Способ прогнозирования риска развития синдрома раздраженного кишечника у больных после перенесенной острой диареи бактериальной этиологии и выбора тактики лечения Российский патент 2023 года по МПК G01N33/62 G01N33/92 A61K8/36 A61K47/36 A61P1/00 

Данное изобретение относится к области медицины, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для прогнозирования риска развития синдрома раздраженного кишечника у больных после перенесенной острой диареи бактериальной этиологии и выбора тактики лечения.

Согласно исследованиям, 11% населения мира страдает многофакторным желудочно-кишечным заболеванием, известным как синдром раздраженного кишечника (СРК) [1, 2]. Шанс заболеть СРК многократно возрастает у людей, перенесших острую диарею бактериальной этиологии (ОДБЭ) [3, 4]. По данным метаанализа, у 10,1% больных с ОДБЭ через год развивался постинфекционный СРК [5]. Риск развития СРК увеличивается при более тяжелом и продолжительном течении ОДБЭ [6].

Патофизиология СРК до сих пор неизвестна и изучается [7]. Желудочно-кишечная дисфункция и нарушения моторики при СРК могут быть вызваны генетикой, нарушением местных факторов врожденного иммунитета, влиянием окружающей среды, воспалительными и инфекционными факторами, неврологическими и психологическими факторами, изменениями микробиоты кишечника и проницаемости кишечной стенки [8, 9, 10].

Многие исследователи связывают развитие СРК после ОДБЭ со сдвигом распределения короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) или снижением их содержания в кишечнике [11], что может быть обусловлено нарушением баланса микробиоты кишечника после перенесенной ОДБЭ. [12]. Считается, что для оценки вероятности развития осложнений и негативных последствий ОДБЭ может оказаться весьма полезным оценка изменения соотношения липидных фракций [13].

Накоплен положительный опыт использования препаратов на основе КЖК, а именно, масляной кислоты, для терапии СРК [14]. К сегодняшнему дню целый ряд исследований продемонстрировал эффективность масляной кислоты в виде бутирата кальция в сочетании с пребиотиком инулином в уменьшении клинических проявлений СРК [15, 16]. В частности, известен способ лечения СРК с применением биологически активной добавки к пище, содержащей бутират кальция (250 мг) и инулин (250 мг) (Закофальк®, Д-р Фальк Фарма ГмбХ) по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 4-х недель [17]. На фоне приема данного комплексного препарата показано уменьшение интенсивности и частоты возникновения приступов боли, нормализации частоты и консистенции стула у больных с этой патологией. Недостатком этого способа является назначение препарата уже после появления клинических симптомов СРК, что ведет более длительному лечению и снижает его эффективность.

Своевременное прогнозирование риска СРК у пациентов с ОДБЭ на основе отклонений в липидном спектре позволит назначить профилактическое лечение препаратами на основе КЖК и снизит риск его развития.

Из литературы известны способы прогнозирования риска развития СРК. Один из источников представлен в педиатрической практике. В исследовании была создана двухуровневая модель для прогнозирования СРК у детей, на основе метода Wrapper для определения оптимального набора признаков. В нее вошли такие параметры как СОЭ (0-20 мм/ч), пол, возраст, вес (кг), индекс массы тела, показатели альбумина, аланинаминотрасферазы, витамина D в крови и время года. Точность модели составила 92,754% [18].

Осадчуком A.M. была разработана модель прогнозирования развития и прогрессирования СРК и различной степени тяжести язвенного колита. В эту модель вошли следующие данные: степень выраженности диареи, содержание эритроцитов в кале, уровень гемоглобина в крови, общее количество апудоцитов, энтерохромаффинных-клеток, серотонин-продуцирующих-клеток, ВИП-продуцирующих-клеток, тучных клеток, индексов пролиферирующего клеточного ядерного антигена, циклина Di и ядер колоноцитов находящихся в состоянии апоптоза, выраженных через индекс апоптоза (IАПТ). Диагностическая ценность модели составила 95% [19].

