СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ БЛАГОПРИЯТНОГО ИСХОДА ХРОНИЧЕСКОГО НАРУШЕНИЯ СОЗНАНИЯ У ЖЕНЩИН Российский патент 2023 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии и гинекологии, может использоваться для прогнозирования благоприятного исхода хронического нарушения сознания (ХНС) у женщин.

Хроническое нарушение сознания - состояние, развивающееся после комы и сопровождающееся восстановлением бодрствования без полного восстановления осознанной деятельности в сроки, как правило, более 28 дней после повреждения головного мозга [Хронические нарушения сознания: терминология и диагностические критерии. Результаты первого заседания Российской рабочей группы по проблемам хронических нарушений сознания / М.А. Пирадов, Н.А. Супонева, И.А. Вознюк [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2020. - N1. - С. 5-16.]. Выделяют вегетативное состояние/синдром ареактивного бодрствования (ВС/САБ) и состояние минимального сознания (CMC) «плюс» и «минус». Распространенность вегетативного состояния/синдрома ареактивного бодрствования составляет от 6,4 до 14 случаев на 100 тыс.человек в США, в Европейских странах несколько ниже - от 0,2 случаев в Нидерландах до 3,4 случаев в Австрии на 100 тысяч населения [The prevalence of vegetative and minimally conscious states: a systematic review and methodological appraisal / F.E. Pisa, E. Biasutti, D. Drigo [et al.] // The Journal of head trauma rehabilitation. - 2014. - Vol. 29, N4. P. 23-30. DOI: 10.1097/htr.0b013e3182a4469f. PMID: 24052091; Jennett, B. The vegetative state / B. Jennett // Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. - 2002. - Vol. 73, N4. - P. 355-357. https://doi.org/10.1136/jnnp.73.4.355].

Эпидемиологические данные о состоянии минимального сознания достаточно ограничены, что связано с отсутствием диагностического кода в классификации Международной классификации болезней. Таким образом, автоматизировать накопление статистических сведений не представляется возможным. В России также не было проведено больших эпидемиологических исследований.

Известен наиболее крупный анкетированный опрос в 15 стационарах разных регионов страны за 3 года (2009-2012 гг.), где общее число пациентов с диагнозом вегетативное состояние/синдром ареактивного бодрствования составило 747 человек [Хронические нарушения сознания: терминология и диагностические критерии. Результаты первого заседания Российской рабочей группы по проблемам хронических нарушений сознания / М.А. Пирадов, Н.А. Супонева, И.А. Вознюк [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2020. - N1. - С. 5-16]. Известно исследование, проведенное в Санкт-Петербурге - анкетированный опрос 35 стационаров: число пациентов, находившихся в отделениях реанимации города более 30 суток за 2016 г., составило 705 пациентов, из них у 533 пациентов наблюдалось хроническое нарушение сознания [Хронические нарушения сознания: терминология и диагностические критерии. Результаты первого заседания Российской рабочей группы по проблемам хронических нарушений сознания / М.А. Пирадов, Н.А. Супонева, И.А. Вознюк [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2020. - N1. - С. 5-16].

