СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЖЕЛУДОЧКОВОЙ ЭКСТРАСИСТОЛИИ ВЫСОКИХ ГРАДАЦИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И СОХРАНЕННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА Российский патент 2018 года по МПК A61B8/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, и может использоваться для прогнозирования желудочковой экстрасистолии (ЖЭ) высоких градаций у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса (ХСН-СФВ) левого желудочка (ЛЖ).

Аналогом и прототипом изобретения является исследование Кузнецова В.А. и соавт., посвященное выявлению предикторов развития желудочковых аритмий (ЖА) высоких градаций и их прогнозированию в популяции больных с ишемической болезнью сердца, включенных в Регистр проведенных операций коронарной ангиографии [1, 2]. Пациентам выполнялось комплексное клиническое и эхокардиографическое обследование, и было выявлено, что статистически значимыми показателями для прогнозирования ЖА высоких градаций являются возраст, увеличение конечно-диастолического диаметра (КДД) ЛЖ и снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Вероятность развития ЖА высоких градаций предлагается рассчитывать по формуле: Р=-4,216+(-0,048)EF+0,082×LV+0,032 × возраст, где Р - вероятность развития ЖА; EF - фракция выброса ЛЖ, LV - КДД ЛЖ. При значениях более 0,212 прогнозируют развитие ЖА высоких градаций.

В данное исследование были включены пациенты с ХСН как с сохраненной, так и со сниженной ФВ ЛЖ. При этом в группе больных с ЖА высоких градаций ФВ ЛЖ была достоверно ниже, и наличие снижения ФВ ЛЖ являлось статистически значимым показателем для прогноза ЖА высоких градаций, что нашло отражение в формуле для расчета вероятности ее возникновения. Для определения градации ЖЭ в работе Кузнецова В.А. и соавт. предлагается классификация В. Lown и М. Wolf (1971), разработанная для пациентов, перенесших инфаркт миокарда [3], тогда как для пациентов без инфаркта миокарда в анамнезе предпочтительно использование данной классификации в модификации М. Ryan и сотр. (1975) [4,5].

По мнению авторов заявляемого способа, недостатком способа Кузнецова В.А. и соавт. является невозможность применения данного способа у пациентов с ХСН-СФВ.

Способ прогнозирования ЖЭ высоких градаций у пациентов с ХСН-СФВ в доступной литературе нами не обнаружен.

Техническим результатом изобретения является возможность прогнозирования желудочковой экстрасистолии высоких градаций у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка.

Технический результат изобретения достигается тем, что у пациентов с ХСН-СФВ проводят эхокардиографию (ЭХОКГ) и определяют толщину межжелудочковой перегородки (МЖП), индекс конечно-диастолического объема (ИКДО) и степень диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ. Прогноз ЖЭ высоких градаций у данной категории пациентов осуществляют с помощью формулы:

где P - прогностический коэффициент ЖЭ высоких градаций, х -толщина МЖП (см), у - ИКДО (мл/м²), z - степень ДД ЛЖ. При Р≥0,4 прогнозируют ЖЭ высоких градаций у данной категории пациентов.

Способ осуществляется следующим образом.

Пациентам с ХСН-СФВ (ФВ ЛЖ не менее 50% при определении по методу Simpson по данным двумерной эхокардиографии) проводят ЭХОКГ в покое. Все измерения и расчеты выполняют в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации сердечно-сосудистой визуализации (European Association of Cardiovascular Imaging, EACVI) и Американского эхокардиографического общества (American Society of Echocardiography, ASE) [6]. Проводят измерение толщины межжелудочковой перегородки (МЖП), конечно-диастолического объема (КДО, мл) и расчет индексированного к площади поверхности тела показателя КДО (ИКДО). С целью оценки диастолической функции ЛЖ в импульсно-волновом режиме измеряют показатели трансмитрального кровотока: пиковые скорости раннего (Е), позднего (А) диастолического наполнения и время замедления кровотока раннего диастолического наполнения (DT), рассчитывают отношение Е/А в покое. При помощи тканевого допплеровского исследования оценивают скорости движения перегородочной и латеральной частей фиброзного кольца митрального клапана в раннюю (Е’) диастолу, рассчитывают отношение Е/Е’. Нарушение диастолической функции диагностируют при наличии снижения перегородочной и латеральной скоростей Е’ до значений менее 8 и 10 см/с соответственно и увеличении рассчитанного индекса объема левого предсердия до 34 мл/м² и более. При отсутствии данных изменений констатируют наличие нормальной диастолической функции ЛЖ и степень ДД оценивают как нулевую. При наличии ДД для определения ее степени применяют следующие критерии: ДД I степени - снижение отношения Е/А менее 0,8 и удлинение DT более 200 мс; ДД II степени - отношение Е/А более 0,8, но менее 2, отношение Е/Е’ более 8; ДД 3 степени - Е/А более 2 в сочетании с укорочением DT до значений менее 160 мс.

