Способ оценки наличия нарушений функции малых дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой лёгкой степени тяжести Российский патент 2023 года по МПК A61B5/87 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для оценки наличия нарушений функции малых дыхательных путей (МДП) у больных бронхиальной астмой (БА) частично контролируемой, лёгкой степени тяжести.

Хроническое воспаление дыхательных путей приводит к развитию обратимой бронхиальной обструкции. Исследования механизмов, приводящих к функциональным нарушениям дыхательной системы при БА остаются достаточно актуальными. Дисфункция МДП оказывает неблагоприятное влияние на клинические проявления заболевания, предопределяя неконтролируемое течение и значимо повышает риски обострений БА (Singhania A. et al. Altered Epithelial Gene Expression in Peripheral Airwaysof Severe Asthma. PLoS One 2017,1:12. e0168680; https://doi:10.1371/journal.pone.0168680). В подавляющем большинстве случаев дисфункция МДП присутствует при любой степени тяжести астмы, при этом изменения диагностируются не только на фоне лёгкой генерализованной бронхиальной обструкции, но и при нормальной лёгочной функции (Минеева Е.Е. и др. Дисфункция малых дыхательных путей и состояние лёгочной функции при лёгкой бронхиальной астме. Бюл. физиологии и патологии дыхания, 2020; (78):76-83; https://doi.org/10.36604/1998-5029-2020-78-76-83). Ведутся активные исследования патофизиологических механизмов развития дисфункции МДП при БА, результаты которых противоречивы ввиду гетерогенности патогенеза и клинических проявлений астмы (Крапошина А.Ю. и др. Современное представление о бронхиальной астме с фиксированной обструкцией. Терапевтический архив, 2021; 93 (3): 337–342; https://doi:10.26442/00403660.2021.03.200661).

Большую роль в развитии БА играют иммунно-метаболические нарушения (Postma DS, et al., Exploring the relevance and extent of small airways dysfunction in asthma (ATLANTIS): baseline data from a prospective cohort study. Lancet Respir Med. 2019 May; 7(5):402-416; https://doi: 10.1016/S2213-2600(19)30049-9).

Одно из ключевых мест в патогенезе заболеваний бронхолегочной системы отводится жирным кислотам (ЖК), играющим важнейшую структурную, энергетическую и сигнальную роли. Фосфолипиды (ФЛ) чрезвычайно разнообразны по химической структуре и выполняемым ими функциям, они подразделяются на несколько субклассов этерных липидов – диацильных, алкил (алкенил)-ацильных или плазмалогенов. Установлены взаимосвязи нарушений в биосинтезе плазмалогенов с заболеваниями органов дыхания. Особенность ФЛ и плазмалогенов клеточных мембран заключается в том, что они являются носителями предшественников важнейших вторичных мессенджеров, таких как лейкотриены, простагландины, фактор активации тромбоцитов и некоторых других (Каратеев А.Е., Алейникова Т.Л. Эйкозаноиды и воспаление. Современная ревматология, 2016, 10(4):73-86;https://doi.org/10.14412/1996-7012-2016-4-73-86). Так, ФЛ и полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), входящие в их состав, являются основными компонентами лёгочного сурфактанта. Модификация состава ПНЖК и изменение молекулярных видов ФЛ сурфактанта могут влиять на развитие БА (Grainge CL, Davies DE. Epithelial injury and repair in airways diseases. Grainge CL, Davies DE, Chest, 2013 Dec., 144(6):1906-1912; https://doi:10.1378/chest.12-1944. PMID: 24297122). Присутствие в мембранах клеток плазмалогенов влияет на свойства и функции мембран. В частности, плазмалогены, входящие в состав сурфактанта, защищают лёгкие от активных форм кислорода за счёт антиоксидантной активности (Wynalda KM, Murphy RC. Low-concentration ozone reacts with plasmalogen glycerophosphoethanolamine lipids in lung surfactant. Chem Res Toxicol, 2010 Jan, 23(1):108-17; https://doi: 10.1021/tx900306p. PMID: 19916514; PMCID: PMC2807911). Было показано, что изменения уровней плазмалогенов влияют на свойства мембран и, следовательно, на сигнальные пути, участвующие в воспалительном каскаде (Bozelli JC Jr, et al. Plasmalogens and Chronic Inflammatory Diseases. Front Physiol, 2021, Oct 21, 12:730829; https://doi:10.3389/fphys.2021.730829. PMID: 34744771; PMCID: PMC8566352). Имеющиеся единичные данные о нарушении синтеза плазмалогенов при обструктивных заболеваниях лёгких дают основание рассматривать данные соединения в качестве важных участников патогенеза бронхолегочных заболеваний (Sordillo JE, et al. Plasmalogens Mediate the Effectof Ageon Bronchodilator Responsein Individuals With Asthma. Front. Med. 7:38; https://doi: 10.3389/fmed.2020. 00038; Braverman NE, Moser AB. Functions of plasmalogen lipids in health and disease. Biochim Biophys Acta, 2012 Sep, 1822(9):1442-52; https://doi: 10.1016/j.bbadis.2012.05.008. Epub 2012 May 22. PMID: 22627108).

Инициация воспаления при БА обусловлена преимущественно участием окисленных производных арахидоновой кислоты, в то же время окисленным производным докозагексаеновой кислоты, доминирующей во 2-м положении плазмалогенных форм ФЛ, отводится роль блокатара провоспалительных медиаторов арахидоновой кислоты (Hanna VS, Hafez EAA. Synopsis of arachidonic acid metabolism: Areview. J Adv Res, 2018 Mar13, 11:23-32; https://doi:10.1016/j.jare.2018.03.005. PMID: 30034873; PMCID: PMC6052663). Нарушение метаболизма жирных кислот и синтеза плазмалогенов, усиление образования провоспалительных дериватов является одной из причин утяжеления течения БА, важным фактором формирования хронического воспаления при БА (Dean J M, LodhiI J. Structural and functional roles of etherlipids. Protein Cell. 2018 Feb;9(2):196-206; https://doi:10.1007/s13238-017-0423-5. Epub 2017 May 18. PMID: 28523433; PMCID: PMC5818364).

В последнее время цитокины достаточно активно используются в качестве маркеров, свидетельствующих о наличии, выраженности и характере воспаления дыхательных путей при аллергических заболеваниях, формирующих различные фенотипы БА (Zissler UM, et al., Curren tand future biomarkers in allergic asthma. Allergy. 2016Apr, 71(4): 475-94; https://doi:10.1111/all.12828. PMID: 26706728). 

Направленность и механизмы действия цитокинов из-за выраженной плейотропности могут проявляться по-разному в зависимости от типа иммунного ответа. В развитии БА важная роль отводится дисбалансу Тh-клеток, таких как Th1, Th2 субпопуляций с преобладанием последних (Zimmermann N, et al., Chemokines in asthma: cooperative interaction between chemokines and IL-13. J Allergy Clin. Immunol. 2003 Feb, 111(2): 227-42, quiz 243; https://doi:10.1067/mai.2003.139. PMID: 12589338).