Важными факторами, определяющими благоприятный прогноз выхода в ясное сознание, являются молодой возраст, травматическая этиология поражения мозга и небольшая продолжительность нарушения сознания [Giacino JT, Katz DI, Schiff ND, et al. Comprehensive systematic review update summary: Disorders of consciousness: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology; the American Congress of Rehabilitation Medicine; and the National Institute on Disability, Independent Living, and Rehabilitation Research / J.T. Giacino, D.I. Katz, N.D. Schiff [et al.] // Neurology. - 2018; Vol. 91, №10. - P:461-470. doi:10.1212/WNL.0000000000005928]. По результатам Multi-Society Task Force определен средний процент пациентов, у которых после 12 месяцев вегетативного состояния/синдрома ареактивного бодрствования в дальнейшем восстановилось сознание: 13% у пациентов с нетравматическим поражением мозга и 62% - с травматическим поражением мозга. У пациентов в состоянии минимального сознания вероятность дальнейшего восстановления сознания выше, чем у пациентов в вегетативном состоянии/синдроме ареактивного бодрствования [Giacino, J.T. Disorders of consciousness: differential diagnosis and neuropathologic features / J.T. Giacino //Seminars in neurology - 1997 - Vol. 17, №2 - P: 105-111. doi:10.1055/s-2008-1040919]. Однако возможность дальнейшего восстановления уменьшается при длительно сохраняющемся состоянии минимального сознания. У 70% пациентов в состоянии минимального сознания сознание восстанавливалось в первые 2 года независимо от этиологии, у 30% сознание восстановилось в течение последующих 2-4 лет. Случаи восстановления сознания после 5 лет пребывания в состоянии минимального сознания наблюдали редко [Luauté, J. Long-term outcomes of chronic minimally conscious and vegetative states / J. Luauté, D. Maucort-Boulch, L. Tell [et al.] // Neurology - 2010. - Vol. 75, №3. - P. 246-252. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181e8e8df].

В настоящее время отсутствуют достоверные предикторы восстановления сознания. Сложность данных состояний не позволяет использовать один лабораторный или инструментальный метод для составления прогноза. Запатентованы несколько способов прогнозирования исходов у данной группы пациентов.

Известен способ на основе анализа динамики фоновой биоэлектрической активности мозга после применения золпидема (патент RU 2697230, дата публикации: 19.11.2018 г.), выявляют наличие спонтанных перестроек, проводят повторную регистрацию ЭЭГ также в течение 20 минут через 60 минут после энтерального введения пациенту 10 мг золпидема, сравнивают результаты двух ЭЭГ и, в случае увеличения индекса альфа и бета ритмов, уменьшения отношения энергий Дельта/Альфа диапазонов и проявлений графоэлементов сна, таких как сонные веретена и К-комплексы, считают восстановление сознания прогностически благоприятным.

Известен способ прогнозирования исходов лечения больных с персистирующим вегетативным состоянием (патент RU 2214164, дата публикации: 20.10.2003 г.). Регистрируют электроэнцефалограмму (ЭЭГ) в динамике, затем внутривенно методом титрования в возрастающих дозах вводят препарат бензодиазепинового ряда короткого действия. Появление в паттерне биоэлектрической активности головного мозга на ЭЭГ альфа- и бета-волн оценивают как положительный прогностический признак. Чем ниже доза препарата, при которой выявляют положительные перестройки ЭЭГ, тем благоприятнее прогноз. Отсутствие положительных перестроек ЭЭГ прогностически неблагоприятно. При этом мидазолам вводят в дозе от 0,02 до 0,1 мг/кг. Достоверность перестроек ЭЭГ подтверждают введением флумазенила в дозе, соответствующей введенному мидазоламу, и наблюдению обратного характера перестроек ЭЭГ. Способ позволяет повысить достоверность прогноза.

Известен способ прогнозирования исхода комы и посткоматозных состояний с помощью гемотестов (патент RU 2648515 С1, дата публикации: 26.03.2018 г.). Однократное определение уровня антител к одному или нескольким фрагментам каинатных рецепторов GluR6 и/или GluR7 (КАР антитела), сравнение этого уровня с уровнем соответствующих антител в образцах, взятых у здоровых субъектов; при низком уровне антител в образце субъекта, находящегося в бессознательном состоянии, не превышающем контрольный уровень (концентрация КАР антител ≤ 1,5 нг/мл), зафиксированный в образцах здоровых субъектов, прогнозирует благоприятный выход из бессознательного состояния; при повышенном уровне антител (от 1,6 до 60 нг/мл) в образце субъекта прогнозирует неблагоприятный исход развития болезни.