Прогноз ЖЭ высоких градаций у данной категории пациентов осуществляют с помощью формулы:

где Р - прогностический коэффициент ЖЭ высоких градаций, х -толщина МЖП (см), у - ИКДО (мл/м²), z - степень ДД ЛЖ. При Р≥0,4 прогнозируют ЖЭ высоких градаций у данной категории пациентов.

Существенные отличительные признаки заявляемого способа и причинно-следственная связь между ними и достигаемым результатом.

Половина пациентов с ХСН имеет ФВ ЛЖ, превышающую 50% [7, 8]. Применение имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов для профилактики жизнеугрожающих ЖА и различных групп современных фармакологических препаратов привело к увеличению выживаемости пациентов с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ, но не повлияло на прогноз больных с ХСН-СФВ [9]. Согласно результатам мета-анализов проспективных исследований, в течение 4-летнего периода наблюдения умирает до 32,1% пациентов с наличием данного патологического синдрома [10]. Одной из основных причин смерти пациентов с ХСН-СФВ являются жизнеугрожающие нарушения ритма - до 18% летальных исходов имеют аритмический генез [11]. В исследовании I-Preserve в 26% случаев наблюдалась внезапная сердечная смерть (ВСС) [12], основными причинами которой, как известно, в том числе у пациентов с ХСН, являются ЖА - желудочковая тахикардия (ЖТ) и фибрилляция желудочков [13, 14].

Наличие ДД и морфологических изменений левых камер сердца, сопровождающих ХСН-СФВ, создает предпосылки для развития нарушений сердечного ритма. Фиброз и гипертрофия ЛЖ, обусловливающие формирование ДД, приводят к электрическому ремоделированию миокарда и, как следствие, появлению ЖА [15].

Известно, что наличие гипертрофии ЛЖ, дилатации полости ЛЖ и его ДД ассоциируются с более частым возникновением ЖА и более высокими градациями ЖЭ [16-18]. Результаты многочисленных исследований доказали, что прогностическая значимость ЖЭ высоких градаций по классификации В. Lown и М. Wolf (1971) в модификации М. Ryan и сотр. (1975) (полиморфной, парной ЖЭ и неустойчивых эпизодов ЖТ) велика как у пациентов без структурных изменений сердца, так и у пациентов с гипертрофией ЛЖ и ХСН [19-21]. Наличие данных ЖА ассоциируется с более высокой частотой госпитализаций и риском смерти, возникновением или ухудшением течения ХСН.

Таким образом, выявление группы пациентов с ЖЭ высоких градаций и высоким риском ВСС является приоритетной задачей при ведении пациентов с ХСН-СФВ, как требующей более тщательного наблюдения, обследования и своевременного назначения антиаритмической терапии.

121 пациенту с установленным диагнозом ХСН-СФВ (возраст 63,5±8,0 лет) с целью выявления предикторов ЖЭ высоких градаций (группа расчета) было выполнено общеклиническое врачебное исследование, ЭХОКГ и односуточное холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ. ЭХОКГ в покое проводилось на аппарате Vivid 4 (General Electric, США). ХМ ЭКГ было выполнено с использованием носимых аппаратов «КАРДИОТЕХНИКА-04-8(М)» (ИНКАРТ, Санкт-Петербург, Россия). Для оценки выявляемых ЖА применялась классификация ЖЭ В. Lown и М. Wolf (1971) в модификации М. Ryan и сотр. (1975): 0 градация - отсутствие желудочковых экстрасистол (ЖЭ) за 24 часа мониторного наблюдения; I градация - менее 30 ЖЭ за любой час мониторирования; II градация - более 30 ЖЭ за любой час мониторирования; III градация - полиморфные ЖЭ; IVa градация - парные мономорфные ЖЭ; IVб градация - парные полиморфные ЖЭ; V градация - неустойчивые эпизоды желудочковой тахикардии (ЖТ) - три или более подряд ЖЭ с частотой более 100 в 1 минуту. Результаты оценки определялись по максимально значимой зарегистрированной градации. В случае диагностирования ЖЭ III градации и выше констатировали наличие ЖЭ высоких градаций.

