Способ прогнозирования риска развития летального исхода в течение 6 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19 Российский патент 2022 года по МПК A61B5/02 A61B6/03 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно, к диагностике, которая может быть использована для прогнозирования риска развития летального исхода в течение 6 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

По состоянию на 1 мая 2021 г. общее число случаев новой коронавирусной инфекции COVID-19 в мире составляет 152 066 521. Первое место по числу зараженных занимает США - 33 103 974 человека, далее идут Индия (19 164 969) и Бразилия (14 665 962). Кроме того, зафиксировано свыше 3,1 млн летальных исходов. По количеству смертельных случаев также лидирует США - 590 055. В тройку самых неблагоприятных регионов входят Бразилия (404 287) и Мексика (216 907).

В Российской Федерации по данным ВОЗ зарегистрировано более 4,8 млн подтвержденных случаев COVID-19 и более 110 тыс. смертей.

Согласно литературным данным, пожилой возраст, мужской пол, наличие сопутствующих заболеваний, включая артериальную гипертонию, сахарный диабет, злокачественные новообразования, сердечно - сосудистые и цереброваскулярные заболевания, ассоциированы с более высокой смертностью от COVID-19 [1].

Факторы, влияющие на развитие неблагоприятных клинических исходов, все еще не определены, главным образом вследствие малоизученности заболевания и множества лежащих в его основе патофизиологических механизмов, которые могут повлиять на состояние пациента и дальнейший прогноз. Выявление значимых предикторов смертности, является сложной задачей, учитывая разнообразие клинических состояний, включая острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, шок, острое повреждение сердца и почек. Кроме того, необходимо учитывать и лабораторные параметры, поскольку они могут отражать возможные механизмы прогрессирования заболевания и давать важную информацию о потенциальных терапевтических мишенях.

Мареевым В.Ю. и соавт. (2020) создана оригинальная Шкала Оценки Клинического Состояния пациентов с коронавирусной инфекцией (ШОКС-КОВИД), учитывающая основные маркеры тяжести заболевания - частоту дыхательных движений (ЧДД), температуру, сатурацию, вентиляцию, уровень С-реактивного белка (СРБ), d-димера, % поражения легких по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ).

Согласно данной шкале, больные, имеющие от 0 до 3 баллов, относятся к низкому риску, 4-6 - к умеренному риску, 7-10 - к среднему риску, 11-14 баллов - к высокому риску и, наконец, пациенты с 15 баллами и выше имеют крайне высокий риск неблагоприятного течения болезни, быстрого прогрессирования поражения легких, полиорганной недостаточности и крайне трудно поддающиеся терапии [2].

Согласно литературным данным в исследовании Popadic V. et al. (2020) установлено, что по результатам многофакторного анализа у пациентов средней и тяжелой степени тяжести, требующих высоко поточной вентиляции легких и поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии, сывороточный альбумин, интерлейкин-6 (ИЛ-6) и d-димер независимо ассоциированы с высокой смертностью [3].

Зелтынь-Абрамов Е.М и соавт. (2021) провели ретроспективное наблюдательное исследование, в которое включены пациенты с новой коронавирусной инфекцией и СД 2 типа, с наличием диабетической нефропатии, находящиеся на программном гемодиализе. Конечные точки исследования - исходы госпитализации (выписка/летальный исход). В результате проведенного исследования были выявлены COVID-ассоциированные и COVID-независимые факторы риска неблагоприятного исхода новой коронавирусной инфекции. В 1-ю группу вошли: нахождение пациента на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), поражение легких 3-4-й степени по данным компьютерной томографии, развитие кардиоваскулярных осложнений во время госпитализации; во 2-ю: индекс Чарлсона ≥10 баллов, уровень гликемии при поступлении натощак ≥10 ммоль/л [4].

Таким образом, в эти исследования включены критические пациенты с COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом средней и тяжелой степени, а также пациенты с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек на программном гемодиализе.

В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.

Задачей изобретения является создание способа прогнозирования риска развития летального исхода в течение 6 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19, обладающего высокой точностью и специфичностью.