Ряд изобретений [Пат. 2014126163 Российская Федерация, МПК А61В 5/055 Способ прогнозирования исходов течения посттравматического вегетативного состояния / Климаш А.В., Кондаков Е.Н., Клиценко О.А.; заявитель и патентообладатель Санкт-Петербург, ФГБУ «Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт имени профессора А.Л. Поленова» Министерства здравоохранения РФ; Пат. 2438132 Российская Федерация, МПК G01N 33/49 Способ прогнозирования исхода острого повреждения головного мозга / Кондратьев А.Н., Ценципер Л.М., Дрягина Н.В., Кондратьеа С.А., Семенов Е.Л., Токаренко А.В., Дикарева Е.А., Кондратьева Е.А., Лесина С.С., Малова A.M.; заявитель и патентообладатель Санкт-Петербург, ФГБУ «Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт имени профессора А.Л. Поленова» Министерства здравоохранения РФ] также касается разработки способов прогнозирования выхода из бессознательного состояния травматического или метаболического генеза у субъекта, включающего получение по крайней мере двух биологических образцов от указанного субъекта в интервале от 1 часа до 90 дней; анализ указанных биологических образов для определения уровня антител к одному или нескольким фрагментам каинатных рецепторов GluR6 и/или GluR7; сравнение уровней соответствующих антител, определенных в разных образцах одного субъекта, друг с другом и с уровнем соответствующих антител в образцах, взятых у здоровых субъектов. Группа изобретений обеспечивает прогнозирование как восстановления сознания субъекта при благоприятном исходе, так и вероятности перехода в хроническое вегетативное состояние или летального исхода.

Известен способ прогнозирования исходов течения хронического нарушения сознания (патент RU 2014126163, дата публикации: 27.01.2016 г.), включающий проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга в сроки 3 месяца и более после черепно-мозговой травмы, и изучение распространенности и выраженности поражения головного мозга, отличающийся тем, что определяют: наличие/отсутствие очаговых поражений в корковых, ближних подкорковых отделах, в мозолистом теле, таламусе и стволе мозга, затем рассчитывают значение индекса передних рогов (ИПР) боковых желудочков головного мозга, при выявлении сочетания очаговых поражений, расположенных в корковых, ближних подкорковых отделах и/или в мозолистом теле на фоне ИПР боковых желудочков мозга ≤45% прогнозируют восстановление сознания, при выявлении сочетания очаговых поражений в области таламуса и/или стволовых отделах головного мозга на фоне ИПР боковых желудочков мозга >45% прогнозируют перманентное течение хронического нарушения сознания.

Известен способ прогнозирования исхода острого повреждения головного мозга у пациентов неврологического и нейрохирургического профиля (патент RU 2438132, дата публикации: 27.12.2011 г.). Для этого в крови определяют уровень мозгового натрийуретического пептида на 1-3 сутки после повреждения головного мозга, а затем каждые 2-12 дней в течение 21 дня. При повышении уровня мозгового натрийуретического пептида более 700 пг/мл и/или отсутствии его снижения до нормальных показателей в динамике прогнозируют неблагоприятные исходы - глубокую инвалидизацию или смерть. Изобретение обеспечивает повышение точности прогнозирования исхода острого повреждения головного мозга.

Недостатками существующих способов являются высокая трудоемкость и экономическая стоимость.

Немаловажным фактором в генезе нарушения сознания является изменения уровня гормонов передней доли гипофиза и половых гормонов, поэтому анализ данных показателей и разработка моделей с включением наиболее информативных гормонов является перспективным направлением прогнозирования исходов у данной группы пациенток [Значение нейротрансмиттеров в регуляции функций репродуктивной системы / А.О. Иванова, М.И. Ярмолинская, Н.Н. Ткаченко [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2020. - Т. 69. - N1. - С. 95-108. https://doi.org/10.17816/JOWD69195-108.]. При клиническом обследовании пациенток с хроническим нарушением сознания диагностирована олиго- и вторичная аменорея. Однако ранее не проводилось комплексное гормональное обследование у данной группы пациентов.

Техническим результатом изобретения является расширение арсенала средств для прогнозирования исходов хронического нарушения сознания у женщин и использование в клинической практике.