Таким образом, поскольку БА является гетерогенным заболеванием с разнообразными патофизиологическими механизмами, сохраняет актуальность разработка метода своевременной оценки наличия нарушения функции МДП при БА лёгкой степени тяжести.

Диагностика состояния МДП при астме является важной и крайне сложной задачей. В настоящее время широко используются для оценки функции внешнего дыхания методы спирометрии и бодиплетизмографии. Последний рассматривается как основной инструмент для исследования патологии МДП и их ремоделирования у пациентов с БА. Косвенно судить о наличии признаков поражения МДП можно по данным спирометрии.

Уменьшение скорости воздушного потока прямо пропорционально степени сужения бронхиального просвета. По данным бодиплетизмографии критериями дисфункции МДП считают увеличение остаточного объема легких (ООЛ) более 140% и ООЛ/ОЕЛ – на 125% от должных значений, как признаки наличия «воздушных ловушек», и повышение показателя функциональной остаточной ёмкости (ФОЕ) более 130% от должного, как показатель наличия гиперинфляции (Pellegrino R1, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur. Respir. J. 2005, 26: 948-968; PMID: 16264058 https://doi.org/10.1183/09031936.05.00035205). К косвенным признакам наличия дисфункции МДП при БА относят также изменение показателей спирометрии. Некоторыми авторами предлагается рассматривать уменьшение уровня форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ%) как показатель наличия «воздушных ловушек», а максимальную объёмную скорость после выдоха - 50% ФЖЕЛ (МОС₅₀%), максимальную объёмную скорость после выдоха - 75% ФЖЕЛ (МОС₂₅%), среднюю объёмную скорость в интервале выдоха от 25 % до 75 % ФЖЕЛ (СОС_25-75%) использовать в качестве маркера раннего поражения МДП (Айсанов З.Р., Калманова Е.Н. Поражение малых дыхательных путей при бронхиальной астме: новые данные, новая парадигма. Практическая пульмонология, 2019, 1:6-14; Nizar N, et al. Severe asthma: Lessons learned from the National Heart, Lung, and BloodIns titute Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med. 2012 Feb 15, 185(4):356-62; https://doi: 10.1164/rccm.201107-1317PP. Epub 2011 Nov 17. PMID: 22095547; PMCID: PMC3297096; Yuan H, et al. Clinical and pulmonary function changes in cough variant asthma with small airway disease. Allergy Asthma Clin Immunol. 2019; 15:41. Published 2019 Jul 2, DOI:10.1186/s13223-019-0354-1).

Таким образом, трудность диагностики дисфункции МДП у больных БА стандартными спирометрическими методами может являться одной из причин недостаточного контроля заболевания. Актуальным является поиск способов диагностики наличия нарушений функции МДП при БА лёгкой степени тяжести.

Известен способ прогнозирования риска развития неконтролируемой бронхиальной астмы, при котором проводят спирометрию, пикфлоуметрию, сбор анамнеза, лабораторные исследования. На основании полученных данных выявляют факторы риска, в том числе учитываются показатели ФВД (ФЖЕЛ, ОФВ₁ и ПСВ<60% от должных), каждому фактору риска присваивают 1 балл. При общей сумме балов от 9 до 12 прогнозируют очень высокий риск, от 6 до 8 - высокий, от 3 до 5 - средний и от 0 до 2 - низкий риск развития неконтролируемой бронхиальной астмы (патент РФ 2559905, МПК А61В 10/00).

Недостатком данного способа является то, что при диагностике не учитывается уровень воспалительной реакции и функциональное состояние МДП у пациентов при БА.

Известен способ прогнозирования риска прогрессирования бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой, учитывающий степень тяжести бронхиальной астмы, пол, возраст, длительность заболевания, объем форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должной величины, индекс Тиффно в процентах от должной величины, степень выраженности одышки по шкале Borg в баллах, результат теста по контролю над астмой в баллах, наличие курения, индекс курящего человека, уровень интерлейкина-4 в сыворотке крови, уровень интерлейкина-8 в сыворотке крови, уровень фактора некроза опухоли-α в сыворотке крови, количество дней обострений бронхиальной астмы в год. Затем определяют коэффициент риска прогрессирования бронхиальной обструкции, на основании которого диагностируют низкий, средний, высокий риск (патент РФ 2427321, МПК А61В 10/00).

Недостатком указанного способа является невозможность их использования при оценке наличия нарушения функции МДП при БА лёгкой степени тяжести, также способ не учитывает липидные маркеры воспаления.

Известен способ прогнозирования тяжести течения бронхиальной астмы у лиц молодого возраста от 16 до 30 лет, заключающийся в определении клинических симптомов и факторов риска: продолжительность заболевания, высокая степень гиперреактивности бронхов в тесте с метахолином, уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови, полипозный риносинусит, атопический дерматит, средняя степень гиперреактивности бронхов в тесте с метахолином, пассивное курение, пищевая непереносимость с респираторными проявлениями и соблюдение пациентом гипоаллергенного окружения. Установленным факторам риска присваивают градацию и числовые значения, после чего по формулам определяют величины прогностических коэффициентов F1 и F2. В случае, когда F2 больше F1, делают прогноз о высоком риске тяжелого течения БА у пациента, если F2 меньше F1 - прогнозируют низкую вероятность тяжелого течения заболевания (патент РФ 2340285, МПК A61B 10/00).

Недостатком способа является то, что он применим только к лицам молодого возраста, не учитывает иммунно-метаболические нарушения и не используется для расчёта возможности развития нарушений функции МДП.

Известен способ оценки степени риска развития дисфункции МДП у пациентов с БА на ранних стадиях развития, при котором у пациента определяют возраст, индекс массы тела, результат теста ACQ-5 в баллах, отражающий уровень выраженности симптомов астмы, уровень ОФВ₁/ФЖЕЛ - функциональный показатель, характеризующий наличие бронхиальной обструкции. Затем рассчитывают оценочный коэффициент риска (R), при значениях R менее 112 у.е. степень риска развития дисфункции МДП оценивают, как низкую; при R более 112 у.е. устанавливают наличие дисфункции МДП и возможность её дальнейшего развития (патент РФ 2741858, МПК A61B 5/00).

Недостатком данного способа является то, что он основан на клинических показателях, не учитывает уровень воспалительной реакции.

