового соединения присутствует в композиции по изобретению. В другом варианте осуществления присутствует S-энантиомер. В конкретном варианте осуществления присутствует S-энантиомер флураланера.

Изоксазолины могут быть обнаружены и количественно определены с помощью жидкостной хроматографии с использованием стандартного оборудования и процедур.

В одном варианте осуществления активные вещества изоксазолина(ов) присутствуют в композиции в концентрации от около 0,5 до около 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления изобретения активные изоксазолиновые вещества присутствуют в композиции в концентрации от около 1 до около 20% (масса/объем), от около 1 до около 10% (масса/объем), от около 2 до около 8% (масса/объем) или около 2, 3, 4 или 5% (масса/объем).

В другом варианте осуществления активные вещества изоксазолина(ов) присутствуют в композиции в концентрации около 25-50% мас./объем. В другом варианте осуществления концентрация составляет от 20 до 40% (масса/объем).

В других вариантах осуществления изоксазолиновое активное вещество(а) присутствуют в композициях в концентрации от около 1 до около 6% (масса/объем), от около 2 до около 5% (масса/объем) или около 5% (масса/объем).

Дополнительные активные ингредиенты

В других вариантах осуществления композиции могут дополнительно содержать один или несколько дополнительных активных веществ. В одном варианте осуществления композиции содержат, по меньшей мере, одно активное вещество макроциклический лактон, включая, но ими не ограничиваясь, авермектины или милбемицины. В некоторых вариантах осуществления активное вещество авермектин или милбемицин представляет собой эприномектин, абамектин, ивермектин, селамектин, милбемектин, милбемицин D, милбемицина оксим или моксидектин.

В одном варианте осуществления композиция содержит одно или несколько изоксазолиновых соединений и эприномектин. В конкретном варианте осуществления композиция по изобретению содержит флураланер и эприномектин.

В одном варианте осуществления, композиция содержит сочетание флураланера с эприномектином или флураланера с моксидектином. В одном варианте осуществления, композиция содержит сочетание афоксоланера с эприномектином или афоксоланера с моксидектином. В одном варианте осуществления, композиция содержит сочетание сароланера с эприномектином или сароланера с моксидектином. В одном варианте осуществления, композиция содержит сочетание лотиланера с эприномектином или лотиланера с моксидектином.

В другом варианте осуществления, композиции для местного применения по изобретению включают сочетание активного вещества изоксазолина, описанного в настоящем документе, с активным веществом регулятором развития насекомых (IGR). Предпочтительно инсектицид IGR выбран из одного или нескольких из следующих веществ: дифлубензурона, дицикланила, луфенурона, новалурона, трифлумурона и циромазина.

В другом варианте осуществления, композиции для местного применения по изобретению включают сочетание активного изоксазолинового вещества, описанного в настоящей заявке, с другим (одним или несколькими) эктопаразитицидным соединением(ями). В одном варианте осуществления, такое эктопаразитицидное соединение представляет собой пиретроид. В конкретном варианте осуществления, композиция для местного применения по изобретению включает сочетание флураланера, афоксоланера, сароланера или лотиланера с пиретроидом, в частности с дельтаметином или циперметрином, с флуметрином или перметрином или ресметрином или лямбда-цигалотрином или их сочетанием. В конкретном предпочтительном варианте осуществления, композиция включает сочетание флураланера и дельтаметрина. Другой предпочтительный варианте осуществления включает афоксоланер и дельтаметрин.

В другом предпочтительном варианте осуществления, композиции по настоящему изобретению включают авермектин или милбемицин и, по меньшей мере, один эндопаразитицид, такой как тиабендазол, оксибендазол, мебендазол, фенбендазол, флубендазол, оксфендазол, альбендазол, триклабендазол, дерквантел, фебантел, левамизол, пирантел, оксантель, эмодепсид, монепантел, ателокантел, морантел, празиквантел, эпсипрантел, клозантел, клорсулон, рафоксанид и нитроксинил.

Обычно, дополнительное активное вещество включено в композицию в количестве от около 0,1% до около 50% масса/объем. Более типично, дополнительное активное вещество может быть включено в количестве от около 0,5% до около 25% масса/объем, около или от около 1% до около 10% масса/объем.

В других вариантах осуществления изобретения дополнительное активное вещество (например, описанное выше) может быть включено в композицию для доставки дозы, составляющей от около 5 мкг/кг массы тела до около 50 мг на кг массы тела животного. В других вариантах осуществления дополнительное активное вещество может присутствовать в количестве, достаточном для доставки дозы, составляющей от около 0,01 до около 30 мг/кг, от около 0,1 до около 20 мг/кг или от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг массы животного. В других вариантах осуществления дополнительное активное вещество может присутствовать в дозе от около 5 мкг/кг до около 200 мкг/кг или от около 0,1 мг/кг до около 1 мг/кг массы животного. В еще одном варианте осуществления изобретения любое из дополнительных активных веществ включено в дозе от около 0,5 мг/кг до около 50 мг/кг.

Понятно, что способность активного вещества распределяться местно или трансдермально после введения путем обливания зависит как от физико-химических характеристик соединения, так и от неактивных вспомогательных веществ композиции.

Примерами неактивных вспомогательных веществ, которые влияют на трансдермальное распределение, являются усилители проникновения через кожу или “усилители проникновения”. Они обычно используются в композициях, предназначенных для трансдермальной доставки активных соединений.

Усилитель проникновения через кожу (или усилитель проникновения) представляет собой фармацевтически приемлемый носитель, который способствует абсорбции или проникновению соединения через кожный покров в кровоток, другие жидкости организма (лимфа) и/или ткани организма (жировая ткань).

D качестве усилителя проникновения через кожный покров композиция по изобретению содержит ментол.

Ментол доступен в виде одного из двух энантиомеров или в виде рацемата. Природное вещество представляет собой левовращающую форму (-)-ментола (или L-ментола). Синтетический ментол является рацемическим, состоящим из равных количеств (-)-ментола и (+)-ментола (или d-ментола). Предпочтительно левоментол ЕР (Европейская фармакопея) или 1-ментол (Ф.США) используют в композиции по изобретению. Альтернативно, другие терпеноиды, такие как эвкалиптол, камфора, D-лимонен, неролидол, 1,8-цинеол и их смеси, дополнительно присутствуют в композиции. Альтернативно, используется cочетание ментола и эвкалиптола.

В конкретных вариантах осуществления изобретения ментол присутствует в количестве от около 2 до около 20% масса/об. композиции, в частности от около 5 до около 15% масса/об. или, в частности, от около 6 до около 12% масса/об. или около 10% масса/об.

В одном варианте осуществления трансдермальный жидкий препарат по изобретению включает два или более усилителя проникновения через кожу.

Усилители проницаемости представляют собой различные классы соединений, включая определенные растворители, такие как диметилсульфоксид (ДМСО), изопропилмиристат, пеларгонат дипропиленгликоля, силиконовое масло, алифатические эфиры, триглицериды и жирные спирты пирролидоны, этанол, пропиленгликоль, этилацетат и диметилацетат, и другие, способные нарушать барьерную функцию рогового слоя эпидермиса.

Неограничивающие примеры подходящего усилителя проникновения через кожу включают, но ими не ограничиваются, терпеноиды, такие как ментол, эвкалиптол, камфора, d-лимонен, неролидол, 1,8-цинеол и их смеси, сложные эфиры насыщенных или ненасыщенных жирных кислот или сложные диэфиры пропиленгликоля или сложные эфиры, сложные диэфиры или триэфиры глицерина, насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты, насыщенные или ненасыщенные жирные спирты, ксилол, изопропилмиристат или их смеси.

В частности, усилитель проникновения через кожу представляет собой сочетание ментола с ксилолом и/или D-лимоненом и/или изопропилмиристатом. В одном из вариантов осуществления, усилитель проникновения через кожу представляет собой ментол или эвкалиптол или их сочетание. В другом варианте осуществления, усилитель проникновения через кожу представляет собой ментол.

Также было показано, что другие вещества увеличивают поступление определенных активных веществ через кожу. К ним относятся липофильные соединения, такие как лаурокапрам (Azone); жирные кислоты или спирты, такие как олеиновая кислота, олеиловый спирт, линолевая кислота и т.п.; некоторые сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат, метилноаноат, метилкапрат и другие. Также известно, что смеси определенных усилителей проницаемости с пропиленгликолем улучшают доставку определенных активных ингредиентов.

Другими усилителями проницаемости являются диметилизосорбид и простые эфиры гликоля, такие как моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (DGME, Transcutol®), бутилдигликоль, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля моноэтиловый эфир пропиленгликоля.

В конкретных вариантах осуществления изобретения, усилитель проникновения через кожу присутствует в количестве от около 2 до около 90% масса/об. трансдермального жидкого препарата, в частности от около 5 до около 80% масса/об. или, в частности, от около 10 до около 70% масса/об. В одном варианте осуществления, ментол присутствует в количестве 10% масса/об. В другом варианте осуществления, ментол присутствует в количестве около 10% масса/об., и эвкалиптол в количестве 10% масса/об.

Необязательный второй усилитель проникновения через кожу, в частности, присутствует в количестве от около 2 до около 70% масса/об. трансдермального жидкого препарата, в частности, от около 5 до около 50% масса/об. или более конкретно от около 10 до около 40% масса/об.

Фармацевтически приемлемый носитель включает систему растворителей, включающую подходящие носители или разбавители, обычно используемые в композиции, включая растворители или смеси растворителей.

Некоторые растворители, подходящие для композиций для местного применения, могут быть охарактеризованы как обладающие хорошими свойствами растекания, в то время как другие растворители для композиций для местного применения могут характеризоваться способностью усиливать проникновение активных веществ через кожный барьер в системный кровоток.

В определенных вариантах осуществления изобретения, композиции будут содержать смеси растворителей, которые будут улучшать способность растекания и/или способность усиления проникновения композиции.

В конкретных композициях по изобретению растворитель присутствует в количестве от около 10 до около 90% по массе трансдермального жидкого препарата, в частности, от около 20 до около 80%, от около 25 до около 70%, около 70% масса/объем, 60% масса/объем.

В одном варианте осуществления, система растворителей включает, по меньшей мере, один пирролидоновый растворитель и, по меньшей мере, один летучий растворитель, в частности летучий спиртовой растворитель.

В другом варианте осуществления, система растворителей содержит вместо летучего растворителя, или в дополнение к нему, один или несколько сложных эфиров глицерина, сложных эфиров пропиленгликоля или другой нелетучий растворитель.

В другом варианте осуществления, система растворителей включает один или несколько сложных эфиров глицерина и сложных эфиров пропиленгликоля.

В вариантах осуществления изобретения, пирролидоновый растворитель присутствует в количествах от около 5 до около 50% масса/об. композиции, в частности от около 5 до около 40% масса/об. или, в частности, от около 5, около 10 или около 35% масса/об.

В частности, пирролидоновый растворитель включает 2-пирролидон, N-метилпирролидон (NMP) или их смеси. В одном варианте осуществления пирролидоновый растворитель представляет собой 2-пирролидон. В другом варианте осуществления, пирролидоновый растворитель представляет собой N-метилпирролидон (NMP).

В конкретных вариантах осуществления изобретения, 2-пирролидон или NMP присутствует в количестве от около 5 до около 50% масса/об. композиции, в частности, от около 5 до около 40% масса/об. или, в частности, от около 5, около 10 или около 35% масса/об.

В вариантах осуществления изобретения, летучий растворитель, в частности спиртовой растворитель, присутствует в количествах от около 5 до около 60% масса/об. композиции, в частности от около 5 до около 50% масса/об. или, в частности, от около 20 до около 45% масса/об. или, в частности, около 33-35%, около 54-55 или около 10% масса/об.

В частности, летучий растворитель, конкретно спиртовой растворитель, содержит летучий спирт, такой как, например, этиловый спирт, метанол или изопропиловый спирт (изопропанол) или их смеси. В одном варианте осуществления, спиртовой растворитель представляет собой изопропиловый спирт.

Летучие вещества обычно легко испаряются при нормальной температуре и легко превращаются в пары или газы. Европейский Союз определяет летучее органическое соединение как “любое органическое соединение, имеющее начальную температуру кипения, меньшую или равную 250°C (482°F), измеренную при стандартном атмосферном давлении 101,3 кПа”.

В конкретных вариантах осуществления изобретения, изопропиловый спирт присутствует в количестве от около 5 до около 60% масса/об. композиции, в частности, от около 5 до около 50% масса/об. или, в частности, от около 20% до около 45% масса/об. или, в частности, около 33-35%, около 54-55% или около 10% масса/об.

