АНТИСПАЗМАТИЧЕСКИЕ 1,2-ДИОЛЫ И 1,2,3-ТРИОЛЫ Российский патент 2018 года по МПК A61K31/47 A61K31/137 A61P21/02 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций и к их применению для ослабления спазмов, сопутствующих боли. Оно описывает фармацевтические композиции, включающие спазмолитик в индивидуальном виде или в комбинации с болеутоляющими веществами, такими как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), и/или с фармацевтически приемлемыми средствами/вспомогательными веществами для ослабления спазмов, сопутствующих боли.

Настоящее изобретение предоставляет способ ослабления спазмов, сопутствующих боли, в котором фармацевтические композиции, включающие спазмолитики, выбирают из группы, состоящей из диольного (в совокупности имеющего 2 гидроксильные группы) или из триольного (в совокупности имеющего 3 гидроксильные группы) соединения с длиной углеродной цепи от 4 до 8 атомов, и/или в комбинации с болеутоляющими веществами, включая средства NSAID, такие как диклофенак, пироксикам, нимесулид, кетопрофен, ибупрофен, метилсалицилат; или стероидные средства, такие как всевозможные противовоспалительные кортикостероиды, преднизон и т.п.

2. ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

Большая часть суставной и мышечной боли связана с какими-то мышечными спазмами. Мышечный спазм характеризуется внезапным непроизвольным сокращением мышцы или группы мышц. Эти мышечные спазмы связаны с каким-то воспалением. Часто мышечное воспаление лечат посредством перорального введения нестероидных средств (NSAIDs). При этом применение готовых лекарственных форм для перорального введения при лечении локальной суставной или мышечной боли имеет существенный недостаток, заключающийся в том, что весь организм подвергается действию лекарства. Местное применение противовоспалительных средств обеспечивает возможность достижения местного терапевтического эффекта, вместе с тем и уменьшение или устранение риска общего воздействия и влияний. В результате этого содержащие диклофенак, пироксикам, нимесулид, кетопрофен и гидрокортизон гель/крем/лосьон/мазь приобрели популярность. Притом что все противовоспалительные соединения уменьшают воспаление, они почти нисколько не уменьшают мышечный спазм.

Патент US 6277892 раскрывает изобретение, которое связано с фармацевтическими композициями для местного применения, включающими безопасное и эффективное количество фармацевтически активного компонента и от приблизительно 0,1% до приблизительно 10,0% катионного полимера с большой молекулярной массой. Эти композиции обеспечивают усиленное проникновение фармацевтически активного компонента. Эти композиции также могут содержать один или несколько дополнительных влагоудерживающих компонентов/увлажнителей, многие из которых также могут применяться как активные компоненты, среди которых предпочтительные влагоудерживающие компоненты/увлажнители для использования в композициях настоящего изобретения представляют собой C3-C6 диолы и триолы. Особо предпочтительный представляет собой триол глицерин.

Патент EP 2340043 A1 раскрывает изобретение, которое связано с композицией для улучшенной трансдермальной доставки лекарства, включающей в себя лекарственное вещество, комбинацию, по меньшей мере, двух увеличивающих проникновение веществ, среди которых, по меньшей мере, одно из увеличивающих проникновение веществ выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров насыщенных или ненасыщенных жирных кислот и низших спиртов, и изо-спиртов; среди которых, по меньшей мере, одно из увеличивающих проникновение веществ выбирают из группы, состоящей из алифатических диолов и триолов; и в которой компоненты присутствуют в виде системы с неводным растворителем.

Патент США 8236348 раскрывает готовую лекарственную форму, при этом готовая лекарственная форма получается адгезионной посредством использования гидрофильного полимера с низкой молекулярной массой с большим успехом, нежели посредством включения добавочных полимеров, не содержащих в своем составе увлажняющую матрицу. В том случае, когда готовые лекарственные формы изобретения служат в качестве трансмукозальных систем доставки, различные носители и вспомогательные вещества могут в них включаться, что хорошо известно в области техники, касающейся трансмукозальной (например, буккальной) доставки лекарств. Типичные вспомогательные вещества включают усилители проникновения, такие как сложные эфиры полиэтиленгликоля, сложные эфиры длинноцепных жирных кислот и диолов, и триолов (например, глицерина монолаурат, пропиленгликоля монолаурат), низших спиртов и им подобные.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций и их применению для ослабления спазмов, сопутствующих боли. Оно описывает способы лечения мышечных спазмов и фармацевтические композиции, включающие спазмолитик в индивидуальном виде или в комбинации с болеутоляющими веществами, такими как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), и/или с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, для ослабления спазмов, сопутствующих боли.