Известен способ диагностики СРК [20], который заключается в диагностике повышенного значения рН (более чем 8,26±0,09) в дистальных и проксимальных отделах тонкого и толстого кишечника. При определении точной локализации патологического процесса на уровне слизистой оболочки тонкой и толстой кишки подход позволяет объективно диагностировать СРК. Недостатком его является, проведение эндоскопического исследования кишечника. Это подразумевает приобретение специального оборудования [20].

Из патентных источников известен способ диагностики СРК [21], включающий интестиноскопию с ретроградной илеоскопией и взятие образцов слизистой оболочки тонкой и толстой кишки с последующим определением содержания жирных кислот методом хромато-масс-спектрометрии в биоптатах слизистой оболочки тонкой и толстой кишки, подсчетом количества клеток микроорганизмов по площади пиков масс - хроматограммы и диагностированием СРК по их соотношению. Однако подход, выбранный для диагностики СРК, имеет следующие недостатки. Эндоскопическое исследование кишечника (интестиноскопия, илеоскопия), забор биоптатов слизистой оболочки тонкой и толстой кишки, а также хроматоспектрометрическая оценка содержания жирных кислот в биоптатах являются длительными и трудоемкими диагностическими процедурами, достаточно затратными, требующими определенных навыков врача, дополнительных лабораторно-инструментальных исследований, что делает данные методы прогнозирования малоприменимыми в практическом здравоохранении.

К еще одному существенному недостатку всех вышеуказанных способов стоит отнести отсутствие каких либо рекомендаций по оптимизации терапии ОДБЭ на основании прогнозирования развития СРК.

Технический результат изобретения заключается в разработке способа, позволяющего прогнозировать риск развития СРК у больных после перенесенной ОДБЭ и осуществлять выбор тактики лечения, основываясь на данных липидного профиля и биохимического исследования сыворотки крови больного.

Технический результат достигается тем, что больным на 3 день болезни проводят определение триглицеридов, холестерина и мочевины сыворотки крови, определяют значение функции дискриминантного уравнения - Y_CPK по формуле:

Y_CPK=-6,441+1,065*Х_ТГ+0,753*Х_{холестерин}+0,197*Х_мочев, где

Y_CPK - дискриминантная функция, характеризующая вероятность наличия СРК, Х_ТГ - уровень триглицеридов в ммоль/л, Х_{холестерин} - уровень холестерина в ммоль/л, Х_мочев - уровень мочевины в ммоль/л, при значениях Y_CPK, равном и более 0,5375, прогнозируют высокий риск развития СРК и применяют с 5 дня болезни дополнительно к стандартной этиотропной и патогенетической терапии Закофальк по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 30 дней, при значении Y_CPK менее 0,5375 - прогнозируют низкий риск развития СРК и проводят стандартную этиотропную и патогенетическую терапию без назначения Закофалька.

Новизной является то, что у больных в период разгара ОДБЭ определяют значения триглицеридов, холестерина и мочевины сыворотки крови и по значению функции дискриминантного уравнения - Y_CPK определяют степень риска развития СРК: при превышении определенного порогового значения функции меняется тактика лечения, которая заключается в назначении препарата Закофальк дополнительно к стандартной этиотропной и патогенетической терапии.

Авторами проанализированы 50 историй болезни пациентов с ОДБЭ в возрасте от 16 до 65 лет, проходивших лечение в Адыгейской республиканской инфекционной больнице. Диагноз ОДБЭ был верифицирован на основании бактериологического метода (посев на среду Эндо-ГРМ (АО «ЛенРеактив») с последующей идентификацией микроорганизмов рода шигелла и сальмонелла в реакциях агглютинации с родовыми и групповыми агглютинирующими сыворотками производства ЗАО «ЭкоЛаб») и молекулярно-генетического исследования - метода полимеразно-цепной реакции с применением набора реагентов «АмплиСенс® ОКИ скрин-FL» производства ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора). Больных с микс-инфекцией вирусной этиологии исключали из исследования.

Забор крови для выполнения оценки липидного спектра осуществлялся на 3 день болезни. Определяли ферментативным колориметрическим методом (GPO-POD) такие показатели липидного профиля, как триглицериды (ТГ), общий холестерин (холестерол), липопротеиды высокой (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) плотности [19].

