ПРИМЕНЕНИЕ СОДЕРЖАЩИХ ИЗОКСАЗОЛИН СОЕДИНЕНИЙ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫХ СРЕДСТВ Российский патент 2018 года по МПК A01N43/80 A61K31/42 A01P7/00 

Настоящее изобретение относится к профилактике заражения паразитами у животных.

Содержащие изоксазолин соединения известны в данной области техники и известно, что соединения этого класса обладают превосходной активностью при заражении паразитами, такими как клещи и блохи.

Содержащие изоксазолин соединения и их применение в качестве противопаразитарных средств описано, например, в заявке на патент US 2007/0066617 и заявках на международный патент WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 и WO 2010/079077.

Одним предпочтительным содержащим изоксазолин соединением является [5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-метил]-бензамид (регистрационный № CAS 864731-61-3 - USAN флураланер).

Способность уничтожать только взрослых насекомых противопаразитарных средств у зараженных собак является важной, но характеризует только часть программы борьбы с блохами, необходимой для эффективной борьбы с популяцией блох.

Популяция взрослых насекомых у собак составляет лишь примерно 5% от полной популяции блох в жилом помещении, а остальные 95% популяции включают блохи в молодых стадиях: яйца, личинки и куколки, находящиеся в домашнем окружении собаки [Dryden MW. Host association, on host longevity and egg production of Ctenocephalides felis. Vet Parasitol 1989, 34:117-122].

Эти молодые (стадии зрелости) стадии образуют источник повторного заражения собак, когда блохи становятся взрослыми.

Высокоэффективная борьба с находящимися в окружающей среде популяциями блох была зарегистрирована при использовании наносимых местно инсектицидов [Dryden MW, Payne PA, Smith V, Heaney K, Sun F. Efficacy of indoxacarb applied to cats against the adult cat flea, Ctenocephalides felis, flea eggs and adult flea emergence. Parasites & Vectors 2013, 6:126], однако не обеспечивается системно вводимыми инсектицидами [Dryden MW, Payne PA, Smith V, Ritchie LD, Allen L. Evaluation of the Ovicidal Activity of Lufenuron and Spinosad on Fleas' Eggs from Treated Dogs. Intern J Appl Res Vet Med. 2012, 10 (3): 198-204].

Предотвращение воспроизводства блох (развитие блох в молодых стадиях в блох в зрелых (взрослых) стадиях) содержащими изоксазолин соединениями не описано в предшествующем уровне техники.

Содержащее изоксазолин соединение для применения в настоящем изобретении можно описать формулой (I):

Формула (I),

в которой

R¹ = галоген, CF₃, OCF₃, CN,

n = целое число, равное от 0 до 3, предпочтительно 1, 2 или 3,

R² = C₁-C₃-галогеналкил, предпочтительно CF₃ или CF₂Cl,

T = 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно замещено одним или большим количеством радикалов Y,

Y = метил, галогенметил, галоген, CN, NO₂, NH₂-C=S, или два соседних радикала Y вместе образуют цепь CH-CH=CH-CH, N-CH=CH-CH, CH-N=CH-CH, CH-CH=N-CH или CH-CH=CH-N, HC=HC-CH, CH-CH=CH, CH=CH-N, N-CH=CH;

Q = X-NR³R⁴ или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или большим количеством радикалов Z^A, Z^B, Z^D;

X = CH₂, CH(CH₃), CH(CN), CO, CS,

R³ = водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламиногруппу, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)-карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил,

R⁴ = водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил; или

R³ и R⁴ вместе образуют заместитель, выбранный из группы, включающей:

,

где Z^A = водород, галоген, цианогруппу, галогенметил (CF₃).

В одном предпочтительном варианте осуществления в формуле (I) T выбран из группы, включающей

,

где в T-1, T-3 и T-4 радикал Y означает водород, галоген, метил, галогенметил, этил, галогенэтил.

В предпочтительном варианте осуществления в формуле (I) Q выбран из группы, включающей

,

где R³, R⁴ , X и Z^A являются такими, как определено выше.

Z^B =

Z^D =

Предпочтительными содержащими изоксазолин соединениями формулы (I) для применения в настоящем изобретении являются:

(R¹)_n R² R³ R⁴ T Y Q Z X 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂CH₂OCH₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ - T-2 - Q-6 Z^B-7 3-Cl, 5Cl CF₃ - - T-2 - Q-7 Z^B-7 3-Cl, 5Cl CF₃ - - T-2 - Q-5 Z^B-7 3-Cl, 5Cl CF₃ - - T-2 - Q-2 Z^D-1 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CC H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CN H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-20 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-20 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ CH₃ T-20 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ CH₃ T-20 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-20 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-20 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-21 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-21 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-21 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-21 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CH₂SCH₃ H T-21 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH(CH₃)₂ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)-циклопропил H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH₂CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 Cl Q-1 - CH₂ 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-1 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-1 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ R³-1 (Z) H T-1 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ R³-1 (E) H T-1 CH₃ Q-1 - C(O)

