СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРАТА 3-(2,2,2-ТРИМЕТИЛГИДРАЗИНИЙ) ПРОПИОНАТА Российский патент 1998 года по МПК C07C243/40 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому способу получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата (Милдроната), который может быть использован в медицине, в частности, в качестве кардиопротекторного средства [1], а также в сельском хозяйстве [2].

Известен способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата, заключающийся в том, что галогениды алкиловых эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты подвергают гидролизу путем пропускания через колонку с сильно основным анионитом, например "Амберлит ИРА - 400", с последующим выделением дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата. Выход целевого продукта составляет 85 - 90% [3, 4].

где X = Cl, Br, J, R = низший алкил.

Существенным недостатком этого способа является малая эффективность хроматографического метода выделения продукта реакции с использованием сильно основных ионообменных смол, а также необходимость их регенерации, что связано с большим количеством экологически вредных промывных вод.

Целью изобретения является разработка нового простого и более эффективного способа получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, упрощение технологии и увеличение выхода и чистоты целевого продукта.

Поставленная цель достигается синтезом и последующим гидролизом ранее неизвестных галогенидов триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразинин) пропионовой кислоты:

где X = Br(а), J(б), Cl(в).

В отличие от соответствующих алкильных эфиров в известном способе получения Милдроната гидролиз галогенидов риметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты протекает очень быстро н в мягких условиях.

Полнота гидролиза достигается при pH 8,0-8,5 с использованием неорганических оснований, таких как NaOH, NaHCO₃, Na₂CO₃ (примеры 4, 5). При pH 7,0 - 7,5 и 9,0 - 9,5 выход целевого продукта уменьшается. Перекристаллизация из этанола позволяет выделить целевой продукт, чистота которого составляет 99,5%, что подтверждено данными ТСХ.

Необходимый исходный галогенид триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты получен по схеме:

где X = Br(а), J(б), Cl(в).

Исходный триметилсилилакрилат (II) получен с высоким выходом (81%) по известной и описанной в литературе методике [5], взаимодействием акриловой кислоты с триметилхлорсиланом в абсолютном эфире в присутствии диэтиланилина.

Синтезы ранее не описанных триметилсилиловых эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты (III) и их галогенидов приведены в примерах 6-9.

Пример 1. Дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V). К 10 г (0,05 моль) хлорида триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты приливают 20%-ный водный раствор гидроксида натрия, создавая pH среды 8,0-8,5 и в течение 10 мин перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь переносят в делительную воронку. Верхний органический слой отделяют, нижний водный слой дважды экстрагируют эфиром. Эфирные вытяжки объединяют с органическим слоем и испаряют досуха на водяной бане. Полученный белый кристаллический продукт дважды перекристаллизовывают из изопропилового спирта, а затем из этилового спирта. Выход 6,48 г (90%) дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V) с т.пл. 254^oC.

Найдено, %: C 39,5: H 10,1; N 15,6
C₆H₁₈N₂O₄
Вычислено, %: C 39,5; H 9,9; N 15,4
Спектр ПМР ( δ , м.д.): 2,22 т (N-CH₂), 3,11 т (CH₂-CO), 3,29 с (CH₃).

Пример 2. Дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V). 10 г (0,03 моль) йодида триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты (IV б) обрабатывают 20%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия (pH 8,0 - 8,5) в течение 10 мин. Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1. Продукт реакции перекристаллизовывают дважды из изопропилового спирта и затем из этанола. Получено 5,05 г (96%) дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V) с т.пл. 254^oC.

Найдено,%: C 39,6; H 10,0; N 15,5
C₆H₁₈N₂O₄
Вычислено,%: C 39,5; H 9,9; N 15,4
Спектр ПМР ( δ , м.д.): 2,22 т (N-CH₂), 3,14 т (CH₂-CO), 3,29 с (CH₃).

Пример 3. Дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V). К 10 г (0,04 моль) бромида триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты (IV а) прибавляют 20%-ный водный раствор карбоната натрия, создавая pH 8,0 - 8,5 и перемешивая в течение 10 мин. Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1. Продукт реакции перекристаллизовывают дважды из изопропилового спирта и затем из этанола. Выход 5,45 г (96%) дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V) с т.пл. 254^oC.

Найдено, %: C 39,5; H 9,9; N 15,5
C₆H₁₈N₂O₄
Вычислено, %: C 39,5; H 9,9; N 15,4
Спектр ПМР ( δ , м.д.): 2,21 т (N-CH₂), 3,14 т (CH₂-CO), 3,29 с (CH₃).

Пример 4. Дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V). Йодид триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (IVб) обрабатывают 20%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия, создавая pH среды 7,0 - 7,5. Реакционную смесь обрабатываю аналогично примеру 1. Выход дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V) 85%.

