Способ прогнозирования риска высокого темпа прогрессирования хронической болезни почек у пациентов пожилого возраста при сопутствующем сахарном диабете 2 типа Российский патент 2024 года по МПК A61B5/26 A61B5/107 A61B5/16 

Область техники: клиническая медицина, а именно гериатрия, эндокринология, нефрология, терапия, общественное здоровье и здравоохранение.

Уровень техники. Глобальная демографическая тенденция старения населения представляет собой один из серьезнейших вызовов современной системе здравоохранения. По данным ВОЗ, к 2050 году количество пожилых людей старше 60 лет может достичь 38% и превысит число лиц молодого возраста в возрасте 10–24 лет (2,1 миллиарда против 2,0 миллиарда) [Rudnicka E., Napierała P., Podfigurna A. [et al.]. The World Health Organization (WHO) approach to healthy ageing – DOI 10.1016/j.maturitas.2020.05.018 // Maturitas. – 2020. – Vol. 139. – P. 6-11]. Если оценить ретроспективу, то еще в 1950 г. ни в одной стране мира доля лиц старше 65 лет не превышала 11% от общей популяции, а уже к 2000 г. данный показатель достигал 18% в отдельных развитых странах. Столь значимые изменения возрастно-половой структуры человеческой популяции не могут не сопровождаться тектоническими сдвигами социально-экономических и политических аспектов существования общества [Lowsky D. J., Olshansky S. J., Bhattacharya J., Goldman D. P. Heterogeneity in healthy aging – DOI 10.1093/gerona/glt162 // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. – 2014. – Vol. 69, № 6. – P. 640-649.]. Перед системой здравоохранения, социальными институтами и органами управления встает сложнейшая задача комплексного обеспечения потребностей пожилых людей, их занятости, социальной адаптации и здоровья, борьбы с эйджизмом и создания условий для активного и счастливого долголетия [Stoop A., Lette M., van Gils P. F. [et al.]. Comprehensive geriatric assessments in integrated care programs for older people living at home: A scoping review.DOI 10.1111/hsc.12793 // Health Soc Care Community. – 2019. – Vol. 27, № 5. – P. e549-e566.]. Если рассматривать сугубо медицинские особенности пожилых пациентов, то наиболее острой проблемой является полиморбидность, характерная для лиц старших возрастных групп [Chang A. Y., Skirbekk V. F., Tyrovolas S. [et al.]. Measuring population ageing: an analysis of the Global Burden of Disease Study 2017. DOI 10.1016/S2468-2667(19)30019-2 // Lancet Public Health. – 2019. – Vol. 4, № 3. – P. e159-e167.]. Старческие саркопения и астения, ожирение и гипертония, метаболический синдром и сахарный диабет (СД) 2 типа – это далеко не полный перечень возраст-ассоциированных заболеваний, с которыми приходится сталкиваться врачу-гериатру при оказании медицинской помощи пожилым. В некоторых источниках приводятся цифры, демонстрирующие, что распространенность полиморбидности по мере старения может достигать 98% [Лазебник Л.Б., Конев Ю.В., Ефремов Л.И. Основная проблема гериатрии - множественность болезней у пожилого больного. Клиническая геронтология, vol. 25, no. 1-2, 2019, pp. 4-9. DOI: 10.26347/1607-2499201901-02004-009].

Особое место среди заболеваний пожилых пациентов занимает СД 2 типа и сопутствующая ему патология. Синдром инсулинорезистентности объединяет и тесно увязывает между собой патогенез развития таких опасных состояний, как ранний атеросклероз, неконтролируемое резистивное повышение артериального давления (АД), стремительное прогрессирование хронической болезни почек (ХБП) [Первышин Н.А., Булгакова С.В., Галкин Р.А., Овчинникова А.А. Эпидемиология и патогенез кардиоренального синдрома у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. (Обзор литературы). Профилактическая медицина. 2023;26(8):107-113 https://doi.org/10.17116/profmed202326081107]. Вполне очевидно, что сочетание таких неблагоприятных факторов значимо ухудшает прогноз пациента, повышает вероятность острых сердечно-сосудистых событий, инвалидности и преждевременной смерти [Сахарный диабет в Российской Федерации: динамика эпидемиологических показателей по данным Федерального регистра сахарного диабета за период 2010 - 2022 гг / Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. [и др.] // Сахарный диабет. – 2023. – Т. 26, № 2. – С. 104-123. – DOI 10.14341/DM13035. – EDN DVDJWJ.]. Единственным эффективным инструментом, позволяющим предотвратить развитие столь негативного сценария, является диагностика и выявление признаков прогрессирования осложнений СД 2 типа на ранних и даже доклинических стадиях, когда наиболее эффективна нефро- и кардиопротективная терапия [Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А. [и др.]. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Нефрология. 2012;16(1):89-115. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2012-16-1-89-115]. Один из перспективных способов, позволяющих врачу своевременно выявить высокий риск развития осложнений у пожилого пациента с СД 2 типа, заключается в прогнозировании темпа прогрессирования ХБП на основании клинических показателей, доступных на стандартном амбулаторном приеме.