Композиции настоящего изобретения включают, по меньшей мере, одно диольное или триольное соединение с целью ослабления мышечного спазма. Это диольное или триольное соединение может быть или может не быть скомбинированным с другим противовоспалительным средством(ми) или с расслабляющими мышцы средствами.

Настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции в лекарственной форме, поступающей посредством местного нанесения, перорального введения в виде соответствующих готовых лекарственных форм, и в инъекционных лекарственных формах. Подходящие готовые лекарственные формы включают таблетки, капсулы, порошки, жидкие препараты на водной основе, растворы, микроэмульсии, наноэмульсию, нанорезервуарную систему, in-situ гелевые капли, систему наночастиц, везикулярные системы, такие как липосомы, микросферы, ниосомы, биоадгезивные гелевые капли и им подобные.

В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет способ лечения мышечного спазма посредством введения пациенту одного или нескольких антиспазматических диолов, триолов или их смесей. Антиспазматические диолы или триолы для использования в соответствии с изобретением представляют собой C₄-C₈алифатические 1,2-диолы или C₄-C₈алифатические 1,2,3-триолы и могут быть введены в форме фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретение предоставляет способы лечения мышечного спазма, боли и/или воспаления, связанных с мышечным спазмом, посредством введения одного или нескольких антиспазматических диолов или триолов вместе с противовоспалительным средством. Другие варианты осуществления изобретения предоставляют способы лечения мышечного спазма и потери костной массы, прибавления в весе, артрита или аутоиммунного заболевания посредством введения одного или нескольких антиспазматических диолов или триолов вместе с витамином D₃.

В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективные количества антиспазматических диолов или триолов и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции для введения один раз в день, два раза в день и/или три раза в день. Эти диолы могут быть скомбинированы с вышеупомянутыми противовоспалительными средствами в подходящих готовых лекарственных формах.

В другом аспекте изобретение предоставляет способы промышленного получения фармацевтических композиций изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении для ряда диолов и триолов установлено, что они могут лечить мышечный спазм. В том случае, когда используются вместе с противовоспалительным средством, диолы и триолы предоставляют более эффективное обезболивание в сравнении со случаем использования противовоспалительного средства в индивидуальном виде. Диолы и триолы могут быть насыщенными, ненасыщенными, с прямой цепью или с разветвленной цепью алифатическими соединениями. Минимальное требование к структуре для диолов заключается в наличии по одной гидроксильной группе в качестве заместителя при каждом, первом и втором, углеродном атоме алифатической группы (например, CHOHCH₂OH). Аналогично этому триолы имеют по одной гидроксильной группе в качестве заместителя при каждом, первом, втором и третьем, углеродном атоме алифатической группы (например, CHOHCHOHCH₂OH). Алифатический фрагмент антиспазматических диолов и триолов включает 4-8 углеродных атомов. По другому концу углеродной цепи, противоположному диольному или триольному фрагменту, может быть, необязательно, получено производное.

Настоящее изобретение предоставляет способ уменьшения спазмов или сопутствующих боли спазмов, в котором фармацевтические композиции включают один или несколько спазмолитиков, выбираемых из группы, состоящей из диольного (в совокупности имеющего 2 гидроксильные группы) или триольного (в совокупности имеющего 3 гидроксильные группы) соединения с длиной углеродной цепи от 4 до 8 атомов, и/или в комбинации с болеутоляющими веществами, включая средства NSAID, такие как диклофенак, пироксикам, нимесулид, кетопрофен, ибупрофен, метилсалицилат; и/или стероидные средства, такие как всевозможные противовоспалительные кортикостероиды, преднизон и т.п.

Спазмолитики настоящего изобретения представляют собой C₄-C₈алифатические 1,2-диолы и C₄-C₈алифатические 1,2,3-триолы. Термин "C₄-C₈алифатический 1,2-диол" при употреблении в данном документе обозначает C₄-C₈алкан-1,2-диол, C₄-C₈алкен-1,2-диол или C₄-C₈алкин-1,2-диол. Типичные примеры C₄-C₈алкан-1,2-диола включают, но не ограничиваются только приведенными, 1,2-гександиол, 1,2-гептандиол, 1,2-октандиол, 1,2-пентандиол, 1,2-бутандиол, 4-метилпентан-1,2-диол, 4-метилгексан-1,2-диол и 5-метилгексан-1,2-диол. Типичные примеры C₄-C₈алкен-1,2-диола включают, но не ограничиваются только приведенными, 3-бутен-1,2-диол, гекс-4-ен-1,2-диол и гепт-5-ен-1,2-диол. Типичные примеры C₄-C₈алкин-1,2-диола включают, но не ограничиваются только приведенными, гепт-4-ин-1,2-диол и 6-метилгепт-4-ин-1,2-диол. Термин "C₄-C₈алифатический 1,2,3-триол" при употреблении в данном документе обозначает C₄-C₈алкан-1,2,3-триол, C₄-C₈алкен-1,2,3-триол или C₄-C₈алкин-1,2,3-триол. Типичные примеры C₄-C₈алкан-1,2,3-триола включают, но не ограничиваются только приведенными, 4-метилпентан-1,2,3-триол, 1,2,3-гексантриол, 1,2,3-гептантриол, 1,2,3-октантриол, 1,2,3-пентантриол и 1,2,3-бутантриол. Типичные примеры C₄-C₈алкен-1,2,3-триола включают, но не ограничиваются только приведенными, 4,5-дидеокси-D-эритро-пент-4-энитол (пент-4-ен-1,2,3-триол), гекс-4-ен-1,2,3-триол и гепт-4-ен-1,2,3-триол. Типичные примеры C₄-C₈алкин-1,2,3-триола включают, но не ограничиваются только приведенными, гепт-4-ин-l,2,3-триол и окт-6-ин-1,2,3-триол.