Наиболее близким к заявляемому техническому решению является способ оценки и прогнозирования риска развития дисфункции МДП у пациентов с бронхиальной астмой, ассоциированной с ожирением I и II степени. Для этого определяют индекс массы тела в кг/м², показатель функции внешнего дыхания по данным спирометрии (ОФВ₁/ФЖЕЛ) в %, показатель иммунного ответа - уровень цитокина ИЛ-17А в пг/мл. На основании полученных данных рассчитывают коэффициент (К) для оценки наличия и степени риска прогрессирования дисфункции МДП. При значении К менее 114 у.е. устанавливают отсутствие дисфункции МДП, прогноз благоприятный; при значении К от 114 до 140 у.е. - наличие дисфункции МДП и низкий риск прогрессирования дисфункции МДП; при значении К более 140 у.е. - наличие дисфункции МДП и высокий риск прогрессирования дисфункции МДП, прогноз неблагоприятный (патент РФ 2778070, МПК A61B 5/00).

Недостатком указанного способа является его ограниченное применение у пациентов с фенотипом бронхиальной астмы, ассоциированной с ожирением 1 и 2 степени.

Задачей заявляемого изобретения является создание достоверного метода оценки наличия нарушения функции МДП у пациентов с бронхиальной астмой, частично контролируемой, лёгкой степени тяжести, позволяющего уже на ранних стадиях заболевания предупреждать прогрессирование заболевания и проводить своевременное лечение.

Технический результат заявляемого способа достигается за счёт определения нового комплекса значимых при БА параметров, характеризующих уровень иммунно-метаболических нарушений, таких как иммунологические показатели и липидные маркеры воспаления, а также последующего расчёта значения коэффициента К по формуле, с помощью которого с высокой долей достоверности можно диагностировать наличие нарушений функции МДП. Предлагаемый способ доступен в клинической практике, является малоинвазивным и лишён риска развития осложнений. Учитывая, что БА это гетерогенное заболевание, то выявление значимых иммунно-метаболических факторов, приводящих к прогрессированию обструкции за счёт бронхоспазма и формированию воспаления в бронхах, является значимым для своевременной их коррекции.

Поставленная задача достигается тем, что в заявляемом способе комплексно используют параметры диагностических признаков заболевания у пациента путём определения пиковой скорости выдоха (ПСВ) в % от должных величин, уровня показателя ФВД– МОС₂₅%, содержание цитокина ИЛ-6пг/мл, доли линолевой (18:2n-6) и докозагексаеновой (22:6n-3) кислот, соотношения арахидоновой и эйкозопентаеновой кислот (20:4n-6/20:5n-3), уровня показателя относительного содержания всех ДМА18:0 к общему содержанию стеариновой кислоты в крови (ДМА18:0/МЭЖК18:0) и провоспалительного эйкозаноида – лейкотриена В4, затем рассчитывают коэффициент К для оценки наличия нарушения функции МДП, в условных единицах, по формуле:

К = 401,85 - 1,05* ПСВ – 3,36*18:2n-6 +0,05*20:4n-6/20:5n-3 - 21,35*22:6n-3 +1,83*ДМА18:0/МЭЖК18:0 - 1,29*лейкотриен В4+0,18*ИЛ-6 – 0,35* МОС₂₅,

где: 401,85 – свободный член регрессии;

1,05; 3,36; 0,05; 21,35; 1,83; 1,29; 0,18; 0,35 – численные значения, являющиеся коэффициентами к переменным: ПСВ в % от должных величин; доле линолевой кислоты (18:2n-6), соотношению арахидоновой и эйкозопентаеновой кислот (20:4n-6/20:5n-3), доле докозагексаеновой кислоты (22:6n-3), показателю ДМА18:0/МЭЖК18:0, уровню лейкотриена В4 в пг/мл; содержанию цитокина ИЛ-6 пг/мл, параметру МОС₂₅ в %.

Уровень показателя ФВД (МОС₂₅%) определяют с помощью спирометрии, он характеризует степень обструкции мелких бронхов у пациентов.

Уровень цитокина ИЛ-6 отражает степень выраженности Th-опосредованных иммунных механизмов.

Доли линолевой и докозагексаеновой кислот, соотношения арахидоновой и эйкозопентаеновой кислот, уровень показателя относительного содержания всех ДМА18:0 к общему содержанию стеариновой кислоты в крови и провоспалительного эйкозаноида – лейкотриена В4 являются показателями липидных медиаторов воспаления, что немаловажно для диагностики степени тяжести БА, поскольку в патогенезе данного заболевания всегда лежит хроническое воспаление.

Значение К ≤ 114 у.е. оценивают, как отсутствие нарушений функции МДП; значение К равное и выше 115 у.е. оценивают, как наличие нарушения функции МДП.

Способ подтверждается исследованиями, выполненными на базе клинического отделения Владивостокского филиала ФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» - Научно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного лечения в дизайне проспективного одноцентрового сравнительного исследования в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации (пересмотр 2013), с одобрения локального Биоэтического комитета и на условиях добровольного информированного согласия лиц, участвующих.

В исследование включены 85 пациентов с БА частично контролируемой, лёгкой степени тяжести, из них 31 мужчина и 64 женщины, в возрасте 20 – 65 лет (средний возраст 50,71 ± 15,24 лет). Группу контроля составили 36 здоровых добровольцев с нормальной массой тела, без бронхолегочной патологии, сопоставимые по полу и возрасту с обследованными больными.

Критерии включения в исследование: БА легкой степени тяжести, частично контролируемой, возраст от 18 до 65 лет.

Критерии исключения из исследования: БА средней и тяжелой степени тяжести, неконтролируемого течения, хроническая обструктивная болезнь легких, профессиональные заболевания бронхолегочной системы, эндокринные заболевания, заболевания внутренних органов в стадии декомпенсации.

Всем пациентам, включенным в исследование, после ознакомления и подписания ими информированного согласия проводилось общепринятое клинико-лабораторное и функциональное обследование в соответствии со стандартом обследования для БА. Диагноз БА выставляли в соответствии с рекомендациями GINA, 2020. Для оценки субъективного состояния пациентов, определения уровня контроля над заболеванием использовали тест ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire). Количество баллов теста ACQ-5 от 0,75 до 1,5 подтверждало частичный контроль над заболеванием (Juniper EF, Bousquet J, Abetz L, Bateman ED; GOAL Committee. Identifying 'well-controlled' and 'not well-controlled' asthma using the Asthma Control Questionnaire. Respir Med. 2006 Apr;100(4):616-21. doi: 10.1016/j.rmed.2005.08.012. Epub 2005 Oct 13. PMID: 16226443).