Аналоги. Из уровня техники известны различные способы оценки риска развития ХБП у пациентов с СД на основании анализа результатов наблюдательных неинтервенционных исследований различного дизайна. В большинстве случаев для выявления значимых существенных признаков (предикторов ХБП) используется метод логистической регрессии и построения математических прогностических моделей.

Среди актуальных работ, посвященных изучению процесса развития диабетического поражения почек, наиболее близких по своим целям и задачам к назначению настоящего изобретения, можно выделить следующие:

1. международное многоцентровое клиническое исследование факторов риска снижения СКФ ниже 60 мл/мин/1,73м2 [Nelson R, Grams M, Ballew S, et al. Development of Risk Prediction Equations for Incident Chronic Kidney Disease. JAMA. 2019;322(21):2104–14. doi:10.1001/jama.2019.17379] – прототип;

2. отечественное проспективное исследование НМИЦ Эндокринологии [Патент № 2757522 C1 Российская Федерация, МПК A61B 5/00, G01N 33/50. Способ прогнозирования развития хронической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа (варианты): № 2021115852: заявл. 02.06.2021: опубл. 18.10.2021 / О.К. Викулова, А.Р. Айнетдинова, А.В. Железнякова [и др.]; заявитель федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации] - прототип;

3. отечественное кроссекционное исследование ФГБОУ ВО СамГМУ [Патент № 2802123 C1 Российская Федерация, МПК A61B 5/026, A61B 5/107. Способ прогнозирования риска высокого темпа прогрессирования хронической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с применением диагностического индекса снижения скорости клубочковой фильтрации: № 2022125870: заявл. 02.06.2022: опубл. 22.08.2023 / Н. А. Первышин. – EDN QVJOOR] - аналог.

Исследование Nelson R.G. охватило 5,5 млн. человек, в том числе 781 тыс. пациентов с СД. Изучались факторы, способствующие развитию ХБП у лиц с различной патологией. Методом регрессионного анализа были определены 11 факторов риска развития ХБП у пациентов с нарушением углеводного обмена: возраст отношение шансов (ОШ)=1,14, женский пол ОШ=1,15, афроамериканская раса ОШ=1,10, исходный уровень СКФ ОШ=1,16, альбуминурия ОШ=1,45, атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (АССЗ) в анамнезе ОШ=1,21, наличие артериальной гипертензии (АГ) ОШ=1,44, ИМТ – ОШ = 1,05, гликированный гемоглобин (HbA1c) – ОШ = 1,06, инсулинотерапия ОШ = 1,11. Принципиальным отличием от настоящего изобретения является дизайн исследования Nelson R.G., который предусматривал решение задачи изучения общепопуляционных факторов, оказывающих влияние на риск развития ХБП при различных заболеваниях, поэтому целенаправленного анализа всего спектра специфичных для СД клинических признаков не проводилось.

Исследование НМИЦ Эндокринологии выполнено по проспективному дизайну в 2021 г. по данным федерального регистра сахарного диабета. В генеральную выборку были включены более 68 тыс. пациентов с СД (из них 60992 пациента с СД 2 типа). Изучались изменения показателей абсолютного уровня СКФ в течение 5 лет в группе участников с исходно нормальными значениями (без ХБП). Методом логистической регрессии выделено 11 факторов, ассоциированных с риском развития ХБП при СД 2 типа: женский пол, возраст, общий холестерин, индекс массы тела (ИМТ), HbA1c, уровень СКФ, наличие диабетической полинейропатии, ретинопатии, инсульта, ампутации, онкологии в анамнезе. Принципиальным отличием от настоящего изобретения является дизайн исследования НМИЦ Эндокринологии, в котором не изучалась техническая проблема объективной количественной оценки темпа развития ХБП, который носит неравномерный характер на разных стадиях [Первышин Н.А. Диагностический критерий динамики прогрессирования хронической болезни почек при сахарном диабете // Аспирантский вестник Поволжья - 2023. - Т. 23. - №1. - C. 65-72. doi: 10.55531/2072-2354.2023.23.1.65-72], а также не оценивалась весомость факторов, влияющих на темп прогрессирования патологического процесса. При этом необходимость расширения арсенала технических средств прогнозирования темпа прогрессирования ХБП имеет высокое прикладное значение, поскольку позволяет выявить группу пациентов с высоким риском развития кардиоренального синдрома, характерного для поздних стадий диабетического поражения почек, оптимизировать алгоритмы диспансерного наблюдения пациентов и своевременно назначить нефропротективные препараты на доклинических стадиях, когда они наиболее эффективны.