Поставленную задачу решают путем определения у больных при госпитализации количества баллов по шкале ШОКС-КОВИД, возраста пациента и расчета степени риска по формуле:

,

где p - вероятность риска развития летального исхода;

е - математическая константа, равная 2,72 (экспонента);

y - натуральный логарифм значение дискриминантной функции, которое определяют по формуле:

При этом значение дискриминантной функции определяем по формуле:

y=-В0+В1*возраст+В2*баллы по шкале ШОКС-КОВИД

В0 - константа, равная 9,703

В1 - коэффициент уравнения, равный 0,098

В2 - коэффициент уравнения, равный 0,054

и при значении р >0,086 прогнозируют высокий риск развития летального исхода.

Для выявления прогностических факторов риска развития летального исхода в течение 6 мес. после перенесенного COVID-19 в анализ были включены следующие признаки:

1.Демографические показатели:

• Пол (мужской, женский);

• Возраст, годы

2. Анамнестические данные:

• Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда (да/нет);

• Курение (да/нет);

• Гипертоническая болезнь в анамнезе (да/нет);

• Острое нарушение мозгового кровообращения (да/нет);

• Периферический атеросклероз (да/нет);

• Бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (да/нет);

• Хроническая болезнь почек (да/нет);

• Сахарный диабет (СД) (да/нет);

• Наличие ишемической болезни сердца (ИБС) (да/нет);

• Наличие хронической сердечной недостаточности (ХСН) (да/нет);

• Наличие ожирения (да/нет);

• Перенесенное в прошлом аортокоронарное шунтирование (да/нет);

• Перенесенное в прошлом стентирование коронарных артерий (да/нет);

• Наличие фибрилляции предсердий в анамнезе (да/нет)

1. Жалобы:

• Одышка (да/нет);

• Кашель (да/нет);

• Слабость (да/нет);

• Головная боль (да/нет);

• Насморк (да/нет);

• Утрата обоняния (да/нет);

• Ортопноэ (да/нет);

• Кардиалгия (да/нет);

• Периферические отеки (да/нет);

• Увеличение лимфоузлов (да/нет);

• Кожная сыпь (да/нет);

• Увеличение печени (да/нет)

3. Клинические, лабораторные, инструментальные данные:

• Уровень СРБ, (мг/л);

• Уровень d-димера, (нг/мл);

• Уровень общего холестерина (ммоль/л);

• Уровень гликемии натощак, ммоль/л;

• Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин/1,73 м²;

• ЧДД в покое, минут;

• Температура тела, °C;

• Частота сердечных сокращений в минуту (ЧСС);

• Индекс коморбидности Чарлсона, баллы;

• Шкала NEWS-2, баллы;

• Интервал QT на ЭКГ

• Сатурация кислорода (SpO₂),%

• Вентиляция

• % поражения легких по данным МСКТ

Необходимо было установить, какие из перечисленных факторов оказывают наиболее значимое влияние в дифференциацию групп с развитием летального исхода в течение 6 мес. после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Разработка способа осуществлялась с использованием логистической регрессии. Статистическая значимость оценивалась с использованием критерия хи-квадрат.

При проведении анализа были определены переменные, вносящие достоверные различия в дифференциацию групп с летальным исходом и без летального исхода в течение 6 мес. после перенесенного COVID-19.

В результате пошаговой процедуры исключения факторов, в формулу вошли следующие показатели (таблица 1):

1. Возраст, (годы) (р=0,002)

2. Количество баллов по шкале ШОКС-КОВИД (р=0,050)

Таблица 1 - Результаты логистической регрессии: отношение шансов

Переменные Коэффициенты уравнения ОШ р χ² для модели в целом р для модели в целом Х₁ - возраст B₁=0,098 0,906 0,002 12,164 0,002 Х₂ - баллы по шкале ШОКС-КОВИД B₂=0,054 0,948 0,050

Новым в предлагаемом способе является выявление основных факторов, оказывающих значимое влияние на риск развития летального исхода в течение 6 мес. после перенесенного COVID-19, а также формула для определения вероятности развития летального исхода, порог принятия решения равный 0,086 и выше, позволяющий прогнозировать развитие летального исхода.

Предлагаемый в качестве изобретения способ прост в использовании, в нем задействованы стандартные показатели, которые определяют всем пациентам с COVID-19, что упрощает его практическое использование.

Преимущества предлагаемого в качестве изобретения способа:

1) Малоинвазивность.

2) Патогенетическая обоснованность комбинации выделенных показателей как факторов, влияющих на развитие летального исхода после перенесенного COVID-19.

