СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ПЕРСИСТИРУЮЩИМ ВЕГЕТАТИВНЫМ СОСТОЯНИЕМ Российский патент 2003 года по МПК A61B5/476 A61K31/5513 A61K31/5517 

Изобретение относится к медицине, а именно к нейрофизиологии, нейрореанимации, неврологии и нейрохирургии, и может быть использовано для прогнозирования исходов лечения больных с персистирующим вегетативным состоянием (ПВС).

Известен способ прогнозирования исходов лечения больных с ПВС путем последовательной регистрации электроэнцефалограммы (ЭЭГ) с проведением нагрузочных проб с фотостимуляцией и гипервентиляцией в процессе лечения (Техника и методики энцефалографии / Ю.Г. Кратин, Н.П.Бехтерева, В.И. Гусельников и др. - Л.: Изд. АН СССР, 1963. - 312 с.). У больных с ПВС на ЭЭГ регистрируется крайне низкоамплитудная активность, "плоская" ЭЭГ, свидетельствующая о грубых диффузных изменениях биоэлектрической активности нейронов головного мозга, не меняющаяся при проведении фотостимуляции и гипервентиляции и не позволяющая целенаправленно спрогнозировать перспективы исхода лечения больных с ПВС.

Наиболее близким к заявляемому является способ прогнозирования исходов лечения больных с ПВС (Плеханова С.А., Гнездицкий В.В., Пирадов М.А. Роль нейрофизиологического обследования в диагностике и прогнозе персистирующего вегетативного состояния нетравматического генеза // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний. М.: НИИ неврологии РАМН. - Матер. конференции, СПб. - 2000. - С. 530), принятый за прототип, включающий в себя мониторирование ЭЭГ, картированную ЭЭГ, полисомнографию (ПСГ), мультимодальные ВП - зрительные (ЗВП) на светодиодную вспышку, соматосенсорные (ССВП), акустические стволовые (АСВП), когнитивные (РЗОО) и их динамику в оценке вегетативного состояния и выработке на этой основе ранних диагностических и прогностических нейрофизиологических критериев. ПВС - своеобразный выход из комы и клинически проявляется отсутствием каких бы то ни было признаков познавательной деятельности при сохранении чередования бодрствования и сна, функций сердечно-сосудистой системы и дыхания. При мониторировании ЭЭГ в развернутой стадии ПВС авторами выделено 3 паттерна ЭЭГ; а) изолиния или периоды с изолинией; б) значительное уплощение ЭЭГ с наличием дельта активности; в) диффузная медленная активность дельта и тета диапазона с отсутствием реакции активации. Во всех наблюдениях основной альфа-ритм отсутствовал, лишь при динамических исследованиях в единичных случаях регистрировались группы альфа подобных волн, ассоциирующихся с положительной динамикой в клинической картине (у 3-х больных). Реакция активации была слабой в 12%, а в 82% вообще отсутствовала. При исследовании ПСГ идентифицировать фазы сна вообще не представлялось возможным в 2-х случаях, а характерные для нормы циклы чередования медленный сон - быстрый сон не регистрировались ни в одном исследовании. При исследовании ЗВП на светодиодную вспышку, выполненном у 11 пациентов с ПВС, получены разнородные результаты. Неблагоприятные прогностические признаки: отсутствие корковых составляющих ССВП в обоих полушариях, волны РЗОО когнитивных ВП и позитивно-негативного комплекса ЗВП. Благоприятные прогностические признаки: наличие всех корковых компонентов ВП, особенно, ССВП и РЗОО.

Недостатки прототипа:
- отсутствие четкости и точности в определении прогностически благоприятных паттернов ЭЭГ: упоминание авторами об единичных альфа-подобных волнах, ассоциирующихся с положительной динамикой в клинической картине у 3-х больных, звучит не совсем убедительно.

- длительность и малая информативность обследования: динамическое нейрофизиологическое мониторирование с целью выявления функциональных сдвигов, не имеющее целенаправленного характера и не контролируемое специалистом, производящим обследование, - процесс длительный и не всегда достаточно информативный.

- громоздкость и многокомпонентность обследования: некоторые методы, например ПСГ, ЗВП, несут разнородную (мнение самих авторов) информацию.