Исследование ФГБОУ ВО СамГМУ выполнено по кроссекционному дизайну в 2022 г. по данным амбулаторных консультаций пациентов с СД 2 типа. В генеральную выборку включены 150 участников, изучались патогенетические механизмы и клинические факторы, влияющие на процесс развития ХБП при СД 2 типа с применением оригинального диагностического параметра индекс снижения скорости клубочковой фильтрации. С применением метода логистической регрессии и математического моделирования выделены 10 диагностически значимых предикторов высокого темпа прогрессирования ХБП при СД 2 типа: возраст, ИМТ, длительность заболевания СД, длительность инсулинотерапии, острый инфаркт миокарда (ОИМ) в анамнезе, отсутствие пульсации на подколенной артерии, диагноз ретинопатии, номинальное значение группы риска АГ, применение препаратов сульфонилмочевины и антагонистов кальция. Принципиальным отличием от настоящего изобретения является критерии отбора участников генеральной выборки исследования ФГБОУ ВО СамГМУ, в котором не изучалась техническая проблема прогнозирования риска высокого темпа прогрессирования ХБП применительно к когорте лиц пожилого возраста.

Таким образом, известные ранее способы оценки факторов риска развития ХБП характеризуется принципиальными отличиями от настоящего изобретения: построенная в прототипе (Nelson R.G. и соавт.) логистическая модель позволяет оценить риск развития ХБП у пациентов с СД по сравнению с общепопуляционным без определения диагностической ценности прогноза; математическая модель прототипа (Викулова О.К. и соавт.) позволяет прогнозировать риск развития ХБП в группе пациентов с СД 1 и 2 типов без количественной оценки темпа прогрессирования процесса; математическая модель аналога (Первышин Н.А.) позволяет прогнозировать риск высокого темпа прогрессирования ХБП в общей когорте пациентов СД 2 типа без учета специфических возрастных изменений.

В отличие от прототипов и аналога в результате проведенных оригинальных исследований автором настоящего изобретения выделены специфичные факторы риска высокого темпа прогрессирования ХБП в пожилом возрасте при сопутствующем СД 2 типа.

Решаемой технической проблемой стала разработка логистической модели, позволяющей дать объективную количественную оценку темпа прогрессирования ХБП в пожилом возрасте при сопутствующем СД 2 типа на основе показателей клинического статуса, доступных врачу на стандартном амбулаторном приеме.

Раскрытие сущности изобретения. Технический результат заключается в объективной оценке риска высокого темпа прогрессирования ХБП у пожилых пациентов с СД 2 типа по бинарной классификации исходов. Предложенный способ является простым в исполнении, применим в условиях любых медицинских организаций, не требует оценки каких-либо специфических клинических показателей, превышающих регламент стандартной программы диспансерного наблюдения, обеспечивает высокую диагностическую точность прогноза (площадь покрытия под ROC-кривой составляет 0,89; 95% доверительный интервал (0,80; 0,90) (р менее 0,001)).

Заявляемое изобретение характеризуется выявлением и клиническим обоснованием диагностически значимых клинических предикторов высокого темпа прогрессирования ХБП у пациентов пожилого возраста при сопутствующем СД 2 типа, позволяющих оценить не только риск диабетического поражения почек, но и прогнозировать темп развития процесса, что отличает данный способ от известных решений.

Прикладное значение предложенного способа особенно актуально, поскольку развитие и прогрессирование ХБП у пациентов пожилого возраста при сопутствующем СД 2 типа на ранних стадиях отличается бессимптомным течением и его своевременная диагностика затруднена, при этом технический результат изобретения непосредственно влияет на регламент и интенсивность диспансерного наблюдения, позволяет своевременно корректировать тактику медикаментозного лечения с назначением нефропротективных препаратов, увеличить продолжительность периода жизни пациента без показаний к дорогостоящей заместительной почечной терапии.