В другом варианте осуществления, система растворителей включает, по меньшей мере, один пирролидоновый растворитель и, по меньшей мере, один летучий растворитель, в частности спиртовой растворитель и дополнительный растворитель.

В другом варианте осуществления система растворителей содержит, по меньшей мере, один пирролидоновый растворитель и, по меньшей мере, один из сложных эфиров глицерина, сложных эфиров пропиленгликоля или другого нелетучего растворителя.

Неограничивающие примеры подходящих растворителей включают, но ими не ограничиваются, растворители, например, воду, пирролидоновый растворитель, такой как 2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон и/или их смеси, и гликолевые эфиры, такие как моноэтиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля или моноэтиловый эфир дипропиленгликоля, этиллактат, простой гликолевый эфир, такой как моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (DEGMEE), глицерин, диметилизосорбид, триацетин, пропиленгликоль, гликолевые эфиры, такие как полиэтиленгликоли (PEG), имеющие среднюю молекулярную массу от 200 до 1000, диметилизосорбид, сложные ПЭГ эфиры карбоновых кислот и дикарбоновых кислот и сложные ПЭГ эфиры жирных кислот, сложные эфиры глицерина, включая триацетин, каприловые/каприновые триглицериды (Miglyol 812®) и т.п.; простые эфиры глицерина, включая глицеринформаль; дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля (Miglyol 840®), лауриллактат, диизопропиладипат (DIPA, также известный как CERAPHYL 230), диизобутиладипат, диметилизосорбид (DMI), ацетилтрибутилцитрат, олеиновая кислота; сложные эфиры карбоновых кислот, включая сложные эфиры дикислот, кетоны, включая ацетон, метилизобутилкетон (MIK), метилэтилкетон, ацетонитрил, спирты C1-C12, включая бензиловый спирт, метанол, этиловый спирт, изопропанол, изопропанол, (1,2-пропандиол, изопропиловый спирт) и бутанол; ароматические эфиры, такие как анизол; амиды, включая диметилацетамид, монометилацетамид и диметилформамид; диметилсульфоксид (ДМСО), этиленгликоль, пропиленгликоль, карбонат гликоля, включая, но ими не ограничиваясь, пропиленкарбонат и бутиленкарбонат; С1-С12 алкиловые эфиры карбоновых кислот, включая бутил или октилацетат и бензилацетат; С1-С12 алкиловые эфиры дикарбоновых кислот; сложные эфиры арила, включая бензилбензоат, этилбензоат и т.п.; и диэтилфталат, диэфир дикарбоновой кислоты представляющий собой диэтилсебацинат или диизопропилдипинат, этиленгликоль (EG), пропиленгликоль (PG), жидкие полиоксиэтиленгликоли (PEG) различных марок, включая PEG 400, EG или PG монокаприлат, EG или PG каприлат, EG или PG монолаурат, EG или PG дикаприлат/дикапрат, диэтиленгликоль моноэтиловый эфир (DGME, Transcutol®), бутилдигликоль, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля или их сочетание; простой эфир, включающий, но ими не ограничиваясь, диметилизосорбид; сложный эфир или дисложный эфир, включая, но ими не ограничиваясь, триацетин, лауриллактат, лицеринформаль, диэтилсебацат, диизопропилсебацат, диизопропиладипат, дибутиладипат, монокаприлат PG, каприлат PG, монолаурат PG, дикаприлат/дикапрат PG, изопропилпальмитат или их смеси.

В одном варианте осуществления, композиция не содержит какого-либо летучего растворителя. В одном варианте осуществления, композиция содержит флураланер, усилитель проникновения (ментол), растворитель (пирролидон) и глицерилмонокаприлат, предпочтительно в количестве 20-80% об./об., без летучего растворителя.

Было обнаружено, что композиции для местного применения по настоящему изобретению, содержащие изоксазолиновое активное вещество в носителе, содержащем липофильный растворитель или систему липофильных растворителей, обеспечивают очень высокую эффективность против эктопаразитов в течение длительного периода времени. Хотя и не желая ограничиваться какой-либо теорией, полагают, что неактивные вспомогательные вещества в композициях для местного применения по изобретению способствуют удержанию изоксазолинового активного вещества в кожном покрове в течение более длительных периодов времени, в то же время позволяя активному веществу постоянно диффундировать в систему кровообращения со скоростью, которая обеспечивает требуемую концентрацию активного вещества в кровотоке, которая будет эффективной против эктопаразитов в течение более длительного периода времени.

Это противоречит методам, используемым с типичными композициями для местного применения, которые предназначены для быстрого трансдермального прохождения соединений с получением желаемого биологического эффекта, например быстрого противовоспалительного действия в случае НПВП, не требующих длительного действия, в частности, в случае сельскохозяйственных животных, вследствие риска образования остатков.

В качестве носителя или разбавителя могут использоваться растительные масла, такие как соевое масло, арахисовое масло, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, масло из виноградных косточек, подсолнечное масло и т.д.; минеральные масла, такие как, но ими не ограничиваясь, вазелин, парафин, силикон и т.д.; алифатические или циклические углеводороды, включая лимонен, или, альтернативно, например, среднецепочечные триглицериды (такие как C8-C12), такие как Miglyol 812 или альтернативно Miglyol 840 или их смеси.

В одном варианте осуществления, изоксазолиновая композиция для обливания или точечного нанесения содержит глицерилмонокаприлат.

В другом варианте осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает C₄-C₂₂ жирные кислоты или их сложные эфиры, включая сложные эфиры с C₆-C₂₀ длиноцепочечными спиртами, спирты C₁-C₁₂, C₁-C₄ спирты или C₃-C₈ спирты; C₁₀-C₁₈ насыщенные жирные кислоты или их сложные эфиры, включая сложные эфиры с C₆-C₂₀ длиноцепочечными спиртами, C₁-C₁₂ спирты, C₁-C₄ спирты или C₃-C₈ спирты; Ненасыщенные C₁₀-C₁₈ жирные кислоты или их сложные эфиры, включая сложные эфиры с C₆-C₂₀ длиноцепочечными спиртами, C₁-C₁₂ спирты, C₁-C₄ спирты или C₃-C₈ спирты; моноэфиры или сложные диэфиры C₆-C₁₆ алифатических карбоновых кислот и дикарбоновых кислот, включая сложные эфиры с C₆-C₂₀ длиноцепочечными спиртами, C₁-C₁₂ спирты, C₁-C₄ спирты или C₃-C₈ спирты или их смеси. В других вариантах осуществления носитель может включать C₁-C₁₀, C₁-C₈ или C₁-C₆ спирты или их сложные эфиры.

В другом варианте осуществления, композиции по изобретению содержат полярные растворители. В другом варианте осуществления, композиция включает ароматические спирты или их сложные эфиры. В одном предпочтительном варианте осуществления, композиции для местного применения по изобретению могут включать изопропиловый спирт или бензиловый спирт в качестве растворителя. В одном варианте осуществления, композиции для местного применения по изобретению включают изопропиловый спирт. Альтернативно, за исключением эфира глицерина, композиция не включает летучий растворитель.

В предпочтительных вариантах осуществления, изоксазолиновая композиция для обливания или точечного нанесения включает носители, выбранные из группы, состоящей из диэтилсебецата, дибутилсебацата, моно- и диэфиров насыщенных или ненасыщенных жирных кислот пропиленгликоля или сложных моно-, ди- и триэфиров глицерина с длиной алкильной цепи от C8 до C14, насыщенных жирных кислот с длиной алкильной цепи от C8 до C14, ненасыщенных жирных кислот с длиной алкильной цепи от C14 до C22, насыщенных жирных спиртов с длиной алкильной цепи от C8 до C14, и ненасыщенных жирных спиртов с длиной алкильной цепи от C14 до C22.

В других предпочтительных вариантах осуществления, изоксазолиновая композиция для обливания или точечного нанесения включает носители, выбранные из группы, состоящей из сложных моно- и диэфиров насыщенных или ненасыщенных жирных кислот пропиленгликоля или сложных моно-, ди- и триэфиров глицерина с длиной алкильной цепи от C8 до C14, насыщенных жирных кислот с длиной алкильной цепи от C8 до C14, ненасыщенных жирных кислот с длиной алкильной цепи от C14 до C22, насыщенных жирных спиртов с длиной алкильной цепи от C8 до C14, и ненасыщенных жирных спиртов с длиной алкильной цепи от C14 до C22.

В одном предпочтительном варианте осуществления, изоксазолиновая композиция для обливания или точечного нанесения включает предпочтительные носители дикаприокапрат пропиленгликоля, глицерилмонокаприлат и их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления, композиции для местного применения по изобретению, содержащие изоксазолиновое активное вещество(а), растворены в фармацевтически приемлемом носителе, содержащем один или несколько растворителей. В некоторых вариантах осуществления изобретения, растворители включают, но ими не ограничиваются, диметилизосорбид гликофурол, глицеринформаль (метилидиноглицерин или глицеринформаль), триацетин, жидкие полиэтиленгликоли, включая PEG 200 или 400, диизопропилдипинат изопропилпальмитат, силиконовая жидкость; пропиленгликоль (или другие алифатические двухатомные спирты), бензиловый спирт, сложные эфиры пропиленгликоля, включая дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля, пропиленкарбонат, монокаприлат пропиленгликоля, дикаприлат пропиленгликоля, монолаурат пропиленгликоля и дилаурат пропиленгликоля; алкиловые эфиры дикарбоновых кислот, включая диэтилсебацинат, диизопропилсебацинат; и сложные эфиры или сложные диэфиры жирных кислот или их сочетание.

В варианте осуществления изобретения, композиции по изобретению могут включать поверхностно-активные вещества. Поверхностно-активные вещества могут быть анионогенными, катионогенными, неионогенными или амфотерными поверхностно-активными веществами.

Анионные поверхностно-активные вещества включают, но ими не ограничиваются, стеараты щелочных металлов; стеарат кальция; стеарат триэтаноламина; абиетат натрия; алкилсульфаты; додецилбензолсульфонат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия; жирные кислоты и тому подобное.

Примеры катионного поверхностно-активного вещества включают, но ими не ограничиваются, водорастворимые соли четвертичного аммония формулы; бромид цетилтриметиламмония и гидрохлорид октадециламина.

Неионные поверхностно-активные вещества, которые можно использовать в композициях, включают, но ими не ограничиваются, полиоксиэтиленированные (пегилированные) сложные эфиры, включая, но ими не ограничиваясь, сложные эфиры сорбита и сложные эфиры жирных кислот; стеарат полиэтиленгликоля, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, сложные эфиры полиглицерина, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, включая, но ими не ограничиваясь, блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, такие как полоксамеры и тому подобное (например, Lutrol® качества F и качества L от компании BASF, включая Lutrol® F68, F87, F108 и F127).

Дополнительные примеры поверхностно-активных веществ включают, но ими не ограничиваются, CAPRYOL™ 90 (монокаприлат пропиленгликоля), CAPRYOL™ PGMC (монокаприлат пропиленгликоля), которые представляют собой маслянистые жидкости, имеющие HLB (гидрофильно-липофильный баланс) 6 и 5 соответственно. Они могут применяться местно в качестве вспомогательного поверхностно-активного вещества в микроэмульсиях и в качестве солюбилизатора/усилителя проникновения. Используемые в настоящем документе значения HLB имеют следующие общие значения: соединения со значением HLB <10 обычно растворимы в липидах (нерастворимы в воде), а растворители с HLB >10, обычно, растворимы в воде. Поверхностно-активные вещества, имеющие HLB от 4 до 8, обычно используются в качестве антивспенивателей. Поверхностно-активные вещества, имеющие HLB от 7 до 11, могут быть использованы в качестве эмульгаторов типа вода/масло. HLB от 12 до 16 обычно указывает, что поверхностно-активное вещество может использоваться в эмульсиях типа масло-в-воде, а HLB от 11 до 14 указывает на смачивающий агент. HLB от 12 до 15 является типичным для моющих средств, а HLB от 16 до 20 обозначает солюбилизатор или гидротроп. Существует значительное совпадение диапазонов/применений, и специалист хорошо понимает, что одно значение HLB нельзя использовать для прогнозирования того, будет ли конкретное поверхностно-активное вещество использоваться для конкретной цели (например, антивспениватель, эмульгатор, смачивающий агент, солюбилизатор, гидротроп). Соответственно, обычно, определение подходящей системы растворителя, активного вещества, поверхностно-активного вещества(веществ) и других вспомогательных веществ обязательно включает нерутинное экспериментирование и изобретательские усилия.

Композиции могут также включать поверхностно-активные вещества, такие как олеоилмакроголглицериды (полиоксилглицериды, например, LABRAFIL® M1944CS и LABRAFIL® M2125CS, оба которые имеют HLB, равный 4). Эти соединения могут также использоваться, например, в качестве масляной фазы для эмульсий, микроэмульсий и в качестве усилителей проникновения.

