Способ прогнозирования риска развития инфаркта миокарда у пациентов с коморбидной патологией - сахарным диабетом 2 типа, хронической болезнью почек и гипофункцией щитовидной железы Российский патент 2023 года по МПК A61B5/00 G01N33/48 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к внутренним болезням, кардиологии, эндокринологии, и может использоваться в оценке прогноза риска развития инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с коморбидной патологией - сахарным диабетом (СД) 2 типа, хронической болезнью почек и гипотиреозом.

Рост популяции больных СД и хронической болезнью почек (ХБП) - одна из самых актуальных проблем современной медицины. Среди причин смерти пациентов с СД сердечно-сосудистые заболевания (включая ИМ), занимают 1 место, составляя 52% при СД 2 типа [Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета на 01.01.2021. - Сахарный диабет. - 2021. - Т. 24. - №3. - С. 204-221. doi: 10.14341/DM12759], при этом ХБП является предиктором ишемической болезни сердца (ИБС) при СД, что обусловлено наличием дополнительных факторов риска - альбуминурии, анемии, гиперфосфатемии [Кутырина И.М., Руденко Т.Е., Савельева С.А. и др. Кардиоренальный синдром у больных хронической болезнью почек и сахарным диабетом. - Сахарный диабет. - 2013. - №3. С. 90-96]. Наряду с СД заболевания щитовидной железы (ЩЖ) имеют высокую распространенность и тенденцию к росту, распространенность манифестного гипотиреоза составляет в общей популяции до 10% [Шатинская-Мыцик И.С. Влияние заместительной гормональной терапии тиреоидными гормонами на диастолическую функцию левого желудочка у больных с субклиническим гипотиреозом. - Наука молодых (Eruditio Juvenium). - 2014. - № 4. - С. 69-81]. Гипотиреоз способствует прогрессированию процессов, лежащих в основе атерогенеза и развития ИБС [Петунина Н.А., Альтшулер Н.Э. Сравнительный анализ уровней адипонектина, лептина, резистина, показателей липидного обмена и инсулинорезистентности при субклиническом гипотиреозе в зависимости от наличия/отсутствия заместительной терапии левотироксином. - Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2013. - № 2. - С. 27-31].

Наличие коморбидных заболеваний создает трудности в диагностике, способствует развитию осложнений. У лиц с сочетанной патологией прогрессивно увеличивается трехлетняя смертность, при наличии двух и более заболеваний она достигает 82% [Ширинский В.С., Ширинский И.В. Коморбидные заболевания актуальная проблема клинической медицины. - Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. - 2014. - Т. 29, № 1. - С. 7-12]. В настоящее время используются разные методы оценки коморбидности. Одним из них является индекс коморбидности Чарлсон (ИК Ч), предложенный профессором M.E. Charlson [Charlson M.E., Pompei P., Ales K.L., MacKenzie C.R. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987; 40(5):373-83. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8]. При его вычислении суммируются баллы за соматические заболевания и возраст (табл. 2).

В настоящее время известен ряд методов прогнозирования ИМ. Большинство из них - это способы прогнозирования неблагоприятного исхода ИМ, развития осложнений, развития повторного ИМ и другие, но не прогнозирования риска развития ИМ. Однако, согласно эпидемиологическим данным, доля первичного ИМ составляет 83-87%, повторного - в среднем 16% [Ощепкова Е.В., Ефремова Ю.Е., Карпов Ю.А. Заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда в Российской Федерации в 2000-2011 гг. - Терапевтический архив. - 2013. - № 4. - С. 4-10].

При этом не предложено способов прогнозирования развития ИМ при указанной коморбидной патологии - СД 2 типа, ХБП и гипотиреозе.

Известен «Способ определения риска развития инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST с использованием генетических маркеров» (пат.RU 2 711 623 от 17.01.2020 C1). Способ основан на исследовании полиморфизма rs2820315 гена LMOD1, кодирующего актин-связывающий протеин леймодин 1, который играет роль в сокращении гладкомышечных волокон и проведении импульса по проводящей системе сердца [Пат. № 2 711 623, Российская Федерация, С1. Способ определения риска развития инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST с использованием генетических маркеров // А.А. Толмачева, Ю.И. Рагино, В.Н. Максимов, Н.Г. Ложкина, А.Д. Куимов, В.А. Козик, Ю.Е. Воскобойников, М.И. Воевода; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук» - № 2019129933; заявл: 23.09.2019; опубл: 17.01.2020, бюл. №2]. Это требует использования специального лабораторного оборудования и не позволяет использовать метод в амбулаторной практике.

