Способ сцинтиграфической диагностики постинфарктного воспаления Российский патент 2023 года по МПК A61B6/00 G01T1/161 

Изобретение относится к медицине, а именно к радионуклидной диагностике, и может применяться в кардиологии.

Наличие взаимосвязи локального и системного воспаления у больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ), с последующим неблагоприятным ремоделированием было показано в нескольких исследованиях [1, 2, 3, 4]. В связи с этим изучается возможность применения противовоспалительной терапии у данной категории пациентов [2, 3, 4, 5]. Однако отсутствуют неинвазивные методы, позволяющие визуализировать воспаление в зоне инфаркта миокарда, определять показания для назначения противовоспалительной терапии и оценивать динамику лечения. Известно, что зона постинфарктного воспаления инфильтрирована макрофагами, которые экспрессируют рецепторы к соматостатину 2 типа [6, 7].

В настоящее время известен способ топической диагностики воспалительных заболеваний сердца, включающий внутривенное введение аутолейкоцитов, меченных ^99mТс-гексаметиленпропиленаминоксимом и проведение 2 радионуклидных исследований при неизменном положении тела пациента относительно детектора гамма-камеры, отличающийся тем, что радиофармпрепарат вводят однократно болюсно и первоначально регистрируют изображения камер сердца в процессе прохождения болюса радиофармпрепарата сразу после его введения, а затем через 3,5±0,5 ч выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию и сопоставляют полученные изображения контуров сердца, восходящей аорты, легочной артерии с томосрезами и определяют местоположение воспалительного очага в сердце [8].

Данный способ имеет несколько недостатков, к числу которых относятся трудоемкость и приготовление радиофармпрепарата (суспензии радиомеченных лейкоцитов). Кроме того, данный способ позволяет диагностировать преимущественно острое нейтрофильное воспаление, в то время как зона постинфарктного воспаления характеризуется преобладанием моноцитов и макрофагов [7].

Известен способ визуализации воспаления в миокарде путем позитронно-эмиссионной томографии с 68Ga-DOTATOC [9], которая позволяет диагностировать гиперэкспрессию соматостатиновых рецепторов макрофагов в миокарде.

Недостатками способа являются высокая стоимость, низкая доступность вследствие ультракороткого времени полураспада 68Ga (68 минут) и необходимости использования радиофармпрепарата на месте получения, а также высокая чувствительность метода к движениям пациента во время обследования.

В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.

Задачей изобретения является разработка способа сцинтиграфической диагностики постинфарктного воспаления с использованием радиофармпрепарата, меченного 99m-технецием (период полураспада 6 ч), который дает возможность неинвазивно оценивать распределение макрофагов в миокарде, является доступным и имеет низкую чувствительность к движениям пациента во время обследования.

Поставленная задача решается путем внутривенного введения радиофармпрепарата ^99mТс-Тектротид (99mТс-HYNIC- [D-Phe Tyr-октреотид] трифторацетат) в дозе 15 MКи, выполнения через 3 ч однофотонной эмиссионной компьютерной томографии грудной клетки на гамма-камере при увеличении 1,0, матрице сканирования 128×128, времени записи - 15 секунд на каждую проекцию, с последующим низкодозовым рентгеновским томографическим исследованием грудной клетки. На сцинтиграммах определяют интенсивность аккумуляции ^99mТс-Тектротида в миокарде по соотношению очаг/полость, а также распределение радиофармпрепарата. При интенсивности аккумуляции ^99mТс-Тектротида очаг/полость более 1,5 диагностируют в данной зоне постинфарктное воспаление.

Предлагаемый способ является новым по сравнению с известными ранее, поскольку в настоящее время радиофармпрепарат ^99mТс-Тектротид применяется лишь для диагностики нейроэндокринных опухолей с вовлечением рецепторов соматостатина [8].

Новые признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.

Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть использован для диагностики постинфарктного воспаления и оценки его интенсивности в динамике.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенной к нему фигуре.

На фиг. 1 изображено А - сцинтиграмма, на которой визуализируется высокая аккумуляция ^99mТс-Тектротида в области верхушки, передней стенке, перегородки и апикальных отделах боковой стенки левого желудочка; Б - сцинтиграмма, на которой визуализируется дефект накопления ^99mТс-Технетрила, введенного внутривенно в состоянии физиологического покоя пациента. Дефекты накопления ^99mТс-Технетрила совпадают с зонами поглощения ^99mТсТектротида. В - показаны парные магнитно-резонансные-изображения сердца с поздним усилением гадолиния (LGE). Область инфаркта миокарда появляется как область гиперконтрастирования на изображениях LGE и совпадает с зонами дефектов накопления ^99mТс-Технетрила и повышенной аккумуляции ^99mТс-Тектротида.