Указанный технический результат достигается в способе прогнозирования благоприятного исхода хронического нарушения сознания у женщин, заключающийся в том, что определяют содержание гормонов пролактина и тиреотропного гормона в сыворотке крови, взятой из локтевой вены натощак, на фоне олиго- или вторичной аменореи, рассчитывают вероятность благоприятного исхода по следующей формуле:

где:

ТТГ - уровень тиреотропного гормона, мМЕ/л; Пролактин - уровень пролактина, мМЕ/л; при значении В1 0,7 и менее вероятен благоприятный исход ХНС - выход пациентки из состояние минимального сознания.

Способ иллюстрируется фиг., где представлена ROC-кривая прогностической эффективности заявляемого способа.

Для верификации заявленного способа определяли содержание гормонов крови в группе из 30 женщин больных с хроническим нарушением сознания на фоне олигоменореи или вторичной аменореи.

Диагноз хронического нарушения сознания устанавливается врачом-неврологом, специализирующимся на изучении данных состояний. Подтверждение диагноза проводится с помощью инструментальных обследований.

У всех пациенток с хроническим нарушением сознания отмечалась ановуляция, гипоэстрогенемия - у 80% (уровень эстрад иол а составил 52,4±20,9 пмоль/л): у пациенток в состоянии минимального сознания «плюс» уровень эстрадиола находился в пределах 53,6±24 пмоль/л, в состоянии минимального сознания «минус» - 50,2±15,9 пмоль/л, в вегетативном состоянии/синдроме ареактивного бодрствования - 51,5±21,6 пмоль/л. Гиперпролактинемия встречалась в 10% (уровень пролактина составил 1140,4±360,7 мМЕ/л) среди которых 66,6% пациенток (n=2) находились в состоянии минимального сознания «плюс», 33,3% (n=1) - в состоянии минимального сознания «минус»; гиперандрогенемия отмечена лишь у 3,3% (n=1) у пациентки в вегетативном состоянии/синдроме ареактивного бодрствования. Снижение общего уровня тестостерона отмечалась у 43,3% (n=13) обследуемых (менее 0,7 нмоль/л), среди которых 38,5% (n=5) пациенток находились в состоянии минимального сознания «плюс», 30,75% (n=4) в состоянии минимального сознания «минус», 30,75% (n=4) в вегетативном состоянии/синдроме ареактивного бодрствования. У 10% пациенток (n=3) с хроническим нарушением сознания (66,6% пациентов в состоянии минимального сознания «плюс», 33,3% пациенток в вегетативном состоянии/синдроме ареактивного бодрствования) выявлен субклинический гипотиреоз (4,69±0,9 мМЕ/л). У 67% (n=20) пациенток с хроническим нарушением сознания диагностирована нормогонадотропная недостаточность яичников, у 33% (n=10) - гипогонадотропная овариальная недостаточность.

Для статистического анализа пациентки были разделены на 3 группы по виду нарушения сознания: состояние минимального сознания «плюс», состояние минимального сознания «минус» и вегетативное состояние/синдроме ареактивного бодрствования. Проводилась оценка исходов: состояние минимального «плюс», состояние минимального сознания «минус», вегетативное состояние/синдром ареактивного бодрствования, летальный исход. Оценивалось влияние всех гормонов на благоприятный исход - выход в ясное сознание.

На основании проведенного анализа и идентификации в качестве прогностических маркеров из всех показателей тиреотропный гормон и пролактин значимо влияли на событие - выход в ясное сознание.

В табл. 1 представлен результат исследования взаимосвязи между формой нарушения сознания (состояние минимального сознания «минус») и предикторами (тиреотропный гормон, пролактин).

Уровень тиреотропного гормона также независимо связан с событием (р=0,04). По результатам регрессионного анализа формула для вычисления вероятности благоприятного исхода имеет вид:

После введения данных в формулу определяют вероятность благоприятного исхода у исследуемой пациентки. При значении В1 0,7 и менее вероятен благоприятный исход - выход пациентки в ясное сознание.

Данная модель при пороге классификации р=0,5 имеет точность - 92,3%, чувствительность - 80,0%, специфичность - 100% (табл. 2).

