Способ оценки риска летального исхода у пациентов с новой коронавирусной инфекцией Российский патент 2023 года по МПК G01N33/49 G01N33/68 

Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии, и может быть использовано при лечении новой коронавирусной инфекции (НКИ).

У пациентов с НКИ развивается тяжелое заболевание, характеризующееся воспалением, повреждением микрососудов и коагулопатией, что может привести к различного рода сердечно-сосудистых осложнений: повреждению миокарда, развитию венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и острого артериального тромбоза. Люди с отягощенным анамнезом и уже существующими сердечно-сосудистыми проблемами могут подвергаться большему риску летального исхода [1].

Первым на, что может указывать тяжесть НКИ это объем поражения лёгких по данным рентгеновской компьютерной томографии (РКТ) органов грудной клетки, уровень сатурации, состояние гемодинамики и клинические симптомы заболевания (гипертермия, одышка, кашель). Все эти данные в совокупности определяют степень тяжести НКИ [2]. В процессе терапии она может меняться и когда пациент поступает с легкой степенью НКИ, к исходу лечения имеет место тяжелая степень тяжести заболевания.

Поэтому вопрос выявления пациентов с высокой группой риска летального исхода является одним из первостепенных, и от правильной верификации данных больных зависит оптимизация лечения тяжелых форм НКИ.

Данные за первые месяцы 2020 года показывают, что у большинства людей с тяжелым течением НКИ есть сопутствующие заболевания, наиболее распространенными из которых являются сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа (СД), и ожирение [3].

Наличие рецепторов ангиотензинпревращающего фермента II типа (АПФ2) в различных системах организма может объяснить нацеливание вируса на эти ткани, включая альвеолярный эпителий легкого 1 и 2 типа, кардиомиоциты, эндотелиальные клетки сосудов, перициты и энтероциты в тонкой кишке [4]. Поэтому на фоне коронавирусной инфекции у пациентов пожилого возраста наблюдаются обострение сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца (ИБС), гипертоническая болезнь, нарушение ритма сердца), которые увеличивает тяжесть НКИ, и также могут быть причиной высокой смертности.

Сахарный диабет 2 типа (СД) является фактором риска развития тяжелой пневмонии и септического течения вирусной инфекции, ассоциированного с развитием полиорганной недостаточности и повышением риска осложнений и смерти [5]. Сахарный диабет и ожирение также являются провоспалительными состояниями, которые могут нарушать функцию иммунной системы и, следовательно, либо ослаблять выведение патогенов, либо повышать восприимчивость к инфекциям [6]. Таким образом, данные сопутствующие заболевания сопровождаются нарушением врожденного и приобретенного иммунитета, и могут сопровождается развитием в организме хронического вялотекущего воспалительного процесса (хроническое системное воспаление).

К имеющимся хроническому системному воспалению, вирус SARS‐CoV‐2 (новый коронавирус, вызвавший пандемию COVID-19) добавляет новые патологические процессы: «цитокиновый шторм», синдром активации макрофагов, эндотелиальная дисфункция и тромбоцитопатия. В работе N. Tang с соавт. тяжелое течение НКИ ассоциировалось со снижением тромбоцитов на 31×10⁹/л (95% ДИ = (29–35) ×10⁹/л), а при летальном исходе в сравнении с благоприятным – на 48×10⁹/л (95% ДИ = (39–57) ×10⁹/л) [7]. Данное исследование продемонстрировало, что уменьшение числа тромбоцитов ассоциируется с 5,1-кратным (95% ДИ = 1,8–14,6) увеличением вероятности тяжелого течения заболевания. Потребление тромбоцитов может быть объяснено такими причинами, как диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тромботическая микроангиопатия и гепарин-индуцированная тромбоцитопения.

Учитывая, что при НКИ происходит активный воспалительный процесс, актуальным является определение специфических маркеров воспаления цитокинов и хемокинов. Одним из таких представителей является - моноцитарный хемотаксический фактор-1 (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1). Повышенные уровни MCP-1 были обнаружены в крови пациентов с венозным тромбозом, которые относятся к группе высокого риска смерти. [8].

Для профилактики развития тромботических осложнений у всех пациентов используется антикоагулянтная терапия (АКТ). В настоящее время существуют различные варианты антикоагулянтов: низкомолекулярные гепарины (НМГ), нефракционированный гепарин (НФГ) и прямые оральные антикоагулянты (ПОАК). Выбор антикоагулянта проводится с учетом сопутствующей патологии, веса пациента, факторов риска тромботических осложнений и должен также учитываться для оценки риска развития летального исхода у пациентов с НКИ [9].