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводили на аппарате Master Screen Body (Германия). По данным спирометрии оценивали жизненную ёмкость легких (ЖЕЛ), ёмкость вдоха (Евд.), форсированную жизненную ёмкость лёгких (ФЖЕЛ), объём форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁), процентное соотношение ОФВ₁ к ЖЕЛ (ОФВ₁/ЖЕЛ), процентное соотношение ОФВ₁ к ФЖЕЛ (ОФВ₁/ФЖЕЛ), максимальную объёмную скорость после выдоха 25% ФЖЕЛ (МОС₇₅), максимальную объёмную скорость после выдоха 50% ФЖЕЛ (МОС₅₀), максимальную объёмную скорость после выдоха 75% ФЖЕЛ (МОС₂₅), среднюю объёмную скорость в интервале выдоха от 25 % до 75 % ФЖЕЛ (СОС_75-25). Для исследования обратимости обструкции использовали пробу с сальбутамолом (400 мкг). Бронходилатационный тест считается положительным, если после ингаляции короткодействующего бронходилататора коэффициент бронходилатации составляет более 12% и абсолютный прирост более 200 мл (Pellegrino R1, et al., Interpretative strategies for lung function tests, Eur. Respir. J. 2005; 26: 948-968; PMID: 16264058 https://doi.org/ 10.1183/ 09031936.05.00035205).

С помощью бодиплетизмографии оценивали статические лёгочные объёмы и ёмкости: функциональную остаточную ёмкость (ФОЕ), остаточный объём лёгких (ООЛ), общую ёмкость лёгких (ОЕЛ), процентное соотношение ООЛ/ОЕЛ и бронхиальное сопротивление на вдохе (Сопр. вд.) и бронхиальное сопротивление на выдохе (Сопр. выд.). О состоянии МДП судили по показателям бодиплетизмографии (ООЛ, ОЕЛ, ООЛ/ОЕЛ, ФОЕ). Критерием дисфункции МДП по данным бодиплетизмографии принято наличие «воздушных ловушек» (увеличение ООЛ более 140% и доли ООЛ в структуре ОЕЛ – более 125% от должных значений) и признаков гиперинфляции (увеличение ФОЕ более 130 % от должного) (Савушкина О.И., Черняк А.В. Клиническое применение метода бодиплетизмографии. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2013; 2:38-41).

Цитокиновый профиль оценивали по содержанию в сыворотке крови фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерферон-γ (ИФН-γ), интерлейкинов (ИЛ) 2, 4, 6, 10, 17А, определяемых методом проточной цитометрии (тест-систем фирмы BD, USA) на цитометре BD FACS Canto II, США). Для обработки данных использовали программу FCAPARRAY 3 (BD, USA).

Липиды плазмы крови экстрагировали по методу Блайя и Дайера (BlighandDyer, 1959). Уровень жирных кислот (ЖК) и плазмалогенов оценивали по содержанию метиловых эфиров ЖК (МЭЖК) и производных плазмалогенов – диметилацеталей (ДМА), которые определяли методом газожидкостной хромато-масс-спектрометрии. Рассчитывали соотношение уровня плазмалогена к соответствующему по количеству атомов углерода метиловому эфиру жирной кислоты. Метиловые эфиры жирных кислот и диметилацетали получали по методике (Carreau, Duback, 1978). Идентификация пиков МЭЖК осуществлялась по временам удерживания индивидуальных эфиров жирных кислот и по значениям эквивалентной длины цепи (Christie, 1988). Идентифицировали ДМА – путем сравнения их времени удерживания со временем удерживания стандартов 16:0ДМА и 18:0ДМА.

Определяли содержание эйкозаноидов по количеству их стабильных метаболитов в сыворотке крови – тромбоксана В₂ (ТХВ₂) и лейкотриена В₄ (ЛТВ₄). Для выделения использовали миниколонки (Minicolumns for Sample Preparation, США). Количественный уровень тромбоксана В₂ и лейкотриена В₄ определяли иммуноферментным методом с использованием ELISA наборов Enzo Life Sciences (США). Измерение проводили в плоскодонных 96-луночных планшетах на спектрофотометре («Biotek Power Wave», США).

Полученные данные обрабатывали с использованием прикладной программы «Statistiсa», версия 6,1 (серия 1203С для Windows).

Клинико-функциональная характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клинико-функциональная характеристика обследованных пациентов

Параметры Группа контроля, n=36 Пациенты с БА, n=85 Возраст, лет 44,26±10,55 52,84±13,34 Индекс Кетле, кг/м² 24,9 (23,8; 25,8) 32,65 (28,89; 35,48) ACQ-5 тест, баллы 1 (0,6; 1,2) ПСВ, % от должного 87,5 (78; 99,5) ЖЕЛ, % от должного 106,78±3,89 105,61±4,03 Евд., % от должного 109,41±5,64 116,89±5,72 ФЖЕЛ, % от должного 105,49±3,93 101,47±4,74 ОФВ₁, % от должного 101,88±3,23 87,94±4,58 р=0,02 ОФВ₁/ЖЕЛ, % 79,95±2,41 77,82±3,82 ОФВ₁/ФЖЕЛ, % 82,17±1,67 73,21±2,66 р=0,05 МОС₇₅, % от должного 98,69±2,19 69,92±7,14 р=0,001 МОС₅₀, % от должного 85,22±5,07 55,53±6,72 р=0,001 МОС₂₅, % от должного 66,98±6,48 37,72±4,13 р=0,003 МОС_25-75, % от должного 74,9 ±5,33 47,17±5,83 р=0,001 Сопр. вд., кПа с/ л 0,18±0,02 0,37±0,05 р=0,001 Сопр. выд., кПа с/ л 0,22±0,02 0,73±0,16 р=0,003 ФОЕ, % от должного 100,29±4,79 100,62±8,15 ООЛ, % от должного 95,02±8,54 124,51±9,81 р=0,03 ОЕЛ, % от должного 98,64±2,33 107,76±3,46 р=0,03 ООЛ/ОЕЛ, % 93,28±4,32 112,63±7,15 р=0,03

Примечание: дескриптивные статистики представлены как: М±SD, где М – среднее, SD – стандартное отклонение (при нормальном распределении признака); - Med (Н_кв, В_кв), где Med – медиана, Н_кв – нижний квартиль, В_кв – верхний квартиль (при распределении, не соответствующему нормальному); р - статистическая значимость различий по сравнению с группой контроля.

При сравнении с контрольной группой по данным спирографии выявлено снижение показателей, характеризующих бронхиальную проходимость: ОФВ₁ на 14% (р=0,02), ОФВ₁/ФЖЕЛ на 11% (р=0,05), МОС₇₅ на 30% (р=0,001), МОС₅₀ на 35% (р=0,001), МОС₂₅на 44 % (р=0,003), СОС_25-75 на 38% (р=0,001).

В качестве показателя обструкции дистальных дыхательных путей G.L. Marseglia и соавт. предлагают измерять среднюю объёмную скорость потока воздуха между 25% и 75% ФЖЕЛ, т.е. в середине выдоха (СОС_25-75). Однако изменения этого параметра весьма вариабельные и зависят от выраженности обструкции центральных бронхов и объёма лёгких.