Для того чтобы установить особенности липидного профиля у пациентов, у которых в последующем развился СРК, нами были проанализированы 2 группы больных - с развитием СРК в периоде реконвалесценции и без такового. Клинико-анамнестические и лабораторные данные представлены в таблице 1.

В группе пациентов с последующим развитием СРК преобладали мужчины, чаще в качестве этиологического фактора ОДБЭ диагностировался Proteus spp., был более длительный болевой синдром, отмечались более высокие показатели холестерина, триглицеридов, а также мочевины сыворотки крови, чаще отмечалось повышение ЛПНП. При пошаговом отборе факторов и оценке их взаимного влияния для построения прогностической модели 3 фактора (уровень триглицеридов, холестерина и мочевины) оказались независимыми предикторами, а часть факторов (пол, выявление Proteus spp., показатели ЛПНП и др.) были исключены из модели как незначимые предикторы.

На основе независимых предикторов была построена прогностическая модель с использованием дискриминантного анализа:

Y_CPK=-6,441+1,065*Х_ТГ+0,753*Х_{холестерин}+0,197*Х_мочев

Где Y_CPK - дискриминантная функция, характеризующая вероятность наличия СРК; Х_ТГ - уровень триглицеридов (ммоль/л); Х_{холестерин} - уровень холестерина (ммоль/л); Х_мочев - уровень мочевины (ммоль/л), -6,441, 1,065, 0,753,0,197, - коэффициенты.

Константа дискриминации, разделяющая участников на две группы, определялась как значение функции, равноудаленное от центроидов, которое составляло -0,684 при отсутствии СРК и -1,759 при наличии СРК.

Соответственно, константа дискриминации равна 0,5375.

Статистически значимые различия были обнаружены (р<0,001) при сравнении средних значений дискриминантной функции в обеих группах с использованием коэффициента Уилкса.

Пациенты были классифицированы как имеющие высокий или низкий риск развития СРК на основании расчетных значений прогностической дискриминантной модели: при значениях функции Y_CPK равно и более 0,5375 пациент относился к группе высокого риска развития СРК, при значении функции менее 0,5375 - к группе низкого риска. Чувствительность модели составила 78,6% (11 верных прогнозов из 14 пациентов с СРК), специфичность составила 100% (36 верных прогноза из 36 пациентов без СРК).

Диагностическая эффективность модели составила 94%.

Таким образом, предлагаемый способ с высокой вероятностью позволяет прогнозировать развитие СРК и целесообразен для использования в стационарах с целью оптимизации оказания медицинской помощи больным и профилактики.

В последующем под наблюдением находилось 71 пациентов с ОДБЭ. У 29 больного на основании Y_CPK равно и более 0,5375, установленного по результатам определения уровня холестерина, триглицеридов и мочевины сыворотки крови прогнозировался высокий риск развития СРК. С 4 дня им была назначена терапия Закофальком по 1 таблетке 3 раза в день в течение месяца. 19 пациентов принимали Закофальк, в течение последующих 12-ти месяцев наблюдения СРК не развился ни у одного из них (в 100% случаев). 10 пациентов с высоким риском развития СРК не следовали рекомендациям, сделанных лечащим врачом в отношении приема Закофалька. СРК развился у 8 из 10 из них в течение 12-ти месяцев после перенесенной ОДБЭ (80,0% верных прогнозов). У 42 пациентов, у которых прогнозировался низкий риск развития СРК, в течение последующих 12-ти месяцев его клинические проявления ни у кого не наблюдались (100% верных прогнозов).

Таким образом, предлагаемый способ с высокой вероятностью позволяет прогнозировать развитие СРК и назначать профилактическое лечение.

Изобретение иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Клинический пример 1

Пациентка К., 21 года, была госпитализирована в инфекционный стационар на 1-й день болезни 18.04.2022 с жалобами на: рвоту до 3-х раз, тошноту, метеоризм, боли в животе схваткообразного характера, 5-кратный жидкий стул без патологических примесей. Температура тела при поступлении 37,8°С. Больной был поставлен диагноз: ОКИ (гастроэнтерит). Забор крови для выполнения оценки липидного спектра осуществлялся на 3 день болезни.