Для количественной характеристики темпа прогрессирования ХБП у пациентов пожилого возраста при сопутствующем СД 2 типа разработано оригинальное техническое решение: расчетный диагностический параметр индекс снижения СКФ (ИС_СКФ). Как и в случаях любого иного расчётного показателя, концепция ИС_СКФ основана на определённых допущениях и имеет ряд ограничений в применении:

1. принято допущение о том, что развитие ХБП носит необратимый поступательный характер, у конкретного пациента темп прогрессирования патологии имеет линейную характеристику и определяется снижением СКФ с каждым годом течения заболевания;

2. принято допущение о том, что длительность заболевания СД соответствует разнице между датой консультации и датой постановки пациента на диспансерный учет с верифицированным диагнозом СД. При этом необходимо принимать во внимание, что в большинстве реальных клинических ситуаций диагноз СД устанавливается позже, чем в организме пациента стартуют патогенетические процессы, связанные с хронической гипергликемией;

3. принято допущение о том, что исходный уровень СКФ до манифестации СД у конкретного пациента был выше 90 мл/мин/1,73м².

При соблюдении перечисленных условий ИС_СКФ может быть рассчитан по формуле:

Индекс скорость снижения СКФ (ИС_СКФ) = (90 – Х) / стаж СД,

где Х - уровень СКФ на момент консультации,

90 мл/мин/1,73м² – пороговый уровень нормального значения СКФ

Несмотря на то, что ИС_СКФ – величина «одномоментная», т.е. при расчете используется значение СКФ в определённой точке на шкале длительности заболевания СД, данный параметр ИС_СКФ является инструментом, позволяющим дать объективную количественную характеристику темпа прогрессирования ХБП. Изучение его ассоциаций с параметрами клинического статуса пациентов позволяет выявить факторы, влияющие именно на динамику патологического процесса.

Существенные признаки. С целью изучения клинических факторов, оказывающих влияние на темп прогрессирования ХБП, выполнена работа по дизайну перекрестного одномоментного наблюдательного неинтервенционного сравнительного клинического исследования в популяционной выборке пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа.

Сбор первичной медицинской информации выполнялся с применением программы для ЭВМ «Автоматизированное рабочее место врача-эндокринолога АРМЭ 2.0» [Первышин Н.А., Зеленко Л.С., Спиваков Д.А. Автоматизированное рабочее место врача-эндокринолога для амбулаторного приема пациентов (АРМЭ 2.0) // Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ № 2019666562 от 12 декабря 2019 г. https://www1.fips.ru/publication-web/publications/document?type=doc&tab= PrEVM&id=BA8CA6DE-52E0-4E19-8220-75577614C211], которая обеспечивает сохранение и систематизацию первичных медицинских данных пациента на цифровом носителе непосредственно в процессе время амбулаторного приема. По критериям соответствия из базы данных отобраны 118 амбулаторных консультаций, которые экспортированы в файл Эксель.

Характеристика группы участников. Объектом исследования являлись пожилые пациенты с сопутствующим СД 2 типа. Критерии включения: пациенты в возрасте более 60 лет, имеющие диагноз СД 2 типа, в формализованном протоколе консультации которых заполнены поля показателей креатинина, HbA1c, гликемии (определенной лабораторно и по результатам самоконтроля), а также не менее 75% общеклинических параметров, используемых при анализе результатов, уровень СКФ находится в диапазоне от 15 до 120 мл/мин/1,73м². Критерии исключения: наличие острых осложнения СД и обострение коморбидных заболеваний на момент консультации, наличие сопутствующей хронической патологии, оказывающей влияние на функцию почек (анемия, подагра), терминальная стадия ХБП (СКФ менее 15 мл/мин/1,73м²). Клиническая характеристика участников представлена в фиг. 1.

Клинические методы. Объективное обследование пациентов включало сбор жалоб, антропометрическое обследование, измерение основных физикальных показателей (включая «офисное» и «домашнее» артериальное давление (АД)), аускультацию органов кровообращения и дыхания, пальпацию живота, пульсации артерий нижних конечностей. Расчет индекса массы тела (ИМТ) выполнялся АРМЭ СД в автоматическом режиме по стандартной формуле.