Способ апробирован на 15 больных с острым передним инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и 10 больных контрольной группы (больные со стабильной ишемической болезнью сердца). Сцинтиграфию с ^99mТс-Тектротидом выполняли на 7 сутки после развития симптомов острого инфаркта миокарда. Рассчитывали соотношение очаг накопления/полость левого желудочка, а также объем накопления ^99mТс-Тектротида в миллилитрах. Локализацию и объем некроза в миокарде верифицировали методом перфузионной сцинтиграфии миокарда в покое (в баллах) [9] и методом магнитно-резонансной томографии сердца с контрастированием в миллилитрах [10, 11].

Очаги повышенной аккумуляции ^99mТс-Тектротида были выявлены у 13 из 15 больных с подострым передним инфарктом миокарда, при этом локализация очагов накопления радиофармпрепарата во всех случаях совпадала с зоной некроза по данным магнитно-резонансной томографии и гипоперфузии по данным перфузионной сцинтиграфии миокарда.

Корреляционный анализ по Спирмену показал наличие сильной взаимосвязи между объемом аккумуляции ^99mТс-Тектротида в миокарде с дефектом перфузии (r=0,84) и с объемом некроза (r=0,73).

В контрольной группе ни у одного обследованного аккумуляции ^99mТс-Тектротида выявлено не было.

Клинический пример

Мужчина 51 год с острой болью в груди продолжительностью 7 часов поступил в отделение неотложной кардиологии в порядке скорой медицинской помощи. На электрокардиограмме имелись зубцы QS в отведениях V1-V3 и элевация сегмента ST в отведениях V2-V3. Эхокардиография показала гипокинез верхушки, перегородки и передней стенки левого желудочка (ЛЖ) и фракцию выброса ЛЖ 44%. Уровень тропонина I был повышен до 3,81 нг/мл. Экстренная инвазивная коронарография выявила острую окклюзию среднего сегмента левой передней нисходящей артерии и атеросклеротическую обструкцию (70%) ее первой диагональной ветви. Был диагностирован передний острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST и пациенту выполнено первичное чрескожное коронарное вмешательство со стентированием. На 7-й день от начала острого инфаркта миокарда с письменного согласия больного было внутривенно введено 15 MКи радиофармпрепарата ^99mТс-Тектротид, выполнение через 3 ч однофотонной эмиссионной компьютерной томографии грудной клетки на гамма-камере при увеличении 1,0, матрице сканирования 128×128, времени записи - 15 секунд на каждую проекцию, с последующим низкодозовым рентгеновским томографическим исследованием грудной клетки. На 9 сутки пациенту провели магнитно-резонансную томографию сердца и перфузионную сцинтиграфию миокарда в покое с использованием радиофармпрепарата.

Была выявлена повышенная аккумуляция ^99mТс-Тектротида в области верхушки, перегородки, апикальных и средних отделах передней стенки левого желудочка (фиг. 1А). В этих же областях был выявлен дефект миокардиальной перфузии (фиг. 1Б) и зона повреждения миокарда по данным магнитно-резонансной томографии (фиг. 1В).

Случай демонстрирует применимость ^99mТс-Тектротида для визуализации постинфарктного воспаления. Существенным является то, что область поглощения ^99mTc-текротида совпадала с областями гипоперфузии и повреждения миокарда. В то время как магнитно-резонансная томография сердца выявляет повреждение или рубцевание миокарда, а перфузионная сцинтиграфия миокарда показывает зоны нарушения кровотока, радиомеченные аналоги соматостатина, в том числе ^99mТс-Тектротид, отражают повышенное количество соматостатиновых рецепторов, экспрессируемых макрофагами, инфильтрирующих зону инфаркта.

Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 15 больных с острым передним инфарктом миокарда и позволяет с высокой точностью диагностировать постинфарктное воспаление и оценивать его интенсивность в динамике.

Используемая литература

1. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352(16):1685-95.

2. Abbate A., Kontos M.Ch. , Abouzaki N.A., Melchior R.D., Thomas Ch., Tassell  B.W.V. et al. Comparative safety of interleukin-1 blockade with anakinra in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (from the VCU-ART and VCU-ART2 pilot studies). The American Journal of Cardiology 2015; 115:288–292.