Общий анализ крови (OAK) и мочи (ОАМ) в пределах нормы.

Бак. посев кала: Proteus vulgaris

Холестерин 3,5 ммоль/л, триглицериды 2,65 ммоль/л, мочевина 7,8 ммоль/л.

Данные были подставлены в уравнение:

Y_CPK=-6,441+1,065*2,65+0,197*7,8+0,753*3,5

Y_CPK=0,5525, что составляет более 0,5375, следовательно пациентка относится к группе высокого риска развития СРК.

Назначена стандартная терапия: диета №5, Трисоль 1200 мл внутривенно капельно один раз в сутки 1 день; Регидрон 400-600 мл в течение 2-го и 3-го дня болезни; Полисорб по 3 г 4 раза в день 4 дня, антибиотик. На 4-й день болезни назначен Закофальк по 1 таблетке 3 раза в день в течение 30 дней. В ходе лечения состояние больной прогрессивно улучшилось. Пациентка К. была выписана из стационара на 5-й день госпитализации в удовлетворительном состоянии. СРК в течение 12-ти месяцев не развился.

Клинический пример 2

Пациент Ж., 32 лет, госпитализирован в инфекционный стационар 24.04.2022 г. с жалобами на: Боли в животе схваткообразного характера, тошноту, рвота 2 раза, жидкий стул с примесью слизи отмечался 9 раз. На момент поступления болел 19 часов. Температура тела при поступлении 38,0°С. Больному был выставлен диагноз: ОКИ (гастроэнтероколит).

Забор крови для выполнения оценки липидного спектра осуществлялся на 3 день болезни.

Общий анализ крови (OAK) и мочи (ОАМ) в пределах нормы.

Бак. посев кала: Sh. Sonne

Холестерин 3,9 ммоль/л, триглицериды 3,24 ммоль/л, мочевина 8,8 ммоль/л.

Данные были подставлены в уравнение:

Y_CPK=-6,441+1,065*3,24+0,197*8,8+0,753*3,9

Y_CPK=1,679, что составляет более 0,5375, следовательно, пациент относится к группе высокого риска развития СРК.

Назначена стандартная терапия: диета №5, р-р Трисоль 1200 мл внутривенно капельно один раз в сутки в день поступления в стационар; р-р Рингера 800 мл внутривенно капельно один раз в сутки со 2-го по 4-й день болезни; Оралит 400-600 мл с 5-го по 7-й день болезни. Энтеросгель по 1 пакетику 3 раза в сутки 7 дней; нифуроксазид по 200 мг 4 раза в сутки с 2-го по 6-й день болезни, Линекс по 1 капсуле 3 раза в день с 5 по 11 день болезни. Состояние больного в течение 5 дней улучшилось. Пациент Ж. был выписан на 5-й день госпитализации в удовлетворительном состоянии. Пациенту был назначен Закофальк, начиная с 4-го дня болезни, но больной не принимал рекомендованный при выписке препарат. Через 6 месяцев у пациента развился СРК.

Клинический пример 3

Пациентка У., 40 лет, госпитализирована в инфекционный стационар 27.04.2021 с жалобами на: однократную рвоту, тошноту, 4-кратный жидкий стул без патологических примесей. На момент поступления болела 12 часов. Температура тела при поступлении 37,9°С. Больной был поставлен диагноз: ОКИ (гастроэнтерит).

Забор крови для выполнения оценки липидного спектра осуществлялся на 3 день болезни.

Общий анализ крови (OAK) и мочи (ОАМ) в пределах нормы.

Бак. посев кала: Е. coli

Холестерин 3,2 ммоль/л, триглицериды 1,59 ммоль/л, мочевина 5,0 ммоль/л.

Данные были подставлены в уравнение:

Y_CPK=-6,441+1,065*1,59+0,197*5,0+0,753*3,2

Y_CPK=-1,353 что составляет менее 0, 5375, следовательно пациентка относится к группе низкого риска развития СРК.