В другом варианте осуществления полиоксилглицериды могут включать полиэтиленгликоля каприловые/каприновые глицериды, такие как LABRASOL® (HLB 14). Местно он используется в качестве поверхностно-активного вещества в микроэмульсиях и может также действовать как усилитель растворимости/проникновения в композициях для местного применения.

В другом варианте осуществления, поверхностно-активное вещество представляет собой LAUROGLYCOL™ 90 (монолаурат пропиленгликоля), имеющий HLB, равный 5. Он является дополнительным поверхностно-активным веществом для микроэмульсий в композициях для местного применения и может также действовать в качестве солюбилизатора/усилителя проникновения в композициях для местного применения. В некоторых вариантах осуществления, поверхностно-активное вещество представляет собой PLUROL® OLEIQUE CC497 (полиглицерилолеат), имеющий HLB, равный 6.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, предусмотрены композиции, в которых носитель содержит растворители, демонстрирующие как хорошие характеристики распределения, так и проницаемости. В других вариантах осуществления, изобретение относится к композициям, в которых носитель содержит растворители, которые демонстрируют хорошие характеристики распределения. В еще одном варианте осуществления изобретения, предусмотрены композиции, в которых носитель содержит растворители, усиливающие проникновение активного вещества через кожный покров в системный кровоток.

В некоторых случаях растворители могут обладать как хорошими характеристиками распределения, так и проницаемости. Дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля, например Miglyol 840, обладает как хорошими характеристиками распределения, так и проницаемости.

В конкретных вариантах осуществления изобретения, дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля присутствует в количестве от около 2 до около 90% композиции, в частности от около 5 до около 80% масса/об. или, в частности, от около 10 до около 70% масса/объем.

Вспомогательные вещества, которые могут также способствовать удержанию активного вещества в кожном покрове в течение более длительных периодов времени и могут быть включены в композиции по изобретению, включают, но ими не ограничиваются, смешанные сложные эфиры сахарозы и карбоновых кислот, включая изобутиратацетат сахарозы (SAIB) и тому подобное; плавящиеся при низкой температуре воски, гидрогенизированные растительные масла, каприловые/каприновые глицериды; сложные эфиры глицерина, включая, например, триацетин, моноолеат глицерина, монолинолеат глицерина, стеарат глицерина, дистеарат глицерина и тому подобное; триглицериды, включая, например, каприловый, каприновый/миристиновый/стеариновый триглицерид; термообратимые полимеры, такие как плюроники и полоксамеры, включая, например, Lutrol F 127 отдельно или в смеси с другими полоксамерами; или их сочетание.

Добавление одного или нескольких дополнительных других растворителей может быть желательным для изменения вязкости композиции с целью придания продукту соответствующих характеристик для применения путем обливания.

Вязкость выливаемых композиций может быть измерена способами, известными в данной области.

Подходящие модифицирующие вязкость вещества включают, без ограничения, воду, этанол, изопропанол, пропиленгликоль, диметилизосорбид, триацетин или глицерин, добавленные в подходящем количестве, известном специалисту в данной области.

Подходящие типичные полимеры (“полимерные вещества”) для гелеобразования и/или прилипания, которые могут использоваться в композициях по изобретению, включают, но ими не ограничиваются, коллоидный диоксид кремния, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, сополимеры эфиров метакриловой кислоты, карбоксилированный винилацетат и сополимеры поливинилпропилена (PVP)/винилацетата, Полоксамер 124, Полоксамер 188, Полибутен, Повидон К17 и Повидон К90. Композиции изобретения могут содержать другие инертные ингредиенты, такие как красители, антиоксиданты, консерванты, рН стабилизаторы, хелатирующие вещества и модифицирующие вязкость вещества.

Консерванты, такие как парабены (метилпарабен и/или пропилпарабен), подходящим образом используются в композиции в количествах от около 0,01 до около 2,0% масса/об., и особенно предпочтительно от около 0,05 до около 1,0% масса/об. Другие консерванты включают хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензойную кислоту, бензиловый спирт, бронопол, бутилпарабен, цетримид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, этилпарабен, имидмочевину, метилпарабен, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, ацетат фенилртути, борат фенилртути, нитрат фенилртути, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновая кислота, тимеросал и тому подобное.

Типичные хелатообразующие вещества включают без ограничения эдетат динатрия и ЭДТА.

Антиоксиданты, такие как витамин Е, альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, лимонная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, аскорбат натрия, метабисульфат натрия, метабисульфит натрия, н-пропилгаллат, BHA (бутилированный гидроксианизол), BHT (бутилированный гидрокситолуол), ВНА и лимонная кислота, монотиоглицерин, трет-бутилгидрохинон (TBHQ) и тому подобное, могут быть добавлены к композиции по изобретению.

Антиоксиданты обычно добавляют в композицию в количестве от около 0,01 до около 2,0% масса/об., от общей массы композиции, причем особенно предпочтительными является количество от около 0,05 до около 1,0% масса/об.

Было обнаружено, что для предотвращения разложения любого из активных ингредиентов в композициях по настоящему изобретению является выгодным добавление, по меньшей мере, одного стабилизатора.

В варианте осуществления дополнительным компонентом для композиции по изобретению является фармацевтически приемлемое окрашивающее вещество, такое как краситель или пигмент или сочетание различных красителей или пигментов. Это позволит визуально контролировать обработанных животных, определяя цвет окрашивающего вещества на спине животного.

Красители для использования в настоящем изобретении являются общеизвестными в данной области. Такой краситель, безусловно, должен быть допущен для введения в корм сельскохозяйственным животным. Подходящими красителями являются вещества, разрешенные в соответствии с Федеральным законом США о пищевых продуктах, лекарственных препаратах и косметике (FD&C), такие как FD&C Blue № 1, FD&C Yellow № 5 или натуральные пищевые красители, такие как хлорофиллин (зеленый), или смесь любых вышеописанных веществ. Предпочтительные диапазоны включают от около 0,01% до около 2% (масса/объем), более предпочтительно от около 0,01% до около 0,5% (масса/объем).

Необязательно композиция может также содержать противовспенивающее вещество, такое как, например, эмульсия симетикона 30% (Ф.США), олеат натрия, каприлат натрия или их смеси. Противовспенивающее вещество присутствует в достаточной концентрации, чтобы предотвратить образование пены, когда композицию по настоящему изобретению разбавляют водой. В настоящем изобретении эмульсия симетикона может присутствовать в концентрации от около 0,2% масса/об. до около 1% масса/об. В некоторых вариантах осуществления, эмульсия симетикона присутствует в концентрации около 0,5% масса/об.

Необязательно ароматизатор может быть добавлен к любой из композиций по изобретению.

Дополнительные аспекты, касающиеся композиции лекарственных средств и различных вспомогательных веществ, можно найти, например, в Gennaro, A.R., et al., eds., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins, 20th Ed., 2000).

В одном из вариантов осуществления жидкая ветеринарная композиция для нанесения путем обливания содержит:

а) от около 0,5% до около 15% масса/об. соединения изоксазолина;

b) от около 5% до около 15% масса/об. ментола;

c) от около 10% до около 50% масса/об. изопропилового спирта;

d) от около 10% до около 40% масса/об. пирролидонового растворителя; а также

е) от около 2% до около 50% масса/об. дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля.

В другом варианте осуществления жидкая ветеринарная композиция для нанесения путем обливания содержит:

а) от около 0,5% до около 15% масса/об. изоксазолинового соединения;

b) от около 5% до около 15% масса/об. ментола;

c) от около 10% до около 40% масса/об. растворителя пирролидона; а также

d) от около 2% до около 70% масса/об. дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля.

В другом варианте осуществления жидкая ветеринарная композиция для нанесения путем обливания содержит:

а) от около 0,5% до около 15% масса/об. изоксазолинового соединения;

b) от около 5% до около 15% масса/об. ментола;

c) от около 10% до около 50% масса/об. сложного эфира глицерина, в частности глицерилмонокаприлата;

d) от около 10% до около 40% масса/об. пирролидонового растворителя; а также

е) от около 2% до около 50% масса/об. дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля.

В предпочтительном варианте осуществления, жидкая ветеринарная композиция для нанесения путем обливания содержит от около 2 до около 5% масса/об. изоксазолинового соединения, и носитель содержит около 10% масса/об. ментола, от около 35 до около 55% масса/об. изопропилового спирта, от около 5 до около 35% масса/об. 2-пирролидона и/или около 10% масса/об. дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля.

В альтернативном варианте осуществления, композиция содержит от около 2 до около 5% масса/об. изоксазолинового соединения, и носитель содержит около 10% масса/об. ментола, от около 5 до около 35% масса/об. 2-пирролидона и/или около 10% масса/об. дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля.

В другом предпочтительном варианте осуществления, жидкая ветеринарная композиция для нанесения путем обливания содержит от около 3 до 5% масса/об. или около 2, около 3 или около 5% масса/об. изоксазолинового соединения, и носитель содержит около 35 или около 55% масса/об. изопропилового спирта и около 5 или около 35% масса/об. 2-пирролидона или N-метилпирролидона (NMP).

В другом предпочтительном варианте осуществления, жидкая ветеринарная композиция для нанесения путем обливания содержит от около 3 до 5% масса/об. или около 2, около 3 или около 5% масса/об. изоксазолинового соединения, и носитель содержит около 35 или около 55% масса/об. глицерилмонокаприлата и около 5 или около 35% масса/об. 2-пирролидона или NMP.

Следует в частности отметить композиции, содержащие 5% масса/об. флураланера, необязательно 0,5% эприномектина, пирролидоновый растворитель (предпочтительно 2 пиролидон), L-ментол, миглиол 840 и глицеролмонокаприлат.

Следует в частности отметить композиции, содержащие 5% масса/об. флураланера, необязательно 0,5% эприномектина, пирролидоновый растворитель (предпочтительно 2 пиролидон), L-ментол, миглиол 840 и изопропиловый спирт.

В способе получения композиции по настоящему изобретению, вспомогательные вещества и изоксазолиновое соединение смешивают до растворения всех твердых веществ. При необходимости может быть добавлен дополнительный растворитель для доведения композиции до конечного объема. Добавки, такие как перечисленные выше, также могут быть включены в сосуд и смешаны с композицией. Порядок добавления вышеуказанных вспомогательных веществ, растворителей и добавок не является нормированным.

В других вариантах осуществления, композиции по изобретению могут быть в форме эмульсий типа масло-в-воде или вода-в-масле. В некоторых вариантах осуществления, масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин или их смеси. Подходящие эмульгирующие агенты включают природные фосфатиды, например, соевые бобы, лецитин и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситангидридов, например сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления, эмульсии также могут содержать консерванты.

В другом варианте осуществления, композиция по изобретению находится в форме микроэмульсии. Микроэмульсии хорошо подходят в качестве жидкого носителя. Микроэмульсии обычно представляют собой четвертичные системы, включающие водную фазу, масляную фазу, поверхностно-активное вещество и вспомогательное поверхностно-активное вещество. Они, обычно, представляют собой полупрозрачные и изотропные жидкости. Микроэмульсии состоят из стабильных дисперсий микрокапель водной фазы в масляной фазе или, наоборот, микрокапель масляной фазы в водной фазе. Размер этих микрокапель обычно составляет меньше 200 нм (от 1000 до 100000 нм для эмульсий). Межфазная пленка состоит из чередования поверхностно-активных (SA) и со-поверхностно-активных (Co-SA) молекул, которые, снижая межфазное натяжение, позволяют спонтанно образовывать микроэмульсию.

В одном варианте осуществления масляной фазы, масляная фаза может быть образована из минеральных или растительных масел, из ненасыщенных полигликозилированных глицеридов или из триглицеридов или, альтернативно, из смесей таких соединений. В одном варианте осуществления масляной фазы, масляная фаза содержит триглицериды. В другом варианте осуществления масляной фазы, триглицериды представляют собой среднецепочечные триглицериды, например C₅-C₁₀ каприловый/каприновый триглицерид. В другом варианте осуществления, масляная фаза будет представлена в % объем/объем, выбранных из группы, состоящей из около 1-20%; от около 2 до около 15%; от около 7 до около 10%>; и от около 8 до около 9% по объему микроэмульсии.

Водная фаза обычно включает, например, воду или производные гликоля, такие как пропиленгликоль, простые эфиры гликоля, полиэтиленгликоли или глицерин. В одном варианте осуществления производных гликоля, гликоль выбран из группы, состоящей из пропиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, моноэтилового эфира дипропиленгликоля и их смесей. Обычно водная фаза будет составлять от около 1 до около 10% об./об. или от около 1 до около 4% об./об. в микроэмульсии.