- сложность интерпретации: согласно сложившимся взглядам о патофизиологических сдвигах в деятельности нейронов при повреждении (Крыжановский Г. Н. Общая патофизиология нервной системы. Руководство. - М.: Медицина, 1997. - 352 с. ) и формировании генератора патологически усиленного возбуждения (ГПУВ), характер биоэлектрической активности нейронов претерпевает значительные изменения, которые необходимо учитывать при исследовании.

- не характеризуются функциональные возможности головного мозга.

Изобретение направлено на создание способа прогнозирования исходов лечения больных с ПВС, позволяющего повысить точность прогноза путем выявления паттерна биоэлектрической активности, не проявляющегося на фоне действия ГПУВ. Изобретение позволяет целенаправленно в течение короткого промежутка времени выявить функциональные возможности головного мозга у больных с ПВС.

Сущность изобретения заключается в следующем. Во время регистрации ЭЭГ внутривенно вводят препарат бензодиазепинового ряда короткого действия методом титрования в возрастающих дозах, например мидазолам. После введения мидазолама его действие инактивируют конкурентным антагонистом флумазенилом для выявления минимальной дозы мидазолама, необходимой для стабилизации ГПУВ. По динамике ЭЭГ определяют паттерн биоэлектрической активности головного мозга, наиболее близкий к нормальному и не проявляющийся на фоне действия ГПУВ, что является благоприятным прогностическим признаком. Минимальная дозировка мидазолама, при которой выявляется наиболее близкий к норме паттерн ЭЭГ, косвенно характеризует степень устойчивости ГПУВ и его податливость к стабилизации. Отсутствие положительных перестроек ЭЭГ прогностически неблагоприятно.

При формировании ГПУВ при ПВС нарушается соотношение процессов торможения и возбуждения в ЦНС. Воздействие на ГАМК-эргическую тормозную нейромедиаторную систему бензодиазепиновым препаратом позволяет выявить степень функциональной активности этой системы и косвенно оценить степень устойчивости ГПУВ. ГАМК (γ-аминомасляная кислота) - это главный тормозный нейромедиатор в ЦНС. Электрофизиологические исследования показали, что бензодиазепины усиливают ГАМК-передачу в ЦНС (включая спинной мозг, гипоталамус, гиппокамп, черную субстанцию, кору мозжечка и мозга). Бензодиазепины повышают эффективность ГАМК-ергического синаптического торможения (через гиперполяризацию мембраны), что приводит к снижению критической нейрональной активности во многих зонах мозга.

Бензодиазепины не замещают ГАМК, но усиливают эффекты ее действия без прямой активации ГАМК_A-рецепторов или связанных с ними хлорионных каналов. Повышение тока ионов хлора, вызванное взаимодействием бензодиазепинов с ГАМК, связано с повышением частоты открытий каналов. Этот эффект ассоциируется с увеличением аффинности к ГАМК (Бертрам Г. Катцунг, Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. Том 1/ Пер. с англ.-М.-Спб.: Бином-Невский Диалект, 1998. 612 с.//с. 417-419).

Мидазолам - наиболее подходящий из бензодиазепинов по длительности действия (период полувыведения 2,5 часа), управляемости и возможности быстрой инактивации конкурентным антагонистом флумазенилом.

Заявляемый способ отличается от прототипа тем, что внутривенно методом титрования в возрастающих дозах вводят препарат бензодиазепинового ряда короткого действия, появление паттерна ЭЭГ, наиболее близкого к нормальному, оценивают как положительный прогностический признак, причем чем ниже доза препарата, при которой выявляют положительные перестройки ЭЭГ, тем благоприятнее прогноз, а отсутствие положительных перестроек ЭЭГ прогностически неблагоприятно. Кроме того вводят мидазолам в дозе от 0,02 мг/кг до 0,1 мг/кг и после введения мидазолама вводят флумазенил в дозировке, соответствующей введеннному мидазоламу.