Особенно предпочтительными содержащими изоксазолин соединениями для применения в настоящем изобретении являются

(R¹)_n R² R³ R⁴ T Y Q Z X 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂CH₂OCH₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ - T-2 - Q-6 Z^B-7 3-Cl, 5Cl CF₃ - - T-2 - Q-7 Z^B-7 3-Cl, 5Cl CF₃ - - T-2 - Q-5 Z^B-7 3-Cl, 5Cl CF₃ - - T-2 - Q-2 Z^D-1 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CC H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CN H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-20 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ CH₃ T-20 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-20 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-21 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-21 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CH₂SCH₃ H T-21 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH(CH₃)₂ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)-циклопропил H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH₂CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 Cl Q-1 - CH₂ 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-1 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ R³-1 (Z) H T-1 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ R³-1 (E) H T-1 CH₃ Q-1 - C(O)

Более предпочтительное содержащее изоксазолин соединение для применения в настоящем изобретении описывается формулой (II),

Формула II,

в которой

R^1a, R^1b, R^1c независимо друг от друга означают водород, Cl или CF₃, предпочтительно, если R^1a и R^1c означают Cl или CF₃ и R^1b означает водород,

T означает

,

где

Y означает метил, бром, Cl, F, CN или C(S)NH₂, и

Q является таким, как описано выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления в формуле (II) R³ означает H и R⁴ означает -CH₂-C(O)-NH-CH₂-CF₃, -CH₂-C(O)-NH-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-CF₃ или -CH₂-CF_3.

В предпочтительном варианте осуществления содержащим изоксазолин соединением является 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-метил]-бензамид (регистрационный № CAS 864731-61-3 - USAN флураланер).

В другом варианте осуществления содержащим изоксазолин соединением является (Z)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-N-[(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид (регистрационный № CAS 928789-76-8).

В другом варианте осуществления содержащим изоксазолин соединением является 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(тиетан-3-ил)бензамид (регистрационный № CAS 1164267-94-0), который раскрыт в WO2009/0080250.

В другом варианте осуществления содержащим изоксазолин соединением является 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид (регистрационный № CAS 1093861-60-9, USAN - афоксоланер) , который раскрыт в WO2007/079162-.

В другом варианте осуществления содержащим изоксазолин соединением является 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]- 2-тиофенкарбоксамид (регистрационный № CAS 1231754-09-8) , который раскрыт в WO2010/070068.

Настоящее изобретение относится к применению таких содержащих изоксазолин соединений или их соли или сольвата для подавления развития блох в молодых стадиях, происходящих из взрослых блох, на которые воздействовало содержащее изоксазолин соединение на взрослых стадиях.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к такому применению содержащих изоксазолин соединений, в котором развитие блох в молодых стадиях во взрослых блох в окружающей среде подавляется путем системного введения животному субтерапевтических количеств указанного содержащего изоксазолин соединения.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к такому применению содержащих изоксазолин соединений, в котором повторное заражение животных подавляется путем системного введения животному субтерапевтических количеств указанного содержащего изоксазолин соединения. В предпочтительном варианте осуществления таким системным введением является пероральное введение, в другом варианте осуществления местное введение, в другом варианте осуществления парентеральное (путем инъекции, предпочтительно подкожной) введение.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к такому применению, в котором таким соединением является флураланер.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к такому применению содержащих изоксазолин соединений, в котором плазма крови животного обладает концентрацией содержащего изоксазолин соединения, равной от 1,5 до 25 нг/мл.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к такому применению содержащих изоксазолин соединений, в котором содержащее изоксазолин соединение вводят животному, на которого воздействуют блохи в молодых стадиях. В предпочтительном варианте осуществления животным является собака или кошка.

В одном варианте осуществления введение ослабляет признаки аллергического блошиного дерматита.

В одном варианте осуществления содержащее изоксазолин соединение, предпочтительно флураланер, применяют для предупреждения повторного заражения животных блохами путем введения зараженному блохами животному дозы содержащего изоксазолин соединения по пункту 1 формулы изобретения, достаточной для подавления развития потомства таких блох во взрослые стадии.

В предпочтительном варианте осуществления доза содержащего изоксазолин соединения достаточна для обеспечения в плазме крови концентраций, равных от 1,5 до 25 нг/мл. В одном варианте осуществления содержащее изоксазолин соединение, предпочтительно флураланер, применяют для предупреждения развития блох в молодых стадиях в окружении животного путем введения зараженному блохами животному дозы содержащего изоксазолин соединения по пункту 1 формулы изобретения, достаточной для подавления развития блох в молодых стадиях в блох во взрослых стадиях, происходящих из блох, на которые воздействовало такое содержащее изоксазолин соединение.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает рацемические смеси, например, содержащие одинаковые количества энантиомеров. Кроме того, способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает соединения, которые по сравнению с рацемической смесью обогащены энантиомером формулы 1. Он также включает в основном чистые энантиомеры соединений формулы 1.

