ЭМУЛЬСИОННАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ НЕСТЕРОИДНОЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2023 года по МПК A61K9/00 A61K31/00 A61K47/14 

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), такие как ибупрофен, обычно используют для уменьшения боли, снижения температуры и уменьшения воспаления. Хотя его часто вводили перорально, также в продаже имеется ряд продуктов для местного применения, содержащих НПВС, такие как гель Voltaren™, который содержит диклофенак, а также крем Ibuleve™ и гель Dolgit™, каждый из которых содержит ибупрофен. Эти продукты используют для местного лечения боли в суставах, костях и/или мышцах.

Другие композиции, содержащие НПВС, описаны в патентной литературе, например: в патенте США № 9,161,915, выданном компании Strategic Sciences and Technologies LLC, в котором описана композиция для местного применения с ибупрофеном и/или солью ибупрофена и донором оксида азота; в патенте США № 9,205,041, выданном Aponia Laboratories, в котором описаны трансдермальные композиции, содержащие ибупрофен или его соли, и гелеобразующий агент с изопропиловым спиртом, миристатом изопропила и пропиленгликолем; и заявке на патент США № 20050032900, выданной Krauser, в которой описана содержащая ибупрофен эмульсия масла в воде.

Настоящее изобретение относится к новой эмульсионной композиции, содержащей НПВС, которая содержит большое количество миристата изопропила и которая обеспечивает местное введение высокой процентной доли НПВС, содержащегося в композиции.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение относится к эмульсионной композиции, включающей в себя (i) по меньшей мере 3% по массе нестероидного противовоспалительного лекарственного средства; (ii) по меньшей мере 15% по массе миристата изопропила; (iii) по меньшей мере 25% по массе воды; и (iv) один или более эмульгаторов; причем состав по существу не содержит C1-C4 спиртов.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, включающей по меньшей мере 3% по массе нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, причем: (i) менее 10% нестероидного противовоспалительного лекарственного средства превратилось в сложный эфир после 30-дневного ускоренного испытания стабильности; и (ii) при местном нанесении количества композиции, содержащего 200 мг нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, карликовой свинье, для данной композиции площадь под кривой составляет по меньшей мере 5000 нг*час/мл, а максимальная концентрация составляет по меньшей мере 200 нг/мл.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения боли, воспаления или отека у субъекта путем местного нанесения субъекту таких композиций. В одном варианте осуществления такая боль выбрана из группы, включающей боль в суставах, костях, связках, сухожилиях и мышцах. В одном варианте осуществления такая боль выбрана из боли при остеоартрите в суставах, например колена и руки.

Прочие признаки и преимущества настоящего изобретения будут понятны из подробного описания изобретения и формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Считается, что при использовании представленного в настоящем документе описания специалист в данной области сможет использовать настоящее изобретение в самом полном объеме. Следующие специфические варианты осуществления можно рассматривать лишь в качестве примеров, которые ни в коей мере не ограничивают остальную часть настоящего описания.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, понятное любому обычному специалисту в области, к которой относится изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на патенты, патенты и другие материалы, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ путем ссылки. В настоящем документе все процентные значения представлены по массе (т. е. % масс./масс.), если не указано иное.

Нестероидное противовоспалительное лекарственное средство

Как описано выше, эмульсионная композиция включает нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВС). НПВС часто классифицируются на основе их химической структуры или механизма действия. К примерам НПВС относятся: салицилаты, такие как аспирин, дифлунизал, салициловая кислота и салсалат; производные пропионовой кислоты, такие как ибупрофен, дексибупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, декскетопрофен, флурбипрофен, оксапрозин и локсопрофен; производные уксусной кислоты, такие как диклофенак, индометацин, толметин, сулиндак, этодолак, кеторолак и ацеклофенак; производные фенольной кислоты, такие как пироксикам, мелоксикам, теноксикам, дроксикам, лорноксикам, фенилбутазон и дроксикам; их стереоизомеры; и их соли. В одном варианте осуществления НПВС выбрано из группы, включающей ибупрофен, напроксен, кетопрофен, диклофенак, их стереоизомеры и их соли.

