СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(2,2,2-ТРИМЕТИЛГИДРАЗИНИЙ)ПРОПИОНАТА Российский патент 2023 года по МПК C07C241/02 C07C243/40 

Изобретение относится к фармацевтической органической химии, а именно к способу получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, который является средством, улучшающим метаболизм. Подавляет гамма-бутиробетаингидроксиназу, угнетает синтез карнитина и транспорт длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, препятствует накоплению в клетках активированных форм неокисленных жирных кислот - производных ацилкарнитина и ацилкоэнзима А. Кроме того, 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат восстанавливает равновесие процессов доставки кислорода и его потребления в клетках, предупреждает нарушение транспорта АТФ; одновременно с этим активирует гликолиз, который протекает без дополнительного потребления кислорода в случае ишемии и сердечной недостаточности.

Известно достаточно много способов щелочного гидролиза солей эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата и последующей очистки 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата (мельдония). Сложность процесса заключается в том, что мельдоний очень хорошо растворим в воде и его трудно отделить от неорганических солей, кроме того, 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат (ТМГП) образует двойные соли с неорганическими солями, которые трудно разделить на составляющие части.

Известен способ получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата (патент US 4481218, A23K 1/16, A23K 1/18, A23K 50/15, A61K 31/205, A61P 3/00, A61P 43/00, C07C 243/40, опубл. 06.11.1984 г.), в котором гидролиз солей 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата и очистка полученного мельдония осуществляются на колонне с ионообменной смолой Amberlite® IRA-400 в ОН-форме. Элюат упаривают и продукт кристаллизуют из этанола. Недостатком данного способа являются низкая производительность процесса и крайне громоздкое оборудование, занимающее большие производственные площади. Кроме того, подобные ионообменные смолы неустойчивы и постепенно подвергаются деструкции, загрязняя продукт олигомерами.

Известен способ получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата (патент RU 2559314, C07C 243/40, C07C 241/02, опубл. 10.08.2015 г.). Способ включает щелочной гидролиз соли эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и электродиализную очистку органических продуктов, где гидролиз проводят в гетерофазной системе: водный раствор органических продуктов - водный раствор неорганических солей действием смеси фосфатов калия при рН 12-13, затем слои делят и раствор мельдония подвергают электродиализной очистке от остаточных количеств неорганических солей, после чего выделяют мельдоний известными приемами. Выход технического мельдония более 90%.

Известен способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата (патент RU 2404159, C07C 243/40, C07C 241/02, опубл. 20.11.2010 г.). В способе гидролиз проводят в концентрированном водном растворе 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромида избытком едкого кали при температуре от 30 до 40°С, полученную реакционную массу обрабатывают по сложной, многоступенчатой схеме фосфатами аммония и ортофосфорной кислотой. Это позволяет вначале выделить неорганические соли, а затем полученный 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата фосфат переводят в желаемый продукт обработкой аммиаком в изопропиловом спирте и затем обработкой водой. Выход конечного продукта не превышает 75 %. Недостатком указанного способа является то, что в условиях избытка щелочи в гомогенной среде 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат интенсивно разлагается, продукты разложения окрашены и затрудняют очистку.

Известен способ получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат дигидрата (патент WO 2008028514, C07C 227/00, C07C 241/00, C07C 243/00, опубл. 13.03.2008 г.). В известном способе соль эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата гидролизуют действием едкого кали в спиртовой среде, избыток едкого кали и неорганические соли осаждают введением неорганического ангидрида, такого как углекислый или сернистый газ. Из кубового остатка после отгонки спирта выделяют технический мельдоний с выходом 94%. Кристаллизацией из этанола или изопропанола получают фармакопейный мельдоний. Указанный способ выбран в качестве прототипа.

Технической задачей, решаемой в настоящем изобретении, является упрощение аппаратурной схемы процесса, снижение расходных коэффициентов по сырью, а также повышение выхода целевого продукта.

Поставленная задача решается тем, что для получения мельдония гидролиз 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромида проводят, как и в прототипе, при соотношении реагентов и этилового спирта в количестве на 1 моль 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромида используют от 1,05 моль до 2,15 моль гидроокиси калия и 900 мл этилового спирта, а выделение целевого продукта проводят через образование фосфатной соли эфира ТМГП.

В ходе экспериментов были определены оптимальные загрузки калия гидроокиси на гидролиз 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромида, ортофосфорной кислоты на получение фосфата ТМГП и гидроокиси калия на получение мельдония. Установлено, что на гидролиз 1 моль 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромида необходимо использовать 1,057 моль гидроокиси калия, при получении фосфата ТМГП ортофосфорную кислоту следует добавлять до достижения значения рН реакционной массы 3, время реакции 2 ч. При этом продолжительность гидролиза 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромида установлена методом ТСХ по отсутствию в реакционной массе указанного реагента. Показано, что реакция заканчивается за 2,5 ч.

При уменьшении количеств гидроокиси калия и ортофосфорной кислоты снижается выход мельдония, при увеличении мольного соотношения ортофосфорной кислоты на получение фосфата ТМГП или использование избытка калия гидроокиси приводят к получению мельдония с рН водного раствора, несоответствующего требованиям нормативной документации.

При проведении выделения мельдония без очистки углем достаточно 1,1 мл изопропанола на 1 г пасты фосфата ТМГП. При указанном количестве изопропанола выход мельдония составил от 72,4% до 74,4% в расчете на загруженный 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромид, однако, растворы получались сильно концентрированными, что приводило к тому, что растворы не соответствовали требованиям нормативной документации по показателям «прозрачность» и «температура плавления». Для достижения показателей качества конечного продукта требованиям нормативной документации конечные растворы очищали активированными углями.