Способ осуществляется следующим образом. На фоне регистрации ЭЭГ больному внутривенно методом титрования вводят препарат бензодиазепинового ряда короткого действия (мидазолам) в возрастающих дозах. Начальная дозировка мидазолама составляет 0,02 мг/кг. При отсутствии изменений ЭЭГ увеличивают дозу мидазолама, но не превышая суммарную дозу более 0,1 мг/кг. Появление альфа-, бета-активности оценивают как положительный прогностический признак, причем чем ниже доза мидазолама, при которой выявляются положительные перестройки ЭЭГ, тем благоприятнее прогноз. И наоборот, отсутствие близкого к нормальному паттерна ЭЭГ при дозировке мидазолама 0,1 мг/кг прогностически неблагоприятно. Для исключения случайного характера изменений ЭЭГ и выявления минимальной дозы мидазолама вводят флумазенил, также титрованием увеличивая дозировку до 0,1 мг/кг соответственно введенному мидазоламу. Обратный характер изменений ЭЭГ служит подтверждением достоверности перестроек под влиянием мидазолама, а дозировка флумазенила, при которой ЭЭГ полностью возвращается к исходной, отражает минимально необходимую для стабилизации ГПУВ дозу мидазолама.

Способ прогнозирования исходов лечения больных с ПВС разработан и прошел клинические испытания в отделении анестезиологии и реанимации РНХИ имени проф. А.Л.Поленова при лечении 18 больных с ПВС. У первой группы из 8 исследуемых пациентов, впоследствии значительно регрессировавших по неврологической симптоматике, при регистрации ЭЭГ на фоне введенного внутривенно мидазолама выявлены прогностически благоприятные изменения паттернов биоэлектрической активности - появление альфа-, бета-ритмов. У второй группы из 10 пациентов предлагаемый способ прогнозирования не выявил положительных перестроек ЭЭГ на фоне введенного мидазолама и несмотря на последующее многомесячное лечение в нейрореанимации неврологическая симптоматика у этих пациентов не регрессировала, а в ряде случаев значительно наросла с последующим летальным исходом.

Приводим примеры - выписки из историй болезни.

Пример 1.

Больной К. , 14 лет, и/б 2277-01, находился в РНХИ им. А.Л. Поленова с 09.11.2001 г. по 04.02.2002 г.

Диагноз: Тяжелая сочетанная травма (от 26.09.01). Закрытая черепно-мозговая травма. Ушиб головного мозга тяжелой степени тяжести со сдавлением левого полушария и ствола головного мозга острой эпидуральной гематомой (удалена 27.09.01) и острой субдуральной гидромой (удалена 28.09.01). Перелом правой локтевой кости в нижней трети. Трахеостомия.

При переводе в РНХИ им. А.Л. Поленова состояние крайне тяжелое субкомпенсированное по витальным функциям. Неврологически: уровень сознания - персистирующее вегетативное состояние (взгляд не фиксирует, заданий не выполняет, сохранен цикл сна и бодрствования, зрачки узкие, реакция на свет живая, окулоцефалические рефлексы сохранены, лицо симметричное, тризм, язык за линией зубов по средней линии, глоточный рефлекс высокий, самостоятельно не глотает, питание зондовое. Тетрапарез с выраженным повышением мышечного тонуса в сгибателях рук и разгибателях ног. Дыхание спонтанное, через трахеостому. Периодически отмечаются диэнцефальные кризы, сопровождающиеся гипертонусом сгибателей рук и разгибателей ног, гипертермией, изотермией, повышением А/Д, ЧСС, ЧД, гиперемией и сальностью лица и кожных покровов. На компьютерной томограмме (КТ) - пневмоцефалия (эвакуация воздуха 14.11.01). При проведении триплексного сканирования церебрального кровотока выявлена гипоперфузия свола мозга и полушарий, больше слева.

13.11.01. при проведении пробы с мидазоламом по вышеописанному способу прогнозирования на ЭЭГ зарегистрированы следующие изменения:
исходная ЭЭГ - регистрируется крайне низкоамплитудная активность - "плоская" ЭЭГ, свидетельствующая о грубых диффузных изменениях биоэлектрической активности нейронов головного мозга не меняющаяся при проведении фотостимуляции и гипервентиляции (фиг.1)
введение 1-2 мг мидазолама - появляется активность бета-диапазона (14-16 колебаний в секунду, амплитудой до 7 мкВ) в сочетании с высокочастотной альфа-активностью (12-11 колебаний в секунду, амплитудой 10-15 мкВ)(фиг.2);
введение 3-5 мг мидазолама - увеличивается индекс альфа-волн с возрастанием амплитуды до 20-25 мкВ (фиг.3);
введение 1-2 мг анексата (флумазенила)- снижение амплитуды альфа-волн до 10-15 мкВ (фиг.4);
введение 3-5 мг анексата (флумазенила) - исчезновение быстрых альфа- и бета-ритмов и появление медленноволновой тета-активности (фиг.5);
прекращение действия анексата(флумазенила) - исходная - "плоская" ЭЭГ (фиг.6).