В случае обогащения энантиомером один энантиомер содержится в более значительных количествах, чем другой, и степень обогащения можно охарактеризовать с помощью энантиомерного избытка ("ЭИ"), который определяется, как (2x-l)-100%, где x означает мольную долю преобладающего в смеси энантиомера (например, ЭИ, составляющий 20%, соответствует соотношению энантиомеров 60:40). Предпочтительно, если композиции формулы 1 характеризуется составляющим не менее 50% энантиомерным избытком; более предпочтительно составляющим не менее 75% энантиомерным избытком; еще более предпочтительно составляющим не менее 90% энантиомерным избытком; и наиболее предпочтительно составляющим не менее 94% энантиомерным избытком более активного изомера. Следует особо отметить энантиомерно чистые варианты более активного изомера.

Соединения формулы 1 может содержать дополнительные хиральные центры. Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает рацемические смеси, а также обогащенные и в основном чистые стереохимические конфигурации этих дополнительных хиральных центров. Соединения формулы 1 могут существовать в виде одного или большего количества конформационных изомеров, что обусловлено заторможенным вращением вокруг амидной связи в формуле 1. Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает смеси конформационных изомеров. Кроме того, способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает соединения, которые обогащены одним конформером. Указание на содержащее изоксазолин соединение в настоящем описании включает указание на энантиомеры, соли и сольваты, а также их N-оксиды, которые можно получить по обычным методикам.

Содержащие изоксазолин соединения, такие как флураланер, оказывают активное подавляющее воздействие на размножение блох, что можно видеть из экспериментальных данных, полученных in vitro и in vivo. Как показано в примере, при низких концентрациях флураланер (50,0 нг/мл и 25,0 нг/мл) обеспечивает полное прекращение откладки яиц (100%), поскольку блохи, которые выжили в течение 4-5 периодов питания при этих концентрациях, не откладывают яйца (таблица 2).

В примере высокие степени борьбы с откладкой яиц обеспечивались даже при субинсектицидных концентрациях изоксазолина, составляющих 99,6% (12,5 нг/мл) и 80,6% (6,25 нг/мл). Показано, что флураланер не влияет на выведение личинок, поскольку выведение наблюдалось почти во всех группах блох, которые были способны отложить яйца (таблица 3). Однако развитие куколок было сильно уменьшено (85,1% при использовании 12,5 нг/мл, 88,7% при использовании 6,25 нг/мл) и это показывало, что обработка флураланером оказывает активное ларвицидное воздействие (таблица 4). Это воздействие приводило к составляющему 100% подавлению появления взрослых особей при использовании 12,5 нг флураланер/мл (таблица 5).

Высокая эффективность борьбы с размножением блох in vitro была подтверждена исследованием in vivo обработки собак путем перорального введения флураланера при сопоставлении с необработанными контрольными собаками в модельной домашней среде. Домашнюю среду образовывали, предоставляя собакам доступ к покрытому ковром спальному участку с сильным заражением блохами в течение месяца до использования флураланера. Это давало среду с большой популяцией блох, перед обработкой включающей блох всех стадии развития, что в течение всего исследования приводило к сильному заражению блохами необработанных контрольных животных. После обработки у обработанных флураланером (Bravecto^TM) популяция блох подавлялась с эффективностью, равной или близкой к 100%, и это состояние сохранялось в течение 12 недель после обработки (таблица 6).

Высокоэффективная борьба с популяциями блох в окружающей среде продемонстрирована при местном нанесении инсектицидов, воздействующих на блох, но в действительности не обеспечивалась при использовании проведенного ранее системного применения инсектицидов.

"Профилактика" или "предупреждение" означает, что новое заражение животного паразитами, в частности, блохами, предупреждено путем уменьшения или подавления образования потомства паразитов, например, путем уничтожения или подавления развития блох в молодых стадиях или. Поэтому предупреждено повторное заражение собак взрослыми блохами, образовавшимися из блох в молодых стадиях, развившихся в зараженном домашнем окружении (например, в подстилках, на коврах).

Обычно композиция для применения в настоящем изобретении содержит субинсектицидное количество, это означает количество, которое меньше, чем "эффективное" количество, которое приводит к концентрациям в плазме/сыворотке, приводящим к уничтожению 100% взрослых блох.

Субинсектицидными (или субтерапевтическими) (в плазме или сыворотке) концентрациями являются концентрации, которые меньше ожидаемых для обеспечения полного и немедленного уничтожения взрослых блох (100% в течение 48 ч после введения содержащего изоксазолин соединения). В одном варианте осуществления субинсектицидное количество (доза) составляет от 10% до 20% от минимального эффективного количества, необходимого для уничтожения 100% взрослых блох в течение 48 ч после введения содержащего изоксазолин соединения. В другом варианте осуществления субинсектицидное (терапевтическое) количество составляет от 20 до 50%, в другом варианте осуществления от 50 до 70% от минимального эффективного количества.

Обычно эффективные (дозы) количества содержащих изоксазолин соединений составляют от 1 мг/(кг массы тела) обрабатываемого животного до 40 мг/(кг массы тела).