В одном варианте осуществления эмульсионная композиция включает по меньшей мере 1% по массе одного или более НПВС, например по меньшей мере 3%, например по меньшей мере 5%, например по меньшей мере 7% и например по меньшей мере 10% по массе. В одном варианте осуществления эмульсионная композиция включает до 15% по массе одного или более НПВС, например до 10% по массе. В одном варианте осуществления эмульсионная композиция включает по меньшей мере 3%, например по меньшей мере 5% и например по меньшей мере 7% по массе ибупрофена, его стереоизомеров и их солей.

Эмульсионная композиция

К эмульсионным композициям, используемым в рамках настоящего изобретения, относятся составы, приемлемые для местного нанесения на кожу. Примеры эмульсионных композиций включают эмульсии типа «масло в воде» и «вода в масле».

Как описано выше, в одном варианте осуществления эмульсионная композиция включает миристат изопропила, воду и один или более эмульгаторов. В одном варианте осуществления эмульсионная композиция включает по меньшей мере 15% по массе миристата изопропила, например по меньшей мере 20% по массе миристата изопропила. В одном варианте осуществления эмульсионная композиция включает от около 15% до около 50% по массе миристата изопропила. В одном варианте осуществления эмульсионная композиция включает по меньшей мере 25% по массе воды, например по меньшей мере 40% по массе воды. В одном варианте осуществления эмульсионная композиция включает от около 15% до около 80% по массе воды. В одном варианте осуществления эмульсионная композиция включает от около 0,5% до около 5% по массе одного или более эмульгаторов.

К примерам эмульгаторов относятся: стеараты этиленгликоля, такие как пальмитостеарат этиленгликоля и стеараты полиэтиленгликоля (например, PEG-30 диполигидроксистеарат, PEG-6 стеарат, PEG-32 стеарат и PEG-100 стеарат); стеарат глицерила; стеарат сорбитана; моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля; полиоксилглицериды олеоила, такие как линолеоилполиоксил-6-глицерид; глюкозид цетеарила; стеареты, такие как стеарет-2, стеарет-20, стеарет-21, стеарет-25 и изостеарет-20; цететы, таких как цетет-2, цетет-10 и цетет-20; цетеареты, такие как цетеарет-20 и цетеарет-100; цететы, такие как цетет-1 и цетет-45; полисорбаты, такие как полисорбат-20, полисорбат-60 и полисорбат-80; лецитин, сорбитаны, такие как олеат сорбитана, моностеараты сорбитана, стеарат сорбитана и изостеарат сорбитана; олеты, такие как олет-2, олет-10 и олет-20; и лауреты, такие как лаурет-4.

В одном варианте осуществления эмульсионная композиция дополнительно включает один или более загустителей. Примеры загустителей включают полимер акриловой кислоты, такой как Carbomer 980 и акриловые/акриламидные полимеры; камеди, такие как ксантановая камедь, геллановая камедь и гуаровая камедь; бегенат глицерила; целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и метилцеллюлозы; полоксамеры; коллагены; желатины; агар; каррагинаны; пектин; полиэтилены; и поливиниловые спирты.

Эмульсионная композиция может дополнительно включать один или более из: хелатирующих агентов, таких как динатриевая соль ЭДТА; регуляторов pH, таких как триэтаноламин, диэтиламин, октиламин и диизопропаноламин; консервантов, таких как бензоат натрия; солюбилизаторов для НПВС, таких как пропиленгликоль; и умягчителей, таких как силиконовая жидкость и цетиловый спирт.

В одном варианте осуществления эмульсионная композиция имеет диапазон pH 4-8, например 5-7. Методология определения pH эмульсионной композиции может быть протестирована, как описано ниже в примере 2.