Способ подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1. Пациентка Б., 22 лет, поступила в отделение анестезиологии и реанимации «Российского научно-исследовательского нейрохирургического института имени профессора А.Л. Поленова» - филиал «НМИЦ им. В.А. Алмазова» (далее - отделение анестезиологии и реанимации) через 2 месяца после получения черепно-мозговой травмы (ЧМТ), ушиба головного мозга средней степени после дорожно-транспортного происшествия. На основании результатов гормонального обследования на фоне олигоменореи уровень ТТГ составил 5,73 мМЕ/л, пролактина - 206,7 мМЕ/л. На основании осмотра невролога и дополнительных инструментальных обследований установлен диагноз: вегетативное состояние/состояние ареактивного бодрствования. Проведен подсчет по вышеуказанной формуле, определена вероятность исхода нарушения сознания, составившая 0,9, что говорит о неблагоприятном прогнозе. Пациентке проводилось стандартное лечение, при повторном осмотре невролога через 6 месяцев по-прежнему диагностировано вегетативное состояние/состояние ареактивного бодрствования.

Пример 2. Пациентка О., 21 года, поступила в отделение анестезиологии и реанимации через 1 месяц после развития судорожного синдрома на фоне приема алкоголя. По данным гормонального обследования на фоне олигоменореи: уровень ТТГ составил 1,06 мМЕ/л, пролактина - 362,5 мМЕ/л. На основании осмотра невролога, дополнительных инструментальных обследований установлен диагноз: ВС/САБ. Проведен подсчет по вышеуказанной формуле, составил 0,03, что говорит о высокой вероятности благоприятного исхода. Пациентке проводилось стандартное лечение, через 4 месяца пациентка вышла в ясное сознание.

Пример 3. Пациентка Л., 41 года, поступила в отделение анестезиологии и реанимации через 4 месяца после перенесенной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в послеоперационном периоде по поводу холецистэктомии. По данным гормонального обследования на фоне олигоменореи: уровень ТТГ составил 3,9 мМЕ/л, пролактина - 142,5 мМЕ/л. На основании осмотра невролога, дополнительных инструментальных обследований установлен диагноз: состояние минимального сознания «минус». Проведен подсчет по вышеуказанной формуле, вероятность наступления благоприятного исхода составила 0,95, что говорит о низкой вероятности благоприятного исхода. Пациентке проводилось стандартное лечение, при повторном осмотре невролога через 6 месяцев диагностировано состояние минимального сознания «минус».

Заявляемый способ расширяет арсенал средств для прогнозирования исходов хронического нарушения сознания у женщин, является достаточно легко выполнимым и может быть использован в клинической практике.

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии и гинекологии, может использоваться для прогнозирования благоприятного исхода хронического нарушения сознания у женщин. Для этого определяют содержание гормонов в сыворотке крови пролактина и тиреотропного гормона, взятой из локтевой вены натощак, на фоне олигоменореи или вторичной аменореи. Рассчитывают вероятность благоприятного исхода по следующей формуле: где: ТТГ - уровень тиреотропного гормона, мМЕ/л; пролактин - уровень пролактина, мМЕ/л. При значении В1 0,7 и менее вероятен благоприятный исход - выход пациентки в ясное сознание. Изобретение расширяет арсенал средств для прогнозирования исходов хронического нарушение сознания у женщин. 2 табл., 3 пр., 1 ил.

Способ прогнозирования благоприятного исхода хронического нарушения сознания у женщин, заключающийся в том, что определяют содержание гормонов пролактина и тиреотропного гормона в сыворотке крови, взятой из локтевой вены натощак, на фоне олигоменореи или вторичной аменореи, рассчитывают вероятность благоприятного исхода по следующей формуле:

где:

ТТГ - уровень тиреотропного гормона, мМЕ/л; пролактин - уровень пролактина, мМЕ/л; при значении В1 0,7 и менее вероятен благоприятный исход хронического нарушения сознания - выход пациентки в ясное сознание.