По данным бодиплетизмографии в группе больных БА выявлено увеличение ООЛ на 24% (р=0,03), ОЕЛ на 9 % (р=0,03), доля ООЛ в структуре ОЕЛ (ООЛ/ОЕЛ) увеличена на 18% (р=0,03). Увеличение статических лёгочных объёмов у пациентов частично контролируемой БА лёгкой степени тяжести свидетельствует о наличии «воздушных ловушек» и дисфункции МДП.

При оценке уровней цитокинов у пациентов с БА независимо от состояния ФВД выявлено статистически значимое увеличение провоспалительных цитокинов ИЛ-17А на 62% (р=0,004) и противовоспалительного цитокина ИЛ-4 на 61% (р=0,005) по сравнению с контролем (табл. 2).

Таблица 2

Показатели цитокинового и адипокинового профиля

у обследованных пациентов

Параметры Группа контроля
n=36 Пациенты с БА,
n=85 ИЛ-2, пг/мл 16,15 (12,03; 19,45) 17,1 (11,15; 24,06 ) ИЛ-4, пг/мл 4,78 (3,63; 7,92) 7,71 (4,68; 12,11) р=0,005 ИЛ-6, пг/мл 4,66 (3,86; 6,42) 4,67 (3,49; 5,53) ИЛ-10, пг/мл 5,33 (4,81; 5,99) 5,24 (3,7; 7,47) ФНО-α, пг/мл 2,24 (2,13; 2,75) 2,35 (1,99; 2,88) ИФН-γ, пг/мл 29,09 (25,11; 36,79) 30,23 (23,3; 41) ИЛ-17А, пг/мл 38,24 (34,66; 42,52) 61,9 (41,69; 84,87) р=0,004 Адипонектин, мкг/мл 10,5 (8,35; 11,38) 11,01 (8,96; 14,62) Лептин, нг/мл 3,74 (2,11; 12,17) 15,97 (8,74; 28,01) р˂0,001

Примечание: Дескриптивные статистики представлены как:

- Med (Н_кв, В_кв), где Med – медиана, Н_кв – нижний квартиль, В_кв – верхний квартиль (при распределении, не соответствующему нормальному). р - статистическая значимость различий по сравнению с группой контроля.

Отмечено достоверное повышение уровня лептина у пациентов с БА по сравнению с контрольными показателями в 4 раза (р˂0,001). Содержание адипонектина практически не отличалось от контрольных цифр.

Результаты исследования состава индивидуальных жирных кислот представлены в таблице 3.

Таблица 3

Состав жирных кислот в плазме крови у обследованных пациентов

Показатели Группа контроля,
n = 36 Пациенты с БА,
n = 85 14:0Миристиновая кислота 0,48 (0,45; 0,57) 1 (0,82; 1,23) р˂0,001 15:0 Пентадециловая кислота 0,17 (0,15; 0,2) 0,18 (0,16; 0,22) 16:0 Пальмитиновая кислота 20,3 (19,38; 21,52) 21,47 ( 19,5 ; 23,52 ) р=0,034 17:0Гептадекаеновая кислота 0,23 (0,2; 0,24) 0,22 (0,21; 0,26) 16:1n-9Гексадеценовая кислота 0,39 (0,37; 0,42) 0,47 (0,42; 0,51) р˂0,001 16:1n-7 Пальмитолеиновая кислота 1,52 (1,21; 1,75) 1,95 (1,55; 2,47) р˂0,001 17:1 цис-гептадеценоваякислота 0,15 (0,12; 0,23) 0,2 (0,15; 0,25) р=0,002 18:0 Стеариновая кислота 6,39 (5,93; 6,8) 6,94 (6,57; 7,28) р=0,001 18:1n-9 Олеиновая кислота 16,89 (15,02; 17,79) 16,52 (15,46; 17,34) 18:1n-7 Октадекаеновая кислота 1,53 (1,36; 1,61) 1,58 (1,41; 1,64) 18:2n-6Линолевая кислота 36,44 (35,23; 37,64) 36,53 (33,1; 38,82) 18:3n-6 y-линоленовая кислота 0,3 (0,23; 0,38) 0,39 (0,3; 0,45) р=0,037 18:3n-3 α-линоленовая кислота 0,37 (0,32; 0,41) 0,47 (0,36; 0,52) р˂0,001 20:1n-7 Эйкозеновая кислота 0,13 (0,11; 0,14) 0,21 (0,15; 0,23) р˂0,001 20:1n-9 Гондоиновая кислота кислота 0,18 (0,15; 0,21) 0,16 (0,13; 0,21) 20:2n-6 Эйкозадиеновая кислота 0,23 (0,2; 0,29) 0,21 (0,17; 0,23) 20:3n-6 Дигомо-y-линоленовая кислота 1,12 (0,98; 1,37) 1,17 (0,89; 1,29) 20:4n-6Арахидоновая кислота 5,93 (5,08; 6,54) 5,35 (4,92; 6,12) 20:5n-3Эйкозопентаеновая кислота 0,88 (0,63; 1,07) 0,69 (0,4; 1,39) р=0,001 20:4n-6/20:5n-3 6,88 (5,35; 9,2) 7,5 (4,25; 13,36) 22:4n-6Адреновая кислота 0,17 (0,15; 0,2) 0,12 (0,11; 0,15) р=0,002 22:5n-3Докозапентаеновая кислота 0,49 (0,4; 0,54) 0,45 (0,29; 0,57) 22:6n-3Докозагексаеновая кислота 2,3 (1,96; 2,54) 1,61 (1,35; 2,1) р=0,035

Примечание: 1. В таблицу внесены отдельные представители ЖК, содержание которых превышает 0,1%.

2. Дескриптивные статистики представлены как: Med (Нкв, Вкв), где Med – медиана, Нкв – нижний квартиль, Вкв – верхний квартиль (при распределении, не соответствующему нормальному).

р – достоверность различий между группами. Приведены значения только для р˂0,05.

Сравнительный анализ состава ЖК плазмы крови между пациентами с БА и группой контроля показал статистически значимое повышение насыщенных жирных кислот (НЖК) по сравнению с контролем: увеличение доли миристиновой (14:0) практически в 2 раза (р˂0,001), пальмитиновой (16:0) на 6% (р=0,034) и стеариновой (18:0) на 9% (р=0,002), а также некоторых моноеновых кислот (МЖК) - пальмитолеиновой (16:1n-7) на 28% (р˂0,001), гексадеценовой (16:1n-9) на 21% (р˂0,001), цис-гептадеценовой (17:1) на 33% (р=0,002), эйкозеновой (20:1n-7) на 62% (р˂0,001).