Заявители обнаружили, что некоторые НПВС, такие как ибупрофен, могут образовывать сложные эфиры с некоторыми спиртами. В одном варианте осуществления эмульсионная композиция по существу не содержит C1-C4 спиртов, таких как метанол, этанол, пропиловый спирт и изопропиловый спирт. В одном варианте осуществления эмульсионная композиция по существу не содержит C1-C16 спиртов, таких как приведенные выше C1-C4 спирты и жирные спирты, такие как деканол, лауриловый спирт, миристиловый спирт и цетиловый спирт. В одном варианте осуществления эмульсионная композиция по существу не содержит спиртов, способных эстерифицировать нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в эмульсионной композиции. Под термином «по существу не содержит» понимается концентрация менее 5% по массе, например менее 2%, например менее 1%, например менее 0,5%, например 0% по массе (т. е. отсутствие).

Стабильность

В одном варианте осуществления менее 10% (например, менее 5%, например менее 1%) нестероидного противовоспалительного лекарственного средства превратилось в сложный эфир после 30-дневного ускоренного испытания стабильности, например после 91 дня ускоренного испытания стабильности, например после 182 дней ускоренного испытания стабильности. Методика ускоренного испытания стабильности эмульсионной композиции представлена ниже в примере 2.

Биодоступность

В одном варианте осуществления при местном нанесении карликовой свинье количества композиции, содержащего 200 мг нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, эмульсионная композиция имела площадь под кривой (AUC) зависимости концентрации в плазме от времени по меньшей мере 5000, например по меньшей мере 7000, например по меньшей мере 9000 нг*час/мл. В одном варианте осуществления при местном нанесении карликовой свинье количества композиции, содержащего 200 мг нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, AUC составляет по меньшей мере 5%, например по меньшей мере 7%, например по меньшей мере 9% от AUC при пероральном введении 200 мг нестероидного противовоспалительного лекарственного средства карликовой свинье.

В одном варианте осуществления при местном нанесении карликовой свинье количества композиции, содержащего 200 мг нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, эмульсионная композиция имела максимальную концентрацию в плазме (Cmax) по меньшей мере 200, например по меньшей мере 250, например по меньшей мере 300 нг/мл. В одном варианте осуществления при местном нанесении карликовой свинье количества композиции, содержащего 200 мг нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, Cmax составляет по меньшей мере 1%, например по меньшей мере 1,5%, например по меньшей мере 2% от AUC при пероральном введении 200 мг нестероидного противовоспалительного лекарственного средства карликовой свинье. Методика тестирования AUC и Cmax для эмульсионной композиции представлена ниже в примере 2.

Пример 1. Получение эмульсии, содержащей ибупрофен без пропиленгликоля

Эмульсионную композицию получали с использованием следующей процедуры и материалов, приведенных в таблице 1.

1. Миристат изопропила, бегенат глицерила, PEG-6 стеарат и пальмитостеарат этиленгликоля и PEG-32 стеарат, линолеоилполиоксил-6-глицерид и ибупрофен объединяли в прозрачном сосуде объемом 4 унции (118,3 мл), оснащенном винтовой крышкой. Данные материалы считали материалами масляной фазы.

2. Бензоат натрия, динатриевую соль ЭДТА и очищенную воду объединяли в отдельном прозрачном сосуде объемом 4 унции (118,3 мл), оснащенном винтовой крышкой. Данные материалы считали материалами водной фазы.

3. Сосуды со стадий 1 и 2 помещали на баню с горячей водой и нагревали до температуры приблизительно 70 °C.

4. Твердые компоненты растворяли в растворе.

5. Материалы водной фазы удаляли и смешивали с помощью миксера с высоким сдвиговым усилием и перемешивали в течение приблизительно 3 минут. Добавляли Carbomer 980 и перемешивали в течение приблизительно 3 минут.

6. Во время перемешивания материалы масляной фазы медленно выливали в смесь вода/карбомер и энергично перемешивали в течение приблизительно 3 минут.

7. Добавляли триэтаноламин и перемешивали в течение 3 минут.