Стандартными рекомендованными методами лечения были диета №5, р-р Рингера 1500 мл внутривенно капельно 1 раз в сутки в первый день болезни и пероральное введение Регидрона по 400-600 мл в сутки во второй и третий дни болезни. Полисорб по 3 г четыре раза в день в течение 3-х первых дней пребывания в стационаре. На четвертые сутки госпитализации больная У. выписана из учреждения в удовлетворительном состоянии. Больной не был назначен Закофальк. СРК у пациентки в течение 12-ти месяцев не развился.

Клинические примеры наглядно демонстрируют прогностическую значимость и целесообразность применения способа прогнозирования риска развития СРК у больных после перенесенной ОДБЭ для своевременного выявления пациентов с высоким риском развития постинфекционного СРК, и целесообразность назначения Закофалька при значении значения функции равно и более 0,5375.

Технико-экономическая эффективность способа заключается в том, что его применение позволяет прогнозировать риск развития СРК у пациентов с ОДБЭ с использованием прогностической модели на основе дискриминантого анализа показателей липидного спектра и мочевины сыворотки крови в остром периоде заболевания и своевременно назначить профилактическое лечение, тем самым снижает риск развития этой патологии, что в свою очередь, улучшает качество жизни пациентов.

Список использованной литературы

1. Barbara G, Grover М, Bercik Р, Corsetti М, Ghoshal UC, Ohman L, Rajilić-Stojanović M. Rome foundation working team report on post-infection irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2019 Jan l; 156(1): 46-58.

2. Chandar AK. Diagnosis and treatment of irritable bowel syndrome with predominant constipation in the primary-care setting: focus on linaclotide. International journal of general medicine. 2017 Oct 31: 385-93.

3. Halvorson HA. Schlett CD, Riddle MS. Postinfectious irritable bowel syndrome-a meta-analysis. Am J Gastroenterol.; 101: 1894-9.

4. Thabane M, Kottachchi DT, Marshall JK. Systematic review and meta-analysis: the incidence and prognosis of post-infectious irritable bowel syndrome. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2007 Aug; 26(4): 535-44.

5. Klem F, Wadhwa A, Prokop LJ et al. Prevalence, risk factors, and outcomes of irritable bowel syndrome after infectious enteritis: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2017; 152: 1042-1054 el.

6. Wang LH. Fang XC, Pan GZ. Bacillary dysentery as a causative factor of irritable bowel syndrome and its pathogenesis. Gut. 2004; 53: 1096-101.

7. Camilleri M. Peripheral mechanisms in irritable bowel syndrome. N Engl J Med. 2012 Oct 25; 367(17): 1626-35.

8. Bellini M, Gambaccini D, Stasi C, Urbano MT, Marchi S, Usai-Satta P. Irritable bowel syndrome: a disease still searching for pathogenesis, diagnosis and therapy. World J. Gastroenterol. 2014 Jul. 21; 20(27): 8807-20.

9. Rothschild D, Weissbrod O, Barkan E, Kurilshikov A, Korem T, Zeevi D, Costea PI, Godneva A, Kalka IN, Bar N, Shilo S. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature. 2018 Mar; 555(7695): 210-5.

10. Chong PP, Chin VK, Looi CY, Wong WF, Madhavan P, Yong VC. The Microbiome and Irritable Bowel Syndrome - A Review on the Pathophysiology, Current Research and Future Therapy. Front Microbiol. 2019 Jun 10; 10: 1136.

11. Dear KL, Elia M, Hunter JO. Do interventions which reduce colonic bacterial fermentation improve symptoms of irritable bowel syndrome?. Digestive diseases and sciences. 2005 Apr;50:758-66.

12. Downs IA, Aroniadis ОС, Kelly L, Brandt LJ. Postinfection irritable bowel syndrome. Journal of clinical gastroenterology. 2017 Nov 1; 51(10): 869-77.

13. Макаров П.В. Эпидемиологическая и клинико-лабораторная характеристика сальмонеллеза. Верхневолжский медицинский журнал. 2016; 15(2):3 5-8.