C₄-C₈алифатические 1,2-диолы и C₄-C₈алифатические 1,2,3-триолы доступны из коммерческих источников или могут быть синтезированы при использовании способов и технических средств, которые хорошо известны в данной области из уровня техники. Например, алкандиолы можно синтезировать путем дигидроксилирования концевой части алкенов, таких как 4-метилпент-1-ен, 4-метилгекс-1-ен или 5-метилгекс-1-ен. Аналогично этому алкантриолы можно синтезировать путем дигидроксилирования первичных аллиловых спиртов, таких как 4-метилпент-2-ен-1-ол. Вышеупомянутые реакции дигидроксилирования можно осуществить, используя общеизвестные реагенты, такие как тетроксид осмия, в присутствии или в отсутствие сооксиданта (например, N-метилморфолин-N-оксида). Альтернативно дигидроксилирование может осуществляться посредством эпоксидирования олефиновой связи с последующим раскрытием эпоксидного кольца с участием молекулы воды.

Первый аспект изобретения предоставляет способ лечения мышечных спазмов посредством введения терапевтически эффективного количества одного или нескольких спазмолитиков, выбираемых из группы, состоящей из C₄-C₈алифатического 1,2-диола и C₄-C₈алифатического 1,2,3-триола. Например, спазмолитики могут быть выбраны из C₄-C₈алкан-1,2-диола, C₄-C₈алкен-1,2-диола, C₄-C₈алкин-1,2-диола, C₄-C₈алкан-1,2,3-триола, C₄-C₈алкен-1,2,3-триола или C₄-C₈алкин-1,2,3-триола. В некоторых вариантах осуществления изобретения по этому способу один или несколько спазмолитиков выбирают из группы, состоящей из C₄-C₈алкан-1,2-диола (например, 1,2-бутандиола, 1,2-гександиола, 1,2-октандиола) и C₄-C₈алкан-1,2,3-триола (например, 1,2,3-пентантриола, 1,2,3-гексантриола, 1,2,3-гептантриола). В других вариантах осуществления изобретения введение одного или нескольких спазмолитиков включает введение C₄-C₈алкан-1,2-диола и C₄-C₈алкан-l,2,3-триола. Например, мышечные спазмы можно лечить посредством введения 1,2-гександиола и 1,2,3-гексантриола. В других вариантах осуществления изобретения введение одного или нескольких спазмолитиков включает введение одного C₄-C₈алкан-1,2-диола или введение более чем одного C₄-C₈алкан-1,2-диола. Например, 1,2-гександиол может быть введен в присутствии или в отсутствие другого диола, такого как 1,2-бутандиол. В другом варианте осуществления изобретения введение одного или нескольких спазмолитиков включает введение одного C₄-C₈алкан-l,2,3-триола или введение более чем одного C₄-C₈алкан-1,2,3-триола. Например, 1,2,3-гексантриол может быть введен в присутствии или в отсутствие другого триола, такого как 1,2,3-гептантриол. И еще в других вариантах осуществления изобретения одиночный антиспазматический C₄-C₈алкан-1,2-диол, такой как 1,2-гександиол, может быть введен пациенту. И еще в других вариантах осуществления изобретения одиночный спазмолитик может быть C₄-C₈алкан-1,2,3-триолом, таким как 1,2,3-гексантриолом. Введение более чем одного спазмолитика может быть одновременным или может быть некоторый интервал между введением веществ.