"Системное введение" означает введение в положение, удаленное от положения, в котором находится по меньшей мере часть целевых паразитов. В случае системного введения по меньшей мере часть содержащего изоксазолин соединения достигает целевого паразита через кровоток животного-реципиента, другие жидкости организма (лимфоток) и/или ткани (например, кожу или жировую ткань). Это отличается от "контактной активности", когда на поверхность тела паразита непосредственно воздействует содержащее изоксазолин соединение. Обычно паразит потребляет системно введенный изоксазолин через кровь животного-реципиента, другие жидкости организма и/или ткань. Системное введение можно провести в разных формах, например, путем перорального, парентерального или путем местного введения, при котором содержащее изоксазолин соединение всасывается через кожу.

В некоторых вариантах осуществления содержащее изоксазолин соединение системно вводят пероральным путем в виде разовой дозированной формы, такой как, например, мягкая или твердая капсула, пилюля, порошок, гранулы, таблетка (например, жевательная таблетка), паста, раствор, суспензия (водная или неводная), эмульсия (типа масло-в-воде или вода-в-масле), эликсир, сироп, болюс, кисель, или с кормом животного-реципиента или с питьевой водой. Альтернативно, пероральное введение можно провести через кровоток животного-реципиента или питьевую воду, например, его можно тонко диспергировать в обычном корме животного-реципиента, использовать в виде повязки или в виде пеллет или жидкости, которую добавляют в готовый корм.

Одной формой перорального введения является дозированная форма, например, жевательная композиция, такая как жевательная таблетка. Примеры жевательных таблеток, содержащих содержащие изоксазолин соединения формулы (I) описаны в WO2013/150052 и WO2013/150055. Состав жевательных таблеток, который раскрыт в примерах в указанных документах, включен в настоящее изобретение в качестве ссылки. Альтернативные жевательные таблетки описаны в WO2013/119442.

Ветеринарные композиции для перорального введения в виде "жевательной таблетки", иногда называющиеся "мягкими жевательными композициями" или "мягкой жвачкой", обычно удобны для введения некоторым животным, в особенности кошкам и собакам, предпочтительно собакам, и можно использовать эффективно для введения ветеринарного препарата этим животным.

"Жевательная таблетка", "мягкая жвачка" или "мягкий жевательный фармацевтический продукт" означает фармацевтическую разовую дозированную форму, которая является твердой при комнатной температуре и которая после перорального введения является мягкой, чтобы животное могло ее жевать, и которая функционально пригодна для жевания, поскольку продукт является пластичным при жевании во рту. Такие мягкие жвачки обладают мягкостью, которая аналогична приготовленному измельченному мясному порошку. Жевательная таблетка или мягкая жвачка включает носитель и другие неактивные ингредиенты.

Содержащее изоксазолин соединение альтернативно (или дополнительно) можно вводить системно местным путем с помощью чрескожного состава (т.е. состава, который проходит через кожу). Альтернативно (или дополнительно), композицию можно вводить системно местным путем через слизистую оболочку. Содержащую изоксазолин композицию альтернативно (или дополнительно) можно вводить системно парентеральным путем, таким как внутримышечная инъекция, внутривенная инъекция, подкожная инъекция, с помощью имплантата (например, подкожного имплантата), вливание, болюсное введение и т.п.

Животные могут получать фармацевтическую композицию, содержащую содержащее изоксазолин соединение, определенное выше, с помощью дозы, вводимой каждые 1, 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев или получать раз в год, раз в полгода, раз в квартал, раз в два месяца, раз в месяц, раз в неделю или раз в день. Предпочтительным является введение фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, раз в 3 месяца или раз в квартал.

Обычно содержащее изоксазолин соединение можно вводить всем видам животных, которые заражены паразитами.

Реципиентом продукта может быть домашний скот, например, овцы, крупный рогатый скот, свиньи, козы или домашняя птица; лабораторное подопытное лабораторное животное, например, морская свинка, крыса или мышь; или животное-спутник, например, собака, кошка, кролик, хорек или лошадь. Особенно предпочтительным является использование животных-спутников, например, собак, кошек или хорьков, предпочтительно собак или кошек, особенно предпочтительно собак.

"Заражение" означает наличие паразитов в количествах, которые представляют опасность возникновения раздражения у людей или животных. Наличие может означать нахождение в окружающей среде (например, подстилке животного), на коже или шерсти животного и т.п.

Если не указано иное, то, если заражение произошло в животном (например, в крови или других внутренних тканях), то термин "заражение" является синонимом термина "инфекция", в том смысле, которым обычно обладает этот термин в данной области техники.