Техническим результатом настоящего изобретения является разработка эффективного способа прогнозирования развития летального исхода у пациентов с НКИ на основании данных сопутствующей патологии, тяжести НКИ, определения специфического провоспалительного маркера МСР-1, уровня тромбоцитов и вариантов АКТ при лечении пациентов с НКИ.

Осуществление изобретения

В исследование были включены 370 пациентов с НКИ. Критерии включения: мужчины и женщины старше 18 лет, с подтвержденной НКИ. Критерии исключения из исследования: возраст менее 18 лет, беременность или кормление грудью у женщин, крайне тяжелые, агонирующие пациенты при поступлении. При поступлении проводился сбор анамнеза на предмет наличия ИБС и СД 2 типа. Лечение пациентов проводилось согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции» и одним из компонентов терапии у всех больных была АКТ [2]. Забор венозной крови выполнялся при поступлении пациента в стационар, после подтверждения НКИ по данным ПЦР (полимеразная цепная реакци)-теста и РКТ органов грудной клетки. Количество MCP-1 определялось с помощью набора для определения Моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1) методом иммуноферментного анализа (ИФА) «Cloud-Clone Corporation» (Китай) в соответствии с инструкциями производителя. Уровень тромбоцитов оценивался в общем анализе крови, который определялся на анализаторе «Sysmex CN 1000 I» (Япония) в соответствии с инструкциями производителя. Степень тяжести НКИ оценивалась согласно классификации указанной во Временных методических рекомендациях Министерства здравоохранения Российской Федерации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции», и была представлена как легкая, среднетяжелая, тяжелая и крайне тяжелая [2].

Статистический анализ данных проводился с использованием пакета статистических программ IBM SPSS Statistics 26. Для построения прогностических моделей применялся ROC-анализ и метод логистической регрессии. Принятый уровень статистической значимости – р <0.05.

Все пациенты были разделены на две группы: пациенты с летальным исходом, который возник в течение 69 дней и выжившие.

Было показано, что повышение исходного уровня МСР-1 выше 95 пг/мл повышает шансы летального исхода в 5.23 (1.96-13.951) раз (р=0.001). Повышение исходного уровня тромбоцитов выше 150*10⁹/л снижает шансы летального исхода в 5.376 (2.066-13.889) раз (р=0.001). Наличие ИБС у пациента повышает шансы летального исхода в 5.912 (2.11-16.561) раз (р=0.001). Наличие СД у пациента повышает шансы летального исхода в 4.282 (1.686-10.875) раз (р=0.002). Применение ПОАК снижает шансы летального исхода в 52.632 (5.682-500) раз (р<0.001). Каждое повышение степени тяжести коронавирусной инфекции повышает шансы летального исхода в 21.849 (9.439-50.576) раз (р<0.001).

Последующий статистический анализ производился с использованием программы IBM SPSS Statistics 26. Для оценки возможности прогнозирования исходов был проведен метод бинарной логистической регрессии.

R-квадрат Найджелкерка – 0.693 (R²=0.696)

Значимость модели – <0.001 (p<0.001)

Уравнение регрессии:

Z = -10.108 + 0.009 * X₁ - 0.01 * X₂ + 1.777 * Х₃ + 1.455 * Х₄ - 3.975 * Х₅ + 3.084 * Х₆, где

Х₁ – исходные значения МСР-1 (пг/мл)

Х₂ – исходные значения тромбоцитов (*10⁹ /л)

Х₃ – бинарная переменная, отражающая факт наличия ИБС у пациента (1 – да, 0 – нет)

Х₄ – бинарная переменная, отражающая факт наличия СД у пациента (1 – да, 0 – нет)

Х₅ – бинарная переменная, отражающая факт применения ПОАК у пациента (1 – да, 0 – нет)

Х₆ – категориальная переменная, отражающая степень тяжести коронавирусной инфекции у пациента (1 –легкая, 2 – средняя, 3 – тяжелая, 4 – крайне тяжелая)

Расчёт вероятности летального исхода (смерть от любых причин):

Р = 1 / (1 + е^-Z), Р = 1 / (1 + е^-Z), где Р – вероятность прогнозирования развития летального исхода, е – основание натурального логарифма (число Эйлера).

Проверка прогностической модели методом ROC-анализа (Фиг.1). Площадь под ROC-кривой составила 0.955±0.014 с 95% ДИ: 0.927-0.983. Значимость модели – <0.001. Выявляется оптимальное значения порога классификации в точке cut-off, определенные с помощью индекса Юдена, улучшающее прогностическую модель. При пороге классификации 0.1878 чувствительность 93.8%, специфичность – 90.6%.