Пример 5. Дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V). Йодид триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (IVб) обрабатывают 20%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия, создавая pH среды 9,0 - 9,5. Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1. Выход 5,45 г (96%) дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V) 88%.

Пример 6. Триметилсилиловый эфир 3-(2,2-диметилгидразиний) пропионовой кислоты (III).

10 г (0,16 моль) 1,1-диметилгидразина смешивают с 23,9 г (0,16 моль) триметилсилилового эфира акриловой кислоты (II) и смесь оставляют на 14 ч при комнатной температуре. Полученный жидкий продукт отфильтровывают от осадка и перегоняют в вакууме. Получают триметилсилиловый эфир 3-(2,2-диметилгидразиний) пропионовой кислоты (III), жидкий бесцветный продукт с т.кип. 59,5 - 60^oC (2 мм рт. ст.). Выход 16,2 г (50%).

Найдено, %: C 47,4; H 10,2; N 13,5; Si 13,5
C₈H₂₀N₂SiO₂
Вычислено, %: C 47,1; H 9,8; N 13,7; Si 13,7 Спектр ПМР ( δ , м.д.): 3,12 т (N-CH₂); 2,73 с (NMe₂); 2,48 т (CH₂C=O) 0,08 с (OSiMe₃).

Пример 7. Бромистый триметилсилиловый эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты (IVа). В автоклав загружают 10 г (0,05 моль) триметилсилилового эфира 3-(2,2-диметилгидразиний) пропионовой кислоты (III), 50 мл ацетонитрила и 7,59 (0,08 моль) бромистого метила. Реакцию ведут 48 ч при давлении 2,5 атм. По окончании реакции на водоструйном насосе удаляют ацетонитрил. Получают бромистый триметисилилиловый эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты, кристаллы белого цвета (т.пл. не определена, т. к. при нагревании разлагается). Выход 14,6 г (75,8%).

Найдено, %: C 33,1; H 7,2; Br 25,1; N 9,7; Si 10,1
C₉H₂₃N₂O₂SiBr
Вычислено, %: C 34,1; H 7,7; Br 26,7; N 9,4; Si 9,4
Пример 8. Йодистый триметилсилиловый эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты (IV б). В автоклав загружают 10 г (0,05 моль) триметилсилилового эфира 3-(2,2-диметилгидразиний) пропионовой кислоты (III), 50 мл ацетонитрила и 11,35 г (0,08 моль) йодистого метила. Реакцию проводят аналогично примеру 7. Получают йодистый триметилсилиловый эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты, твердое вещество белого цвета (т.пл. не определена, т.к. при нагревании разлагается). Выход 8,82 г (51,97%).

Найдено, %: C 30,1: H 5,3; I 38,8; N 9,2; Si 6,9
C₉H₂₃N₂O₂Si
Вычислено, %: C 31,2; H 6,6; I 36,7; N 8,1; Si 8,1
Пример 9. Хлористый триметилсилиловый эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты (IV в).

В автоклав загружают 10 г (0,05 моль) триметилсилилового эфира 3-(2,2-диметилгидразиний) пропионовой кислоты (III), 50 мл ацетонитрила и 4,04 г (0,08 моль) хлористого метила. Реакцию проводят аналогично примеру 7. Получают хлористый триметилсилиловый эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты, твердое вещество белого цвета (т.пл. не определена, т.к. при нагревании разлагается). Выход 8,6 г (79%).

Найдено, %: C 40,1; H 8,1; Cl 12,9; N 10,6; Si 9,9
C₉H₂₃N₂O₂SiCl
Вычислено, %: C 42,4; H 9,1; Cl 13,9; N 10,9; Si 11,0
Таким образом, разработанный способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дает ряд преимуществ по сравнению с прототипом:
1. Простота выделения целевого продукта, основанная на простой реакции гидролиза галогенидов триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (IVа-в) доступными реагентами. Это позволяет устранить ряд специфических недостатков известного метода выделения с помощью ионообменных смол и увеличить выход и чистоту целевого продукта.

2. Удобный способ контроля за полнотой реакции по показателю pH реакционной среды.

Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, который может быть использован в медицине и сельском хозяйстве. Способ получения хаключается в щелочном гидролизе иодида или бромида, или хлорида триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты при рН 8,0-8,5 по схеме

где X= Br, J, Cl. Реакция гидролиза протекает при комнатной температуре за 10 мин. Выходы дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата 90-96%.

Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата формулы
(CH₃)₃N^⊕-NH-CH₂CH₂COO^⊖•2H₂O
гидролизом галогенпроизводного гидразинийпропионата, отличающийся тем, что в качестве галогенпроизводного используют бромид, йодид или хлорид триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты и гидролиз ведут гидроксидом, гидрокарбонатом или карбонатом натрия в количестве, обеспечивающем pH среды 8,0 - 8,5.