Поверхностно-активные вещества для микроэмульсии обычно включают моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, полигликолизированные C₈-C₁₀ глицериды или полиглицерил-6 диолеат или сочетание этих поверхностно-активных веществ. В дополнение к этим поверхностно-активным веществам вспомогательные поверхностно-активные вещества включают короткоцепочечные спирты, такие как этанол и пропанол. Кроме того, в качестве поверхностно-активных веществ могут быть использованы полоксамеры и Pluronic F127.

Некоторые соединения являются общими для трех описанных выше компонентов, то есть водной фазы, поверхностно-активного вещества и вспомогательного поверхностно-активного вещества. Тем не менее, практикующий специалист, в пределах уровня своей квалификации, может использовать различные соединения для каждого компонента одной и той же композиции.

Фармацевтически приемлемый носитель может необязательно содержать ингибитор кристаллизации, например описанные ниже ингибиторы кристаллизации или их смеси, для ингибирования образования кристаллов или осаждения активных компонентов (например, изоксазолиновых соединений).

Ветеринарно и/или фармацевтически приемлемый носитель обычно будет содержать разбавитель или носитель, в котором растворяются активные вещества. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что носитель или разбавитель композиций для местного применения должен быть способен доставлять активные вещества в целевой участок, исключая их выпадение в осадок из раствора или образование кристаллов. В некоторых вариантах осуществления, носитель или разбавитель композиций будет подходящим для того, чтобы избежать осаждения или кристаллизации активных веществ. В других вариантах осуществления композиции могут включать компонент ингибитора кристаллизации в дополнение к носителю или разбавителю.

Ингибиторы кристаллизации, которые используются для изобретения, включают, но ими не ограничиваются:

(а) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, полиэтиленгликоли, сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, бензиловый спирт, маннит, глицерин, сорбит или полиоксиэтиленированные эфиры сорбита; лецитин или натрий карбоксиметилцеллюлозу; или акриловые производные, такие как полимеры, полученные из акриловых мономеров, включая полиакрилаты или полиметакрилаты; и растворитель, описанный в настоящем документе, который ингибирует кристаллизацию активного вещества, и подобные соединения;

(b) анионные поверхностно-активные вещества, такие как стеараты щелочных металлов (например, стеарат натрия, калия или аммония); стеарат кальция или стеарат триэтаноламина; абиетат натрия; алкилсульфаты, которые включают, но ими не ограничиваются, лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия; додецилбензолсульфонат натрия или диоктилсульфосукцинат натрия; или жирные кислоты (например, кокосовое масло);

(c) катионные поверхностно-активные вещества, такие как водорастворимые соли четвертичного аммония формулы N R'R"R"'R""Y<~>, в которых радикалы R являются одинаковыми или различными необязательно гидроксилированными углеводородными радикалами, и Y представляет собой анион сильной кислоты, например галогенидные, сульфатные и сульфонатные анионы; бромид цетилтриметиламмония является одним из катионных поверхностно-активных веществ, которые можно использовать;

(d) аминные соли формулы N HR'R'R'"Y<">, в которой радикалы R являются одинаковыми или разными необязательно гидроксилированными углеводородными радикалами, и Y<"> представляет собой анион минеральной или органической кислоты; гидрохлорид октадециламина представляет собой одно из катионных поверхностно-активных веществ, которые можно использовать;

(e) неионные поверхностно-активные вещества, такие как необязательно полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбита, например, полисорбат 80 или полиоксиэтиленированные алкиловые эфиры; стеарат полиэтиленгликоля, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, включая гидрированное касторовое масло и его производные, сложные эфиры полиглицерина, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;

(f) амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как замещенные лауриловые соединения бетаина; или

(g) смесь, по меньшей мере, двух соединений, перечисленных в пунктах (а)-(f) выше.

В одном варианте осуществления ингибитора кристаллизации будет использоваться пара ингибиторов кристаллизации. Такие пары включают, например, сочетание пленкообразующего вещества полимерного типа и поверхностно-активного вещества. Другие пары ингибиторов кристаллизации включают полиэтиленгликоль и неионное поверхностно-активное вещество. Также предусмотрены дополнительные пары ингибиторов кристаллизации, включая другие смеси. Эти вещества могут быть выбраны из описанных выше соединений в качестве ингибитора кристаллизации.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор кристаллизации может присутствовать в количестве от около 1 до около 30% (масса/объем). Обычно ингибитор кристаллизации может присутствовать в количестве от около 1% до около 20% (масса/объем), от около 1% до около 10% (масса/объем) или от около 5% до около 15% (масса/объем). Приемлемыми ингибиторами являются ингибиторы, добавление которого к композиции ингибирует образование кристаллов активных веществ при нанесении композиции. В некоторых вариантах осуществления композиции могут включать соединения, которые функционируют в качестве ингибиторов кристаллизации, отличных от описанных в настоящем документе. В этих вариантах осуществления пригодность ингибитора кристаллизации может быть определена путем исследования того, будет ли он в достаточной степени ингибировать образование кристаллов таким образом, чтобы образец, содержащий 10% (масса/об.) изоксазолинового активного вещества в растворителе, как описано выше, с 10% (масса/объем) ингибитора кристаллизации обеспечивал образование менее 20, предпочтительно менее 10 кристаллов при помещении на предметное стекло при 20°С в течение 24 часов.

Композиции для нанесения путем обливания также (или альтернативно) могут содержать один или несколько распределяющих агентов. Эти вещества функционировать в качестве носителей, которые помогают распределять активный ингредиент по покрову или коже животного-реципиента. Они могут включать, например, изопропилмиристат, пеларгонат дипропиленгликоля, силиконовые масла, сложные эфиры жирных кислот, триглицериды и/или жирные спирты.

Также могут быть подходящими различные сочетания усиливающие растекание масла/растворителя, например, масляные растворы, спиртовые и изопропаноловые растворы (например, растворы 2-октилдодеканола или олеилового спирта), растворы сложных эфиров монокарбоновых кислот (например, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, диэтилоксалат лауриновой кислоты, олеиловый эфир олеиновой кислоты, дециловый эфир олеиновой кислоты, гексиллаурат, олеилолеат, децилолеат и эфиры капроевой кислоты насыщенных жирных спиртов, имеющих углеродную цепь от 12 до 18 атомов углерода, растворы сложных эфиров дикарбоновых кислот (например, дибутилфталат, диизопропилизофталат, диизопропиловый эфир адипиновой кислоты и ди-н-бутиладипат) или растворы сложных эфиров алифатических кислот (например, гликоли). В случае, когда композиция содержит усиливающее растекание вещество, также может быть эффективным включение диспергатора, такого как, например, пирролидин-2-он, N-алкилпирролидин-2-он, ацетон, полиэтиленгликоль или их простой или сложный эфир, пропиленгликоль или синтетические триглицериды.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, смягчающие и/или усиливающие растекание и/или пленкообразующие вещества могут добавляться к композициям для местного применения по изобретению. Смягчающие агенты, усиливающие растекание вещества и пленкообразующие вещества хорошо известны в данной области. В различных вариантах осуществления смягчающие, усиливающие растекание вещества и пленкообразующие вещества, которые можно использовать в композициях для местного применения, включают компоненты, перечисленные в пунктах (а) - (g) выше, включая полимерные производные, такие как поливинилпирролидон, поливиниловые спирты и сополимеры винилацетата и винилпирролидона; анионные поверхностно-активные вещества; катионные поверхностно-активные вещества; неионные поверхностно-активные вещества; амфотерные поверхностно-активные вещества; соли амина и их сочетания. В одном из вариантов осуществления, смягчающее средство используется в количестве от около 0,1 до около 10% или от около 0,25 до около 5% (масса/об.).

Местное применение композиции по изобретению обеспечивает эффективные концентрации в плазме крови. Местное применение композиций по изобретению обеспечивает эффективную трансдермальную доставку активного вещества через кожный покров в системный кровоток и на поверхность животного в концентрации, достаточной для обеспечения превосходного и долговременного действия против эктопаразитов. Композиции по изобретению достигают распределения активного вещества как местно по шерсти животного, так и трансдермально в кровоток. В этом варианте осуществления, композиции для местного применения обеспечивают высокий уровень эффективности при неожиданно низких концентрациях в плазме активного изоксазолинового вещества.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиции получены для контроля скорости проникновения изоксазолинового соединения с поддержанием эффективных уровней активного вещества в плазме в течение продолжительного периода времени и значительного увеличения продолжительности его действия.

Жидкий препарат по изобретению обладает желательной абсолютной системной биодоступностью для содействия этому превосходному и длительному действию против эктопаразитов. Биодоступность определяется величиной терапевтически активного препарата, который попадает в системный кровоток. Она обозначается буквой F. Абсолютная биодоступность определяет присутствие активного препарата в системном кровотоке после невнутривенного введения (то есть после перорального, трансдермального, подкожного введения).

Абсолютная биодоступность соответствует скорректированной по дозе площади под кривой (AUC) после не внутривенного введения, деленной на AUC после внутривенного введения. Например, формула для расчета F для лекарственного средства, вводимого подкожным способом (sc), приведена ниже.

F = ([AUC]_по ⃰ доза_вв)/([AUC]_вв ⃰ доза_по)

В одном варианте осуществления, изоксазолиновое соединение в композиции по изобретению имеет абсолютную системную биодоступность, составляющую от 5 до 10% после введения путем обливания или точечного нанесения. В одном варианте осуществления, абсолютная системная биодоступность составляет от 2 до 10%. В другом варианте осуществления, абсолютная системная биодоступность составляет от 30 до 40%. В другом варианте осуществления, абсолютная системная биодоступность составляет от 20 до 30%. В другом варианте осуществления, абсолютная системная биодоступность составляет более 30%.

Способы лечения

В другом аспекте изобретения предложен способ предотвращения или лечения паразитической инвазии/инфекции у животного, включающий введение животному композиции для местного применения, содержащей эффективное количество, по меньшей мере, одного активного изоксазолинового вещества вместе с фармацевтически приемлемым носителем, который подходит для обливание и/или точечного нанесения на кожный покров животного. Композиции или композиции по изобретению обладают длительным действием против эктопаразитов (например, блох и клещей) и, в некоторых вариантах осуществления, также могут быть активными против эндопаразитов, которые наносят вред животным.

В одном варианте осуществления изобретения предложены способы лечения или предотвращения паразитарной инвазии или инфекции у домашнего животного, которые включают введение композиции для местного применения, содержащей эффективное количество, по меньшей мере, одного активного изоксазолинового вещества, животному в виде препарата для обливания или точечного нанесения. Эктопаразиты, против которых эффективны способы и композиции по изобретению, включают, но ими не ограничиваются, блох, клещей, зудней, комаров, мух и вшей. В определенных вариантах осуществления, где композиции включают один или несколько дополнительных активных веществ, которые активны против внутренних паразитов, композиции и способы по изобретению также могут быть эффективными против эндопаразитов, включая, но ими не ограничиваясь, ленточных червей, нематод, анкилостом и круглых гельминтов в пищеварительном тракте животных и человека.

Обработанные эктопаразиты включают, но ими не ограничиваются, блох, клещей, зудней, комаров, мух, вшей, мясных мух и их сочетание.

В другом варианте осуществления лечения против эктопаразитов, эктопаразит представляет собой клеща рода Boophilus/Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma, в частности Boophilus (Rhipicephalus), в частности клещей вида microplus (клещ кольчатый), R. decoloratus и R. annulatus.

Rhipicephalus microplus, R.decoloratus и R. annulatus являются клещами с одним хозяином, это означает, что все три стадии жизненного цикла протекают на одном и том же животном.

“Клещи, имеющие несколько хозяев” относятся к клещам, которые падают на землю после каждой стадии и повторно присоединяется к другому хозяину, причем виды хозяев между различными стадиями могут отличаться, и представляют собой, например, Amblyoma cajennense, Ixodes holocyclus, то есть парализующий клещ: H. longicornis, Rhipicephalus appendiculatus и Amblyoma haebraum, Dermacentor albipictus, Amblyoma maculatum, Amblyoma andersoni, Ixodes ricinus, Dermacentor marginatus.

Дополнительные примеры эктопаразитов включают, но ими не ограничиваются, мух, вызывающих миаз, например Dermatobia hominis (известная как муха Берна/Berne in Brazil) и Cochliomyia hominivorax (зеленая падальница); миаз у овец, например Lucilia sericata, Lucilia cuprina (известная как мясная муха, обнаруженная в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке).