Все пациенты были разделены на 2 подгруппы в зависимости от наличия ЖЭ высоких градаций: 1-я подгруппа - 85 пациентов без ЖЭ высоких градаций, 2-я подгруппа - 36 пациентов с ЖЭ высоких градаций. Основные клинико-функциональные характеристики в подгруппах достоверно не отличались (табл. 1).

В моделировании взаимосвязи параметров эхокардиографии и случаев возникновения ЖЭ высоких градаций применялся метод бинарной логистической регрессии. Относительный вклад отдельных признаков в развитие ЖЭ высоких градаций выражался величиной статистики Вальда. В качестве критерия согласия реального распределения наблюдений и прогноза вероятности регистрации ЖЭ высоких градаций на основе уравнения логистической регрессии использовался процент правильной переклассификации (показатель «точность»). При оценке уравнения регрессии применялся метод пошагового включения предикторов, который ранжирует признаки в соответствии с их вкладом в модель.

Согласно полученным данным, наибольший вклад в модель вносят: толщина МЖП (р=0,007377395; Wald=7,436033; ехр(В)=1325,783), ИКДО (р=0,04449608; Wald=4,125962; ехр(В)=1,061735) и степень ДД (р=0,00001884025; Wald=19,90286; ехр(В)=5,263975).

Наиболее сильное влияние на зависимую переменную (наличие ЖЭ высоких градаций) оказывает переменная «степень ДД» (р=0,00001884025; Wald=19,90286; ехр(В)=5,263975). Это обозначает, что при увеличении степени ДД на 1 градацию (при прочих равных условиях) вероятность развития ЖЭ высоких градаций увеличивается в 5,26 раз.

Второе по значимости влияние оказала переменная «толщина МЖП» (р=0,007377395; Wald=7,436033; ехр(В)=1325,783): увеличение толщины МЖП на 0,01 см (при прочих равных условиях) увеличивает вероятность шансов возникновения ЖЭ высоких градаций в 13,26 раз.

Третьей значимой переменной стала переменная «ИКДО» (р=0,04449608; Wald=4,125962; ехр(В)=1,061735). Это означает, что вероятность возникновения ЖЭ высоких градаций при возрастании ИКДО на 1 мл/м² (при прочих равных условиях) увеличивается в 1,06 раз или на 6%.

На основании полученных данных была выведена формула для определения вероятности возникновения ЖЭ высоких градаций у пациентов с ХСН-СФВ:

где Р - прогностический коэффициент ЖЭ высоких градаций, х -толщина МЖП (см), у - ИКДО (мл/м²), z - степень ДД ЛЖ. При Р≥0,4 прогнозируют ЖЭ высоких градаций у данной категории пациентов.

По результатам ХМ ЭКГ, в группе расчета ЖЭ высоких градаций была диагностирована у 36 пациентов, из них у 28 пациентов значение прогностического коэффициента, рассчитанного по формуле, превышало 0,4, у 8 пациентов - прогноз оказался неверен. У 85 больных ЖЭ высоких градаций выявлена не была, при этом в 70 случаях ЖЭ высоких градаций не прогнозировалась при использовании заявляемого способа, в 15 - прогноз был ложно положительным.

Примеры из клинической практики

Пример 1. Пациентка Б., 63 лет, предъявляла жалобы на перебои в работе сердца. Длительный анамнез гипертонической болезни, ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения II ф.к., ХСН II ф.к. (ФВ ЛЖ 59,14%). Последовательно проведены ЭХОКГ и односуточное ХМ ЭКГ. Получены следующие значения: толщина МЖП - 1,08 см, ИКДО - 49,3 мл/кг², ДД I степени. Прогностический коэффициент, рассчитанный по формуле, равен 0,13, что не соответствует прогнозу ЖЭ высоких градаций. По результатам ХМ ЭКГ у пациентки была диагностирована редкая одиночная ЖЭ (ЖЭ I градации).