Лечение мышечных спазмов в соответствии с первым аспектом изобретения включает введение фармацевтических композиций, содержащих приблизительно 0,5 - приблизительно 20% (масс./масс.) одного или нескольких антиспазматических диолов или триолов, или их смеси. Например, фармацевтические композиции могут иметь общее содержание приблизительно 0,5 - приблизительно 20% одного или нескольких спазмолитиков, выбранных из C₄-C₈алифатического 1,2-диола и C₄-C₈алифатического l,2,3-триола. Альтернативно фармацевтические композиции могут иметь общее содержание приблизительно 0,5 – приблизительно 20% одного или нескольких спазмолитиков, выбранных из C₄-C₈алкан-1,2-диола и C₄-C₈алкан-1,2,3-триола. В типичном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции могут содержать приблизительно 0,5 – приблизительно 20% одиночного спазмолитика, выбранного из C₄-C₈алкан-1,2-диола и C₄-C₈алкан-1,2,3-триола. Например, фармацевтические композиции могут содержать приблизительно 0,5 - приблизительно 20% одиночного C₄-C₈алкан-1,2-диола (например, 1,2-гександиола), или одиночного C₄-C₈алкан-1,2,3-триола (например, 1,2,3-гексантриола). Другие типичные фармацевтические композиции могут альтернативно содержать приблизительно 0,5 – приблизительно 20% следующие вещества: два C₄-C₈алкан-l,2-диола (например, 1,2-гександиол, 1,2-бутандиол); два C₄-C₈алкан-1,2,3-триола (например, 1,2,3-гексантриол, 1,2,3-гептантриол); или один C₄-C₈алкан-1,2-диол вместе с одним C₄-C₈алкан-l,2,3-триолом. Дополнительные диолы или триолы, необязательно, могут присутствовать.

Обычно фармацевтические композиции, применяемые для лечения мышечных спазмов, содержат приблизительно 0,5 – приблизительно 20% одного или нескольких антиспазматических диолов или триолов, как описано в этом документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, применяемые для лечения мышечных спазмов, содержат один или несколько антиспазматических диолов или триолов в концентрациях приблизительно 1 – приблизительно 14%, приблизительно 1 – приблизительно 10%, приблизительно 1 - приблизительно 5%, приблизительно 1%, приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 14% или приблизительно 20%. Как описано в общих чертах выше, как одиночный спазмолитик, так и большее чем один количество спазмолитиков совместно могут присутствовать в указанных процентных содержаниях. Вышеуказанные диапазоны концентраций подходят для готовых лекарственных форм как для местного применения, так и для системного применения (например, перорального, инъекционного). В предпочтительном варианте осуществления изобретения антиспазматические диолы и триолы применяются местно.

В некоторых вариантах осуществления изобретения антиспазматические диолы и триолы могут вводиться вместе с одним или несколькими нестероидными противовоспалительными лекарствами (NSAID) и/или со стероидными средствами, такими как различные противовоспалительные кортикостероиды, преднизон, и/или с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами для ослабления спазмов, сопутствующих боли. Антиспазматические диолы или триолы могут вводиться в одной и той же фармацевтической композиции вместе с NSAID или кортикостероидом, или лекарства могут вводиться в различных фармацевтических композициях. Например, диолы или триолы могут быть введены путем местного применения вместе с противовоспалительным средством в одной и той же готовой лекарственной форме, или лекарства могут быть введены путем местного применения раздельных готовых лекарственных форм. Альтернативно антиспазматические диолы/триолы могут применяться местно, в то время как противовоспалительное средство вводится перорально, или наоборот. Если антиспазматические диолы/триолы применяются посредством введения в различных готовых лекарственных формах, в сравнении с противовоспалительным средством, то введение может осуществляться одновременно, или они могут применяться с некоторым интервалом времени между введениями. В предпочтительном варианте осуществления изобретения антиспазматические диолы и триолы применяют местно вместе с NSAID.

Подходящие лекарственные средства NSAID для введения вместе с антиспазматическими диолами и триолами включают, но не ограничиваются только приведенными, диклофенак, пироксикам, нимесулид, кетопрофен, ибупрофен и метилсалицилат. Подходящие противовоспалительные кортикостероиды включают, но не ограничиваются только приведенными, преднизон, преднизолон, кортизон, гидрокортизон, бетаметазон и т.п. Введение лекарственных средств NSAID или кортикостероидов может осуществляться посредством таких способов введения и в дозах, и в виде готовых лекарственных форм, которые хорошо известны как эффективные в уменьшении воспаления. Например, диклофенак может быть введен посредством использования Voltaren® геля, который содержит 1% диклофенака.

В другом аспекте изобретения спазмолитические диолы/триолы могут вводиться в комбинации с противовоспалительным средством(ми) и подходящими мышечными релаксантами, такими как метаксалон или циклобензаприн гидрохлорид, для уменьшения боли или воспаления, или мышечных спазмов, или актинического кератоза, или артрита, или их всех вместе, или связанных с ними патологических состояний. В предпочтительном варианте осуществления изобретения диольное или триольное соединение, и/или противовоспалительное средство, и/или расслабляющее мышцы средство включают в состав готовой лекарственной формы местного, перорального (твердая или жидкая форма) или инъекционного применения.