Клиническое наблюдение №1

Пациентка Р., 47 лет. Уровень МСР-1 у пациентки при поступлении составил 43.9 пг/мл, уровень тромбоцитов – 339×10⁹/л, находилась на терапии ПОАК, имела среднюю степень НКИ, не имела ИБС и СД 2 типа.

Подставляем значения в уравнение регрессии:

Z = -10.108 + 0.009 * 43.9 - 0.01 * 339 + 1.777 * 0 + 1.455 * 0 - 3.975 * 1 + 3.084 * 2= −10.9099

Вероятность развития летального исхода:

Р = 1 / (1 + е^10.9099) = 0.000018

Значение 0.000018 ниже порога классификации 0.1878, развитие летального исхода не произошло.

Клиническое наблюдение №2

Пациент К., 63 лет. Уровень МСР-1 у пациента при поступлении составил 66,8 пг/мл, уровень тромбоцитов 157×10⁹/л, находился на терапии НФГ, имел крайне тяжелую степень НКИ, подтверждена ИБС и СД 2 типа.

Подставляем значения в уравнение регрессии:

Z = -10.108 + 0.009 * 66.8 - 0.01 * 157 + 1.777 * 1 + 1.455 * 1 - 3.975 * 0+ 3.084 * 4= 4.4912

Вероятность развития летального исхода:

Р = 1 / (1 + 2.718 ^-4.4912) = 0.98892

Значение 0.98892 выше порога классификации 0.1878, прогнозировалось развитие летального исхода. В дальнейшем летальный исход у пациента наступил на 69 сутки.

Клиническое наблюдение №3

Пациентка Е., 60 лет. Уровень МСР-1 у пациентки при поступлении составил 178.3 пг/мл, уровень тромбоцитов 34×10⁹/л, находилась на терапии НФГ, имела крайне тяжелую степень НКИ, выявлена ИБС и СД 2 типа.

Подставляем значения в уравнение регрессии:

Z = -10.108 + 0.009 * 178.3 - 0.01 * 34+ 1.777 * 1 + 1.455 * 1 - 3.975 * 0+ 3.084 * 4= 6.7247

Вероятность развития летального исхода:

Р = 1 / (1 + 2.718 ^-6.7247) = 0.99880

Значение 0.99880 выше порога классификации 0.1878, прогнозировалось развитие летального исхода. В дальнейшем летальный исход у пациента наступил на 9 сутки.

Клиническое наблюдение №4

Пациентка В., 60 лет. Уровень МСР-1 у пациентки при поступлении составил 40.6 пг/мл, уровень тромбоцитов – 568×10⁹/л, находилась на терапии ПОАК, имела тяжелую степень НКИ, не имела ИБС и СД 2 типа.

Подставляем значения в уравнение регрессии:

Z = -10.108 + 0.009 * 40,6 - 0.01 * 568 + 1.777 * 0 + 1.455 * 0 - 3.975 * 1 + 3.084 * 3 = −10.1456

Вероятность развития летального исхода:

Р = 1 / (1 + е^10.1456) = 0.000039

Значение 0.000039 ниже порога классификации 0.1878, развитие летального исхода не произошло.

Учитывая результаты, полученные в этом исследовании, существует прогностическая значимость количественного определения уровня МСР-1 и тромбоцитов, выявление ИБС и СД 2 типа при сборе анамнеза, определение степени тяжести НКИ и выбора АКТ для лечения пациентов с НКИ.

Источники информации, принятые во внимание

1. Верткин А.Л., Авдеев С.Н., Ройтман Е.В., Сучков И.А., Кузнецова И.В., Замятин М.Н., Стойко Ю.М., Журавлева М.В., Зайратьянц О.В. Вопросы лечения COVID-19 с позиции коррекции эндотелиопатии и профилактики тромботических осложнений. Согласованная позиция экспертов. Профилактическая медицина. 2021;24(4):45–51. https://doi.org/10.17116/profmed20212404145

2. Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 16 (18.08.2022). https://static-3.rosminzdrav.ru

3. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Филимонов В.Б., Мжаванадзе Н.Д., Агапов А.Б., Головченко А.С. Венозные тромбоэмболические осложнения у пациентов с COVID-19 во время первой и второй волн пандемии: данные реальной клинической практики. Флебология. 2022;16(2):122–129. https://doi.org/10.17116/flebo202216021122

4. Raed M. ENNAB, Waleed M. MOMANI, Anas M. JAIUOSSI, Alaa A. ALJABALI, Murtaza M. TAMBWALA Risks of emergency vascular surgery in COVID-19 patients Italian Journal of Vascular and Endovascular Surgery 2021 June;28(2):59-62

5. Романцова Т.И., Сыч И.П. Иммунометаболизм и метавоспаление при ожирении. Ожирение и метаболизм. 2019; 16(4): 3-17 DOI: 10/14341/omet12218

6. Berbudi A, Rahmadika N, Tjahjadi AI, Ruslami R. Type 2 diabetes and its impact on the immune system. Current Diabetes Reviews 2020;16(5):442‐9

7. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18(4):844–7. DOI: 10.1111/jth.14768.

