Способ прогнозирования риска развития хронической сердечной недостаточности у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19 Российский патент 2023 года по МПК A61B5/36 G01N33/49 G01N33/50 

Изобретение относится к медицине, а именно, к кардиологии и инфектологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных новой коронавирусной инфекцией (COVID-19).

ХСН сохраняет лидирующее место среди причин сердечно-сосудистой смертности и является в современном мире эпидемией среди терапевтических заболеваний [1]. Затраты на лечение данной категории больных очень велики за счет большого числа повторных госпитализаций, возрастающей стоимости медикаментозного лечения и высокой вероятности инвалидизации [2].

В период пандемии новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, доказано, что наличие ХСН значимо ухудшает прогноз как в период заболевания, так и в период ранней реконвалесценции после перенесенного COVID-19 [3].

Появляется все больше данных о повреждении сердца, тромбозе и дисфункции миокарда, которые способствуют повышению сердечно-сосудистого риска и преждевременной смерти [4]. Предполагается, что коронавирус SARS-CoV-2 проникает в клетки через рецептор ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ2), в связи с чем возникают нарушения в регуляции ренин-ангиотензиновой системы, способные привести к тяжелому течению COVID-19 [5]. Пациенты с сопутствующей ХСН, у которых часто встречается неадекватная активация ренин-ангиотензиновой системы, могут быть особенно восприимчивы к осложнениям, связанным с COVID-19.

Среди пациентов, госпитализированных с новой коронавирусной инфекцией COVID-19, больные с ХСН представляют собой группу с самым значительным потенциальным риском осложнений из-за высокой распространенности сопутствующих заболеваний, в том числе и хронической болезни почек (ХБП) [6]. Но до конца остается неясным, является ли сердечная недостаточность следствием обострения ранее существовавшей дисфункции левого желудочка или новой кардиомиопатии. В настоящее время установлены клинические и лабораторные факторы, значительно влияющие на исходы COVID-19, основными из них являются пожилой и старческий возраст, коморбидность и ряд лабораторных показателей: низкие значения лимфоцитов, повышенный С-реактивный белок (СРБ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), D-димер, тропонин, ферритин [7-9].

Однако информация о течении инфекции COVID-19 продолжает накапливаться, и выявляются новые предикторы неблагоприятного прогноза при этой патологии.

В условиях пандемии новой коронавирусной инфекции врачи нуждаются в инструментах, способных с высокой точностью оценить тяжесть заболевания, прогноз, эффективность проводимой терапии. Эти инструменты должны не только обладать высокой чувствительностью и специфичностью, но и быть доступными, экономичными и удобными в применении.

Известен способ прогнозирования риска летального исхода у больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) в сочетании с COVID-19 (патент №2764954 от 24.01.2022), при котором определяют лабораторные показатели: уровень мочевины, креатинина, аспартатаминотрансферазы, СРБ, международного нормализированного отношения, D-димера, ЛДГ, лейкоцитов, скорости оседания эритроцитов.

Недостатком способа является то, что способ прогнозирует риск развития летального исхода, а не ХСН у узкой категории больных с СД 2 типа в сочетании с COVID-19.

Известен способ клинико-лабораторного прогнозирования тяжести COVID-19 (патент №2754776 от 07.09.2021) путем определения клинико-лабораторных показателей крови и продолжительности заболевания.

Недостатком данного способа также является прогнозирование степени тяжести COVID-19, но не развития ХСН.

Известен способ исследования генетического полиморфизма в развитии и прогрессировании ХСН при ишемической болезни сердца. Так, в своем изобретении Шилов С.Н. с соавторами определяют у больных ИБС полиморфизм гена белка р53, прогнозируя неблагоприятное течение заболевания при наличии аллеля Arg и генотипа Arg/Arg полиморфного локуса Arg72Pro экзона 4 (С.Н. Шилов с соавт. Пат. 2545899 РФ, МПК G01N 33/68 Способ прогнозирования течения хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца (РФ, ФГБУ «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук). - №2014104545, Заяв. 7.02.14; опубл. 10.04.15. Бюллетень «Изобретения. Полезные модели». №10).