Пример 2. Пациентка А., 59 лет, жалобы на перебои в работе сердца, сердцебиения не предъявляла. Длительный анамнез гипертонической болезни, ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения II ф.к., ХСН II ф.к. (ФВ ЛЖ 66,97%). Последовательно проведены ЭХОКГ и односуточное ХМ ЭКГ. Получены следующие значения: толщина МЖП - 1,2 см, ИКДО - 52,2 мл/кг², ДД II степени. Прогностический коэффициент равен 0,70, что соответствует прогнозу ЖЭ высоких градаций. По результатам ХМ ЭКГ у пациентки диагностировано наличие ЖЭ V градации (эпизоды неустойчивой ЖТ).

Для проверки точности полученной формулы был проведен анализ на контрольной группе. С помощью заявляемого способа нами было обследовано 42 пациента (возраст 62,0±8,5 лет) с ХСН-СФВ. По основным клинико-функциональным характеристикам группы расчета и контрольная достоверно не отличались (табл. 2).

Всем пациентам из группы контроля были последовательно проведены ЭХОКГ и односуточное ХМ ЭКГ. ЖЭ высоких градаций была диагностирована у 22 пациентов, из них у 18 пациентов прогноз с применением заявляемого способа оказался верен. У 20 больных, по результатам ХМ ЭКГ, ЖЭ высоких градаций выявлена не была, при этом в 14 случаях ЖЭ высоких градаций не прогнозировалась, в 6 - прогноз был положительным.

Чувствительность заявляемого способа, составляющая 77,8%, рассчитана нами по формуле:

ЧС=ИП/(ИП+ЛО)⋅100%,

где

ЧС - чувствительность способа;

ИП - истинно положительные результаты;

ЛО - ложно отрицательные результаты.

Для группы расчета ЧС составила 77,8%:

ЧС=28/(28+8)⋅100%=77,8

Для группы контроля ЧС составила 81,8%:

ЧС=18/(18+4)⋅100%=81,8

ЧС для обеих групп вместе составила 79,3%:

ЧС=46/(46+12)⋅100%=79,3

Точность заявляемого способа, составляющая 81,0%, рассчитана по формуле:

ТС=(ИП+ИО)/(ИП+ИО+ЛП+ЛО)⋅100%,

где

ТС - точность способа;

ИП - истинно положительные результаты;

ИО - истинно отрицательные результаты;

ЛП - ложно положительные результаты;

ЛО - ложно отрицательные результаты.

Для группы расчета ТС составила 81,0%:

ТС=(28+70)/(28+70+15+8)⋅100%=81,0

Для группы контроля ТС составила 76,2%:

ТС=(18+14)/(18+14+6+4)⋅100%=76,2

ТС для обеих групп вместе составила 79,8%:

ТС=(46+84)/(46+84+21+12)⋅100%=79,8

Специфичность заявляемого способа, составляющая 82,4%, рассчитана по формуле:

СП=ИО/(ИО+ЛП)⋅100%,

где

СП - специфичность способа

ИО - истинно отрицательные результаты;

ЛП - ложно положительные результаты.

Для группы расчета СП составила 82,4%:

СП=70/(70+15)⋅100%=82,4%

Для группы контроля СП составила 70%:

СП=14/(14+6)⋅100%=70,0%

СП для обеих групп вместе составила 80%:

СП=84/(84+21)⋅100%=80,0%

При проведении ROC-анализа полученной модели площадь под ROC-кривой (AUC) для группы расчета составила 0,852 (95% ДИ от 0,776 до 0,910; р<0,0001), для группы контроля - 0,818 (95% ДИ от 0,669 до 0,920; р<0,0001), для обеих групп вместе - 0,855 (95% ДИ от 0,792 до 0,905; р<0,0001), что свидетельствует об очень хорошем качестве модели прогнозирования (приложение 1-3).

Таким образом, впервые разработан способ, позволяющий прогнозировать желудочковую экстрасистолию высоких градаций у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка.

Список литературы

1. Кузнецов В.А., Юркина Ю.А., Тодосийчук В.В. и соавт. Предикторы желудочковых аритмий высоких градаций у пациентов, направленных на коронарографию. Кардиология. 2014; 54(8): 44-48.

2. Кузнецов В.А., Тодосийчук В.В., Юркина Ю.А. и соавт. Прогнозирование риска развития желудочковых аритмий высоких градаций у пациентов, направленных на коронарную ангиографию. Сибирский медицинский журнал. 2015; 30(1): 105-111.