Таблица 1

Материал % масс./масс. Масса партии (100 г) Ибупрофен 7,5 7,5 Миристат изопропила 21,4 21,4 Бегенат глицерила^a 2,15 2,15 PEG-6 стеарат и пальмитостеарат этиленгликоля
и PEG-32 стеарат^b 10,7 10,7 Линолеоилполиоксил-6 глицерид^c 2,15 2,15 Бензоат натрия 0,2 0,2 Динатриевая соль ЭДТА 0,1 0,1 Carbomer 980^d 0,5 0,5 Триэтаноламин 0,5 0,5 Очищенная вода 54,8 54,8 ВСЕГО 100 100

a. Доступен в продаже под маркой Compritol® 888 производства компании Gattefosse, Inc.

b. Доступен в продаже под маркой Tefose® 63 производства компании Gattefosse, Inc.

c. Доступен в продаже под маркой Labrifil® M2125 CS производства компании Gattefosse, Inc.

d. Доступен в продаже под маркой Lubrizol® производства компании Ashland, Inc.

Значение pH эмульсионной композиции по расчетам составило 6,01, для чего перед анализом сначала добавляли и смешивали равные количества деионизированной воды и эмульсионной композиции.

Пример 2. Испытание in vivo на карликовых свиньях

Цель данного исследования заключалась в оценке фармакокинетики ибупрофена при пероральном или дермальном однократном введении карликовым свиньям. Образцы для местного нанесения (т. е. три образца крема для местного нанесения типа «масло в воде» из таблицы 2 и доступные в продаже продукты - крем Dolgit™ (5% ибупрофена) и крем Ibuleve™ (5% ибупрофена) - наносили животным дермально на 36 часов (после последнего сбора данных животных мыли). Массовое процентное содержание каждого материала в образцах 2a-2c приведено в таблице 3a. Для приготовления этих образцов использовали процедуру смешивания, аналогичную использованной в примере 1. В случае образцов, включающих пропиленгликоль, цетиловый спирт, полисорбат 80, Transcutol HP™ или Labrasol™, эти вещества включали в материалы масляной фазы. В случае образцов, содержащих силиконовую жидкость, ее на высокой скорости смешивали с основной эмульсией в конце в течение приблизительно 3 минут до полного смешивания. В случае образцов, содержащих диэтиламин, его добавляли вместе с триэтаноламином.

Значения pH эмульсионных композиций по расчетам составили 6,77 (образец 2а), 5,7 (образец 2b) и 6,65 (образец 2с), для чего перед анализом сначала добавляли и смешивали равные количества деионизированной воды и эмульсионной композиции.

Дорзальные поверхности тела животных перед дозированием готовили путем близкого к коже состригания волос малым устройством для стрижки животных. Соблюдали осторожность, чтобы не повредить кожу при стрижке. Образцы наносили непосредственно на кожу в виде однородного слоя на каждую намеченную область путем мягкого втирания одноразовым пластиковым аппликатором. Целевую область размером 400 см² покрывали тонкой равномерной пленкой соответствующего образца. Образцы 2a-2c применяли в дозе 2,67 г (т. е. 200 мг ибупрофена), а Ibuleve™ и Dolgit™ применяли в дозе 4 г (т. е. 200 мг ибупрофена). У всех животных кожа была интактной. Углы места нанесения были помечены нестираемыми чернилами, что позволяло надежно идентифицировать обработанную и необработанную кожу по мере необходимости. Остаточный исследуемый материал удаляли по истечении соответствующего времени воздействия путем аккуратного протирания участка с помощью марли, смоченной в очищенной обратным осмосом воде, а затем сухой марлей.

Таблица 2

Материал Образец 2a
% масс./
масс. Образец 2b
% масс./
масс. Образец 2c
% масс./
масс. Ибупрофен 7,5 7,5 7,5 Пропиленгликоль 5 5 5 Миристат изопропила 20 20 20 Бегенат глицерила 2 0 2 Полисорбат 80 0 4 4 PEG-6 стеарат и пальмитостеарат этиленгликоля и PEG-32 стеарат 10 8 8 Моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля^a 0 1,4 1,4 Цетиловый спирт 0 2 0 Каприлокапроилполиоксил-8-глицериды^b 0 0 0 Линолеоилполиоксил-6 глицерид 2 0 0 Диэтиламин 1 0 1 Очищенная вода 50,2 48,8 47,8 Бензоат натрия 0,2 0,2 0,2 Динатриевая соль ЭДТА 0,1 0,1 0,1 Силиконовая жидкость^c 0 1 1 Carbomer 980 1 1 1 Триэтаноламин 1 1 1

a. Доступен в продаже под маркой Transcutol HP™ производства компании Gattefosse, Inc.