Для многих животных-реципиентов количества изоксазолина, которые вводят системно, выбирают так, чтобы поддерживать содержание изоксазолина в плазме или сыворотке (в особенности, если содержащим изоксазолин соединением является флураланер) равным примерно от 1,5 до 50 нг/мл, от 2 до 30 нг/мл, от 3 нг/мл до 25 нг/мл, от 2 до 20 нг/мл, от 3 до 15 нг/мл. Предпочтительным является содержание изоксазолинов, особенно флураланера, в сыворотке/плазме, равное от 5 до 12,5 нг/мл или от 1,56, до 50 нг/мл), особенно предпочтительно равное 50 нг/мл, 25 нг/мл, 12,5 нг/мл, 6,25 нг/мл, 3,13 нг/мл или 1,56 нг/мл.

Альтернативно, содержащие изоксазолин соединения, описанные выше, можно вводить животным для предупреждения созревания других эктопаразитов, находящихся в молодых стадиях, таких как:

A. Жалящие насекомые. Они включают, например, мигрирующих двукрылых личинок, таких как, например, Hypoderma sp. у крупного рогатого скота, Gastrophilus у лошадей, и Cuterebra sp. у грызунов; жалящих мух, таких как, например, кровососущие взрослые мухи (например, жигалка коровья малая (Haematobia irritans), слепни (например, Tabanus spp.), жигалки обыкновенные (например, Stomoxys calcitrans), мошки (например, Simulium spp.), оленьи слепни (например, Chrysops spp.), кровососки (например, Melophagus ovinus), мухи цеце (например, Glossina spp.); паразитические летающие личинки, такие как, например, носоглоточные оводы (например, Oestrus ovis и Cuterebra spp.), мухи мясные синие (например, Phaenicia spp.), личинки мясной мухи (например, Cochliomyia hominivorax), оводы бычьи червовидные личинки (например, Hypoderma spp.) и шерстяные черви; и комары, такие как, например, Culex spp., Anopheles spp. и Aedes spp.

B. Клещи. Они включают:

i. Mesostigmata spp., таких как мезостигматовые, которые включают клещей кровососущих птичьих (например, Dermanyssus gallinae).

ii. Astigmata spp., таких как зудни или клещи конские, которые включают Sarcoptidae spp. (например, Sarcoptes scabiei); и зудни чесоточные, которые включают Psoroptidae spp. (например, Chorioptes bovis и Psoroptes ovis).

iii. Prostigmata spp, таких как клещи-тромбикулиды, которые включают Trombiculidae spp. (например, североамериканский клещ Trombicula irritans североамериканские клещи-тромбикулиды, Trombicula alfreddugesi).

iv. Демодексы.

C. Клещи. Они включают, например, мягкотелых клещей, которые включают Argasidae spp. (например, Argas spp. и Ornithodoros spp.); и твердотелых клещей, таких как Ixodidae spp. (например, Ixodes ricinus, Rhipicephalus sanguineus, Haemaphysalis spp, Dermacentor reticulates, Dermacentor variabilis, Amblyomma americanum и Rhipicephalus (Boophilus) spp.).

D. Вши. Они включают, например, пухоедов, таких как Menopon spp. и Bovicola spp.; и вшей, таких как Haematopinus spp., Linognathus spp. и Solenopotes spp.

E. Блохи. Они включают, например, Ctenocephalides spp., таких как блохи собачьи (Ctenocephalides canis) и блохи кошачьи (Ctenocephalides felis); Xenopsylla spp., такие как блохи крысиные южные (Xenopsylla cheopis); Pulex spp., такие как блохи человеческие (Pulex irritans); ежиные блохи (Archaeopsylla erinacei); и блохи птичьи (Ceratophyllus gallinae).

F. Клопы настоящие полужесткокрылые. Они включают, например, Cimicidae или обычного клопа постельного (Cimex lectularius); и Triatominae spp., такие как триатомовые клопы (also known as поцелуйные клопы) (например, Rhodnius prolixus и Triatoma spp.).

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу предупреждения повторного заражения животных блохами путем введения зараженному блохами животному дозы содержащего изоксазолин соединения по пункту 1 формулы изобретения, достаточной для подавления развития блох в молодых стадиях в блох во взрослых стадиях, которые происходят из взрослых блох (т.е. их потомства), на которые воздействовало такое содержащее изоксазолин соединение.

В таком способе содержащим изоксазолин соединением предпочтительно является флураланер.

В таком способе доза достаточна для обеспечения в плазме крови концентраций содержащего изоксазолин соединения, равной от 1,5 до 25 нг/мл.

В таком способе животным является собака или кошка.

В таком способе системным введением является пероральное введение.

Альтернативно, в таком способе системным введением является местное введение.

Альтернативно, в таком способе системным введением является парентеральное введение.

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения развития блох в молодых стадиях в окружающей животное среде путем введения зараженному блохами животному дозы содержащего изоксазолин соединения по пункту 1 формулы изобретения, достаточной для подавления развития блох в молодых стадиях в блох во взрослых стадиях, которые происходят из взрослых блох (т.е. их потомства), на которые воздействовало такое содержащее изоксазолин соединение.

В таком способе содержащим изоксазолин соединением предпочтительно является флураланер.

В таком способе доза достаточна для обеспечения в плазме крови концентраций содержащего изоксазолин соединения, равной от 1,5 до 25 нг/мл.