Известен «Способ прогноза инфаркта миокарда у больных коронарной болезнью сердца» (пат.RU 2 446 733 от 10.04.2012 C1), в котором из коморбидных состояний учитывают только наличие артериальной гипертензии, но не других факторов риска ИМ и коморбидных заболеваний [Пат. № 2 446 733, Российская Федерация, С1. Способ прогноза инфаркта миокарда у больных коронарной болезнью сердца / А.С. Димов, А.В. Петрова, Н.И. Максимов, А.А. Соловьева, К.А. Герцен; заявитель и патентообладатель А.С. Димов - №2010141662/14; заявл: 11.10.2010; опубл: 10.04.2012, бюл. №10].

Известен «Способ прогнозирования развития инфаркта миокарда у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца» (пат.RU 2 762 490 от 21.12.2021 C1) [Пат. № 2 762 490, Российская Федерация, С 1. Способ прогнозирования развития инфаркта миокарда у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца // А.Я. Кравченко, О.М. Драпкина, А.В. Будневский, Н.А. Гладских, А.В. Концевая, М.С. Ряскина; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации - № 2021113010; заявл. 06.05.2021; опубл: 21.12.2021, бюл. № 36]. Однако, в нем также не учитывается наличие коморбидной патологии, а количество исследуемых параметров, включенных в прогностическую модель, достаточно велико - 9, что делает использование метода затруднительным для врача амбулаторного звена.

Задачей предлагаемого изобретения является создание способа прогнозирования развития ИМ у пациентов с коморбидной патологией - СД 2 типа, ХБП и гипофункцией ЩЖ, лишенного недостатков рассматриваемых аналогов.

Технический результат предлагаемого способа заключается в повышении точности прогнозирования, выявлении групп риска возникновения ИМ у пациентов с указанной коморбидной патологией (СД 2 типа, ХБП, гипотиреоз), обеспечении возможности проведения исследования в амбулаторных условиях.

Преимущество способа - отсутствие необходимости применения инвазивного вмешательства, метод не сопряжен с необходимость применения дорогостоящего лабораторного и инструментального оборудования, может использоваться в рамках ежегодной диспансеризации населения.

Способ осуществляется следующим образом

1) У пациентов с СД 2 типа, имеющим ХБП и первичный гипотиреоз (не имеющим в анамнезе ИМ), проводится сбор анамнеза для определения длительности СД 2 типа, выявления наличия сопутствующих заболеваний.

2) Рассчитывается индекс коморбидности Чарлсон, учитывающий возраст пациента и наличие сопутствующих соматических заболеваний (табл. 1).

Таблица 1. Расчет индекса коморбидности Чарлсон
(по M.E. Charlson) Баллы Заболевание 1 - Инфаркт миокарда
- Сердечная недостаточность
- Поражение периферических артерий
- ОНМК с минимальными остаточными явлениями
- Деменция
- Бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких
- Коллагенозы
- Язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки
- Легкое поражение печени
- СД без органных поражений 2 - Острое нарушение мозгового кровообращения с гемиплегией
- Умеренная или тяжелая ХБП
- СД с органными поражениями
- Злокачественная опухоль без метастазов
- Острый и хронический лимфо- или миелолейкоз 3 Умеренное или тяжелое поражение печени 6 - Злокачественные опухоли с метастазами
- ВИЧ-инфекция добавляется 1 балл за каждые 10 лет жизни после 40 лет

3) Проводится исследование тиреотропного гормона (ТТГ).

4) Значения подставляются в уравнение регрессии, рассчитывается вероятность развития ИМ.

Технический результат предполагаемого изобретения подтвержден клиническими испытаниями: обследовано 49 пациентов (18 муж., 31 жен.) с СД 2 типа, ХБП С2-3б и первичным гипотиреозом, не имеющих в анамнезе ИМ. Возраст обследуемых - 58,0 [51,5;64,0] лет, длительность СД 2 типа - 12,0 [5,0;17,0] лет, СКФ - 59,0 [42,0;72,0] мл/мин/1,73м², уровень ТТГ (на фоне заместительной терапии левотироксином) - 5,44 [2,63;9,08] мкМЕ/мл. На этапе включения в исследование проводили указанное клинико-инструментальное и лабораторное обследование. Пациентов наблюдали в течение 3-х лет, отмечали развитие или отсутствие ИМ на протяжении срока наблюдения.

При проведении статистического анализа использовалась программа MedCalc® Statistical Software version 20.104. Проведен ROC-анализ с построением ROC-кривых. Результаты сравнения рассматривали как статистически значимые при p<0,05.

Результаты проведенного ROC-анализа (табл.2, фиг.1, фиг.2, фиг.3) свидетельствуют о том, что длительность СД 2 типа (как длительность хронической гипергликемии), индекс коморбидности Чарлсон, показатель ТТГ являются независимыми предикторами развития ИМ у указанной группы пациентов и могут применяться в оценке вероятности развития ИМ.