3) Доступность и простота в постановке исследования.

4) Способ может быть использован в амбулаторной практике для определения тактики ведения и диспансерного наблюдения за пациентами, перенесшими COVID-19.

Значимость для врача практического здравоохранения заключается в том, что способ дает возможность:

1) Получать индивидуальный профиль риска конкретного пациента;

2) Формировать сравнительно однородные группы по прогнозу больных;

3) Осуществлять диспансерное наблюдение с целью предупреждения осложнений, а также летального исхода, включая наиболее полную коррекцию факторов риска и применение более агрессивной тактики ведения пациентов;

4) Организовать проведение медицинской реабилитации и долгосрочное наблюдение на этапах оказания медицинской помощи.

Поэтапная индивидуализированная оценка риска развития летального исхода позволит разработать мероприятия для более активного амбулаторного ведения пациентов, перенесших COVID-19 и применять более интенсивные схемы лечения.

Существенные признаки, характеризующие изобретение, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники и не являющиеся очевидными для специалиста.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе.

Предлагаемый способ может быть использован в практическом здравоохранении для уточнения прогноза течения реабилитационного периода и подбирать персонализированную терапию.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенной к нему фигуры.

Способ осуществляют следующим образом. По данным из истории болезней оцениваем состояние пациента: ЧДД, температуру, сатурацию, вентиляцию, уровень СРБ, d-димера, % поражения легких по данным МСКТ и рассчитываем количество баллов. После чего для расчета риска развития летального исхода осуществляем математическую обработку числовых значений по предложенной формуле:

,

где p - вероятность риска развития летального исхода;

е - математическая константа, равная 2,72 (экспонента);

y - натуральный логарифм.

При этом значение дискриминантной функции определяем по формуле:

y=-В0+В1*возраст+В2*баллы по шкале ШОКС-КОВИД

В0 - константа, равная 9,703

В1 - коэффициент уравнения, равный 0,098

В2 - коэффициент уравнения, равный 0,054

На фиг. 1 изображена характерологическая кривая (ROC-кривая) чувствительности и специфичности в риске развития летального исхода в течение 6 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19. По оси абсцисс отложены значения специфичности (%), по оси ординат - чувствительности (%). По данным анализа следует, что площадь под кривой составила 0,769 (95%ДИ 0,634-0,905; р=0,002), что говорит о хорошем качестве модели, найден оптимальный порог отсечения (0,086), при котором достигаются достаточно высокие цифры чувствительности (66,7%) и специфичности (79,9%).

Полученные нами результаты основаны на данных историй болезни госпитализированных пациентов в респираторный госпиталь ОГБУЗ “Асиновская РБ” в период с 3 ноября 2020 г. по 31.12.2020 г., с подтвержденным диагнозом COVID-19 путем обнаружения нуклеиновых кислот SARS-CoV-2 в мазках из зева методом полимеразной цепной реакции. В исследование включен 151 пациент, медиана возраста - 66,2 (50-92) лет, преобладали женщины - 91 (60,3%) человек.

Артериальная гипертензия регистрировалась у большинства пациентов - 79,5%, также высокая частота обнаружения сахарного диабета 2 типа и ИБС - по 31,8%. Перенесенный инфаркт миокарда до госпитализации в стационар диагностировался в 11,3% случаев. Частота выполнения чрескожного коронарного вмешательства составила 5,3%, а коронарного шунтирования - 3,3%. Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе имели 9,3% обследованных.

Всем пациентам проведен анализ клинического состояния по шкале ШOKC-КОВИД.

Клинический пример №1:

Пациентка Г., 67 л., 04.12.20 г. поступила в стационар с жалобами на выраженную слабость, кашель со слизистой мокротой светлого цвета в небольшом количестве, головную боль, повышение температуры до 37,8°C, отсутствие аппетита.

Из анамнеза: Считает себя больной с 01.12.20 г., когда появилось повышение температуры до 39°C, затем присоединился кашель с мокротой, головная боль. Лечилась самостоятельно парацетамолом, арбидолом, но эффекта не отмечала. 04.12.20 г. бригадой скорой медицинской помощи доставлена в стационар.

Эпиданамнез: Контакт с больными COVID-19 отрицает. За пределы Российской Федерации не выезжала.