Модификация состава полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) плазмы крови при БА характеризовалась статистически значимым снижением относительного содержания физиологически важных ПНЖК семейства n-3 по сравнению с контролем – эйкозапентаеновой (20:5n-3) на 27% (р=0,001), докозагексаеновой (22:6n-3) на 30% (р=0,035). Наблюдалась тенденция к снижению докозапентаеновой (22:5n-3) на 16%. На этом фоне установлено повышение доли α-линоленовой (18:3n-3) кислоты на 27% (р˂0,001). Отмечена модификация состава ПНЖК семейства n-6: увеличение уровней γ-линоленовой (18:3n-6) кислоты на 30% (р=0,037), а также снижение уровня адреновой кислоты (22:4n-6) на 29% (р=0,002). Доля арахидоновой кислоты (20:4n-6) достоверно не отличалась в группе пациентов от контрольных величин. На этом фоне отмечена тенденция к повышению соотношения 20:4n-6/20:5n-3 на 9%, при этом по верхнему квартилю увеличение составило 45%.

Изучали содержание провоспалительных эйкозаноидов – тромбоксана В2 и лейкотриена В4 у больных БА (табл. 4).

Таблица 4

Уровень эйкозаноидов в плазме крови у обследованных пациентов

Показатели Группа контроля, n = 36 Пациенты с БА, n =85 Лейкотриен, пг/мл 11,28 (10,43; 12,43) 24,54 ( 13,36 ; 29,57 ) р˂0,001 Тромбоксан В2, пг/мл 62,15 (56,3; 70,85) 89,70 ( 85,24 ; 96,08 ) р˂0,001

Примечание: дескриптивные статистики представлены как: Med (Нкв, Вкв), где Med – медиана, Нкв – нижний квартиль, Вкв – верхний квартиль (при распределении, не соответствующему нормальному); рк-1 – достоверность различий между группой контроля и пациентами с БА.

У пациентов с БА отмечено статистически значимое увеличение содержания в крови лейкотриена В4 по медиане практически в 2 раза (р˂0,001) тромбоксана В2 на44% (р˂0,001) по сравнению с группой контроля.

Таким образом, изменение в относительном содержании ПНЖК класса n-3 и n-6 привело к развитию дисбаланса в составе ПНЖК, что в конечном итоге способствовало преимущественному синтезу их провоспалительных метаболитов.

Уровень общих плазмалогенов в крови пациентов оценивали по содержанию метилированных производных плазмалогенов – диметилацеталей (ДМА) и их соотношению к соответствующему по количеству атомов углерода метиловому эфиру жирной кислоты (МЭЖК) (табл. 5).

Таблица 5

Состав плазмалогенов в плазме крови у обследованных пациентов

Показатели Группа контроля,
n = 36 Пациенты с БА,
n = 85 Уровень значимости, p 16:0ДМА 0,39 (0,36; 0,5) 0,31 (0,26; 0,43) р=0,041 18:0ДМА 0,28 (0,23; 0,32) 0,22 (0,18; 0,26) р=0,034 18:1ДМА 0,14 (0,13; 0,15) 0,11 (0,1; 0,13) р=0,001 20:0ДМА 0,18 (0,15; 0,18) 0,17 (0,15; 0,2) ДМА16:0/МЭЖК16:0 1,91 (1,64; 2,37) 1,52 (1,17; 1,94) р=0,001 ДМА18:0/МЭЖК18:0 4,03 (3,44; 4,82) 2,98 (2,51; 3,79) р=0,005

Примечание: Дескриптивные статистики представлены как: Med (Нкв, Вкв), где Med – медиана, Нкв – нижний квартиль, Вкв – верхний квартиль (при распределении, не соответствующему нормальному); рк-1 – достоверность различий между группами. Приведены значения только для р˂0,05.

У пациентов с БА выявлено снижение уровней плазмалогенов, содержащих альдегиды 16:0ДМА на 20% (р=0,041), 18:0ДМА на 21% (р=0,034) и 18:1ДМА на 21% (р=0,001) по сравнению с контролем. Соотношение ДМА16:0/МЭЖК16:0, как показателя относительного содержания всех ДМА16:0 к общему содержанию пальмитиновой кислоты в крови, уменьшилось на 20% (р=0,001) и соотношение ДМА18:0/МЭЖК18:0, как показателя относительного содержания всех ДМА18:0 к общему содержанию стеариновой кислоты в крови, снизилось на 26% (р=0,005) по сравнению с контрольной группой. Таким образом, результаты исследования показали дефицит фосфолипидов с алкенильной связью при развитии БА.

Для выделения значимых параметров развития дисфункции МДП был применен многомерный регрессионный анализ, в котором количественные изменения параметров считаются детерминированными (неслучайными) величинами, а результативный наблюдаемый признак складывается из систематической и случайной составляющей.

Такому критерию отбора соответствовали следующие показатели, а именно: пиковая скорость выдоха (ПСВ) в % от должных величин, уровень показателя ФВД – МОС₂₅ в % от должных величин по данным спирометрии, уровень ИЛ-6 в пг/мл, доли линолевой (18:2n-6) и докозагексаеновой (22:6n-3) кислот, соотношения арахидоновой и эйкозопентаеновой кислот (20:4n-6/20:5n-3), уровень показателя относительного содержания всех ДМА18:0 к общему содержанию стеариновой кислоты (18:0) в крови (ДМА18:0/МЭЖК18:0) и провоспалительного эйкозаноида – лейкотриена В4 в пг/мл.

С помощью логистической регрессии была смоделирована связь между характеристиками пациентов и оценкой наличия нарушения функции МДП. На основании полученных данных была построена модель оценки наличия нарушения функции МДП у пациентов с БА частично контролируемой, лёгкого течения на основе коэффициентов регрессии.

В данную формулу вошли коэффициенты показателей, имеющие р<0,05.

К = 401,85 - 1,05* ПСВ – 3,36*18:2n-6 +0,05*20:4n-6/20:5n-3 - 21,35*22:6n-3 +1,83* ДМА18:0/МЭЖК18:0 - 1,29*лейкотриен В4+0,18*ИЛ-6 – 0,35* МОС₂₅,

где:

401,85 – свободный член регрессии;

1,05; 3,36; 0,05; 21,35; 1,83; 1,29; 0,18; 0,35 – численные значения, которые являются коэффициентами к следующим переменным: ПСВ в % от должных величин; доли линолевой (18:2n-6) кислоты, соотношению арахидоновой и эйкозопентаеновой кислот (20:4n-6/20:5n-3), доли докозагексаеновой (22:6n-3) кислоты, показателю относительного содержания всех ДМА18:0 к общему содержанию стеариновой кислоты в крови (ДМА18:0/МЭЖК18:0), уровню лейкотриена В4 в пг/мл, уровню цитокина ИЛ-6 пг/мл, показателю МОС₂₅ в % (параметр ФВД).

Значение К меньше или равное 114 у.е. оценивают, как отсутствие нарушений функции МДП; значение К равное и выше 115 у.е. оценивают, как наличие нарушения функции МДП.

Способ осуществляется следующим образом.