В таком способе животным является собака или кошка.

В таком способе системным введением является пероральное введение. Альтернативно, в таком способе системным введением является местное введение. Альтернативно, в таком способе системным введением является парентеральное введение

Примеры

Пример 1. Питание через мембрану in vitro для оценки размножения блох

Методику питания через мембрану [Wade SE, Georgi JR. Survival and reproduction of artificially fed cat flea, Ctenocephalides felis Bouché (Siphonaptera: Pulicidae). J Med Entomol 1988, 25: 186-190.] модифицировали для оценки влияния обработки флураланером на размножение блох. Дефибринированную овечью кровь готовили в серийных разведениях с флураланером в концентрациях, равных от 50,0 до 0,09 нг/мл. Эти исследуемые растворы готовили дважды и каждый препарат исследовали дважды, т.е. проводили всего 4 повторных исследования при каждой концентрации, а также готовили образец для отрицательного контроля (в нем концентрация растворителя была равна наибольшей концентрации флураланера в исследуемом растворе), и контрольным было исследование без обработки.

Взрослых блох, не получавших питания (C. felis; 20 самцов и 20 самок), помещали в пластмассовые ячейки, которые затем закрывали марлей. Сетка внутри пластмассовой ячейки разделяла ячейку на 2 камеры, верхняя камера предназначена для питания блох и нижняя камера предназначена для сбора яиц [8]. Исследуемые или контрольный препараты крови (2 мл) помещали в закрытую искусственной мембраной стеклянную трубку, которую затем помещали на пластмассовую ячейку в качестве источника питания. Ячейки для питания инкубировали (38°C и 60% ОВ (относительная влажность)) в течение 10 дней. Готовили свежие исследуемые и отрицательный контрольный препараты крови и их заменяли (в дни 1, 3, 5 и 8) для обеспечения непрерывного питания блох. Блох переносили в новые пластмассовые ячейки в дни 5 и 8 для облегчения сбора яиц. Собранные яйца смешивали со средой для питания блох и инкубировали (28°C и 80% ОВ) в темноте в течение 22 (±3) дней для обеспечения развития блох. Регистрировали следующие параметры: выживаемость блох, сокращение откладки яиц, выводимость яиц, сокращение количества куколок, сокращение количества появившихся блох и подавление размножения.

Результаты

Влияние питания через мембрану in vitro на размножение блох

Питание с использованием концентраций, равных 50 нг флураланер/мл приводило к выживаемости блох, составляющей 78,1% (день 2), 20,0% (день 3), 8,7% (день 4) и 1,2% (день 5). При использовании концентрации, равной 25 нг/мл выживаемость блох составляла 90,6% (день 2), 67,5% (день 3), 31,9% (день 4) и 11,3% (день 5). Выживаемость блох была больше при меньших концентрациях (таблица 1). Концентрации, равные 50 и 25 нг флураланер/мл, обеспечивали полное прекращение откладки яиц (100%), поскольку блохи, которые выжили после 4-5 дней питания при этих концентрациях, не откладывали яйца. При более низких концентрациях, равных 12,5 и 6,25 нг флураланер/мл, откладка яиц уменьшалась на 99,6% и 80,6% соответственно (таблица 2). Флураланер не влиял на выведение личинок, поскольку выведение наблюдалось почти во всех группах блох, которые могли откладывать яйца (таблица 3). Развитие куколок значительно уменьшалось (85,1% при 12,5 нг флураланер/мл, 88,7% при 6,25 нг флураланер/мл) и это показывало, что воздействие флураланера обладает активным ларвицидным эффектом (таблица 4). При 12,5 нг флураланер/мл этот эффект приводил к сокращению появления взрослых блох, доходящему до 100% (таблица 5).

Таблица 1
Выживаемость блох после питания кровью, содержащей флураланер в субинсектицидных концентрациях. Флураланер (нг/мл) Выживаемость блох (%) День обработки ^a 2 3 4 5 8 9 10 50,0 78,1 20,0 8,7 1,2 0 0 0 25,0 90,6 67,5 31,9 11,3 0 0 0 12,5 100 100 67,5 38,9 21,7 17,9 12,3 6,25 100 100 97,5 92,8 85,0 73,1 69,7 3,13 100 100 98,7 97,8 83,1 79,5 78,8 1,56 100 100 99,4 99,1 93,9 92,9 90,3 0,78 100 100 100 100 100 100 100 0,39 100 100 100 100 100 100 98,7 0,19 100 100 100 100 100 100 100 0,09 100 100 100 100 100 100 100 ^a В дни обработки 6 и 7 количества блох не подсчитывали.