Перенесенные заболевания: ИБС, гипертоническая болезнь около 10 лет. В 2019 г выполнено аортокоронарное шунтирование по поводу многососудистого коронарного атеросклероза.

Объективный осмотр при поступлении: Состояние удовлетворительное. T тела 37,2°C. В легких дыхание жесткое, ослаблено в нижних отделах с обеих сторон, единичные влажные мелкопузырчатые хрипы. ЧДД 18 в мин., SpO₂ - 97% на атмосферном воздухе.

Тоны сердца приглушены, ритмичные. ЧСС 90 уд/мин, АД 110/70 мм рт. ст.

Живот мягкий, безболезненный. Отеков нет.

Общий анализ крови: лейкоциты - 5,2*10⁹/л, гемоглобин - 146 г/л, СОЭ - 30 мм/ч, эритроциты - 4,64*10¹²/л, тромбоциты - 164*10⁹/л.

Биохимический анализ крови: глюкоза - 11,7 ммоль/л, общий холестерин - 4,2 ммоль/л, креатинин 89 мкмоль/л, СРБ - 48 г/л, АСТ - 22 Ед/л, АЛТ - 16 Ед/л, d-димер -0,61мкг/мл, СКФ 59 мл/мин/1,73м² (ХБП С3а)

Коагулограмма: фибриноген - 3,51 г/л, МНО 1,23.

Компьютерная томография легких 04.12.20: Картина может соответствовать двусторонней интерстициальной пневмонии (стадия КТ-2, объем вовлечения легочной паренхимы 40%).

ПЦР на COVID-19 от 02.12.20: положительный.

Количество баллов по шкале ШОКС-КОВИД: 6.

Назначено лечение: противовоспалительная (глюкокортикоиды), противовирусная терапия, антикоагулянты, отхаркивающие, гипотензивные, статины, β-блокаторы.

Для оценки риска развития летального исхода в течение 6 мес. после перенесенного COVID-19 был использован разработанный способ:

y=-9,703+0,098*67+0,054*6=-2,813

р=0,057

Соответственно пациентку можно отнести к группе низкого риска развития летального исхода.

И действительно, через 6 мес. наблюдения пациентка чувствует себя удовлетворительно, жалоб не предъявляет.

Клинический пример №2:

Пациентка Т., 86 л. 10.11.20 г поступила с жалобами на слабость, кашель с мокротой светлого цвета, повышение температуры до 37,5°C.

Из анамнеза: Считает себя больной с начала ноября 2020г., когда появилось повышение температуры до 37,5°C, кашель, слабость. Лечилась дома самостоятельно мукалтином. 10.11.20 г. не смогла встать с кровати, в связи с чем родственники вызвали бригаду скорой медицинской помощи и пациентка госпитализировна в стационар.

Объективный осмотр: Состояние тяжелое, сопор. T тела 37,5°C. В легких дыхание жесткое, ослаблено в нижних отделах с обеих сторон, влажные мелкопузырчатые хрипы. ЧДД 23 в мин., SpO₂ - 92% на атмосферном воздухе.

Тоны сердца приглушены, ритмичные. ЧСС 110 уд/мин, АД 100/70 мм рт. ст.

Живот мягкий, безболезненный. Отеков нет.

Общий анализ крови: лейкоциты - 15,2*10⁹/л, гемоглобин - 144 г/л, СОЭ - 37 мм/ч, эритроциты - 5,38*10¹²/л, тромбоциты - 217*10⁹/л.

Биохимический анализ крови: глюкоза 6,9 ммоль/л, креатинин 79 мкмоль/л, СРБ - 48 г/л, АСТ - 18 Ед/л, АЛТ - 28 Ед/л, общий белок 51 г/л., d-димер - 1,99 мкг/мл, СКФ 59 мл/мин/1,73м² (ХБП С3а)

Коагулограмма: фибриноген - 5,51 г/л, МНО 1,33.

Компьютерная томография легких 16.11.20: Картина может соответствовать двусторонней полисегментарной интерстициальной пневмонии (стадия КТ-3, объем вовлечения легочной паренхимы 70%).

ПЦР на COVID-19 от 11.11.20: положительный.

Количество баллов по шкале ШОКС-КОВИД: 11.