В другом аспекте изобретение предоставляет способ лечения патологических состояний, таких как потеря костной массы, прибавление в весе, артрит или аутоиммунные заболевания, такие как волчанка, посредством введения витамина D₃ и еще одного из C₄-C₈алифатических 1,2-диолов и/или C₄-C₈алифатических 1,2,3-триолов, как в общем виде описано в этом документе. Гидроксильные группы этих диолов или триолов могут образовывать водородные связи с гидроксильной группой витамина D₃ и помогать абсорбции (пероральной и местной) и транспорту (доставке к месту действия) витамина D₃.

И еще в другом аспекте изобретение предоставляет способ лечения мышечного спазма и потери костной массы, прибавления в весе, артрита или аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, путем введения витамина D₃ и еще одного из C₄-C₈алифатических 1,2-диолов и/или C₄-C₈алифатических 1,2,3-триолов, как описано в общем виде в этом документе. C₄-C₈Алифатические 1,2-диолы и/или C₄-C₈алифатические 1,2,3-триолы могут выполнять двойственную функцию подавления мышечных спазмов и содействия доставке витамина D₃ к месту действия.

Другой аспект изобретения предоставляет фармацевтические композиции, включающие приблизительно 0,5 – приблизительно 20% одного или нескольких C₄-C₈алифатического 1,2-диола, C₄-C₈алифатического 1,2,3-триола или их смесей, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Фармацевтические композиции изобретения могут содержать C₄-C₈алифатические 1,2-диолы и C₄-C₈алифатические 1,2,3-триолы в диапазоне концентраций, как описано выше по тексту этого документа, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция включает в себя 0,5 – приблизительно 20%, приблизительно 1 – приблизительно 14%, приблизительно 1 – приблизительно 10%, приблизительно 1 – приблизительно 5%, приблизительно 1%, приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 14% или приблизительно 20% C₄-C₈алкантриола или C₄-C₈алкантриола с C₄-C₈алкандиолом, вместе с фармацевтически приемлемым носителем. В следующих типичных вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция включает в себя приблизительно 0,5 - приблизительно 20%, приблизительно 1 - приблизительно 14%, приблизительно 1 - приблизительно 10%, приблизительно 1 - приблизительно 5%, приблизительно 1%, приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 14% или приблизительно 20% одного или нескольких 1,2,3-бутантриола, 1 ,2,3-пентантриола, 1,2,3-гексантриола, 1,2,3-гептантриола или 1,2,3-октантриола в индивидуальном виде или любой из вышеперечисленных триолов в комбинации с 1,2-бутандиолом, 1,2-пентандиолом, 1,2-гександиолом, 1,2-гептандиолом, 1,2-октандиолом, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель" при употреблении в данном документе обозначает нетоксичный, инертный, твердый, мягкий или жидкий наполнитель, разбавитель, вещество для инкапсулирования или вспомогательные вещества лекарственной формы любого типа. Например, фармацевтические композиции могут включать разнообразные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как разрыхлители, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, обеспечивающие гелеобразование вещества, загустители, смягчающие вещества, связующие вещества, наполнители, влагоудерживающие компоненты, скользящие вещества, глиданты, забуферивающие вещества, хелатирующие агенты, регулирующие тоничность вещества, стабилизирующие вещества, усилители проникновения, антиоксиданты, вещества, регулирующие pH, и природные и синтетические воски и т.п. Определенные вспомогательные вещества включают, но не ограничиваются только приведенными, пропиленгликоль, Карбомер 940, триэтаноламин, глицерин, полиокси 20 цетостеариловый эфир, безводный ланолин, моностеарат глицерина, триолеат сорбитана, тристеарат сорбитана, изопропиловый спирт, вода, повидон, безводный коллоидный диоксид кремния, микрокристаллическая целлюлоза, натриевая соль гликолята крахмала, моногидрат лактозы, крахмал и стеарат магния.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция для местного применения при лечении мышечных спазмов, сопутствующих боли и/или воспалению, включает в себя терапевтически эффективное количество нестероидного противовоспалительного лекарства вместе с одним или несколькими C₄-C₈алкан-1,2-диолом и/или C₄-C₈алкан-1,2,3-триолом, которые могут присутствовать в процентном содержании, точно указанном в других местах этого документа. В других вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция для местного применения при лечении мышечных спазмов, сопутствующих боли и/или воспалению, включает в себя приблизительно 0,5 – приблизительно 20% нестероидных противовоспалительных лекарственных средств вместе с одним или несколькими C₄-C₈алкан-1,2-диолом и/или C₄-C₈алкан-1,2,3-триолом в процентном содержании, точно указанном в других местах этого документа. Конкретные варианты осуществления изобретения включают приблизительно 1% диклофенака; приблизительно 5% или приблизительно 10% ибупрофена; приблизительно 0,5% пироксикама; приблизительно 2,5%, приблизительно 10% или приблизительно 20% кетопрофена; приблизительно 1%, 2% или 3% нимесулида. Так, например, фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может включать в себя приблизительно 1% диклофенака; приблизительно 5% или приблизительно 10% ибупрофена; приблизительно 0,5% пироксикама; приблизительно 2,5%, приблизительно 10% или приблизительно 20% кетопрофена или приблизительно 1%, 2% или 3% нимесулида вместе с приблизительно 0,5 – приблизительно 20%, приблизительно 1 – приблизительно 14%, приблизительно 1 – приблизительно 10%, приблизительно 1 – приблизительно 5%, приблизительно 1%, приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 14% или приблизительно 20% одного или нескольких C₄-C₈алкандиолов и/или C₄-C₈алкантриолов. В соответствии с вышеуказанными композициями и процентными составами один или несколько C₄-C₈алкан-1,2-диолов и/или C₄-C₈алкан1,2,3-триолов могут быть выбраны из 1,2-бутандиола, 1,2-пентандиола, 1,2-гександиола, 1,2-гептандиола, 1,2-октандиола, 1,2,3-бутантриола, 1,2,3-пентантриола, 1,2,3-гексантриола, 1,2,3-гептантриола и 1,2,3-октантриола.