Указанный способ учитывает лишь один критерий возможного прогрессирования ХСН, а именно: полиморфизм гена белка р53, но при этом является дорогостоящим, и не применяется у больных с новой коронавирусной инфекцией.

В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.

Задачей изобретения является создание способа прогнозирования риска развития ХСН у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19.

Для решения поставленной задачи проведен ретроспективный пошаговый анализ более 50 различных качественных и количественных клинико-лабораторных показателей у 151 пациента с COVID-19, позволивший выделить предикторы, наиболее точно отражающие прогнозирование риска развития ХСН.

Изучена первичная медицинская документация, включая анамнез с учетом заболеваний, с которыми пациент состоит на диспансерном учете, проводимое лечение по классам препаратов, сроки госпитализации. Для анализа, построения многомерной модели и ранжирования факторов были оценены следующие показатели:

1) Клинико-демографические: пол, возраст, рост, вес, индекс массы тела;

2) Факторы образа жизни пациентов: табакокурение;

3) Сопутствующие заболевания: наличие и давность артериальной гипертензии, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, язвенной болезни желудка, острого нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда в анамнезе, хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы, анемии, онкологического заболевания, хронической болезни почек;

4) Длительность заболевания в днях;

5) Клинические проявления заболевания: повышение температуры тела, кашель, одышка, выраженная слабость, головокружение, головные боли, кардиалгия, боли в спине и суставах, дискомфорт в эпигастральной области, запоры, нарушения сердечного ритма, нестабильное артериальное давление;

6) Прием лекарственных препаратов на постоянной основе: иАПФ, сартаны, диуретики, антагонисты кальция, в-блокаторы, гипогликемические средства, статины, антикоагулянты, антиагреганты;

7) Лабораторные данные крови: количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, уровень гемоглобина, скорость оседания эритроцитов, международное нормализованное отношение, нейтрофильно-лимфоцитарное отношение, концентрация общего белка, общего и прямого билирубина, мочевины, креатинина, АЛАТ, АСАТ, глюкозы, СРБ, D-димера, фибриногена крови, натрийуретического пептида;

8) Инструментальные данные: электрокардиографическое исследование, эхокардиографическое исследование с определением фракции выброса левого желудочка, компьютерная томография органов грудной клетки с определением процента поражения легочной ткани.

Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенной к нему фигуры.

Технический результат достигается тем, что у больного с новой коронавирусной инфекцией определяют возраст, наличие или отсутствие хронической болезни почек, нейтрофильно-лимфоцитарное отношение, международное нормализованное отношение, длительность QT-интервала на электрокардиограмме, количество тромбоцитов, уровни прокальцитонина, СРБ, креатинина, билирубина, ЛДГ в сыворотке крови.

Вычисление степени риска осуществляют по формуле 1:

где р - вероятность развития ХСН;

у - значение логистической функции, которое определяют по формуле 2:

где (-0,316) - константа;

0,936; 0,625; 0,248; 0,738; 0,544; 0,357; 0,050; 1,119; 0,134; 0,725; 0,412 - весовые коэффициенты соответствующих показателей;

66,205; 9,3668; 238,10; 85,247; 5,1358; 4,5609; 1,2961; 0,3968; 0,3716; 1,2113; 44,619;24,745; 113,25; 53,178; 14,767; 27,290; 681,41; 120,92; 408,89; 36,217 - значения количественных показателей

x₁ - x₁₁ - значения переменных, соответствующие рассматриваемым показателям;

х₁ - возраст пациента, лет;

х₂ - уровень тромбоцитов, - 10⁹/л;

х₃ - нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение, %;

х₄ - значение MHO;

х₅ - уровень прокальцитонина, нг/мл;

x₆ - уровень СРБ, мг/л;

х₇ - уровень креатинина, мкмоль/л;

х₈ - уровень билирубина, мкмоль/л;

х₉ - уровень ЛДГ, Ед/л;

х₁₀ - интервал QTc на ЭКГ, мс;

х₁₁ - при наличии хронической болезни почек значение переменной составляет 0,8233, при отсутствии хронической болезни почек равно -1,2147.