Всем участникам выполнено лабораторное обследование по стандартной программе диспансерного наблюдения[Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – 11-й выпуск. – М.; 2023. doi: https://doi.org/10.14341/DM13042], забор крови проводился утром натощак (не менее 8 часов после последнего приема пищи). Учитывались следующие биохимические показатели: уровень гликемии, гликозилированного гемоглобина, креатинина. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) определялся при помощи автоматического биохимического анализатора по стандартной унифицированной методике методом ионно-обменной хроматографии. Расчет СКФ проводился программой АРМЭ в автоматическом режиме на основании значений креатинина, расы, возраста и пола по формуле CKD-EPI.

Статистический анализ данных. Выгрузка первичного материала из базы данных АРМЭ СД в файл Microsoft Excel осуществлялась с применением инструментов автоматизации по сформированному и сохраненному сценарию запроса. Для статистического анализа и математического моделирования использовали специализированное программное обеспечение: SPSS 25.0 (IBM Corporation, Armonk, New York, USA). Номинальные признаки предварительно кодировали числами и присваивали им соответствующие метки. Значения текстовых полей медикаментозной терапии валидизированы по номинальной шкале.

Перед началом работы выполняли проверку закона распределения для количественных признаков графоаналитическим методом. Использовали визуальный анализ гистограмм распределения и критерии: Шапиро-Уилка и Колмогорова-Смирнова с поправкой Лилифорса. Поскольку для ряда признаков выявлены значительные отклонения от нормальности распределения, в работе использовались как параметрические, так и непараметрические методы анализа. Описательная статистика для количественных признаков представлена средним и среднеквадратическим отклонением (M±SD) либо, в случае больших отклонений от нормальности медианой и квартилями [Me (Q1; Q3)]. Номинальные признаки представлены числом наблюдений и процентом от размера группы.

Для сравнения количественных признаков в группах применяли критерии Манна-Уитни, Стьюдента, однофакторный дисперсионный анализ и анализ Краскела-Уоллиса. Частоты номинальных признаков сравнивались между собой посредством вычисления критерия Хи-квадрат (χ2) Пирсона и двустороннего критерия Фишера. Теснота взаимосвязей показателей клинического статуса определялась с использованием ранговых корреляций Спирмена для количественных признаков и корреляции Кендалла (tau) для пар признаков в порядковой и количественной шкале.

Метод одномерной логистической регрессии использовали для количественной оценки вклада отдельных показателей клинического статуса в риск быстрого прогрессирования ХБП. Рассчитано отношение шансов (ОШ, odds ratio), 95% доверительные интервалы (95% ДИ), значимость различий (р).

Оценку информативности и разрешающей способности математической модели выполняли с применением ROC-анализа: определяли чувствительность, специфичность и площадь под ROC-кривой, ее статистическую значимость, прогностическую ценность положительного и отрицательного результатов. Метод многомерной логистической регрессии применяли для изучения совместного эффекта влияния отдельных предикторов на клинический исход, использовали метод пошагового включения переменных по алгоритму Вальда.

Для всех видов анализа результаты считали статистически значимыми при р<0,05. Результаты проведенных исследований позволили установить причинно-следственные связи взаимодействия явлений.

Корреляционный анализ. С целью предварительной оценки значимости взаимосвязей между количественными показателями клинического статуса и ИС_СКФ применен корреляционный анализ (см. фиг. 2). Выявлены высокозначимые (р<0,01) взаимосвязи между ИС_СКФ и следующими количественными показателями: стаж СД, длительность инсулинотерапии, абсолютный уровень СКФ на момент консультации, доза сульфонилмочевины; отмечена значимая (р<0,05) корреляция с возрастом и ИМТ. Выявлены взаимосвязи между ИС_СКФ и качественными показателями: высокозначимая (р<0,01) для переменной лечение препаратами сульфонилмочевины; значимая (р<0,05) корреляция с событием «гипогликемия ночью», стадией ХБП, сопутствующим диагнозом АГ.

Взаимосвязи ИС_СКФ с качественными переменными клинического статуса, валидизированными по дихотомической шкале, исследовали двумя способами: путем сравнения значений индекса при наличии и отсутствии данного признака по критерию Манна-Уитни и с помощью корреляций Кендалла (tau) (см. фиг. 3). Установлены достоверные взаимосвязи между ИС СКФ и следующими дихотомическими переменными: с событием гипогликемии ночью: tau= -0,19, p=0,039, что демонстрирует более высокое значение ИС СКФ у тех пациентов, у кого нет гипогликемии ночью; с сопутствующей АГ: tau= -0,19, p=0,042 — более высокий ИС СКФ у пациентов без АГ; с приемом препаратов сульфонилмочевины: tau=0,25, p=0,007 — более высокий ИС СКФ у пациентов, принимающих препараты сульфонилмочевины. Отрицательный знак критерия Кендалла свидетельствует об ассоциации состояния с более медленным снижением СКФ; положительный знак отражает более быстрое прогрессирование ХБП.