Жалящие мухи, то есть мухи, чьи взрослые особи представляет собой паразита, такого как Haematobia irritans (жигалка коровья малая), Haematobia allerans exiqua (коровья муха) и Stomoxys calcitrans (жигалка обыкновенная).

Вши сосут кровь своего хозяина и играют более важную роль в передаче патогенных микроорганизмов. Власоеды или кусающие вши заглатывают шерсть и кожу, а иногда и кровь своего хозяина, и важными паразитами-вшами являются: власоед крупного рогатого скота (Bovicola bovis), вошь крупного рогатого скота долгоносая (Linognathus vituli), маленькая голубая вошь крупного рогатого скота (Solenopotes capillatus), вошь крупного рогатого скота коротконосая (Haematopinus eurysternus) и вошь крупного рогатого скота хвостовая (Haematopinus quadripertusus) и власоед овечий и козий (Bovicola ovis).

Имеющими важное значение клещами-паразитами являются, например, Chorioptes bovis, Sarcoptes scabiei и Psoroptes ovis

Приведенный выше перечень не является исчерпывающим, и в данной области техники хорошо известны другие эктопаразиты, которые вредны для животных, особенно сельскохозяйственных животных, в частности жвачных животных, более конкретно крупного рогатого скота или овец. К ним относятся, например, мигрирующие личинки двукрылых.

Неожиданно было обнаружено, что композиция для нанесения посредством обливания по изобретению эффективна для борьбы с одним или несколькими из этих паразитов.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в частности в случае, когда изоксазолиновое соединение сочетается с другим активным ингредиентом, композицию также можно применять для лечения против эндопаразитов, таких как гельминты, выбранных из группы, состоящей из Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris и Trichostrongylus, и других паразитов.

В другом предпочтительном варианте осуществления, способы и композиции по изобретению применяются для лечения или профилактики паразитарных инфекций и инвазий у крупного рогатого скота или овец. При лечении сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот или овцы, способы и композиции эффективны, в частности, против Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Haematobia irritans (жигалка коровья малая), Stomoxys calcitrans (жигалка обыкновенная) и (овечьи) миаз, вызванных мухами, такими как Lucilia sericata (европейская зеленая мясная муха), Lucilia cuprina (мясная муха зеленая или австралийская овечья мясная муха, известная как мясная муха, встречающаяся в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке) Chrysomya rufifacies (волосатая мясная муха), Chrysomya varipes (малая мясная муха зеленая), Calliphora stygia (обыкновенная мясная муха коричневая), Calliphora augur (малая мясная муха коричневая (восточная), Calliphora novicia (малая мясная муха коричневая (западная).

Важными видами вшей у жвачных животных, таких как крупный рогатый скот и овцы, которые можно контролировать с помощью композиций по изобретению, являются Bovicola spp. и Linognathus spp (например, Bovicola ovis).

Термины “лечение” или “лечить” или “обработка” предназначены для обозначения применения или введения композиции по изобретению животному, которое имеет паразитарную, в частности эктопаразитарную инвазию, для уничтожения паразита или уменьшения количества паразитов, заражающих животное, подвергаемое лечению. Следует отметить, что композиции по изобретению могут применяться для профилактики такой паразитарной (ре)инвазии.

Композиции по изобретению вводят в (паразитицидно) эффективных количествах, которые являются подходящими для борьбы с данным паразитом в желаемой степени.

Под “эффективным количеством” подразумевается достаточное количество композиции по изобретению для уничтожения инвазии животного-хозяина или уменьшения количества паразитов, заражающих животное. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество активного вещества достигает, по меньшей мере, 70% эффективности против целевого паразита.

Эффективность определяют способами, известными в данной области, например, в соответствии с директивами Всемирной ассоциации по продвижению ветеринарной паразитологии (WAAVP) для оценки эктопаразитов. В других вариантах осуществления эффективное количество активного вещества достигает, по меньшей мере, 80% или, по меньшей мере, 90% эффективности против вредителей-мишеней. Предпочтительно, эффективное количество активного вещества будет достигать эффективности, по меньшей мере, 95%, по меньшей мере, 98% или 100% против целевых паразитов.

В каждом аспекте изобретения, соединения и композиции по изобретению можно применять для борьбы с инвазиями отдельными видами паразитов или у животных, которые несут сочетание разных видов паразитов.

Композиции по изобретению могут вводиться непрерывно для лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий. Таким образом, композиции по изобретению доставляют эффективное количество активных соединений животному, нуждающемуся в таком лечении, для борьбы с целевыми паразитами. Для эффективной борьбы с паразитами может потребоваться одно или несколько применений композиций по изобретению. В одном из вариантов осуществления требуется только одно введение для лечения существующей паразитарной инвазии и для защиты животного от повторной инвазии.

Обычно доза, составляющая от около 0,001 до около 100 мг на кг массы тела, вводимая в виде однократной дозы или в виде разделенных доз в течение периода от 1 до 5 дней, будет удовлетворительной, но, безусловно, возможны случаи, когда указываются более высокие или более низкие диапазоны доз и они включены в объем настоящего изобретения. В рамках обычной практики практикующего врача можно определить конкретный режим дозирования для конкретного хозяина и паразита. Предпочтительной является однократная доза.

В других вариантах осуществления для лечения сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот или овцы, дозы вводимого активного изоксазолинового вещества могут составлять от около 1 до около 30 мг/кг массы тела. Более типично, вводимые дозы будут составлять от около 1 до около 20 мг/кг или от около 1 до около 15 мг/кг. Предпочтительно доза активного изоксазолинового вещества, вводимого сельскохозяйственным животным, составляет от около 1 до около 10 мг/кг массы тела.

Композиции согласно настоящему изобретению применяются, в частности, для жвачных животных, таких как крупный рогатый скот, овцы, козы, верблюды, ламы, в частности, когда они являются сельскохозяйственными животными, их содержат для получения мяса и молока или шерсти или, альтернативно, в качестве рабочих животных.

В одном из вариантов осуществления, животные представляют собой жвачных животных, например крупный рогатый скот. Эффективность против паразитов, таких как клещи у крупного рогатого скота, является очень неожиданной, потому что кожный покров крупного рогатого скота вызывает особенные затруднения для получения эффективных уровней изоксазолиновых соединений в крови после введения путем обливания или точечного нанесения.

В настоящем описании, жвачные животные представляют собой жвачных млекопитающих рода Bos и включают, но ими не ограничиваются, крупный рогатый скот, бычков, телок, коров (дающих и недающих молоко), телят, быков, а также буйволов. Особенно предпочтительными являются мясной скот, то есть крупный рогатый скот, содержащийся для получения мяса. В другом варианте осуществления, животными являются овцы. В другом варианте осуществления, животными являются козы.

Используемый в настоящем документе и далее термин “длительное действие” относится к продолжительности активности, которая превышает 24 часа, предпочтительно, превышает неделю. Желательно более двух недель. Защита крупного рогатого скота от клещевой инвазии является особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

То, что образует “эффективное количество” для применения в изобретении, представляет собой количество, терапевтическую дозу или количество изоксазолинового соединения, как описано в настоящем документе, которое необходимо для полного уничтожения паразитов, заражающих такое животное, или, по меньшей мере, для значительного сокращения паразитов, заражающих животное. Альтернативно, это может относиться к количеству, дозе или количеству, которые могут эффективно контролировать и/или уменьшать присутствие паразитов в животном или его окружении, например, строение, здание, ферма, поля и т.д.

Для определения того, что произошло эффективное уменьшение инвазии животного или эффективный контроль и/или уменьшение паразитов в окружении животного и, соответственно, что составляет такое эффективное количество, легко определяется путем сравнения количества паразитов на животном или в среде животного до и после введения изоксазолинового соединения, как описано в настоящем документе. Обнаружение может быть выполнено путем подсчета количества паразитов, видимых на животном, или путем подсчета паразитов с помощью ловушки или другого устройства обнаружения в окружающей среде. Разница в количестве таких подсчетов, осуществленных до и после лечения, указывает на эффективность применяемой дозы. Для того, чтобы сделать такие подсчеты статистически достоверными, необходимо контролировать определенное минимальное количество животных-хозяев или устройств обнаружения.

Эффект лечения или профилактики от применения в изобретении изоксазолинового соединения, описанного в настоящем документе, в отношении паразита, может, например, быть овицидным, ларвицидным и/или супультицидным или их сочетанием. Эффект может проявляться непосредственно, т.е. уничтожение паразитов сразу или по истечении некоторого времени, например, когда происходит линька, или путем оказания воздействия на продолжительность или количество укусов или количество крови или жидкости организма, поглощенной паразитом при укусах. Альтернативно, эффект может быть в отношении количества потомства паразитов, непосредственно или в последующих поколениях, например путем снижения фертильности или эффективности откладывания яиц паразитов, например в отношении размера, количества или качества откладываемых яиц; вылупляемости; жизнеспособности потомства; или гендерного соотношения потомства.

Альтернативно, можно отслеживать влияние на экономические показатели животных, такие как, например, различие в ежедневном приросте массы, конверсии корма или производстве молока.

Таким образом, хотя целью является сокращение на 100% или близкое к 100% значение, тем не менее, уменьшение количества паразитов примерно на 5% может уже составить существенное снижение, потому что даже такое скромное снижение уже ослабляет определенные симптомы у пораженных животных и может восстановить животных до улучшенного экономического уровня производства. Гибель паразитов является предпочтительным показателем эффективности лечения. Другим эффектом может быть ослабление размножения паразитов, то есть снижение количества потомства.

В предпочтительном варианте осуществления, снижение инвазии на животном, или достигнутый уровень контроля и/или снижения, относятся к снижению количества паразитов определенного типа в следующем предпочтительном порядке: по меньшей мере на 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или даже 100%.

В одном варианте осуществления, по меньшей мере, 90% эффективность в отношении клещей получают в сравнении с необработанной контрольной группой, используя формулу Эббота для вычисления % контрольной эффективности.

Лечение в соответствии с изобретением может быть доступным в течение периода лечения для одного животного. Более эффективнм является лечение одновременно группы животных или всех животных в одной конюшне, загоне, группе, строении или ферме.

Термин “лечение” и аналогичные термины, такие как “обработка” или “лечить”, используемые в настоящем документе, относятся к введению эффективного количества изоксазолина, как описано для применения в изобретении, животному, которое имеет инвазию, в большей или меньшей степени тяжести, паразитами одного или нескольких видов.

“Защита” означает, что существующие инвазии у животных ослабляются и снижаются, и/или новые инвазии, которые появляются после введения композиции по изобретению, контролируются/ослабляются/снижаются или подвергаются лечению.

Термин “(паразитарная) инфекция или инвазия” включает состояния, ассоциированные с или вызванные одним или несколькими (паразитарными) патогенами; указанные состояния включают клинические состояния (паразитозы) и субклинические состояния.

Субклинические состояния обычно представляют собой состояния, которые не приводят непосредственно к клиническим симптомам у зараженного паразитом животного, но приводят к экономическим потерям. Такие экономические потери могут возникнуть, например, вследствие снижения роста молодых животных, снижения эффективности кормления, снижения прибавки массы у убойных животных, снижения производства молока у жвачных животных или снижения производства шерсти овец.

Термин “паразитоз” относится к клинически проявляющимся патологическим состояниям и заболеваниям, ассоциированным или вызванным инфекцией одним или несколькими паразитами, такими как, например, паразитарный гастроэнтерит или анемия у жвачных животных, например, овец и коз, или колики у лошадей.

Используемый в настоящем изобретении термин “защита от реинвазии” охватывает ситуацию, когда животное подвергается воздействию новой инвазии паразитом, поскольку оно либо живет в окружающей среде, где присутствуют живые паразиты, либо находится в тесном контакте с зараженными паразитом животными (или людьми), соответственно “рискует быть зараженным”. Реинвазия представляет собой повторную или последующую инвазию.

Это означает, что животное, у которого в определенный момент (по существу) отсутствуют паразиты, возникает инвазия/заражение паразитами (повторно) из внешних источников. Композиция по изобретению уничтожает таких новых появляющихся паразитов, прежде чем они смогут заразить животного или, альтернативно, уменьшает количество паразитов, чтобы ограничить болезненную чувствительность и поражение животного, допуская незначительное количество паразитов.

В одном варианте осуществления, композиция демонстрирует длительную эффективность и обеспечивает защиту от паразитов у сельскохозяйственных животных в течение, по меньшей мере, одного месяца.

В другом варианте осуществления, композиции по изобретению демонстрирует очень длительную эффективность, составляющую, по меньшей мере, 50%, против клещей, в течение, по меньшей мере, 1 месяца, по меньшей мере, 2 месяцев, по меньшей мере, 3 месяцев, по меньшей мере, 4 месяцев, по меньшей мере, 5 месяцев или, по меньшей мере, 6 месяцев.