Для проведения очистки углями раствора мельдония в изопропаноле потребовалось увеличить количество спирта, в противном случае не удавалось провести фильтрацию от угля. При загрузке 2,6 мл изопропанола на 1 г пасты фосфата ТМГП выход мельдония составил 47,6%. Уменьшение загрузки изопропанола до 2,1 мл на 1 г пасты фосфата ТМГП выход мельдония увеличился до 57,6%.

Продолжительность гидролиза фосфата ТМГП методом ТСХ установить не удалось, так как фосфат ТМГП и мельдоний в известных системах не разделяются. Нам представлялось целесообразным контролировать протекание процесса по изменению рН реакционной массы. Отмечено, что в течение процесса рН реакционной массы уменьшается с 10 до 7. Полагая, что при рН реакционной массы 7 реакция уже закончилась, определили время протекания реакции, которое составило 2 ч, при этом выход конечного продукта увеличился до 69,4%.

Ниже приведен пример конкретного осуществления изобретения.

В трёхгорлую колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником, загружают 450 мл этилового спирта (объёмная доля спирта 95-96%) и 35,0 г (29,79 г в 100% исчислении; 0,5308 моль) гидроокиси калия. Перемешивают массу до полного растворения щёлочи. Раствор щелочи охлаждают до температуры 18-20°С и добавляют к нему 120,8 г (120,50 г в 100% исчислении; 0,5020 моль) 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромида. Массу перемешивают при температуре 18-20°С в течение 2,5 час. По окончании выдержки выпавший осадок бромистого калия отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают 50 мл этилового спирта. Получают 54,85 г пасты бромистого калия и 550 мл фильтрата и промывного спирта, представляющего собой раствор 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата в этаноле.

Полученный фильтрат загружают в трёхгорлую колбу объёмом 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником, капельной воронкой, охлаждают раствор до температуры 15-18°С и при этой температуре прикапывают 36,2 мл (0,5027 моль) ортофосфорной кислоты до достижения реакционной массы рН = 3 по универсальной индикаторной бумаге. По окончании прикапывания реакционную массу перемешивают при температуре 15-18°С в течение часа, затем понижают температуру до 10-15°С и перемешивают ещё в течение часа, после чего осадок фосфата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают два раза по 50 мл этилового спирта. Получают 135,2 г осадка фосфата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата.

Полученный осадок фосфата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата загружают трёхгорлую колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником и добавляют 450 мл этилового спирта. Полученную суспензию охлаждают при перемешивании до температуры 18-20°С и загружают порциями 35,79 г (30,46 г в 100% исчислении; 0,5428 моль) гидроокиси калия, не допуская подъема температуры выше 60°С. Массу нагревают до температуры 55-60°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 час до достижения нейтрального pH. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают на воронке Бюхнера осадок фосфатов калия и промывают его 100 мл этилового спирта.

Фильтрат и промывной спирт, представляющий собой раствор мельдония в этаноле, загружают в трёхгорлую колбу объёмом 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром, насадкой Вюрца, прямым холодильником и приёмником. Отгоняют этиловый спирт при температуре 60-65°С и остаточном давлении 780-880 мбар.

После отгонки этилового спирта к кубовому остатку приливают 300 мл спирта изопропилового абсолютированного, нагревают массу до температуры 70-72°С и перемешивают до полного растворения осадка. После растворения осадка к раствору добавляют 2 г угля активного марки ОУ-А, массу перемешивают при температуре 70-72°С в течение 15 мин и отфильтровывают уголь на воронке Бюхнера.

Очищенный раствор мельдония в изопропаноле при перемешивании охлаждают до температуры 0-5°С в бане со льдом, получая суспензию, которую отфильтровывают на воронке Бюхнера до прекращения стока маточного раствора. Осадок на фильтре промывают 50 мл спирта изопропилового абсолютированного, предварительно охлажденного до температуры 0-5°С. Полученный осадок сушат при температуре 30°С и остаточном давлении 900 мбар в течение 2-3 часов до достижения содержания воды не менее 19,75% и не более 21,0%. Выход 68,5%.

Изобретение относится к фармацевтической органической химии, а именно, к способу получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата, который является средством, улучшающим метаболизм, и его последующей очистке. Способ осуществляют путем взаимодействия в растворе этилового спирта соли и гидроокиси калия в мольном соотношении 1:1,05-2,15. Полученный 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат обрабатывают ортофосфорной кислотой до достижения реакционной массой рН=3. При этом в качестве исходной соли используют 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромид, а затем полученный 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата фосфат обрабатывают гидроокисью калия в этиловом спирте, отгоняют избыток этилового спирта, продукт растворяют в абсолютном изопропиловом спирте, чистят раствор от примесей с помощью активированного угля и выделяют 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат с промывкой охлажденным изопропиловым спиртом. Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта. 1 пр.

Способ получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата с его последующей очисткой путем взаимодействия в растворе этилового спирта соли и гидроокиси калия в мольном соотношении 1:1,05-2,15, отличающийся тем, что полученный 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат обрабатывают ортофосфорной кислотой до достижения реакционной массой рН=3, при этом в качестве исходной соли используют 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромид, а затем полученный 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата фосфат обрабатывают гидроокисью калия в этиловом спирте, отгоняют избыток этилового спирта, продукт растворяют в абсолютном изопропиловом спирте, чистят раствор от примесей с помощью активированного угля и выделяют 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат с промывкой охлажденным изопропиловым спиртом.