В других вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция для местного применения включает в себя приблизительно 1% нестероидного противовоспалительного лекарства (например, диклофенака) вместе с 0,5 – приблизительно 20%, приблизительно 1 - приблизительно 14%, приблизительно 1 - приблизительно 10%, приблизительно 1 - приблизительно 5%, приблизительно 1%, приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 14% или приблизительно 20% одного или нескольких C₄-C₈алкантриолов (например, 1,2,3-бутантриола, 1,2,3-пентантриола, 1,2,3-гексантриола, 1,2,3-гептантриола или 1,2,3-октантриола) или любого из вышеперечисленных триолов в комбинации с 1,2-бутандиолом, 1,2-пентандиолом, 1,2-гександиолом, 1,2-гептандиолом, 1,2-октандиолом.

В одном типичном варианте осуществления изобретения лечение мышечных спазмов можно проводить посредством местного применения фармацевтической композиции, включающей в себя приблизительно 1% диклофенака или его соли вместе с приблизительно 5% 1,2-гександиола.

В другом типичном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция включает в себя приблизительно 0,5 - приблизительно 20% 1,2,3-гексантриола и приблизительно 0,5 - приблизительно 20% нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.

Вышеупомянутые фармацевтические композиции для местного применения также могут включать приблизительно 2 - приблизительно 10% одного или нескольких поверхностно-активных веществ или эмульгаторов; приблизительно 1-5% обеспечивающего гелеобразование вещества; и/или приблизительно 1-5% увлажняющего компонента.

Фармацевтические композиции, включающие один или несколько антиспазматических диолов или триолов, могут применяться местно с использованием достаточного количества композиции (например, в лекарственной форме геля) для обеспечения покрытия площади воздействия. Местное нанесение может проводиться до трех или четырех раз в день или по мере надобности. Фактическое применяемое количество может изменяться в зависимости от степени тяжести патологического состояния и конкретного пациента.

Твердые готовые лекарственные формы для перорального применения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки, пасты затвердевающие, замазки и гранулы. В таких твердых готовых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с, по меньшей мере, одним инертным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или кальция гидрофосфат и/или с a) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и кремниевая кислота; со b) связующими веществами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и камедь; с c) влагоудерживающими компонентами, такими, как глицерин; с d) веществами, улучшающими распадаемость, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; с e) добавками для замедления схватывания раствора, такими как парафин; с f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения; с g) увлажняющими веществами, такими как цетиловый спирт моностеарат глицерина; с h) абсорбентами, такими как глина каолин и бентонит; и со i) скользящими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и с их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль готовая лекарственная форма также может включать в себя забуферивающие вещества.

Твердые композиции аналогичного типа также могут использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых наполняемых желатиновых капсулах, с применением таких носителей, как лактоза или молочный сахар, а также и высокомолекулярные полиэтиленгликоли и им подобные.

Твердые готовые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области техники, связанной с фармацевтическим производством готовых лекарственных форм. Они могут содержать, необязательно, вещества, обеспечивающие непрозрачность, и также могут представлять собой композиции, высвобождающие активный ингредиент(ы) только или преимущественно в определенном месте желудочно-кишечного тракта, необязательно, посредством пролонгированного высвобождения. Примеры добавленных заполняющих композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.

Жидкие готовые лекарственные формы для перорального применения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие готовые лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие компоненты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (а именно, хлопковое, арахисовое, кукурузное масла, масло из зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, и их смеси.