При пороговом значении Р более 0,5 риск развития ХСН высокий.

Разработку способа осуществляют с использованием логистической регрессии. Полученная модель показывает хорошее качество классификации, о чем свидетельствуют значения метрик, рассчитанные для обучающей и валидационной (тестовой) выборок, представленные в таблице 1.

Близость значений метрик для обучающей и тестовой выборок указывает на отсутствие переобучения классификатора и на возможность его применения в клинической практике вследствие хорошей воспроизводимости результатов.

Хорошее качество бинарной классификации подтверждается результатами ROC-анализа. На фиг. 1 изображена характеристическая кривая (ROC-кривая) чувствительности и специфичности риска прогнозирования развития ХСН у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19.

Новизна заявляемого способа заключается в том, что на основании определения возраста, наличия или отсутствия хронической болезни почек, показателей нейтрофильно-лимфоцитарного отношения, международного нормализованного отношения, длительности QT-интервала на электрокардиограмме, количества тромбоцитов, уровней прокальцитонина, СРБ, креатинина, билирубина, лактатдегидрогеназы в сыворотке крови прогнозируют высокий риск развития ХСН у больных, госпитализированных с COVID-19.

Предлагаемый в качестве изобретения способ прост в использовании, в нем задействованы лабораторные показатели, которые определяют всем пациентам при поступлении в стационар, что упрощает его практическое использование.

Разработанный способ дает возможность прогнозировать риск развития ХСН у пациентов с COVID-19, что повышает точность диагностики, и влияет на тактику лечения.

Значимость для врача практического здравоохранения заключается в том, что способ дает возможность получить индивидуальный профиль риска конкретного пациента, в дальнейшем это позволит клиницистам заблаговременно определять пациентов с высоким риском развития ХСН.

Существенные признаки, характеризующие изобретение, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники и не являющиеся очевидными для специалиста.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Полученные нами результаты основаны на данных историй болезни госпитализированных пациентов в респираторный госпиталь с подтвержденным диагнозом COVID-19 путем обнаружения нуклеиновых кислот SARS-CoV-2 в мазках из зева методом полимеразной цепной реакции. В исследование включен 151 пациент, медиана возраста - 66,2 (50-92) лет.

Примеры конкретного выполнения:

Пример 1

Пациент Д., 60 лет. Основной диагноз: 1. Коронавирусная инфекция, вирус идентифицирован (подтвержден лабораторным тестированием независимо от тяжести клинических признаков или симптомов). 2. Внебольничная двусторонняя пневмония, средней степени тяжести. КТ 2.

Объективный осмотр при поступлении: Состояние средней степени тяжести. Т тела 37,5°С. В легких дыхание жесткое, ослаблено в нижних отделах с обеих сторон, влажные мелкопузырчатые хрипы. ЧДД 17 в мин., SpO₂ - 96% на атмосферном воздухе. Тоны сердца приглушены, ритмичные. ЧСС 110 уд/мин, АД 100/70 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Отеков нет.

По данным клинико-лабораторных исследований: тромбоциты - 179⋅10⁹/л; нейтрофильно-лимфоцитарное отношение - 9,44%; MHO - 1,15; ПКТ - 0,09 нг/мл; СРБ - 55 г/л; креатинин - 97 мкмоль/л; билирубин - 7,9 мкмоль/л; ЛДГ - 802 Ед/л; длительность QT - 404 мс. ХБП в анамнезе отсутствует.