8. Mir Seyed Nazari P, Marosi C, Moik F, Riedl J, Özer Ö, Berghoff AS, Preusser M, Hainfellner JA, Pabinger I, Zlabinger GJ, Ay C. Low systemic levels of chemokine C-C motif ligand 3 (CCL3) are associated with a high risk of venous thromboembolism in patients with glioma. Cancers (Basel). 2019;11(12):2020. https ://doi.org/10.3390/cance rs111 22020.

9. Петриков А.С., Дудин Д.В., Попкова Л.Н., Володин И.В., Шойхет Я.Н. Течение тромбоза глубоких вен нижних конечностей в остром периоде на фоне антикоагулянтной терапии в зависимости от содержания D димеров и С-реактивного белка // Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2018. Т. 6, №2. С. 233-241. DOI:10.23888/HMJ201862233-241.

Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии, и может быть использовано для оценки риска летального исхода у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (НКИ). Осуществляют определение уровня МСР-1 и тромбоцитов, определение наличия ИБС и СД 2 типа, учет приема перорального антикоагулянта (ПОАК) и оценку степени тяжести НКИ. Вероятность развития летального исхода рассчитывают по формуле: Р = 1 / (1 + е^-Z), где Р – вероятность прогнозирования летального исхода, е – основание натурального логарифма - число Эйлера, а Z = -10.108 + 0.009 × X1 - 0.01 × X2 + 1.777 × Х3 + 1.455 × Х4 - 3.975 × Х5 + 3.084 × Х6, где Х₁ – исходные значения МСР-1, пг/мл; Х₂ – исходные значения тромбоцитов, ×10⁹ /л; Х₃ – бинарная переменная, отражающая факт наличия ИБС у пациента: 1 – да, 0 – нет; Х₄ – бинарная переменная, отражающая факт наличия СД 2 типа у пациента: 1 – да, 0 – нет; Х₅ – бинарная переменная, отражающая факт использования ПОАК у пациента: 1 – да, 0 – нет; Х₆ – категориальная переменная, отражающая степень тяжести коронавирусной инфекции у пациента: 1 – легкая, 2 – средняя, 3 – тяжелая, 4 – крайне тяжелая. При Р более 0.1878 прогнозируют летальный исход у пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Способ обеспечивает возможность эффективного прогнозирования развития летального исхода у пациентов с НКИ за счет учета данных сопутствующей патологии, тяжести НКИ, определения специфического провоспалительного маркера МСР-1, уровня тромбоцитов и вариантов антикоагулянтной терапии при лечении пациентов с НКИ. 1 ил., 4 пр.

Способ оценки риска летального исхода у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (НКИ), включающий определение уровня МСР-1 и тромбоцитов, определение наличия ИБС и СД 2 типа, учет приема перорального антикоагулянта (ПОАК) и оценку степени тяжести НКИ, отличающийся тем, что вероятность развития летального исхода рассчитывают по формуле: Р = 1 / (1 + е^-Z), где Р – вероятность прогнозирования летального исхода, е – основание натурального логарифма - число Эйлера, а

Z = -10.108 + 0.009 × X1 - 0.01 × X2 + 1.777 × Х3 + 1.455 × Х4 - 3.975 × Х5 + 3.084 × Х6, где

Х₁ – исходные значения МСР-1, пг/мл;

Х₂ – исходные значения тромбоцитов, ×10⁹ /л;

Х₃ – бинарная переменная, отражающая факт наличия ИБС у пациента: 1 – да, 0 – нет;

Х₄ – бинарная переменная, отражающая факт наличия СД 2 типа у пациента: 1 – да, 0 – нет;

Х₅ – бинарная переменная, отражающая факт использования ПОАК у пациента: 1 – да, 0 – нет;

Х₆ – категориальная переменная, отражающая степень тяжести коронавирусной инфекции у пациента: 1 – легкая, 2 – средняя, 3 – тяжелая, 4 – крайне тяжелая;

и при Р более 0.1878 прогнозируют летальный исход у пациентов с новой коронавирусной инфекцией.