3. Ridker P.M., Libby P., MacFadyen J.G., Thuren T., Ballantyne Ch., Fonseca F., et al. Modulation of the interleukin-6 signalling pathway and incidence rates of atherosclerotic events and all-cause mortality: analyses from the Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). European Heart Journal 2018; 38 (39):3499–3507.

4. Ridker P. M.,  Devalaraja M,  Baeres F.M.M,  Engelmann M.D.M,  Hovingh G.K, Ivkovic M., et al. IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet (London, England) 2021; 10289 (397): 2060–2069.

5. McKnight A. H., Katzenberger D. R., Britnell S. R. Colchicine in Acute Coronary Syndrome: A Systematic Review. The Annals of Pharmacotherapy 2021; 2 (55):187–197.

6. Montarello1 N.J., Nguyen M.T., Wong D.T.L,  Nicholls S.J., Psaltis P.J. Inflammation in Coronary Atherosclerosis and Its Therapeutic Implications. Cardiovasc Drugs Ther  2022; 36(2):347-362.

7. Thackeray J.T. PET Assessment of Immune Cell Activity and Therapeutic Monitoring Following Myocardial Infarction. Curr Cardiol Rep.2018;20(3):13.

8. Чернов В.И., Сазонова С.И., Лишманов Ю.Б. Способ топической диагностики воспалительных заболеваний сердца. Патент на изобретение RU 2244515 C2, 20.01.2005. Заявка № 2003106349/14 от 05.03.2003.

9. Boursier С., Chevalier E., Varlot J., Filippetti L., Huttin O., Roch V., Imbert L., et al. Detection of acute myocarditis by ECG-triggered PET imaging of somatostatin receptors compared to cardiac magnetic resonance: preliminary results. J Nucl Cardiol . 2022 Sep 19; 1-7. doi: 10.1007/s12350-022-03090-6. 

10. Инструкция по медицинскому применению. Набор Тектротид, 20 микрограмм, для приготовления радиофармацевтического препарата.

11. Hyafil F., Gimelli A. , Slart R., Georgoulias P., Rischpler C., Lubberink M., et al. EANM procedural guidelines for myocardial perfusion scintigraphy using cardiac-centered gamma cameras. European Journal of Hybrid Imaging 2019; 3(1): 11.

12. Eitel I, de Waha S, Wöhrle J, Fuernau G, Lurz P, Pauschinger M, Desch S, Schuler G, Thiele H. Comprehensive prognosis assessment by CMR imaging after ST-segment elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2014 Sep 23;64(12):1217-26. doi: 10.1016/j.jacc.2014.06.1194.9

13. E. Heiberg, J. Sjögren, M. Ugander, M. Carlsson, H. Engblom, and H. Arheden, Design and Validation of Segment – a Freely Available Software for Cardiovascular Image Analysis, BMC Medical Imaging, 10:1, 2010.

Изобретение относится к медицине, а именно к радионуклидной диагностике, и может быть использовано для сцинтиграфической диагностики постинфарктного воспаления. Внутривенно вводят радиофармпрепарат ^99mТс-Тектротид в дозе 15 MКи. Через 3 часа выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) грудной клетки на гамма-камере при увеличении 1,0, матрице сканирования 128×128, 15 секунд на каждую проекцию. На сцинтиграммах определяют очаг накопления ^99mТс-Тектротида в миокарде и рассчитывают соотношение очаг накопления/полость левого желудочка. При значении соотношения очаг накопления/полость левого желудочка более 1,5 диагностируют в данном очаге постинфарктное воспаление. Способ обеспечивает возможность диагностики постинфарктного воспаления за счет предложенного диагностического показателя. 2 ил., 1 пр.

Способ сцинтиграфической диагностики постинфарктного воспаления, заключающийся в том, что внутривенно вводят радиофармпрепарат ^99mТс-Тектротид в дозе 15 MКи, через 3 часа выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) грудной клетки на гамма-камере при увеличении 1,0, матрице сканирования 128×128, 15 секунд на каждую проекцию, на сцинтиграммах определяют очаг накопления ^99mТс-Тектротида в миокарде и рассчитывают соотношение очаг накопления/полость левого желудочка, при значении соотношения очаг накопления/полость левого желудочка более 1,5 диагностируют в данном очаге постинфарктное воспаление.