Кроме инертных разбавителей композиции для перорального введения также могут включать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие вещества, вещества, способствующие эмульгированию и суспендированию, подсластители, вкусовые и ароматизирующие вещества.

Соединения также могут быть введены в форме липосом. Как известно из уровня техники в данной области техники, липосомы обычно получают на основе фосфолипидов или других веществ липидной природы. Липосомы организованы в виде моно- или мультиламеллярных гидратированных жидких кристаллов, которые диспергированы в водной среде. Любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный к образованию липосом, может использоваться. Настоящие композиции в липосомальной форме могут содержать в своем составе в дополнение к соединениями, описанным в этом документе, стабилизаторы, консервирующие вещества, вспомогательные вещества и им подобные. Предпочтительные липиды представляют собой природные и синтетические фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), используемые по отдельности или вместе. Способы формирования липосом известны из уровня техники, в данной области техники. См., например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 и далее.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция для перорального введения, предназначенная для лечения мышечных спазмов, сопутствующих боли и/или воспалению, включает в свой состав терапевтически эффективное количество нестероидного противовоспалительного лекарственного средства вместе с одним или несколькими C₄-C₈алкан-1,2-диолом и/или C₄-C₈алкан-1,2,3-триолом с процентными содержаниями, указанными в другом месте этого документа. Терапевтически эффективные количества перорально применяемых диклофенака, пироксикама, нимесулида, кетопрофена и ибупрофена хорошо известны специалисту в данной области техники. Например, в одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция для перорального введения включает в свой состав 10% диклофенака вместе с приблизительно 20% 1,2,3-гексантриола. Композиции для перорального введения могут дополнительно включать в свой состав приблизительно 1-5% скользящего вещества или глиданта; приблизительно 15-50% разрыхлителя; или приблизительно 15-50% наполнителя или связующего вещества.

Определенные спазмолитики, перечисленные выше, обладают в некоторой степени антимикробными свойствами, например 1,2-гександиол, 1,2-гептандиол и 1,2-октандиол. И поэтому в том случае, когда эти активные ингредиенты применяются в качестве спазмолитиков, потребность в антимикробных веществах (консервирующих веществах) в составе фармацевтического препарата будет существенно снижена или исключена полностью.

Словосочетание "терапевтически эффективное количество" для настоящих композиций обозначает достаточные количества композиций для лечения нарушений с обоснованным соотношением лечебный эффект/риск, распространяющимся на любое медицинское лечение. Однако же следует понимать, что общая суточная доза композиций окончательно может быть выбрана лечащим врачом в том объеме, который соответствует результатам тщательной медицинской оценки. Индивидуальный уровень терапевтически эффективной дозы для любого конкретного пациента может зависеть от множества факторов, включая подлежащее лечению нарушение и степень тяжести нарушения; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья и предшествующий медицинский анамнез, пол и режим питания пациента; период времени введения, способ введения и скорость экскреции конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; лекарства, используемые в комбинации или в совмещении с конкретным применяемым соединением; и другие подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Например, известно для специалиста в данной области техники, что начинают с доз соединения, уровень которых ниже, чем требуется для достижения необходимого терапевтического эффекта, и постепенно повышают дозировку до тех пор, пока будет достигнут желаемый эффект. Фактические уровни дозировки активных ингредиентов в фармацевтических композициях могут изменяться таким образом, чтобы получить количество активного соединения(й), эффективное для достижения желаемого терапевтического ответа у конкретного пациента и при конкретном способе введения. В случае лечения при определенных медицинских показаниях может потребоваться повторное введение или постоянный прием соединений для достижения необходимого терапевтического ответа. "Повторное введение или постоянный прием " обозначает введение соединений ежесуточно (т.e. каждый день) или периодически с промежутками (т.e. не каждый день) через период времени, исчисляемый днями, неделями, месяцами или более длительный период. В частности, для лечения хронических болезненных состояний может потребоваться таковое повторное введение или постоянный прием соединений.

ПРИМЕРЫ

Композиции настоящего изобретения, описанные в нижеприведенных примерах, иллюстрируют конкретные варианты осуществления изобретения в виде композиций настоящего изобретения. Вместе с тем эти примеры не предназначены для его ограничения. Некоторые модификации могут быть предприняты специалистом в данной области техники без отступления от сущности и объема изобретения.