Пациенту с диагнозом БА проводят клиническое и лабораторное обследование, спирометрию, определяют такие показатели, как пиковая скорость выдоха (ПСВ) в % от должных величин, уровень ФВД – МОС₂₅ в % от должных величин, уровень ИЛ-6 (показатель иммунного ответа), доли линолевой и докозагексаеновой кислот, соотношения арахидоновой и эйкозопентаеновой кислот, уровень показателя относительного содержания всех ДМА18:0 к общему содержанию стеариновой кислоты в крови и провоспалительного эйкозаноида – лейкотриена В4 (показатели липидных медиаторов воспаления).

Значения указанных показателей в соответствии с заданными коэффициентами подставляют в формулу уравнения регрессии, после чего оценивают отсутствие или наличие нарушения функции МДП у конкретного пациента.

К = 401,85 - 1,05* ПСВ – 3,36*18:2n-6 +0,05*20:4n-6/20:5n-3 - 21,35*22:6n-3 +1,83* ДМА18:0/МЭЖК18:0 - 1,29*лейкотриен В4+0,18*ИЛ-6 – 0,35* МОС₂₅,

где:

401,85 – свободный член регрессии;

1,05; 3,36; 0,05; 21,35; 1,83; 1,29; 0,18; 0,35 – численные значения и являются коэффициентами к переменным: ПСВ в % от должных величин; доли линолевой (18:2n-6) кислоты, соотношения арахидоновой и эйкозопентаеновой кислот (20:4n-6/20:5n-3), доли докозагексаеновой (22:6n-3) кислоты, показателя относительного содержания всех ДМА18:0 к общему содержанию стеариновой кислоты в крови (ДМА18:0/МЭЖК18:0), уровня лейкотриена В4 в пг/мл, содержания цитокина ИЛ-6 пг/мл, показателя МОС₂₅ в % (параметр ФВД).

Значение К меньше или равное 114 у.е. оценивают, как отсутствие нарушений функции МДП; значение К равное и выше 115 у.е. оценивают, как наличие нарушения функции МДП.

Способ подтверждается клиническими примерами.

Пример 1.

Пациент Ж., 38 лет, поступил на обследование в клиническое отделение Владивостокского филиала ДНЦ ФПД-НИИМКВЛ с диагнозом: Бронхиальная астма легкой степени тяжести, частично контролируемая. ДН 0 ст.

При поступлении предъявлял жалобы на одышку при умеренной физической нагрузке (подъём на 3 этаж), кашель в течение дня на провоцирующие факторы. Болеет около 5 лет. Обострения в основном в осенний и летний период при активном цветении трав, деревьев, на фоне ОРВИ. Получает базисную ингаляционную терапию: Бекламетазон 100+Форматерол (Фостер) 100+6 мкг/доза по 1-2 дозы 2 раза в сутки. На момент осмотра в дополнительных ингаляциях не нуждался.

Объективно: Состояние удовлетворительное. Индекс массы тела 31,21 кг/м². ЧД 18 в 1 мин. Дыхание свободное. Над лёгкими перкуторно лёгочный звук по всем полям. При аускультации дыхание везикулярное, в нижних отделах единичные сухие хрипы при форсированном выдохе. Тоны сердца громкие, ритмичные. ЧСС 62 в 1 минуту. АД 130/80 мм рт. ст. ПСВ 94% от должного. Sa O2 – 97%. По данным опросника по контролю симптомов астмы тест ACQ-5 = 0,8 балла.

Данные спирографии: ЖЕЛ 111,6% от должного, ФЖЕЛ 107,3% от должного, ОФВ₁ 99,8% от должного, ОФВ1/ЖЕЛ 70,76%, ОФВ₁/ФЖЕЛ 76,88%., МОС₇₅ 76,1%, МОС₅₀ 66,9%, МОС₂₅ 40,9%, СОС_25-75 57,6%. Проба с сальбутамолом 400 мкг отрицательная (прирост ОФВ₁ 130 мл (+8%)).

Уровень линолевой (18:2n-6) кислоты = 35,39, соотношение арахидоновой и эйкозопентаеновой кислот (20:4n-6/20:5n-3) = 13,36, доля докозагексаеновой (22:6n-3) кислоты = 1,52, уровень показателя относительного содержания всех ДМА18:0 к общему содержанию стеариновой кислоты в крови (ДМА18:0/МЭЖК18:0) = 1,93, уровень лейкотриена В4 = 29,51 пг/мл, содержание цитокина ИЛ-6 = 3,83 пг/мл.

Рассчитали коэффициент (К) по формуле К = 401,85 - 1,05* ПСВ – 3,36*18:2n-6+0,05*20:4n-6/20:5n-3-21,35*22:6n-3+1,83*ДМА18:0/МЭЖК18:0 - 1,29*лейкотриен В4+0,18*ИЛ-6 – 0,35* МОС₂₅,

где ПСВ = 94% от должного, 18:2n-6 = 35,39, 20:4n-6/20:5n-3 = 13,36, 22:6n-3 = 1,52, ДМА18:0/МЭЖК18:0 = 1,93, лейкотриена В4 = 29,51 пг/мл, ИЛ-6 = 3,83 пг/мл, МОС₂₅ = 40,9%.

Коэффициент К составил 104,3 у.е., что расценено, как отсутствие нарушения функции МДП у пациента.

Полученный результат был подтвержден данными бодиплетизмографии: ФОЕ 99% от должного, ООЛ 99% от должного, ОЕЛ 97,6% от должного, ООЛ/ОЕЛ 95,6%.

Заключение: Статические лёгочные объёмы и ёмкости не изменены.

Пример 2.

Пациентка Л., 56 лет, поступила на обследование в клиническое отделение Владивостокского филиала ДНЦ ФПД-НИИМКВЛ с диагнозом: Бронхиальная астма лёгкой степени тяжести, частично контролируемая. ДН 0 ст.

При поступлении предъявляла жалобы на периодически возникающий приступообразный кашель с небольшим количеством мокроты на резкие запахи, до 2 раз в неделю пользовалась дополнительными ингаляциями (вентолин), заложенность носа. Приступы кашля и удушья возникали не более 2 раз за последнюю неделю. Болеет около 8 лет. Обострения в основном в летний период. Получает базисную ингаляционную терапию: Беклометазон +Форматерол (Фостер) 100+6 мкг/доза по 2 дозы 2 раза в сутки.

Объективно: Состояние удовлетворительное. Индекс массы тела 36,02 кг/м². ЧД 18 в 1 мин. Дыхание свободное. Над лёгкими перкуторно лёгочный звук по всем полям. При аускультации дыхание везикулярное, в нижних отделах единичные сухие хрипы при форсированном выдохе. Тоны сердца приглушены, ритмичные. ЧСС 74 в 1 минуту. АД 130/80 мм рт. ст. ПСВ 89% от должного. SaO2 –97%. По данным опросника по контролю симптомов астмы тест ACQ-5 = 1,2 балла.