В другом варианте осуществления, композиции по изобретению демонстрирует очень длительную эффективность, составляющую, по меньшей мере, 70%, против клещей, в течение, по меньшей мере, 1 месяца, по меньшей мере, 2 месяцев, по меньшей мере, 3 месяцев, по меньшей мере, 4 месяцев, по меньшей мере, 5 месяцев или, по меньшей мере, 6 месяцев.

В другом варианте осуществления, композиции по изобретению демонстрирует очень длительную эффективность, составляющую, по меньшей мере, 90%, против клещей, в течение, по меньшей мере, 1 месяца, по меньшей мере, 2 месяцев, по меньшей мере, 3 месяцев, по меньшей мере, 4 месяцев, по меньшей мере, 5 месяцев или, по меньшей мере, 6 месяцев.

В другом варианте осуществления, композиции по изобретению демонстрирует очень длительную эффективность, составляющую, по меньшей мере, 50% против клещей, в течение, по меньшей мере, 1 месяца, по меньшей мере, 2 месяцев, по меньшей мере, 3 месяцев, по меньшей мере, 4 месяцев, по меньшей мере, 5 месяцев или, по меньшей мере, 6 месяцев.

В другом варианте осуществления, композиции по изобретению демонстрирует очень длительную эффективность, составляющую, по меньшей мере, 70%, против клещей, в течение, по меньшей мере, 1 месяца, по меньшей мере, 2 месяцев, по меньшей мере, 3 месяцев, по меньшей мере, 4 месяцев, по меньшей мере, 5 месяцев или, по меньшей мере, 6 месяцев.

В другом варианте осуществления, композиции по изобретению демонстрирует очень длительную эффективность, составляющую, по меньшей мере, 90%, против клещей, в течение, по меньшей мере, 1 месяца, по меньшей мере, 2 месяцев, по меньшей мере, 3 месяцев, по меньшей мере, 4 месяцев, по меньшей мере, 5 месяцев или, по меньшей мере, 6 месяцев.

В другом варианте осуществления, композиции по изобретению демонстрирует очень длительную эффективность, составляющую, по меньшей мере, 50%, против зудней в течение, по меньшей мере, 1 месяца, по меньшей мере, 2 месяцев, по меньшей мере, 3 месяцев, по меньшей мере, 4 месяцев, по меньшей мере, 5 месяцев или, по меньшей мере, 6 месяцев.

В другом варианте осуществления, композиции по изобретению демонстрирует очень длительную эффективность, составляющую, по меньшей мере, 70%, против зудней в течение, по меньшей мере, 1 месяца, по меньшей мере, 2 месяцев, по меньшей мере, 3 месяцев, по меньшей мере, 4 месяцев, по меньшей мере, 5 месяцев или, по меньшей мере, 6 месяцев.

В другом варианте осуществления, композиции по изобретению демонстрирует очень длительную эффективность, составляющую, по меньшей мере, 90%, против зудней в течение, по меньшей мере, 1 месяца, по меньшей мере, 2 месяцев, по меньшей мере, 3 месяцев, по меньшей мере, 4 месяцев, по меньшей мере, 5 месяцев или, по меньшей мере, 6 месяцев.

В другом варианте осуществления, композиция демонстрирует длительную эффективность, составляющую, по меньшей мере, 50% против клещей, зудней или вшей в течение периода, по меньшей мере, 6 недель.

В другом варианте осуществления, композиция демонстрирует длительную эффективность, составляющую, по меньшей мере, 70% против клещей, зудней или вшей в течение периода, по меньшей мере, 6 недель.

В другом варианте осуществления, композиция демонстрирует длительную эффективность, составляющую, по меньшей мере, 90% против клещей, зудней или вшей в течение периода, по меньшей мере, 6 недель.

Следовательно, одним вариантом осуществления изобретения является способ, в котором композицию по изобретению вводят каждый месяц.

Следовательно, в другом варианте осуществления изобретения композицию по изобретению вводят каждые шесть недель.

Следовательно, в другом варианте осуществления изобретения композицию по изобретению вводят каждые 2 месяца.

Следовательно, в другом варианте осуществления изобретения композицию по изобретению вводят каждые 3 месяца.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения композицию по изобретению вводят в виде однократного лекарственного средства за один сезон.

Неожиданно было обнаружено, что композиции для местного применения по изобретению, содержащие изоксазолиновое активное вещество, обеспечивают превосходную эффективность против клещей при неожиданно очень низких концентрациях в плазме. В некоторых вариантах осуществления, композиции для местного применения по изобретению, содержащие выбранные растворители и вспомогательные вещества, обеспечивают постоянно низкие уровни активного вещества в течение продолжительного периода времени.

В некоторых вариантах осуществления, концентрация активного вещества в плазме, которая достаточна для достижения, по меньшей мере, 90% эффективности против клещей, составляет меньше или равна около 200 нг/мл или меньше или равна примерна 150 нг/мл. В других предпочтительных вариантах осуществления, концентрация активного изоксазолинового вещества в плазме, необходимая для достижения 90% эффективности против клещей, составляет меньше или равна примерно 100 нг/мл, меньше или равна около 75 нг/мл или даже меньше или равна около 50 нг/мл. В других вариантах осуществления изобретения концентрация изоксазолинового активного вещества в плазме, необходимая для достижения 90%эффективности против клещи, составляет около 75-100 нг/мл, около 50-75 нг/мл или около 30-50 нг/мл.

В одном варианте осуществления эффективная доза композиции защищает крупного рогатого скота или овец от инвазии или реинвазии клещами, зуднями, вшами и/или жалящими мухами в течение, по меньшей мере, 21 дня.

Следовательно, в другом варианте осуществления изобретения, композиция для нанесения посредством обливания вводится каждые 3 недели или 21 день.

Не желая быть связанными теорией, необходимо отметить, что более низкая концентрация в плазме, необходимая для достижения 90% эффективности посредством композиций для местного применения по изобретению, может указывать на то, что композиции обеспечивают защиту от эктопаразитов, воздействуя как на поверхность организма животного, так и системно.

Улучшенная эффективность композиций для местного применения по изобретению против этих видов клещей при значительно более низких концентрациях в плазме может обеспечить более длительную эффективность, основанную на способности неактивных вспомогательных веществ в композициях по изобретению обеспечивать медленную доставку эффективных количеств изоксазолиновых активных веществ в кровоток из места применения.

В другом варианте осуществления изобретения, было неожиданно обнаружено, что композиции для местного применения по изобретению обеспечивают 90% эффективность уже через 4 дня после введения композиции для местного применения, а также обеспечивают длительную эффективность. В других вариантах осуществления изобретения, композиции для местного применения обеспечивают эффективность уже через 3 или 2 дня или через 1 день после введения.

Быстродействующая и длительная защита, обеспечиваемая композициями по настоящему изобретению, является неожиданной.

В другом аспекте изобретения, предложен набор для лечения или профилактики паразитарной инвазии у животного, который содержит, по меньшей мере, одно изоксазолиновое активное вещество вместе с фармацевтически приемлемым носителем и дозирующим устройством для нанесения композиции путем обливания.

Объем композиции для местного применения путем точечного нанесения или обливания должен быть достаточным и должен быть безопасным и эффективным. Обычно применяемый объем зависит от размера и массы животного, а также от концентрации активного вещества. Предпочтительно наносить объем, который позволяет точно дозировать, но не приводит к стеканию композиции, в частности, если животное передвигается.

Композиция по изобретению обеспечивает очень высокую концентрацию изооксазолинового соединения в композиции и, следовательно, обеспечивает низкий объем применения.

В отношении формы композиции наносимой путем обливания, объем может составлять порядка от около 0,3 до около 100 мл. В других вариантах осуществления, объем композиции, наносимой путем обливания, может составлять от около 1 мл до около 100 мл или от около 1 мл до около 50 мл. В других вариантах осуществления, объем может составлять от около 5 до около 50 мл или от около 10 до около 100 мл.

Композиция для местного локализованного нанесения путем обливания наносится в виде небольшого объема, составляющего от около 0,01 до 1 мл на кг, предпочтительно от около 0,05 до 0,1 мл на кг, с общим объемом от 0,3 до 100 мл на животное, предпочтительно ограниченное максимум около 50 мл в зависимости от целевых видов.

В одном варианте осуществления, объем применения составляет 1 мл композиции на 10 кг массы тела животного, в результате чего общий объем применения составляет 50 мл для 500 кг крупного рогатого скота или 8 мл для 80 кг овцы. Эти объемы применения являются оптимальными для лица, ухаживающего за животными.

В другом варианте осуществления объем применения составляет 1 мл композиции на 20 кг массы тела животного, в результате чего общий объем применения составляет 25 мл для 500 кг крупного рогатого скота или 4 мл для 80 кг овцы.

Композиции для обливания или локального нанесения согласно изобретению могут наноситься с использованием любых средств, известных per se, например, с помощью пистолета-аппликатора или мерного сосуда, пипетки, шприцов, роллеров, капельниц, капсул, упаковок из фольги, флаконов, контейнеров с закручивающимися наконечниками, дозированных аэрозолей или пульверизаторов и других однодозных и многодозных контейнеров.

В одном варианте осуществления, композиции по настоящему изобретению вводят животному, нуждающемуся в таком лечении, посредством устройства для извлечения лекарственного средства из сосуда (PIBA). Такое устройство позволяет медицинскому работнику легко дозировать жидкости из стандартных бутылок в (пероральные) шприцы.

При введении композиции, специалист открывает сосуд и запрессовывает пластиковый адаптер в отверстие сосуда, а затем закрепляет пероральный шприц в разъеме адаптера. Потом специалист может извлечь дозу лекарственного средства из сосуда и ввести дозу. Далее сосуд можно опять закрыть крышкой для последующего использования.

В настоящее время продукты для применения у животного путем обливания обычно требуют введения больших объемов композиции, соответственно, описанный выше способ введения не является подходящим. Поэтому настоящие продукты для применения путем обливания вводят либо посредством дозирующего пистолета, либо мерного сосуда. Такие способы введения менее предпочтительны для доставки точных небольших объемов лекарственного средства.

Таким образом, способ введения по настоящему изобретению с использованием системы применения PIBA обеспечивает более точное и удобное введение заявленного жидкого препарата путем обливания.

В одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к способу введения композиции по изобретению, включающему:

а) Введение указанной композиции в устройство для извлечения лекарственного средства из сосуда; а также

b) Введение эффективного количества указанной композиции нуждающемуся в этом животному путем обливания спины животного.

Этот метод состоит из следующих стадий: определение массы тела животного и выбор правильной дозы, используя дозирующую камеру сосуда, которая калибруется в килограммах массы тела. Удержание сосуда в вертикальном положении и на уровне глаз при медленном и осторожном сжиманием сосуда для заполнения дозирующей камеры до выбранной отметки. Выливание отмеренного объема на спину животного по срединной линии, начиная от холки и до корня основания хвоста.

Аспектом изобретения является обеспечение контейнера для многократного использования, содержащего композицию по изобретению для местного применения путем обливания, из которого можно вводить точные аликвоты однократной дозы композиций длительного действия для местного применения.

Композиция должна оставаться стабильной при многократном воздействии внешней среды, в частности кислорода и воды. Этот вариант осуществления может, в частности, применяться с композициями по изобретению очень длительного действия, которые необходимо вводить животному нечасто, например один раз в 1-6 месяцев или тому подобное.

Таким образом, стабильность композиции особенно важна для применения в многодозовом контейнере, где композиции могут подвергаться воздействию кислорода и воды в течение нескольких циклов открывания и закрывания.

Композиции согласно изобретению являются стабильными, это означает, что активный ингредиент практически не разлагается при хранении в закрытом состоянии и в течение нескольких циклов открывания и закрывания контейнера.

Композицию для нанесения путем обливания также можно наносить на животное другими обычными способами, включая протирание пропитанного материала, по крайней мере, на небольшом участке животного или нанесение ее с помощью имеющегося в продаже аппликатора, с помощью шприца, путем распыления или с помощью раскола для опрыскивания.

Определения

Используемые в настоящем документе термины будут иметь свое обычное значение, принятое в данной области, если не указано иное.

В настоящем описании и в формуле изобретения такие термины, как “содержит”, “содержащий”, “состоящий из” и “имеющий” и тому подобное, могут означать “включает”, “включающий” и тому подобное; “состоящий по существу из” или “состоит по существу” также является неисчерпывающим, допускает присутствие больше того, что перечислено, при условии, что основные или новые характеристики того, что перечислено, не изменяются при наличии больше того, что перечислено, но исключает варианты осуществления предшествующего уровня техники.