Таблица 2
Сокращение откладки яиц после питания кровью, содержащей флураланер в субинсектицидных концентрациях. Флураланер (нг/мл) Сокращение откладки яиц (%) День обработки ^a 3 4 5 8 9 10 Среднее значение ^b 50,0 100 100 100 НП. НП. НП. 100 25,0 100 100 100 НП. НП. НП. 100 12,5 99,6 100 100 98,9 99,1 100 99,6 6,25 82,6 85,9 81,3 79,9 67,5 86,4 80,6 3,13 32,0 35,7 43,1 70,5 59,9 62,0 50,5 1,56 0 0 17,3 49,8 30,1 29,2 21,1 0,78 8,7 3,0 13,8 12,5 0 18,5 9,4 0,39 6,72 22,8 23,2 23,8 0 20,3 16,1 0,19 0 5,1 21,0 15,1 0 13,9 9,2 0,09 0 11,3 10,9 16,7 0,3 8,1 7,9 ^a В дни обработки 6 и 7 количества яиц не подсчитывали.
^b Среднее арифметическое значение
НП: неприменимо, поскольку все блохи были умерщвлены (таблица 1)

Таблица 3
Образование личинок блох из яиц родительских блох после питания кровью, содержащей флураланер в субинсектицидных концентрациях. Флураланер (нг/мл) Образование личинок День обработки ^a 3 4 5 8 9 10 50,0 НП НП НП НП НП НП 25,0 НП НП НП НП НП НП 12,5 нет НП НП да да НП 6,25 да да да да да да 3,13 да да да да да да 1,56 да да да да да да 0,78 да да да да да да 0,39 да да да да да да 0,19 да да да да да да 0,09 да да да да да да ^a В дни обработки 6 и 7 количество образовавшихся личинок не оценивали.
НП: неприменимо, поскольку блохи были умерщвлены или не откладывали яйца (таблица 1 и таблица 2)

Таблица 4
Сокращение развития куколок из яиц родительских блох после питания кровью, содержащей флураланер в субинсектицидных концентрациях. Флураланер (нг/мл) Сокращение развития куколок (%) День обработки ^a 3 4 5 8 9 10 Среднее значение ^b 50,0 НП НП НП НП НП НП НП 25,0 НП НП НП НП НП НП НП 12,5 100 НП НП 55,2 100 НП 85,1 6,25 90,2 92,4 87,3 86,4 89,9 86,0 88,7 3,13 66,3 68,9 61,7 70,3 62,1 57,4 64,5 1,56 35,3 36,3 34,6 35,5 41,6 27,2 35,1 0,78 7,5 11,4 16,7 10,8 11,9 14,5 12,1 0,39 9,8 0 1,5 3,3 6,3 0,8 3,6 0,19 8,8 0,2 6,8 0 2,7 0 3,1 0,09 9,1 4,5 1,4 0 5,9 2,9 4,0 ^a В дни обработки 6 и 7 количества куколок не подсчитывали.
^b Среднее арифметическое значение
НП: неприменимо, поскольку блохи были умерщвлены или не откладывали яйца (таблица 1 и таблица 2)

Таблица 5
Сокращение количества появившихся взрослых блох после питания родительских блох кровью, содержащей флураланер в субинсектицидных концентрациях. Флураланер (нг/мл) Сокращение количества появившихся взрослых блох (%) День обработки ^a 3 4 5 8 9 10 Среднее значение ^b 50,0 НП НП НП НП НП НП НП 25,0 НП НП НП НП НП НП НП 12,5 НП НП НП 100 НП НП 100 6,25 29,2 0 0 9,2 30,8 0 11,5 3,13 4,4 11,9 3,2 8,6 7,5 0 5,9 1,56 0 0 0 10,2 0 0 1,7 0,78 3,8 0 0 3,1 1,8 0 1,5 0,39 0 0 0 1,6 5,2 0 1,1 0,19 4,6 0 1,3 0,8 6,7 0 2,2 0,09 1,1 0,5 0 0 0 0 0,3 ^a В дни обработки 6 и 7 количества взрослых блох не подсчитывали
^b Среднее арифметическое значение
НП: неприменимо, поскольку блохи были умерщвлены или не откладывали яйца (таблица 1, таблица 2 и таблица 4)

Пример 2. Исследование in vivo на собаках для оценки эффективности борьбы с блохами в модельной домашней среде

Методики исследования

20 Здоровых самок и самцов собак смешанной породы в возрасте ≥12 недель помещали в отдельные клетки. По 10 собак в группе случайным образом разделяли на получавших жевательную таблетку, содержащую флураланер (Bravecto^TM) или не получавших таблетку. Каждая клетка включала занимавшую половину пола площадку для собаки, выстланную ковриком в качестве подстилки. До обработки каждую собаку дважды заражали (за 28 и 21 до обработки) с помощью 100 взрослых не получавших питания C. felis для образования популяции блох до обработки каждой собаки. Среду для блох наносили на коврик за 4 недели до даты обработки и затем еженедельно в оставшийся период исследования для обеспечения развития активной, развивающейся популяции блох в молодых стадиях в каждой клетке. В день обработки собаки группы, подвергавшейся обработке, путем перорального введения получали флураланер в дозе, близкой к равной 25 мг/(кг массы тела). Жевательную таблетку (таблетки) вводили, помещая ее в заднюю часть полости рта над языком, чтобы стимулировать проглатывание. Собак отрицательной контрольной группы не обрабатывали.