Значимость различий в группах. На основании оценки полученных данных принято решение о целесообразности продолжения исследования значимости различий в параллельных группах различного ИС_СКФ. Поскольку анализ диаграммы рассеяния параметра ИС_СКФ графоаналитическим методом выявил смещение кривой распределения значений вправо 3,99±5,42; 2,67 [1,19; 3,83], за пороговое значение разделения групп был взят верхний квартиль, равный 3,83 мл/мин/1,73м² за год. В генеральной выборке выделены две группы: группа А «Медленное прогрессирование ХБП» (ИС СКФ менее или равно 3,83 мл/мин/1,73м² за год), группа Б «Быстрое прогрессирования ХБП» (ИС СКФ более 3,83 мл/мин/1,73м² за год). Количественные параметры, показавшие статистически значимые различия, представлены в фиг. 4.

В группах с различным темпом снижения СКФ определена значимость различий клинических показателей: высокая значимость (р<0,01) для ИМТ, уровня гликемии на приеме, стажа СД, дозировки инсулина и препаратов сульфонилмочевины, средняя значимость (р<0,05) для стажа инсулинотерапии; а также с тенденцией к различию (0,05<р<0,1) для верхнего порога гликемии при самоконтроле. Обращает на себя внимание отсутствие значимых различий по показателю delta HbA1c (р=0,184), который рассматривался в качестве маркера достижения целей гликемического контроля.

Логистическая регрессия. Выделенные на предыдущих этапах клинические признаки, достоверно взаимосвязанные с высоким темпом снижения СКФ у пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа, изучены методом логистической регрессии, который позволил определить меру влияния диагностически значимых предикторов на темп прогрессирования ХБП. Значения оценки шансов (ОШ), 95% доверительного интервала (95%ДИ) и значимости отдельных показателей клинического статуса при бинарной классификации исходов по величине показателя ИС_СКФ с пороговым значением 3,83 мл/мин/1,73м² за год представлены в фиг. 5.

Выявлено, что наиболее значимое влияние (р<0,01) на динамику снижения СКФ у пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа оказывают следующие факторы: минимальный уровень гликемии при самоконтроле, длительность заболевания СД, IV группа риска артериальной гипертензии (АГ) и лечение препаратами сульфонилмочевины (без дифференцированной оценки по фармакологическим группам). Меньшую значимость продемонстрировали ИМТ, наличие диагноза ожирение, уровень креатинина и гликемии на приеме, стаж инсулинотерапии, характеристика пульса на лодыжечной артерии, прием антагонистов кальция и комплексное лечение АГ (прием 2 и более гипотензивных препаратов). Фактор возраста в диапазоне когорты пожилых пациентов значимости не показал (р=0,301).

Прогностическая модель оценки риска высокого темпа прогрессирования ХБП пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа. Логичным продолжением представленного регрессионного анализа стала разработка алгоритма определения прогноза риска высокого темпа прогрессирования ХБП для системы поддержки принятия врачебных решений. Для наглядности и удобства прикладного использования количественные переменные разделены на подгруппы номинальных признаков, одна из которых принята за референс (см. фиг. 6). Отбор значимых предикторов н выполнен а основании комплексной оценки клинической и статистической значимости, принимая во внимание эффект конфаундинга (например, для переменных ИМТ ≥ 25 кг/м² и Ds ЭКО). Численное значение баллов для каждого из предикторов присваивалось с учетом значения коэффициента регрессии (см. фиг. 7).

Существенные признаки. По результатам выполненных исследований в прогностическую модель оценки риска высокого темпа прогрессирования ХБП пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа включены 8 диагностически значимых предикторов: определение диагноза ожирения, длительности течения сахарного диабета и инсулинотерапии, отсутствие пульсации на лодыжечной артерии, определение диагноза выраженной стадии полинейропатии, применение препаратов сульфонилмочевины, определение четвертой группы риска АГ, применение двух и более гипотензивных препаратов

Суммирование значений баллов, определенных для конкретного пожилого пациента с СД 2 типа, позволяет рассчитать персонифицированный риск прогрессирования ХБП с ИС_СКФ более 3,83 мл/мин/1,73м² за год. Пределы шкалы: от 20 (минимальный балл) до 54 (максимальный балл). При условии бинарной функции прогноза существенное значение в рамках модели имеет «cut-off» на уровне 33 баллов, при превышении значения которой прогнозируют риск высокого темпа прогрессирования ХБП.