Для оценки риска развития ХСН у больных с COVID-19 был использован разработанный способ.

Определяют значение логистической функции по формуле:

Затем вычисляют риск развития ХСН по формуле:

р = 0,148

Так как р менее 0,5, риск развития ХСН низкий. И действительно, через 9 дней пациент в стабильном состоянии был выписан от стационара.

Пример 2

Пациентка А., 77 лет. Основной диагноз: 1. Коронавирусная инфекция, вирус идентифицирован (подтвержден лабораторным тестированием независимо от тяжести клинических признаков или симптомов). 2. Внебольничная двусторонняя пневмония, средней степени тяжести, КТ 2.

Объективный осмотр при поступлении: Состояние средней степени тяжести. Т тела 37,7°С. В легких дыхание жесткое, ослаблено в нижних отделах с обеих сторон, влажные мелкопузырчатые хрипы. ЧДД 18 в мин., SpO₂ - 98% на атмосферном воздухе. Тоны сердца приглушены, ритмичные. ЧСС 89 уд/мин, АД 130/80 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Отеков нет.

По данным клинико-лабораторных исследований: тромбоциты - 105⋅10⁹/л; нейтрофильно-лимфоцитарное отношение - 8,4%; MHO - 1,3; ПКТ - 0,79 нг/мл; СРБ - 70 г/л; креатинин - 125 мкмоль/л; билирубин - 17 мкмоль/л; ЛДГ - 800 Ед/л; длительность QT - 420 мс. В анамнезе - ХБП.

Для оценки риска развития ХСН у больных с COVID-19 был использован разработанный способ:

Так как у пациентки имеет место наличие ХБП, то значение переменной х₁₁ составляет 0,8233.

Определяют значение логистической функции по формуле:

Затем вычисляют риск развития ХСН по формуле:

р = 0,951.

Так как р более 0,5, риск развития ХСН высокий. При дальнейшем наблюдении в течение года у пациентки развилась ХСН.

Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 62 больных, и позволяет с высокой точностью определить риск развития ХСН.

Литература.

1. Вайсберг А. Р., Фомин И. В., Поляков Д. С. и др. Влияние пандемии COVID-19 на прогноз пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса. Российский кардиологический журнал. 2022;27(3):4842. doi: 10.15829/1560-4071-2022-4842. Vaisberg AR, Fomin IV, Polyakov DS, et al. Contribution of the COVID-19 pandemic to the prognosis of patients with class III-IV heart failure. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(3):4842. doi: 10.15829/1560-4071-2022-4842. (In Russ.)

2. Silverdal J, Sjoland H, Bollano E, et al. Prognostic impact over time of ischaemic heart disease vs. non-ischaemic heart disease in heart failure. ESC Heart Failure. 2020;7:265-74. doi: 10.1002/ehf2.12568.

3. Арутюнов Г. П., Тарловская Е. П., Арутюнов А. Г. и др. Международный регистр "Анализ динамики Коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2" (АКТИВ SARS-CoV-2): анализ предикторов неблагоприятных исходов острой стадии новой коронавирусной инфекции. Российский кардиологический журнал. 2021;26(4):4470. doi: 10.15829/1560-4071-2021-4470. Arutyunov GP, Tarlovskaya EI, Arutyunov AG, et al. International register "Dynamics analysis of comorbidities in SARS-CoV-2 survivors" (AKTIV SARS-CoV-2): analysis of predictors of short-term adverse outcomes in COVID-19. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(4):4470. (InRuss.)