Подсчет количества блох проводили для всех собак за 1 день до обработки, через день 1 после обработки и затем каждые 7 дней до завершения исследования через 84 дня. Всех живых блох собирали и после завершения проводимого с использованием расчески подсчета ими повторно заражали собак. Каждую собаку также заражали 50 вновь появившимися взрослыми блохами в дни 22, 50 и 78 для имитации естественного заражения после обработки.

Статистический анализ

Каждая собака являлась отдельным экспериментальным объектом и данные по количеству блох в каждый момент времени анализировали отдельно. Данные по количеству блох преобразовывали по формуле [Y=log_e(x+1)] и анализировали с помощью смешанной линейной модели, включающей обработку, как фиксированный эффект и блок, как случайный эффект. Для определения показателя степени свободы использовали аппроксимацию Кенварда-Роджерса. Для сопоставления обрабатываемых групп в смешанной линейной модели использовали двусторонний критерий и результат считали статистически значимым при P≤0,05. Основным программным обеспечением, использованным для анализа, являлось SAS version 9.3.

Эффективность рассчитывали с использованием средних арифметических и средних геометрических значений по формуле Аббота:

Эффективность (%) = 100 × (M_C-M_T)/M_C, где M_C означает среднее арифметическое или среднее геометрическое значение полного количества живых блох для необработанных собак и M_T означает среднее арифметическое или среднее геометрическое значение полного количества живых блох для обработанных собак.

Результаты

Неблагоприятные исходы не наблюдались для всех обработанных флураланером (Bravecto^TM) собак после введения. Средние количества блох (арифметическое/геометрическое) для необработанных контрольных собак составляли 52,3/26,4 блох до дня обработки (день -1) и находились в диапазоне от 5,1/1,8 до 57,1/40,6 блох после обработки. Средние количества блох (арифметическое/геометрическое) для обработанных флураланером собак составляли 35,0/14,1 блох до обработки, 0/0 блох в дни 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 63, 77 и 84, и 0,1/0,1 блох в дни 49, 56, и 70 после обработки. Эти значения значительно отличались от контрольных (P≤0,021) во все дни после обработки. Рассчитанные значения эффективности равнялись 100% или были очень близки к 100% во все моменты времени после обработки (таблица 6).

Таблица 6
Эффективность борьбы с блохами для обработанных собак (25 (мг флураланера)/(кг массы тела)) по сравнению с необработанными собаками в модельной домашней среде. День после обработки Средние количества блох (арифметическое/геометрическое) Эффективность ^a (%) Значение P Контрольная группа Обрабатываемая группа -1 52,3/26,4 35,0/14,1 НП НП 1 12,8/6,0 0/0 100/100 0,001 7 5,1/1,8 0/0 100/100 0,021 14 7,1/2,7 0/0 100/100 0,012 21 16,5/4,1 0/0 100/100 0,011 28 53,2/24,8 0/0 100/100 0,000 35 44,1/15,7 0/0 100/100 0,000 42 42,6/10,8 0/0 100/100 0,002 49 48,7/20,6 0,1/0,1 99,8/99,7 0,000 56 57,1/40,6 0,1/0,1 99,8/99,8 0,000 63 42,3/25,6 0/0 100/100 0,000 70 30,0/16,2 0,1/0,1 99,7/99,6 0,000 77 21,9/12,3 0/0 100/100 0,000 84 40,7/33,2 0/0 100/100 0,000 ^a Эффективность рассчитывали по среднему арифметическому/геометрическому) количеству блох.
НП: неприменимо

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к профилактике заражения паразитами у животных. В качестве профилактического средства для предупреждения заражения животных и окружающей их среды взрослыми блохами используют изоксазолиновые соединения 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-метил]-бензамида (флураланер), (Z)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-N-[(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид, 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(тиетан-3-ил)бензамида, 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамида (афоксоланер) и 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамида. Дозу изоксазолина используют в количестве, достаточном для достижения концентрации в плазме крови от 1,5 до 25 нг/мл, путем системного введения. 6 з.п. ф-лы, 6 табл., 1 пр.

1. Применение изоксазолинового соединения, выбранного из:

4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-метил]-бензамида (флураланер);

(Z)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-N-[(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид;

4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(тиетан-3-ил)бензамида;

4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамида (афоксоланер); и

5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамида,

для предупреждения повторного заражения животных блохами, где дозу изоксазолина, достаточную для достижения концентрации в плазме крови от 1,5 до 25 нг/мл, систематически вводят животному.

2. Применение по п. 1, где таким соединением является флураланер или афоксоланер.

3. Применение по п. 1, где таким соединением является флураланер.

4. Применение по любому из пп. 1-3, где животным является собака или кошка.

5. Применение по любому из пп. 1-4, где системным введением является пероральное введение.

6. Применение по любому из пп. 1-4, где системным введением является местное введение.

7. Применение по любому из пп. 1-4, где системным введением является парентеральное введение.