Пример I

Гель для местного применения

Ингредиент % масс./масс. Натриевая соль диклофенака 1 1,2-гександиол 5 Пропиленгликоль 5 Карбомер 940 1,3 Триэтаноламин 0,7 Глицерин 5 Полиоксил-20-цетостеариловый эфир 1 Безводный ланолин 1 Моностеарат глицерина 1,5 Триолеат сорбитана 1 Тристеарат сорбитана 0,5 Изопропиловый спирт 25 Вода очищенная 52

Стадия I

В главный первый реактор добавить необходимое количество очищенной воды. Добавить Карбомер 940 в него же и нагреть воду до 75°C. Перемешивать смесь в течение 1 часа до полной гидратации Карбомера 940. По истечении 1 часа перемешивания добавить 1,2-гександиол, пропиленгликоль и глицерин. Поддерживать температуру, равную 75°C.

Стадия II

Во второй реактор добавить полиоксил-20-цетостеариловый эфир, безводный ланолин, моностеарат глицерина, триолеат сорбитана и тристеарат сорбитана. Нагреть смесь до 75°C и хорошо перемешать.

Перенести смесь стадии II в главный первый реактор, содержащий продукт стадии I, и хорошо перемешать содержимое, при этом поддерживая температуру, равную 75°C. По истечении 30 минут перемешивания добавить триэтаноламин и натриевую соль диклофенака. Прекратить нагревание и начать охлаждение. Как только температура достигнет значения 35°C, добавить изопропиловый спирт и продолжать перемешивание. Как только для геля будет достигнута температура, равная комнатной или около 25°C, произвести корректировку итоговой массы посредством добавления воды, если есть такая необходимость, и хорошо перемешать. Упаковать продукт надлежащим образом.

Пример II

Таблетка для перорального применения

Ингредиент мг/в одной таблетке % масс./масс. Натриевая соль диклофенака 50 10 1,2,3-гексантриол 100 20 Повидон 15 3 Безводный коллоидный диоксид кремния 25 5 Микрокристаллическая целлюлоза 40 8 Натриевая соль гликолята крахмала 50 10 Моногидрат лактозы 100 20 Кукурузный крахмал 115 23 Стеарат магния. 5 1

Приготовить сухую смесь всех ингредиентов, перечисленных выше, за исключением стеарата магния, фармацевтически приемлемым способом. Перемешивать смесь в течение 30 минут до получения приемлемой структуры смеси. По истечении 30 минут перемешивания мешалку остановить и добавить стеарат магния. Перемешивать в течение дополнительных 5 минут. Провести прессование таблеток в подходящей таблетирующей машине.

Пример III

Уменьшение мышечных спазмов

Воздействие 1,2-гександиола при лечении мышечных спазмов изучалось на 10 пациентах, для которых Voltaren® гель (натриевая соль диклофенака) при использовании в индивидуальном виде был неэффективен в уменьшении мышечных спазмов, сопутствующих боли или воспалению. В этом исследовании рекомендованное количество Voltaren® геля (натриевой соли диклофенака) смешивали с 5% масс./масс. 1,2-гександиола и применяли местно, в соответствии с инструкциями для Voltaren®, в области проявления мышечных спазмов и боли и/или воспаления. Семеро из 10 пациентов, которых лечили композицией 5% масс./масс. 1,2-гександиола в Voltaren® геле, испытывали чувство ослабления мышечных спазмов.

Специалист в данной области техники примет во внимание, что варианты осуществления изобретения, проиллюстрированные в данном документе в неявно выраженной форме, могут применяться на практике в рамках объема настоящего изобретения, включая и то, что отличительные признаки, описанные в этом документе для различных вариантов осуществления изобретения, могут быть скомбинированы друг с другом и/или с известными сегодня или с разработанными в будущем технологиями, при этом оставаясь в рамках объема представленной в этом документе формулы изобретения. Поэтому подразумевается, что вышеизложенное подробное описание рассматривается как иллюстративное, а не ограничительное. Более того, описанные выше преимущества представляют собой необязательно преимущества изобретения и в обязательном порядке не ожидается, что все описанные преимущества будут достигнуты посредством каждого варианта осуществления изобретения.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано при лечении мышечных спазмов. Способ по изобретению включает местное нанесение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей 0,5%-20% (масс./масс.) 1,2-гександиола и диклофенак. Использование изобретения позволяет достичь ослабления мышечных спазмов за счет местного периферического спазмолитического эффекта. 5 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Способ лечения мышечных спазмов, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту посредством местного нанесения терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей 0,5 % - 20% (масс./масс.) 1,2-гександиола, и терапевтически эффективное количество диклофенака.

2. Способ по п.1, в котором фармацевтическая композиция содержит 1% - 14% 1,2-гександиола и 1% диклофенака.

3. Способ по п.1, в котором фармацевтическая композиция содержит 0,5% - 20% диклофенака.

4. Способ по п.1, в котором фармацевтическая композиция содержит 5% 1,2-гександиола и 1% диклофенака.

5. Способ по любому из пп.1-4, в котором диклофенак находится в виде натриевой соли.

6. Способ по любому из пп.1-5, в котором фармацевтическая композиция находится в форме геля.