Используемые в описании и формуле изобретения термины “около” и “приблизительно” обозначают, что значение находится в статистически значимом диапазоне. Такой диапазон обычно может быть в пределах 20%, более типично все еще в пределах 10% и еще более типично в пределах 5% от заданного значения или диапазона. Допустимое отклонение, охватываемое терминами “около” и “приблизительно”, зависит от конкретной исследуемой системы и может быть легко оценено специалистом в данной области техники.

В соответствии с этим подробным описанием, применяются следующие сокращения и определения. Следует отметить, что используемые в настоящем документе существительные в форме единственного числа охватывают существительные в форме множественного числа, если контекстом явно не предусмотрено иное.

Публикации, рассмотренные в настоящем документе, предоставлены исключительно для их раскрытия. Ничто в настоящем документе не должно быть истолковано как допущение в отношении противопоставления публикаций с более ранним приоритетом. Кроме того, предоставленные даты публикации могут отличаться от фактических дат публикации, которые, возможно, должны быть подтверждены независимо.

В случае, когда предусмотрен диапазон значений, подразумевается, что охватывается каждое промежуточное значение. Верхний и нижний пределы этих меньших диапазонов могут независимо включаться в меньшие, с учетом любого специально исключенного предела в заданном диапазоне. В тех случаях, когда заданный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие оба этих включенных предела, также включены в настоящее изобретение. Также рассматриваются любые значения, которые попадают в указанные диапазоны.

Диапазоны концентраций для компонентов описанных композиций выражены в % по массе на объем конечной композиции, если не указано иное.

ПРИМЕРЫ

Далее изобретение описано с помощью следующих неограничивающих примеров, которые дополнительно иллюстрируют изобретение и не предназначены и не должны интерпретироваться как ограничивающие объем изобретения.

В качестве неограничивающего примера было исследовано изоксазолиновое соединение флураланер (соединение А) для местной доставки сельскохозяйственным животным, таким как крупный рогатый скот. В некоторых композициях, композиция содержит соединение А (флураланер) и эприномектин.

Композиции получали и оценивали их эффективность борьбы с эктопаразитами, такими как клещи, у крупного рогатого скота.

Таблица 3: Примеры композиций

Ингредиент 72 73 123 124 37 76 77 14-082 14-086 Соединение А 5,0 5,0 2,0 3,0 3,0 5,0 5,0 3,0 3,0 Эприномектин - - - --- --- --- 0,5 0,5 0,5 --- 0,5 Эвкалиптол 10,0 - - - --- --- --- 10,0 --- --- --- L-ментол 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 Миглиол 840 --- 10,0 10,0 10,0 10,0 --- 10,0 10,0 10,0 2-пирролидон 5,0 35,0 35,0 35,0 35,0 5,0 35,0 35,0 35,0 Изопропиловый спирт QS QS QS QS QS QS QS QS QS BHT - - - - - - --- --- 0,5 0,5 0,5 0,5

Таблица 3a: Композиция для применения у крупного рогатого скота путем точечного нанесения

5006294-0005 5006294-0006 Компонент мг/мл Флураланер 250 500 L-ментол 100 100 н-метил-2-пирролидон 650 400

Таблица 3b: Композиция для применения у овец путем точечного нанесения

5006294-0002 5006294-0003 Компонент мг/мл Флураланер 25 50 н-метил-2-пирролидон 300 300 Моноэтиловый эфир дипропиленгликоля около 700 около 700

Для получения композиций примера, носитель(и) или часть носителя(ей) добавляли в сосуд для смешивания, а затем оставшиеся вспомогательные вещества и активные вещества. Смесь перемешивали до тех пор, пока все твердые вещества не растворились. Хотя здесь и не включены, добавки, например указанные в подробном описании, также включены в сосуд и смешаны с композицией. Порядок добавления не был критичным.

Биологический пример 1

Эффективность против клещей рода Rhipicephalu s microplus

Эффективность двух композиций для нанесения путем обливания по изобретению, содержащих соединение А, исследовали в отношении инвазии клещами рода Rhipicephalus microplus по сравнению с двумя альтернативными композициями для нанесения путем обливания и необработанным контролем.

В каждой исследуемой группе использовали пять здоровых голов крупного рогатого скота в возрасте от 6 до 15 месяцев, массой от 70 до 150 кг. Крупный рогатый скот в группе 1 не подвергали лечению/обработке (контроль). Крупный рогатый скот в группе 2 обрабатывали в день 0 композицией для нанесения путем обливания, содержащей соединение А в масляном растворе в концентрации 5% (масса/объем) в дозе 5 мг/кг; крупный рогатый скот в группе 3 обрабатывали в день 0 композицией для нанесения путем обливания, содержащей соединение А в концентрации 5% (масса/объем) в летучем растворе I (композиция для нанесения путем обливания 2, см. таблицу 1) в дозе 5 мг/кг; крупный рогатый скот в группе 4 обрабатывали в день 0 композицией для нанесения путем обливания, содержащей соединение А в концентрации 5% (масса/об.) летучего раствора II (композиция для нанесения путем обливания 3, см. таблицу 1) в дозе 5 мг/кг; и крупный рогатый скот в группе 5 обрабатывали в день 0 композицией для нанесения путем обливания, содержащей соединение А в концентрации 5% (масса/об.) масляного раствора в дозе 5 мг/кг.

Данные протестированных исследуемых препаратов представлены в таблице 4:

№ % масса/объем Флураланер BHT 2-пирролидон L-ментол Эвкалиптол Коллидон HS-15 Пропиленгликоль дикаприлокапрат Изопропиловый спирт 71- T1 5 NA 10,0 20,0 NA NA QS (около 60%) NA 72- T2 5 NA 5,0 10 0 10, 0 NA NA QS (около 55%) 73- T3 5 NA 35,0 10,0 NA NA 10, 0 QS (около 33%) 74- T4 5 NA NA 10,0 NA 10,0 QS (около 69%) NA

Перед проведением лечения, со дня -28 до дня -1, крупный рогатый скот заражали три раза в неделю примерно 3000 личинками Rhipicephalus microplus для формирования текущей инвазии. Крупный рогатый скот в группах 2, 3, 4 и 5 обрабатывали соответствующими композициями в день 0 путем измерения необходимого количества раствора в маркированном одноразовом шприце и равномерного нанесения препарата вдоль срединной линии спины каждого животного от холки до корня основания хвоста.

После обработки каждое животное подвергали заражению примерно 3000 личинками R. microplus 3 раза в неделю. Для группы 1 (необработанная контрольная группа) заражение продолжали в течение двух недель после лечения.

Начиная с первого дня после обработки (день 1), полностью напитавшихся самок клещей, падающих с каждого животного, собирали, подсчитывали и регистрировали ежедневно на протяжении фазы исследования животного. Сбор клещей контрольной группы (С1) заканчивался после периода терапевтической эффективности по причине того, что животные будут повторно заражены только в течение двух недель после лечения.

Кроме того, собранных клещей взвешивали как группу для измерения влияния лечения на увеличение массы клещей по сравнению с контролем для оценки жизнеспособности и репродуктивной способности обработанных клещей.

Эффективность исследуемого ветеринарного продукта (IVP) определяли с использованием стандартного метода анализа ADEQ, как описано в Holdsworth, P.A., Kemp, D., Green, P., Peter, R.J., De Bruin, C., Jonsson, N.N., Rehbein, S., Vercruysse, J. World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology (W.A.A.V.P.) guidelines for evaluating the efficacy of acaricides against ticks (Ixodidae) on ruminants. Veterinary Parasitology, 136 (2006) 29-43.

Для определения фармакокинетического профиля соединения А (флураланер) в плазме у крупного рогатого скота, образцы крови всех групп лечения собирали перед обработкой и через 1, 2, 5, 7, 9, 12, 14, 16 и 21 день после обработки. После этого образцы крови будут отбираться еженедельно (то есть каждые 6-8 дней) до конца фазы исследования животных.

На фиг.1 и 2 показана общая определяемая подсчетом клещей выраженная в % эффективность композиции для нанесения путем обливания против R. microplus через 115 дней после лечения по сравнению с необработанной контрольной группой.

Терапевтическая суточная эффективность борьбы с клещами (˃95%) была достигнута через 3 дня после лечения группой T1, через 10 дней после лечения группой T2, через 4 дня после лечения группой T3 и через 3 дня после лечения для группы T4.

В группе T1 (5 мг флураланера/кг массы тела) длительная эффективность борьбы с клещами (˃ 95%) изменялась с 3 до 76 дней после лечения. Самая высокая эффективность (100%) сохранялась через 9-55 дней после лечения, а самая низкая эффективность (90,6) отмечалась через 90 дней после лечения. Группу Т1 исключали в день 98.

В группе T2 (5 мг флураланера/кг массы тела) длительная суточная эффективность борьбы с клещами (˃95%) изменялась с 23 до 108 дня после лечения. Самая высокая эффективность (100%) сохранялась через 35-42 дня после лечения, а самая низкая эффективность (88,54) отмечалась через 111 дней после лечения. Группу Т2 исключали в день 117.

В группе Т3 (5 мг флураланера/кг массы тела) длительная суточная эффективность борьбы с клещами (˃95%) изменялась с 4 до 104 дня после лечения. Самая высокая эффективность (100%) сохранялась через 10-15 и 33-42 дня после лечения, а самая низкая эффективность (65,27) отмечалась через 110 дней после лечения. Группу T3 исключали в день 117.

В группе Т4 (5 мг флураланера/кг массы тела) длительная суточная эффективность борьбы с клещами (˃95%) изменялась с 3 до 72 дня после лечения. Самая высокая эффективность (100%) сохранялась через 12-42 дня после лечения, а самая низкая эффективность (65,25) отмечалась через 77 дней после лечения. Группу Т4 исключали в день 84.

Как показано на фиг.1 и 2, композиции для нанесения путем обливания по изобретению обеспечивают превосходную эффективность против клеща рода Rhipicephalus microplus в течение длительного периода времени.

Длительная эффективность свыше 90% для композиции для нанесения путем обливания против клеща рода Rhipicephalus microplus является значительной по сравнению с композициями для нанесения путем обливания, известными в данной области.

Индивидуальные фармакокинетические параметры композиций согласно изобретению (то есть C_max и AUC) показаны ниже в таблице 5. На фиг.3 представлены фармакокинетические результаты и результаты эффективности этого исследования на одном графике.

Параметры (единица) группа 1 2 3 4 Cmax (нг/мл) Среднее ± стандартное отклонение 10,7 ± 8,43 6,3 ± 6,63 11,5 ±8,19 24,6 ± 9,98 Tmax (дней) Медиана (диапазон) 5 (1-7) 1 (1-77) 14 (1-69) 7 (5-9) AUClast
(нг⃰день/мл) Среднее ± стандартное отклонение 153 ± 59,3 95 ± 32,8 221 ± 149,0 307 ± 145,8 MRTlast (дней) Среднее ± стандартное отклонение 22,7 ± 4,08 33,5 ± 13,13 34,9 ± 15,09 12,4 ± 2,38

Биологический пример 2

Эффективность композиции для нанесения путем обливания против Haematobia irritans exiqua у крупного рогатого скота

Исследование в загоне для скота проводили на коммерческой ферме около г.Топаз в Северном Квинсленде, Австралия. Цель исследования состояла в том, чтобы определить терапевтическую и остаточную эффективность четырех экспериментальных композиций с флураланером, наносимых путем обливания, против естественной популяции коровьей мухи (Haematobia allerans exigua) у крупного рогатого скота. Исследуемые животные представляли собой скот коммерческой категории, который оставался на ферме в течение исследования и в течение предшествующих 3 месяцев не подвергался внешней обработке макроциклическим лактоном, органофосфатом, синтетическим пиретроидом или регулятором роста насекомых. Данные по группам лечения представлены ниже:

Животных отбирали в свои группы в день 0. Необработанных животных группы 1 перед началом лечения перегоняли в свой отдельный загон. Группы лечения 2-5 содержали отдельно в небольших загонах во дворах после отбора, пока они не были доставлены в раскол для обработки. Группы 3 и 5 (IVP2 и IVP 4) обрабатывали композициями согласно изобретению (см. таблицу 1 № 14-82 и 14-86). Группы 1 и 4 (IVP 1 и IVP 3) обрабатывали сравнительными композициями для нанесения путем обливания. Данные композиции представлены в следующей таблице 6:

Композиция % масса/объем IVP 1
14-080 IVP 2
14-082 IVP 3
14-084 IVP 4
14-086 Флураланер 3,0 3,0 3,0 3,0 Эприномектин --- --- 0,5 0,5 2-пирролидон 35,0 35,0 35,0 35,0 L-ментол 10,0 10,0 10,0 10,0 Миглиол 840 10,0 10,0 10,0 10,0 Изопропиловый спирт --- QS --- QS Глицерил монокаприлат QS --- QS --- BHT --- ---- 0,5 0,5

Каждое животное удерживали в станке с механизмом фиксации головы во время обработки. Животных обрабатывали в соответствии с их индивидуальной массой тела, зарегистрированной перед обработкой в день -1. Обработку проводили с помощью пластикового шприца объемом 20 мл местно по линии спины животного, начиная с участка, находящегося примерно на 10 см впереди лопаточной части, и заканчивая у корня основания хвоста.