Для оценки диагностической значимости прогностической модели оценки риска высокого темпа прогрессирования ХБП пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа проведен анализ гистограммы распределения исходов в зависимости от суммы баллов (см. фиг. 8). Оценка информативности и разрешающей способности выполнена путем расчета чувствительности, специфичности и точности. Предсказательная способность определена площадью под ROC-кривой, которая составила 0,89 (0,80; 0,99) (р менее 0,001), что характеризует качество прогноза как весьма высокое. Кривая имеет характерную ступенчатую форму: повышение чувствительности сопряжено с сохранением высокой специфичности (см. фиг. 9). Матрица классификации при пороговом значении суммы баллов, равном 33, представлена в фиг. 10.

Доля правильно классифицированных пациентов с риском высокого темпа прогрессирования ХБП среди пожилых пациентов с истинным значением ИС_СКФ > 3,83 мл/мин/1,73м² за год составила 17 из 21 (Se = 81%); доля пациентов с истинно высокой ИС_СКФ среди всех спрогнозированных моделью составила 17 из 22 (прогностическая ценность положительного результата ПЦПР = 77%). Доля правильно классифицированных отрицательных результатов (ИС_СКФ ≤ 3,83 мл/мин/1,73м²) составила 53 из 58 (Sp = 91%); доля пациентов с истинно низкой ИС_СКФ среди всех спрогнозированных моделью составила 53 из 57 (прогностическая ценность отрицательного результата ПЦОР = 93%). Точность математической модели клинического калькулятора составила 89%.

Характеристика технического результата. Таким образом, математическая модель оценки темпа прогрессирования ХБП пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа позволяет врачу дифференцировать высокий нефрологический риск среди участников диспансерной группы непосредственно в амбулаторных условиях. Предложенные предикторы быстрого прогрессирования ХБП входят в стандартную программу диспансерного наблюдения, доступны на амбулаторном приеме, расчет суммы баллов модели позволяет дать клиническое обоснование назначению нефропротективных препаратов на доклинической стадии развития ХБП, когда они наиболее эффективны. Благодаря использованию прогностической логистической модели риска быстрого прогрессирования ХБП специалист здравоохранения получает информацию, оказывающую существенное влияние на своевременность назначения лечения. Применением изобретения впервые решается техническая проблема создания средства прогнозирования риска быстрого прогрессирования ХБП у пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа. Технический результат состоит в реализации назначения изобретения, которое заключается в объективной оценке риска высокого темпа прогрессирования ХБП у пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа по бинарной классификации исходов непосредственно во время амбулаторного приема по достаточной совокупности клинических признаков.

Краткое описание чертежей и иных графических материалов.

Фиг.1.

Описательная статистика генеральной выборки исследования прогрессирования ХБП у пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа.

Фиг. 2.

Взаимосвязи между ИС_СКФ и количественными клиническими показателями у пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа.

Фиг. 3.

Взаимосвязи между ИС_СКФ и отдельными качественными клиническими показателями у пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа.

Фиг 4.

Сравнение количественных показателей в группах различного темпа прогрессирования ХБП пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа.

Фиг. 5.

Мера влияния отдельных показателей клинического статуса на темп прогрессирования ХБП у пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа.

Фиг. 6.

Оценка вклада клинических предикторов в темп снижения СКФ по подгруппам номинальных признаков.

Фиг. 7.

Значения баллов прогностической модели оценки риска быстрого прогрессирования ХБП у пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа.

Фиг. 8.

Гистограмма распределения исходов ИС_СКФ с пороговым значением 3,83 мл/мин/1,73м² за год у пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа.

Фиг. 9.

ROC-кривая прогностической модели оценки риска высокого темпа прогрессирования ХБП у пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа.

Фиг. 10.

Матрица классификации прогностической модели оценки риска высокого темпа прогрессирования ХБП у пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа.

Осуществление изобретения

Для оценки риска быстрого прогрессирования ХБП у пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа определяют диагностически значимые клинические предикторы путем стандартного клинического обследования и анализа медицинской документации непосредственно в процессе амбулаторного приема. Совокупность полученных данных обрабатывают с использованием прогностической модели, позволяющей оценить риск высокого темпа прогрессирования ХБП по бинарной классификации исходов.