b. Доступен в продаже под маркой Labrasol™ производства компании Gattefosse, Inc.

c. Доступен в продаже под маркой Dow Corning™ Q7-9120 производства компании Dow Corning

Животным также давали перорально таблетку, содержащую 200 мг ибупрофена (Motrin™ IB), с помощью «таблеточной пушки». Таблетку помещали в раскрытый резиновый наконечник «таблеточной пушки» и открывали рот животного. Наконечник подводили к задней части ротовой полости над корнем языка и выталкивали таблетку путем нажатия на плунжер. После введения таблетки пускали струю очищенной обратным осмосом воды для стимулирования глотания.

Каждый из образцов для местного и перорального применения испытывали на четырех карликовых свиньях, и результаты исследования показаны ниже в таблице 3a.

Таблица 3a

Исследуемая проба Макси мальная концен трация (Cmax)
[нг/мл]^a Площадь под кривой (AUC)
[нг*ч/мл]^b Tmax
[часы]^c % относи тельно биодо ступности перо рально вводимого ибупро фена Кратность различия по Cmax для Ibuleve™ Кратность различия по AUC для Ibuleve™ Ibuleve™ 133,25 (27,5) 3905,33 (24,4) 8 (4-24) 4,08 - - Dolgit™ 64,23 (16,1) 1106,67 (24,2) 18 (12-24) 1,16 0,48 0,28 Образец 2a 349,5 (42,8) 9953,87 (35,9) 16 (2-24) 10,39 2,62 2,55 Образец 2b 344 (29,8) 9362,82 (25) 24 (24-24) 9,77 2,58 2,40 Образец 2c 359 (37,1) 9511,32 (35,2) 12 (12-24) 9,93 2,69 2,43 Перорально вводимый ибупрофен 13 862,5 (55,2) 95 807,8 (20,8) 4 (2-4) -- -- --

a. Число в скобках представляет собой стандартную ошибку

b. Число в скобках представляет собой стандартную ошибку

c. Число в скобках представляет собой диапазон Tmax

Как показано в таблице 3a, все образцы 2a-2c неожиданно обладали превосходными значениями Cmax, AUC и относительной биодоступности по сравнению с Ibuleve™ или Dolgit™. Например, образец 2a имел значение Cmax в 2,62 раз больше и значение AUC в 2,55 раза больше, чем Ibuleve™.

Образцы 2a-2c также тестировали в условиях ускоренного испытания стабильности для определения количества образующегося сложного эфира ибупрофена. Приблизительно по 1 унции (29,6 мл) образцов хранили в течение 3 месяцев (91 дня) в стеклянных сосудах с крышками в лабораторной печи при 40 °C. Результаты представлены ниже в таблице 3b (значения представляют собой процентное содержание ибупрофена, превратившегося в указанный сложный эфир). Для проведения ускоренного испытания стабильности систему высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) оснащали колонкой UPLC C18, 2.1 ID x 50 мм, при температуре 40 °C, размер частиц 1,7 мкм, градиент подвижной фазы 0,1% трифторуксусной кислоты в воде и 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, причем изменение соотношений подвижной фазы составляло от 95 : 5 до 5 : 95 в течение 8 минут. Использовали скорость потока 0,65 мл/мин с объемом впрыска 0,2 мкл и УФ-детектором с длиной волны 264 нм.