3. Lown, Wolf М. Approaches to sudden death from coronary heart disease. Circulation. 1971; 44: 130-142.

4. M Ryan, В Lown, H Hom Ventricular-ectopic activity in patients with coronary heart disease. N Engl J Med. 1975; 252: 224-229.

5. Lown B, Calvert AF, Armington R, et al. Monitoring for serious arrhythmias and high risk of sudden death. Circulation. 1975; 52 (6 Suppl): 111189-98.

6. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2015; 28 (1): 1-39.

7. Cleland J.G.F, Swedberg K, Follath F, et al. The EuroHeart Failure survey programme - a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: Patient characteristics and diagnosis. Eur. Heart J. 2003; 24 (5): 442-463.

8. Hogg K, Swedberg K, McMurray J. Heart Failure with preserved left ventricular systolic function: epidemiology, clinical characteristics, and prognosis. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43 (3): 317-327.

9. Owan ТЕ, Hodge DO, Herges RM, et al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006; 355 (3): 251-259.

10. Somaratne JB, Berry C, McMurray J J, et al. The prognostic significance of heart failure with preserved left ventricular ejection fraction: a literature-based meta-analysis. Eur J Heart Fail. 2009; 11 (9): 855-862.

11. Curtis JP, Sokol SI, Wang Y, et al. The association of left ventricular ejection fraction, mortality, and cause of death in stable outpatients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2003; 42 (4): 736-742.

12. Zile MR, Gaasch WH, Anand IS, et al. Mode of death in patients with heart failure and a preserved ejection fraction: results from the Irbesartan in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Study (l-Preserve) trial. Circulation. 2010; 121 (12): 1393-405.

13. Бокерия О.Л., Биниашвили М.Б. Внезапная сердечная смерть и ишемическая болезнь сердца. Анналы аритмологии. 2013; 10(2): 69-79.

14. Bigger JT Jr. Why patients with congestive heart failure die: arrhythmias and sudden cardiac death. Circulation. 1987; 75 (5 Pt 2): IV28-35.

15. Некрасова Т.В., Перепеч Н.Б. Нарушения ритма сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса. Обзор литературы. Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11: медицина. 2014; 3: 27-37.

16. Chatterjee K. Diastolic and systolic heart failure - similarities and differences - part I. Cardiology Rounds. 2005; 9; 9; 1-6.

17. Siegel D, Cheitlin MD, Black DM et al. Risk of ventricular arrhythmias in hypertensive men with left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol. 1990; 65(11): 742-7.

18. Palmiero P, Maiello M. Ventricular arrhythmias and left ventricular hypertrophy in essential hypertension. Minerva Cardioangiol. 2000; 48 (12): 427-34.

19. Lin CY, Chang SL, Lin YJ et al. Long-term outcome of multiform premature ventricular complexes in structurally normal heart. Int J Cardiol. 2015; 180: 80-5.

20. Ephrem G, Levine M, Friedmann P et al. The prognostic significance of frequency and morphology of premature ventricular complexes during ambulatory holter monitoring. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2013; 18(2): 118-25.

21. Bikkina M, Larson MG, Levy D. Asymptomatic ventricular arrhythmias and mortality risk in subjects with left ventricular hypertrophy. J Am Coll Cardiol. 1993; 22(4): 1111-6.

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии. Проводят эхокардиографию и определяют толщину межжелудочковой перегородки, индекс конечно-диастолического объема и степень диастолической дисфункции левого желудочка. Прогноз желудочковой экстрасистолии высоких градаций у данной категории пациентов осуществляют с помощью разработанной формулы, используя вышеуказанные предикторы. При значении прогностического коэффициента ≥0,4 прогнозируют ЖЭ высоких градаций у данной категории пациентов. Способ позволяет с высокой точностью осуществить прогнозирование желудочковой экстрасистолии высоких градаций у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка. 3 ил., 2 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования желудочковой экстрасистолии (ЖЭ) высоких градаций у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ), заключающийся в проведении эхокардиографии и определении толщины межжелудочковой перегородки (МЖП), индекса конечно-диастолического объема (ИКДО) и степени диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ, и прогноз ЖЭ высоких градаций у данной категории пациентов осуществляют с помощью формулы:

где Р - прогностический коэффициент ЖЭ высоких градаций, х - толщина МЖП (см), у - ИКДО (мл/м²), z - степень ДД ЛЖ, и при значении Р≥0,4 прогнозируют ЖЭ высоких градаций у данной категории пациентов.