Каждая оценка состояла из подсчета количества мух на одной целой стороне каждого из всех животных в каждой отдельной группе. Подсчеты коровьих мух проводили в день -6 и день-1 для определения распределения обработки. После применения лекарственных средств (в день 0), подсчет мух проводился через 1, 3, 7, 14, 21, 28 и 35 дней после обработки.

Количества коровьих мух в группе предварительной обработки были одинаковыми между группами, и обеспечивалось достаточное заражение. Количества находились в диапазоне от среднего арифметического 208,3 до 239,2 мух для пяти групп обработки. Среднее количество коровьих мух на одно животное оставалось относительно постоянным у необработанного контрольного скота в течение первых 3 дней после обработки, в диапазоне от среднего значения 233,3 до 278,3. Между 21 и 35 днями после обработки, количество мух увеличилось в среднем до 526,7.

Подсчеты показали, что заражение мухами на ферме было достаточным во время исследования.

В день 1 после лечения все четыре группы, обработанные IVP, имели среднее количество мух, что значительно ниже, чем в необработанной контрольной группе.

Группа 3, обработанная IVP 2, имела статистически более высокие количества, чем в других обработанных группах; однако контроль был все еще относительно высок при 82,6% эффективности. Остальные IVP достигли эффективности >97,7% в первый день.

В группе 4, обработанной IVP 3, флураланер плюс эприномектин, путем обливания, достигался 100% контроль в день 3 и день 14 день; однако отсутствовала статистическая разница в среднем количестве мух между группами 4, 2 и 3 в эти временные моменты оценки. Эффективность для группы 4 составляла ≥99,0% до дня 21. В дни 28 и 35 был все еще очевиден умеренный уровень эффективности с контролем 93,3% и 80,9% соответственно.

Остальные композиции сохраняли высокие уровни эффективности >93,9% до 21 дня. Эффективность всех композиций снижалась в дни 28 и 35 до умеренных уровней. В день 35 у крупного рогатого скота, обработанного всеми композициями, среднее арифметическое количество мух было значительно ниже, чем в необработанной контрольной группе.

Между обработанными IVP группами, в которых эффективность изменялась в пределах от 76,3% для группы 5 и 80,9% для группы 4, отсутствовала разница.

Композиции IVP обеспечивали высокий уровень эффективности против естественных популяций коровьих мух при введении в качестве лечебного средства путем обивания.

Далее изобретение описано с помощью следующих пронумерованных пунктов.

1. Жидкая ветеринарная композиция для применения в лечении и защите от паразитарных инвазий животного, содержащая эффективное количество, по меньшей мере, одного изоксазолинового соединения формулы (I)

(Формула I)

где

R¹=галоген, CF₃, OCF₃ или CN;

n=целое число от 0 до 3 включительно;

m=1 или 2;

R²=C₁-C₃ галогеналкил;

Т=кольцевая структура: 5- или 6-членная или бициклическая, которая необязательно замещена одним или несколькими радикалами Y;

Y=метил, галогенметил, галоген, CN, NO₂, NH₂-C=S или два соседних радикала Y вместе образуют цепь;

Q=X-NR³R⁴, NR⁵-NR⁶-X-R³, X-R³ или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами;

X=CH₂, CH(CH₃), CH(CN), CO, CS;

R³=водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N, N-диметиламино)карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил, алкилсульфанилалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, циклоалкил

где

Z^A=водород, галоген, циано или галогенметил (CF₃);

R⁴=водород, этил, метоксиметил, галометоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил;

R⁵=H, алкил или галогеналкил;

R⁶=Н, алкил или галогеналкил;

или где R³ и R⁴ вместе образуют заместитель, выбранный из группы, состоящей из:

и ,

или его фармацевтически приемлемой соли, где композиция вводится в виде препарата для обливания и включает фармацевтически приемлемый носитель, содержащий, по меньшей мере, один усилитель проникновения через кожу и систему растворителей, причем усилитель проникновения через кожу содержит ментол, а система растворителей содержит пирролидоновый растворитель.

2. Жидкая ветеринарная композиция по пункту 1, где Т выбран из

где в Т-1, Т-3 и Т-4, радикал Y=водород, галоген, метил, галогенметил, этил или галогенэтил, и где Q выбран из

где R³, R⁴, X и Z^A имеют значения, определенные выше, и

3. Жидкая ветеринарная композиция по пунктам 1 или 2, где система растворителей содержит летучий растворитель.

4. Жидкая ветеринарная композиция по пунктам 1 или 2, где композиция содержит от около 2 до около 20% масса/об. летучего растворителя.

5. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пунктам 1-3, где летучий растворитель представляет собой спиртовой растворитель.

6. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пунктов 1-4, где композиция содержит от около 5 до около 60% масса/об. спиртового растворителя.

7. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пунктов 1-5, где спиртовой растворитель представляет собой изопропиловый спирт.

8. Жидкая ветеринарная композиция по пунктам 1 или 2, где композиция содержит сложный эфир глицерина.

9. Жидкая ветеринарная композиция по пунктам 1 или 2, где сложный эфир глицерина выбран из моно- и диэфиров насыщенных или ненасыщенных жирных кислот пропиленгликоля или сложных моно-, ди- и триэфиров глицерина с длиной алкильной цепи от C8 до C14, насыщенных жирных кислот с длиной алкильной цепи от C8 до C14, ненасыщенных жирных кислот с длиной алкильной цепи от C14 до C22, насыщенных жирных спиртов с длиной алкильной цепи от C8 до C14 и ненасыщенных жирных спиртов с длиной алкильной цепи от C14 до C22 или их смесей.

10. Жидкая ветеринарная композиция по пункту 8, где сложный эфир глицерина выбран из группы, состоящей из дикаприокапрата пропиленгликоля, глицерилмонокаприлата и их смесей.

11. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пунктов 8-10, где композиция содержит от около 5 до около 70% масса/об. сложного эфира глицерина.

12. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пунктов 8-11, где сложный эфир глицерина представляет собой глицерилмонокаприлат.

13. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пунктов 1-12, где изооксазолиновое соединение представляет собой флураланер.

14. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пунктов 1-13, где композиция содержит от около 1 до около 20% (масса/объем) изоксазолинового соединения.

15. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пунктов 1-14, где композиция содержит от около 20 до около 50% (масса/объем) изоксазолинового соединения.

16. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пунктов 1-15, где композиция содержит от около 2 до около 20% масса/об. ментола.

17. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пунктов 1-16, где пирролидоновым растворителем является 2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон и/или их смеси.

18. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пунктов 1-17, где композиция содержит от около 5 до около 50% масс/об. пирролидонового растворителя.

19. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пунктов 1-18, дополнительно включающая дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля.

20. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пунктов 1-19, где композиция содержит от около 5 до около 80% масса/об. дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля.

21. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пунктов 1-20, где композиция содержит от около 5 до около 50% масс/об. пирролидонового растворителя и от около 5 до около 80% масса/об. дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля.

22. Жидкая ветеринарная композиция по пунктам 1-7, включающая:

а) от около 0,5% до около 15% масс/об., по меньшей мере, одного изоксазолинового соединения;

b) от около 5% до около 15% масс/об. ментола;

c) от около 10% до около 50% масс/об. изопропилового спирта;

d) от около 10% до около 40% масс/об. пирролидонового растворителя; и

е) от около 5% до около 80% масс/об. дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля.

23. Жидкая ветеринарная композиция по пункту 22, где композиция содержит от около 2 до около 5% изоксазолинового соединения, и носитель содержит около 10% масса/об. ментола, от около 35 до около 55% масса/об. изопропилового спирт, от около 5 до около 35% масса/об. 2-пирролидона и/или около 10% масса/об. дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля.

24. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пунктов 1-7, где композиция содержит около 2, около 3 или около 5% масса/об. изоксазолинового соединения; и носитель содержит около 35 или около 55% масса/об. изопропилового спирта и около 5 или около 35% масса/об. 2-пирролидона.

25. Жидкая ветеринарная композиция по пунктам 1-7, где композиция содержит от около 20 до около 50% изоксазолинового соединения, и носитель содержит от около 5 до около 15% масса/об. ментола, от около 35 до около 55% масса/об. изопропилового спирта, около от 5 до 40% (масса/об.) 2-пирролидона и/или около от 10 до 70% (масса/об.) дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля.

26. Жидкая ветеринарная композиция по пунктам 1-7, где композиция содержит около 2, около 3 или около 5% масса/об. изоксазолинового соединения; и носитель содержит около 35 или около 55% масса/об. изопропилового спирта и около 5 или около 35% масса/об. 2-пирролидона.

27. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пунктов 1-26, где изоксазолиновое соединение выбрано из группы, состоящей из флураланера, афоксоланера, лотиланера и сароланера.

28. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пунктов 1-27 для использования в производстве лекарственного средства для борьбы с паразитами, где животное представляет собой животное, относящееся к крупному рогатому скоту или овцам.

29. Жидкая ветеринарная композиция по любому из пунктов 1-28, где эктопаразитарная инвазия представляет собой инвазию клещей и/или вшей.

30. Способ защиты крупного рогатого скота от эктопаразитарной инвазии, включающий введение эффективной дозы жидкой ветеринарной композиции по любому из пунктов 1-27 животному, нуждающемуся в такой защите.

31. Применение жидкой ветеринарной композиции по любому из пунктов 1-27 при изготовлении лекарственного средства для защиты крупного рогатого скота от эктопаразитарной инвазии и/или лечения эктопаразитарной инвазии, предпочтительно от инвазии клещей или вшей.

32. Применение жидкой ветеринарной композиции по любому из пунктов 1-27 при изготовлении лекарственного средства для защиты овец от эктопаразитарной инвазии и/или лечения эктопаразитарной инвазии, предпочтительно от поражения, вызываемого мясной мухой.

Заявленная группа изобретений относится к области медицины, а именно ветеринарии и раскрывает жидкую ветеринарную композицию, наносимую путем наливания, для применения в защите и лечении паразитарных инвазий крупного рогатого скота, содержащую эффективное количество, по меньшей мере, одного изоксазолинового соединения, где изоксазолиновое соединение представляет собой флураланер или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтицески приемлемый носитель, содержащий, по меньшей мере, один усилитель кожного проникновения и систему растворителей, причем усилитель кожного проникновения содержит ментол, и система растворителей содержит пирролидоновый растворитель и изопропиловый спирт и дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве 10% масс/об. Также группа изобретений относится к способу защиты животного, относящегося к крупному рогатому скоту, от эктопаразитарной инвазии и к применению жидкой ветеринарной композиции при изготовлении лекарственного средства для защиты крупного рогатого скота от эктопаразитарной инвазии и/или лечения эктопаразитарной инвазии. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 ил., 6 табл., 2 пр.

1. Жидкая ветеринарная композиция, наносимая путем наливания, для применения в защите и лечении паразитарных инвазий крупного рогатого скота, содержащая эффективное количество, по меньшей мере, одного изоксазолинового соединения, где изоксазолиновое соединение представляет собой флураланер или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтицески приемлемый носитель, содержащий, по меньшей мере, один усилитель кожного проникновения и систему растворителей, причем усилитель кожного проникновения содержит ментол, и система растворителей содержит пирролидоновый растворитель и изопропиловый спирт и дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля в количестве 10% масс/об.

2. Жидкая ветеринарная композиция, наносимая путем наливания, по п.1, отличающаяся тем, что пирролидоновым растворителем является 2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон или их смеси.

3. Способ защиты животного, относящегося к крупному рогатому скоту, от эктопаразитарной инвазии, включающий введение эффективной дозы жидкой ветеринарной композиции, наносимой путем наливания, по п.1 или 2 животному, нуждающемуся в такой защите.

4. Применение жидкой ветеринарной композиции, наносимой путем наливания, по п.1 или 2 при изготовлении лекарственного средства для защиты крупного рогатого скота от эктопаразитарной инвазии и/или лечения эктопаразитарной инвазии.

5. Применение по п.4, где эктопаразитарная инвазия представляет собой инвазию клещами или вшами.