Таблица 3b

Сложный эфир Образец 2a Образец 2b Образец 2c Ибупрофен-диэтиленгликолевый моноэтиловый эфир Н/О 0,49 0,34 Ибупрофен-цетиловый спирт Н/О 3,97 Н/О Ибупрофен-пропиленгликоль 0,65 0,86 0,61

Н/О - не обнаружено

Приведенные выше результаты подтверждают, что ибупрофен образует сложный эфир со спиртами - моноэтиловым сложным эфиром диэтиленгликоля, цетиловым спиртом и пропиленгликолем. Следует отметить, что образцы 2a и 2c имели меньшую степень превращения ибупрофена в ибупрофен-пропиленгликолевый сложный эфир, чем образец 2b, что, как полагают заявители, связано с присутствием липофильного регулятора pH диэтиламина.

Подразумевается, что, хотя изобретение описано подробно, приводимое выше описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объем изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в объем формулы изобретения.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно у композиции для лечения боли. Эмульсионная композиция для лечения боли, выбранной из группы, включающей боль в суставах, костях, связках, сухожилиях и мышцах, содержащая: (i) от 7 до 15% по массе нестероидного противовоспалительного лекарственного средства; (ii) от 15 до 50% по массе миристата изопропила; (iii) от 25 до 50,2% по массе воды; (iv) один или более эмульгаторов; (v) один или более регуляторов рН и (vi) один или более солюбилизаторов, причем указанная эмульсионная композиция содержит 5% или менее по массе С₁-С₄ спиртов, один или более регуляторов рН включают диэтиламин, один или более солюбилизаторов включают пропиленгликоль, указанное нестероидное противовоспалительное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из ибупрофена, кетопрофена, диклофенака, и при этом указанная эмульсионная композиция имеет рН в диапазоне от 5 до 7. Способ лечения боли в суставах, костях, связках, сухожилиях и мышцах у субъекта отличается тем, что композицию по п. 1 наносят дермально в дозировке 2,67 г, которая соответствует 200 мг ибупрофена, однократно указанному субъекту. Вышеописанная композиция эффективна для лечения боли, выбранной из группы, включающей боль в суставах, костях, связках, сухожилиях и мышцах, характеризуется повышенной биодоступностью, стабильностью, при этом композиция имеет меньшую степень превращения ибупрофена в ибупрофен-пропиленгликолевый сложный эфир. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 пр.

1. Эмульсионная композиция для лечения боли, выбранной из группы, включающей боль в суставах, костях, связках, сухожилиях и мышцах, содержащая:

(i) от 7 до 15% по массе нестероидного противовоспалительного лекарственного средства;

(ii) от 15 до 50% по массе миристата изопропила;

(iii) от 25 до 50,2% по массе воды;

(iv) один или более эмульгаторов;

(v) один или более регуляторов рН; и

(vi) один или более солюбилизаторов,

причем указанная эмульсионная композиция содержит 5% или менее по массе С₁-С₄ спиртов,

один или более регуляторов рН включают диэтиламин,

один или более солюбилизаторов включают пропиленгликоль,

указанное нестероидное противовоспалительное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из ибупрофена, кетопрофена, диклофенака, и

при этом указанная эмульсионная композиция имеет рН в диапазоне от 5 до 7.

2. Композиция по п. 1, причем указанная композиция содержит от 20 до 50% по массе указанного миристата изопропила.

3. Композиция по п. 1, причем указанная композиция содержит от 40 до 50,2% по массе указанной воды.

4. Композиция по п. 1, в которой по меньшей мере один из указанных одного или более эмульгаторов представляет собой стеарат этиленгликоля.

5. Композиция по п. 1, причем указанная композиция содержит 5% или менее по массе спиртов, способных эстерифицировать указанное нестероидное противовоспалительное лекарственное средство.

6. Композиция по п. 1, в которой менее 10% указанного нестероидного противовоспалительного лекарственного средства превратилось в сложный эфир после 30-дневного испытания стабильности.

7. Способ лечения боли в суставах, костях, связках, сухожилиях и мышцах у субъекта, отличающийся тем, что композицию по п. 1 наносят дермально в дозировке 2,67 г, которая соответствует 200 мг ибупрофена, однократно указанному субъекту.