Клинический пример использования. В качестве примера случайным образом выбран пациент генеральной выборки ХХХ1949 в возрасте 73 лет с сопутствующим диагнозом ожирение (ИМТ 34 кг/м²⁾ (2 балла), с длительностью заболевания СД 7 лет (8 баллов), не получающий инсулин (8 баллов), с сохраненной пульсацией на лодыжечной артерии (1 балл), без выраженных проявлений диабетической полинейропатии (4 балла), получающий лечение препаратами сульфонилмочевины (7 баллов), без высокого риска АГ (4 балла), получающий комплексную гипотензивную терапию препаратами 2 различных классов (1 балл). Сумма баллов для данного пациента составила 35 баллов, что позволяет сделать заключение о неблагоприятном прогнозе высокого темпа прогрессирования ХБП с ИС_СКФ более 3,83 мл/мин/1,73м² за год.

Таким образом, применение математической модели оценки темпа прогрессирования ХБП пожилых пациентов с сопутствующим СД 2 типа в данной клинической ситуации позволяет получить точные объективные данные, но основе которых констатирован высокий нефрологический риск прогрессирования ХБП с ИС_СКФ более 3,83 мл/мин/1,73м² за год. Регламент мероприятий диспансерного наблюдения должен быть интенсифицирован (общий анализ крови, контроль уровня креатинина, холестерина, липидного спектра плазмы крови один раз в 6 мес.; мочевой кислоты один раз в год, уровня альбумина в моче один раз в 6 мес.); схемы гипогликемической и гипотензивной должны быть пересмотрены с назначением препаратов с доказанным нефропротективным эффектом в соответствии с Клиническими рекомендациями «Сахарный диабет 2 типа у взрослых» Минздрава России в редакции 2022 г.

Изобретение относится к медицине, а именно гериатрии, эндокринологии, нефрологии, терапии. Проводят клиническое обследование пациентов пожилого возраста с сопутствующим сахарным диабетом (СД) 2 типа с определением: ожирения, длительности течения СД и инсулинотерапии, пульсации на лодыжечной артерии, выраженной стадии полинейропатии, применения препаратов сульфонилмочевины, четвертой группы риска артериальной гипертензии, применения двух и более гипотензивных препаратов. Присваивают предикторам значения в баллах и суммируют баллы. При сумме баллов более 33 прогнозируют риск высокого темпа прогрессирования хронической болезни почек (ХБП). Способ позволяет объективно провести прогнозирование риска высокого темпа прогрессирования ХБП у пациентов пожилого возраста при сопутствующем СД 2 типа за счет оценки комплекса наиболее диагностически значимых предикторов. 10 ил., 1 пр.

Способ прогнозирования риска высокого темпа прогрессирования хронической болезни почек у пациентов пожилого возраста при сопутствующем сахарном диабете 2 типа, включающий определение диагноза ожирения, длительности течения сахарного диабета и инсулинотерапии, пульсации на лодыжечной артерии, диагноза выраженной стадии полинейропатии, применения препаратов сульфонилмочевины, четвертой группы риска артериальной гипертензии, применения двух и более гипотензивных препаратов;

полученным показателям присваивают следующие количественные значения:

диагноз ожирения: при отсутствии - 4 балла; при наличии - 2 балла;

длительность течения сахарного диабета на момент консультации: от 0 до 4,9 лет - 14 баллов, от 5,0 до 9,9 лет - 8 баллов, 10 лет и более - 4 балла;

длительность инсулинотерапии: от 0 до 4,9 лет - 8 баллов, 5 лет и более - 4 балла;

пульс на лодыжечной артерии: при отсутствии - 4 балла; при наличии - 1 балл;

диагноз выраженной стадии полинейропатии: при отсутствии - 4 балла; при наличии - 9 баллов;

применение препаратов сульфонилмочевины: при отсутствии - 4 балла; при наличии - 7 баллов;

четвертая группа риска артериальной гипертензии: при отсутствии - 4 балла; при наличии - 0 баллов;

применение двух и более гипотензивных препаратов; при отсутствии - 4 балла; при наличии - 1 баллов;

полученные баллы суммируют, и при значении суммы более 33 прогнозируют риск высокого темпа прогрессирования хронической болезни почек у пациентов пожилого возраста при сопутствующем сахарном диабете 2 типа со значением параметра индекса снижения скорости клубочковой фильтрации более 3,83 мл/мин/1,73м² за год.