Назначено лечение: антибиотикотерапия, противовоспалительная (глюкокортикоиды), противовирусная терапия, антикоагулянты, отхаркивающие, гипотензивные.

Согласно маршрутизации, переведена в Областную клиническую больницу г. Томска в респираторное отделение. При поступлении состояние крайне тяжелое, уровень сознания - кома. Положение - пассивное. SpO₂-92%.

Проводилось лечение: зондовое питание, антибиотикотерапия, противовоспалительная (глюкокортикоиды), противовирусная терапия, антикоагулянты. На фоне терапии состояние оставалось крайне тяжелым, гемодинамика нестабильная, необходимость в продленной ИВЛ, трахеотомия. Лечение получала в полном объеме, однако состояние прогрессивно ухудшалось за счет нарастания дыхательной недостаточности, SpO₂ на фоне проводимой ИВЛ снижалась до 89%.

Для оценки риска развития летального исхода в течение 6 мес. после перенесенного COVID-19 был использован разработанный способ:

y=-9,703+0,098*86+0,054*11=-0,681

р=0,336

И действительно, 21.11.20 г остановка кровообращения, зафиксирована биологическая смерть. Соответственно данную пациентку следует отнести к группе высокого риска летального исхода.

Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 62 больных и продемонстрировал высокую точность получения прогнозных оценок.

Литература.

Wang T., Du Z., Zhu F., Cao Z., An Y., Gao Y., et al. Comorbidities and multi-organ injuries in the treatment of COVID -19 // Lancet. 2020. Vol. 395, № 10228. P. e52. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30558-4.

Мареев В.Ю., Беграмбекова Ю.Л., Мареев Ю.В. Как оценивать результаты лечения больных с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19)? Шкала Оценки Клинического Состояния (ШОКС-КОВИД). Кардиология. 2020;60(11):35-41.

Viseslav Popadic , Slobodan Klasnja , Natasa Milic , Nina Rajovic , Aleksandra Aleksic , Marija Milenkovic , et al. Predictors of Mortality in Critically Ill COVID-19 Patients Demanding High Oxygen Flow: A Thin Line between Inflammation, Cytokine Storm, and Coagulopathy. Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2021, Article ID 6648199, 9 pages https://doi.org/10.1155/2021/6648199.

Зелтынь-Абрамов Е.М., Лысенко М.А., Фролова Н.Ф., Маркова Т.Н., Белавина Н.И., Клочкова Н.Н., Кондрашкина С.В., Исхаков Р.Т., Ушакова А.И. Факторы риска неблагоприятного прогноза COVID-19 и опыт применения тоцилизумаба у пациентов на программном гемодиализе в исходе диабетической болезни почек. Сахарный диабет. 2021;24(1):17-31. https://doi.org/10.14341/DM12688

Изобретение относится к медицине, а именно к диагностике, и может быть использовано для прогнозирования риска развития летального исхода в течение 6 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Определяют у пациента количество баллов по шкале ШОКС-КОВИД, возраст. Производят расчет по заявленной формуле и определяют риск (P) развития летального исхода через 6 месяцев. При значении P больше 0,086 прогнозируют высокий риск развития летального исхода. Способ позволяет прогнозировать наступление летального исхода в течение 6 месяцев после перенесенного COVID-19. 1 ил., 1 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования риска развития летального исхода в течение 6 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19, характеризующийся тем, что у больных при госпитализации определяют частоту дыхательных движений в покое (ЧДД), необходимость проведения вентиляции легких, возраст пациента, температуру тела (°С), сатурацию кислорода (SpО2, %), определяют в крови уровень С-реактивного белка (СРБ, мг/л), уровень d-димера (нг/мл, %), поражения легких по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), далее определяют количество баллов по шкале ШОКС-КОВИД, и осуществляют расчет степени риска по формуле:

Р=е^у/(1+е^у),

где Р – вероятность риска развития летального исхода;

е – математическая константа, равная 2,72;

у – значение дискриминантной функции, которую определяют по формуле:

у=-В0+В1*возраст+В2*баллы по шкале ШОКС-КОВИД;

В0 – константа, равная 9,703;

В1 – коэффициент уравнения, равный 0,098;

В2 - коэффициент уравнения, равный 0,054,

и при значении Р более 0,086 прогнозируют высокий риск развития летального исхода в течение 6 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19.