Таблица 2 ROC-анализ показателей длительности сахарного диабета, индекса коморбидности Чарлсон и тиреотропного гормона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, хронической болезнью почек и гипотиреозом Критерий Значение критерия
(cut-off) AUC p Чувствительность, % Специфичность, % Длительность СД, лет > 11 0,749 <0,001 75,9 60,2 ИК Чарлсон, баллы > 7 0,894 <0,001 86,7 78,9 ТТГ, мкМЕ/мл > 3,57 0,718 <0,001 81,8 70,1

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 - ROC-кривая длительности СД 2 типа

Фиг. 2 - ROC-кривая индекса коморбидности Чарлсон

Фиг. 3 - ROC-кривая показателя ТТГ

Для оценки возможности прогнозирования риска развития ИМ применялся метод бинарной логистической регрессии.

R-квадрат Найджелкерка составил 0,6183

Значимость модели составила < 0,0001 (p<0,0001)

Уравнение регрессии

г

де X₁ - длительность СД, лет;

X₂ - индекс коморбидности Чарлсон, баллы;

X₃ - ТТГ, мкМЕ/мл.

Расчет вероятности развития ИМ

г

де P - вероятность развития ИМ;

e - основание натурального логарифма (число Эйлера: 2,718);

Z - значение, полученное в уравнении регрессии.

Клинический пример №1

Пациент П., 48 лет. Диагноз: Сахарный диабет 2 типа. Диабетическая нефропатия, ХБП С2, А2. Гипертоническая болезнь III стадии, контролируемая, риск 4, целевой уровень АД 120-129/70-79 мм. рт. ст. Неалкогольная жировая болезнь печени, стеатоз печени. Аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз средней степени тяжести, компенсация.

Длительность СД - 5 лет, ИК Чарлсон - 4 балла, ТТГ - 2,44 мкМЕ/мл.

Подставим значения в уравнение регрессии:

Z= -10,60334+0,19115×5+0,74515×4+0,17335×2,44

Z= -6,244016

Вероятность развития ИМ: P

= 0,0019382764 или 0,19%

У пациента нет ИМ в течение трехлетнего наблюдения.

Клинический пример №2

Пациент К., 67 лет. Диагноз: Сахарный диабет 2 типа. Диабетическая полинейропатия нижних конечностей. Диабетическая ретинопатия, препролиферативная стадия OD, OS. Диабетическая нефропатия, ХБП С3А, А2. Диабетическая ангиопатия нижних конечностей. ИБС: стенокардия напряжения II ФК. Хроническая сердечная недостаточность, IIА ст., ФК II. Гипертоническая болезнь III стадии, контролируемая, риск 4, целевой уровень АД 130-139/70-79 мм. рт. ст. Неалкогольная жировая болезнь печени, стеатоз печени. Послеоперационный гипотиреоз, средней степени тяжести, декомпенсация.

Длительность СД - 17 лет, ИК Чарлсон - 10 баллов, ТТГ-7,62 мкМЕ/мл.

Подставим значения в уравнение регрессии:

Z= -10,60334+0,19115×17+0,74515×10+0,17335×7,62

Z= 1,418637

Вероятность развития ИМ:

P= 0,8051246521 или 80,51%

У пациента развился ИМ за время трехлетнего наблюдения.

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, эндокринологии, и может быть использовано в оценке прогноза риска развития инфаркта миокарда у пациентов с коморбидной патологией. Осуществляют сбор анамнеза у пациентов с сахарным диабетом второго типа, хронической болезнью почек и гипофункцией щитовидной железы. Рассчитывают индекс коморбидности Чарлсона, определение уровня ТТГ, с последующим расчетом вероятности развития инфаркта миокарда в течение 3 лет по оригинальной формуле. Способ обеспечивает повышенную точность прогнозирования, выявление групп риска, обеспечение возможности проведения исследования в амбулаторных условиях. 3 ил., 2 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования развития инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа, хронической болезнью почек (ХБП) и гипофункцией щитовидной железы (ЩЖ), включающий сбор анамнеза, расчет индекса коморбидности Чарлсон, определение уровня ТТГ, с последующим расчетом вероятности развития инфаркта миокарда в течение 3 лет по формуле:

,

где P - вероятность развития ИМ;

e - основание натурального логарифма - число Эйлера 2,718;

Z - значение, полученное в уравнении регрессии:

,

где X₁ - длительность СД, лет;

X₂ - индекс коморбидности Чарлсон, баллы;

X₃ - уровень ТТГ, мкМЕ/мл.