Полученные изменения паттерна ЭЭГ позволили сделать вывод о благоприятном прогнозе исхода лечения.

С момента поступления в отделение реанимации РНХИ им. А.Л. Поленова проводилась интенсивная терапия, включавшая в себя общепринятое ведение больных с ПВС, направленная на улучшение мозгового метаболизма, поддержание адекватной перфузии мозга, нейромедиаторная терапия. Также проводилась терапия, направленная на разрушение ГПУВ (лечебный наркоз, полимодальная сенсорная стимуляция и т. д.) и антибактериальная терапия.

На фоне проводимой терапии отмечается значительная положительная динамика в неврологическом статусе пациента. На момент выписки состояние больного компенсированное. Гемодинамика стабильная, дыхание спонтанное адекватное (трахеостома убрана, трахеостомический ход зажил). Уровень сознания: малое сознание (отчетливо фиксирует взгляд, следит глазами за предметами, возможен элементарный контакт - по просьбе берет игрушки, пожимает руку, эмоционально реагирует на обращенную речь, смотрит телевизор, сигнализирует на позыв к мочеиспусканию, слов не произносит). Значительно уменьшился тонус в руках, но сохраняется правосторонний гемипарез с повышением тонуса по пиримидному типу, сидит в коляске. Значительная положительная динамика по ЭЭГ и транскраниальной доплерографии.

Пример 2.

Больная Я. , 13 лет, и/б 2317-99, находилась в РНХИ им. А.Л. Поленова с 02.12.1999 по 24.03.2000 г.

Диагноз: Интраоперационная остановка сердца от 02.11.99 г. Постгипоксическая энцефалопатия, персистирующее вегетативное состояние (апаллический синдром). Гипертензионно-гидроцефальный синдром. Вентрикуло-перитонеальное шунтирование от 28.12.99 г.

При переводе в РНХИ им. А.Л. Поленова состояние крайне тяжелое компенсированное по витальным функциям. Неврологически: уровень сознания - персистирующее вегетативное состояние (взгляд не фиксирует, заданий не выполняет, сохранен цикл сна и бодрствования, зрачки S>D, узкие, фотореакции снижены, глаза ротированы вправо, лицо симметричное, тризм, глотание сохранено, но поперхивается, питание зондовое. Тетрапарез с выраженным повышением мышечного тонуса в сгибателях рук и разгибателях ног. Патологические стопные знаки с обеих сторон. Дыхание спонтанное, через трахеостому. Периодически отмечаются диэнцефальные кризы, сопровождающиеся гипертонусом сгибателей рук и разгибателей ног, гипертермией, изотермией, повышением А/Д, ЧСС, ЧД, гиперемией и сальностью лица и кожных покровов. При осмотре глазного дна - начальные застойные диски зрительных нервов. На КТ - умеренно выраженная гидроцефалия, расширение сильвиевой щели и субарахноидальных пространств.

14.12.99 при проведении пробы с мидазоламом по вышеописанному способу прогнозирования на ЭЭГ зарегистрированы следующие изменения:
исходная ЭЭГ - регистрируется крайне низкоамплитудная активность, грубые диффузные изменения биоэлектрической активности нейронов ("плоская" ЭЭГ), не меняющаяся при проведении фотостимуляции и гипервентиляции (фиг.7);
введение 5 мг мидазолама - ЭЭГ без динамики (фиг.8);
введение 5 мг флумазенила - ЭЭГ без динамики (фиг.9).

Полученные изменения паттерна ЭЭГ позволили сделать вывод о неблагоприятном прогнозе исхода лечения.