14. Scarpellini Е, Lauritano ЕС, Lupascu A, Petruzzellis С, Novi ML, Roccarina D, Gabrielli M, Serricchio M, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Efficacy of butyrate in the treatment of diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Digestive and Liver Disease Supplements. 2007 Sep 1; 1 (1): 19-22.

15. Немцов В.И. Синдром раздраженной кишки (СРК): новые представления об этиопатогенезе и лечении. Лечащий врач. 2015; 6:60-66.

16. Маев И.В., Оганесян Т.С., Кучерявый Ю.А. и др. Комбинированная терапия при синдроме раздраженного кишечника: контроль моторики кишечника, кишечного транзита и висцеральной гиперчувствительности. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 5 (2015): 40-46.

17. Бутова Е.Н. Оптимизация современной терапии пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Лечащий врач. 2019(7): 53-61.

18. Kaur М, Jat A, Ajith R. Pediatric Irritable Bowel Syndrome Prediction Using 2-Tier Ensemble Classifier. International Journal of Computer Information Systems and Industrial Management Applications. 2019; 11(2019): 39-45.

19. Осадчук, A.M. Заболевания толстой кишки: клинико-инструментальные, морфологические и иммуноморфологические критерии возникновения и прогнозирования течения: специальность 14.00.05: диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Осадчук Алексей Михайлович. - Волгоград, 2005. - 248 с.

20. Патент №2350264 С1, Российская Федерация, МПК А61В 5/05. Способ диагностики синдрома раздраженного кишечника: №2007134935/14: заявл. 19.09.2007: опубл. 27.03.2009, Бюл. №9.

21. Патент №2259165 С1, Российская Федерация, МПК А61В 10/00, G01N 33/569. Способ диагностики синдрома раздраженного кишечника: №2004104724/15: заявл. 19.02.2004: опубл. 27.08.2005, Бюл. №24.

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии и инфекционным болезням, и может быть использовано для прогнозирования риска развития синдрома раздраженного кишечника (СРК) у больных после перенесенной острой диареи бактериальной этиологии (ОДБЭ) и выбора тактики лечения. Больным на 3 день болезни проводят определение триглицеридов, холестерина и мочевины сыворотки крови, определяют значение функции - Y_СРК дискриминантного уравнения по формуле:

Y_СРК=-6,441+1,065*Х_ТГ+0,753 *Х_{холестерин}+0,197*Х_мочев, где

Y_СРК - дискриминантная функция, характеризующая вероятность наличия СРК, Х_ТГ - уровень триглицеридов в ммоль/л, Х_{холестерин} - уровень холестерина в ммоль/л, Х_мочев - уровень мочевины в ммоль/л. При значении Y_СРК, равном и более 0,5375, прогнозируют высокий риск развития СРК и дополнительно к терапии применяют Закофальк по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 30 дней. При значении Y_СРК менее 0,5375 прогнозируют низкий риск развития СРК и проводят терапию без применения Закофалька. Способ обеспечивает возможность прогнозирования развития СРК у больных после перенесенной ОДБЭ и осуществлять выбор тактики лечения за счет определения данных липидного профиля и биохимического исследования сыворотки крови больного в остром периоде заболевания и своевременного назначения профилактического лечения. 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования риска развития синдрома раздраженного кишечника (СРК) у больных после перенесенной острой диареи бактериальной этиологии и выбора тактики лечения, заключающийся в том, что больным на 3 день болезни проводят определение триглицеридов, холестерина и мочевины сыворотки крови, определяют значение функции - Y_СРК дискриминантного уравнения по формуле:

Y_СРК=-6,441+1,065*Х_ТГ+0,753 *Х_{холестерин}+0,197*Х_мочев, где

Y_СРК - дискриминантная функция, характеризующая вероятность наличия СРК, Х_ТГ - уровень триглицеридов в ммоль/л, Х_{холестерин} - уровень холестерина в ммоль/л, Х_мочев - уровень мочевины в ммоль/л, при значении Y_СРК, равном и более 0,5375, прогнозируют высокий риск развития СРК и дополнительно к терапии применяют Закофальк по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 30 дней, при значении Y_СРК менее 0,5375 - прогнозируют низкий риск развития СРК и проводят терапию без применения Закофалька.