4. Shi S, Qin M, Shen B, et al. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol 2020;5:802-10. DOI: 10.1001/jamacardio.2020.0950

5. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, et al. Reninangiotensin-aldosterone system inhibitors in patients with Covid-19. N Engl J Med 2020;382:1653-9. DOI: 10.1056/NEJMsr2005760

6. Prabhakaran D, Singh K, Kondal D, et al. Cardiovascular Risk Factors and Clinical Outcomes among Patients Hospitalized with COVID-19: Findings from the World Heart Federation COVID-19 Study. Global Heart. 2022; 17(1): 40. DOI: https://doi.org/10.5334/gh.1128

7. He F, Luo Q, Lei M, Fan L, Shao X, Huang G, et al. Risk factors for severe cases of COVID-19: a retrospective cohort study. Aging (Albany NY). 2020;12(15):15730-15740. https://doi.org/10.18632/aging. 103803

8. Li M, Cheng B, Zeng W, Chen S, Tu M, Wu M, et al. Analysis of the Risk Factors for Mortality in Adult COVID-19 Patients in Wuhan: A Multicenter Study. Frontiers in Medicine (Lausanne). 2020;7:545. https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00545

9. Сваровская A.B., Шабельский A.O., Левшин A.B. Индекс коморбидности Чарлсона в прогнозировании летальных исходов у пациентов с COVID-19. Российский кардиологический журнал. 2022;27(3):4711. doi: 10.15 829/1560-4071-2022-4711. Svarovskaya A.V., Shabelsky А.О., Levshin A.V. Charlson comorbidity index in predicting deaths in COVID-19 patients. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(3):4711. doi: 10.15829/1560-4071 -2022-4711

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии. У больных при госпитализации определяют возраст, наличие или отсутствие хронической болезни почек, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам, международное нормализованное отношение, длительности QT-интервала на электрокардиограмме, количество тромбоцитов, уровней прокальцитонина, С-реактивного белка, креатинина, билирубина, лактатдегидрогеназы в сыворотке крови. Для расчета риска развития хронической сердечной недостаточности осуществляют математическую обработку числовых значений по оригинальной формуле. При значении Р более 0,5 прогнозируют высокий риск развития хронической сердечной недостаточности. Способ позволяет прогнозировать риск развития хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших новую коронавирусную инфекцию, что повышает точность диагностики, и влияет на тактику лечения; дает возможность получить индивидуальный профиль риска конкретного пациента; прост в применении за счет использования лабораторных показателей, которые определяют всем пациентам при поступлении в стационар. 1 табл., 1 ил., 2 пр.

Способ прогнозирования риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с диагностированной новой коронавирусной инфекцией, характеризующийся тем, что у больных определяют возраст, наличие или отсутствие хронической болезни почек, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам, международное нормализованное отношение (МНО), длительность QT-интервала на электрокардиограмме, количество тромбоцитов, уровни прокальцитонина, С-реактивного белка, креатинина, билирубина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови

вычисление степени риска осуществляют по формуле 1:

где p - вероятность развития хронической сердечной недостаточности;

y - значение логистической функции, которое определяют по формуле 2:

где (-0,316) - константа;

0,939; 0,625; 0,248; 0,738; 0,544; 0,357; 0,050; 1,119; 0,134; 0,725; 0,412 - весовые коэффициенты соответствующих показателей;

66,205; 9,3668; 238,10; 85,247; 5,1358; 4,5609; 1,2961; 0,3968; 0,3716; 1,2113; 44,619;24,745; 113,25; 53,178; 14,767; 27,290; 681,41; 120,92; 408,89; 36,217 - значения количественных показателей

- значения переменных, соответствующие рассматриваемым показателям;

- возраст пациента, лет;

- уровень тромбоцитов,⋅10⁹/л;

- нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение, %;

- значение МНО;

- уровень прокальцитонина, нг/мл;

- уровень СРБ, мг/л;

- уровень креатинина, мкмоль/л;

- уровень билирубина, мкмоль/л;

- уровень ЛДГ, Ед/л;

- интервал QTс на ЭКГ, мс;

- при наличии хронической болезни почек значение переменной составляет 0,8233, при отсутствии хронической болезни почек -1,2147

и при пороговом значении P более 0,5 прогнозируют высокий риск развития ХСН.