С момента поступления в отделение реанимации РНХИ им. А.Л. Поленова проводилась интенсивная терапия включавшая в себя общепринятое ведение больных с ПВС, направленная на улучшение мозгового метаболизма, поддержание адекватной перфузии мозга, нейромедиаторная терапия, физиотерапия. Также проводилась терапия, направленная на разрушение ГПУВ (лечебный наркоз, полимодальная сенсорная стимуляция и т. д.) и антибактериальная терапия.

На фоне проводимой терапии отмечается отрицательная динамика в неврологическом статусе, заключающаяся в нарастании гидроцефалии, появлением диэнцефально-катаболического синдрома, угнетении фотореакций, появлении насильственных движений, генерализованной реакции на боль, выражающейся в резком учащении дыхания и усилении спастики мышц всего тела (лица, сгибателей рук и разгибателей ног). На ЭЭГ также отрицательная динамика: дизритмическая активность с появлением монотонных тета-волн, ирритацией стволовых структур на диэнцефально-мезенцефальном уровне с отсутствием реакции на фотостимуляцию. По данным позитронно-эмиссионной томографии от 25.02.2000 г. отмечается диффузная атрофия коры больших полушарий головного мозга со значительным снижением кровотока, открытая симметричная гидроцефалия.

На момент выписки состояние больной компенсированное. Гемодинамика стабильная, дыхание спонтанное адекватное (трахеостома убрана, трахеостомический ход зажил). Неврологически: уровень сознания прежний, без динамики, - ПВС (апаллический синдром), купированы диэнцефально-катаболические кризы, восстановился окулоцефалический рефлекс, зрачки S=D, патологических знаков нет. Контрактуры локтевых, лучезапястных, коленных и голеностопных суставов.

Использование заявляемого способа прогнозирования исходов лечения больных с ПВС путем регистрации ЭЭГ на фоне вводимого методом титрования мидазолама позволяет выявить паттерн биоэлектрической активности нейронов головного мозга у больных с ПВС, не проявляющийся на фоне действия ГПУВ, а введение методом титрования конкурентного антагониста флумазенила позволяет верифицировать воздействие мидазолама на положительные перестройки ЭЭГ.

Способ позволяет спрогнозировать эффективность или неэффективность проводимого лечения в динамике и на ранних этапах определить перспективных в плане исходов больных с ПВС.

Изобретение относится к медицине, а именно к нейрофизиологии, нейрореанимации, неврологии и нейрохирургии, и может быть использовано для прогнозирования исходов лечения больных с персистирующим вегетативным состоянием (ПВС). Регистрируют электроэнцефалограмму (ЭЭГ) в динамике. Внутривенно методом титрования в возрастающих дозах вводят препарат бензодиазепинового ряда короткого действия. Появление в паттерне биоэлектрической активности головного мозга на ЭЭГ альфа- и бета-волн оценивают как положительный прогностический признак. Чем ниже доза препарата, при которой выявляют положительные перестройки ЭЭГ, тем благоприятнее прогноз. Отсутствие положительных перестроек ЭЭГ прогностически неблагоприятно. При этом мидазолам вводят в дозе от 0,02 до 0,1 мг/кг. Достоверность перестроек ЭЭГ подтверждают введением флумазенила в дозе, соответствующей введенному мидазоламу, и наблюдению обратного характера перестроек ЭЭГ. Способ позволяет повысить достоверность прогноза. 2 з.п.ф-лы, 9 ил.

1. Способ прогнозирования исходов лечения больных с персистирующим вегетативным состоянием путем регистрации электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в динамике, отличающийся тем, что внутривенно методом титрования в возрастающих дозах вводят препарат бензодиазепинового ряда короткого действия и появление в паттерне биоэлектрической активности головного мозга на ЭЭГ альфа- и бета-волн оценивают как положительный прогностический признак, причем, чем ниже доза препарата, при которой выявляют положительные перестройки ЭЭГ, тем благоприятнее прогноз, а отсутствие положительных перестроек ЭЭГ прогностически неблагоприятно. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводят мидазолам в дозе от 0,02 до 0,1 мг/кг. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что подтверждают достоверность перестроек ЭЭГ путем введения флумазенила в дозе, соответствующей введенному мидазоламу, и наблюдения обратного характера перестроек ЭЭГ.