Данные спирографии: ЖЕЛ 107,4% от должного, ФЖЕЛ 107,8% от должного, ОФВ₁ 85,1% от должного, ОФВ1/ЖЕЛ 64,9%, ОФВ₁/ФЖЕЛ 66,73%, МОС₇₅ 63,4%, МОС₅₀ 47,3%, МОС₂₅ 19,9%, СОС_25-75 33%. Проба с сальбутамолом 400 мкг отрицательная (прирост ОФВ1 +9%). 

Уровень линолевой (18:2n-6) кислоты = 39,14, соотношение арахидоновой и эйкозопентаеновой кислот (20:4n-6/20:5n-3) = 4,22, доля докозагексаеновой (22:6n-3) кислоты = 1,58, уровень показателя относительного содержания всех ДМА18:0 к общему содержанию стеариновой кислоты в крови (ДМА18:0/МЭЖК18:0) = 2,48, уровень лейкотриена В4 = 19,36 пг/мл, содержание цитокина ИЛ-6 = 6,46 пг/мл.

Рассчитали коэффициент (К) по формуле К = 401,85 - 1,05* ПСВ –3,36*18:2n-6+0,05*20:4n-6/20:5n-3-21,35*22:6n-3+1,83*ДМА18:0/МЭЖК18:0 - 1,29*лейкотриен В4+0,18*ИЛ-6 – 0,35* МОС₂₅,

где ПСВ = 89% от должного, 18:2n-6 = 39,14, 20:4n-6/20:5n-3 = 4,22, 22:6n-3 = 1,58, ДМА18:0/МЭЖК18:0 = 2,48, лейкотриена В4 = 19,36 пг/мл, ИЛ-6 = 6,46 пг/мл, МОС₂₅ = 19,9%.

Коэффициент К составил 117,12 у.е., что расценили как наличие нарушения функции МДП у пациента.

Для подтверждения наличия нарушений функции МДП проведена бодиплетизмография: ФОЕ 104,8% от должного, ООЛ 136,3% от должного, ОЕЛ 102,3% от должного, ООЛ/ОЕЛ 132,2%.

Заключение: Признаки воздушной ловушки (доля ООЛ в структуре ОЕЛ до 132,2 % от должного), что говорит о наличии у пациента нарушения функции МДП. Показатели ФОЕ, ООЛ находились в пределах референтных величин.

Результаты бодиплетизмографии подтверждают наличие нарушения функции МДП.

Пример 3.

Пациентка К., 52 лет, поступила на обследование в клиническое отделение Владивостокского филиала ДНЦ ФПД-НИИ МКВЛ с диагнозом: Бронхиальная астма лёгкой степени тяжести, частично контролируемая. ДН 0 ст.

При поступлении предъявляла жалобы на одышку при умеренной физической нагрузке, периодически приступообразный кашель с небольшим количеством мокроты, до 2-3 раз в неделю пользовалась дополнительными ингаляциями (вентолин), при нагрузке физической или на резкие запахи, иногда утром после сна, заложенность носа. Приступы кашля и удушья возникали не более 2 раз за последнюю неделю. Болеет около 9 лет. Обострения в основном в весенне-осенний период. Получает базисную ингаляционную терапию: Формисонид + Форматерол (Симбикорт турбухалер) 160/4,5 мкг/доза по 2 дозы 2 раза в сутки и до 2-3 раз в неделю по требованию.

Объективно: Состояние удовлетворительное. Индекс массы тела 34,6 кг/м². ЧД 18 в 1 мин. Дыхание свободное. Над лёгкими перкуторно лёгочный звук по всем полям. При аускультации дыхание везикулярное, в нижних отделах единичные сухие хрипы при форсированном выдохе. Тоны сердца приглушены, ритмичные. ЧСС 74 в 1 минуту. АД 135/80 мм рт. ст. ПСВ 85% от должного. SaO2 – 96-97%. По данным опросника по контролю симптомов астмы тест ACQ-5 = 1,4 балла.

Данные спирографии: ЖЕЛ 81,9% от должного, ФЖЕЛ 83,9% от должного, ОФВ₁ 63,4% от должного, ОФВ1/ЖЕЛ 61,26%, ОФВ₁/ФЖЕЛ 62,53%. МОС₇₅ 27,7%, МОС₅₀ 25,5%, МОС₂₅ 20%, СОС_25-75 24,5%. Проба с сальбутамолом 400 мкг положительная (прирост ОФВ1 330 мл (+27%)). 

Уровень линолевой (18:2n-6) кислоты = 34,57, соотношение арахидоновой и эйкозопентаеновой кислот (20:4n-6/20:5n-3) = 11,93, доля докозагексаеновой (22:6n-3) кислоты = 1,12, уровень показателя относительного содержания всех ДМА18:0 к общему содержанию стеариновой кислоты в крови (ДМА18:0/МЭЖК18:0) = 2,76, уровень лейкотриена В4 = 30,21 пг/мл, содержание цитокина ИЛ-6 = 3,53 пг/мл.

Рассчитали коэффициент (К) по формуле К = 401,85 - 1,05* ПСВ – 3,36*18:2n-6+0,05*20:4n-6/20:5n-3-21,35*22:6n-3+1,83* ДМА18:0/МЭЖК18:0 - 1,29*лейкотриен В4+0,18*ИЛ-6 – 0,35* МОС₂₅,

где ПСВ = 85% от должного, 18:2n-6 = 34,57, 20:4n-6/20:5n-3 = 11,93, 22:6n-3 = 1,12, ДМА18:0/МЭЖК18:0 = 2,76, лейкотриена В4 = 30,21 пг/мл, ИЛ-6 = 3,53 пг/мл, МОС₂₅ = 20%.

Коэффициент К составил 132,85 у.е., что свидетельствует о наличии нарушений функции МДП.

Для оценки наличия нарушений функции МДП была проведена бодиплетизмография: ФОЕ 129% от должного, ООЛ 141% от должного, ОЕЛ 98,5% от должного, ООЛ/ОЕЛ 143,2%.

Заключение: Признаки воздушной ловушки на фоне увеличения показателя ООЛ до 141% от должного и доли ООЛ в структуре ОЕЛ до 142,2 % от должного, признаки гиперинфляции - увеличение показателя ФОЕ до 129%.

Результаты бодиплетизмографии подтверждают наличие нарушений функции МДП.

На основании анализа данных, полученных по результатам обследования, пациентов с БА частично контролируемой, лёгкой степени тяжести, был сделан вывод о том, что совместное использование таких параметров как пиковая скорость выдоха (ПСВ) в % от должных величин, уровень показателя ФВД – МОС₂₅ в % от должных величин по данным спирометрии, уровень ИЛ-6 в пг/мл, доли линолевой (18:2n-6) и докозагексаеновой (22:6n-3) кислот, соотношения арахидоновой и эйкозопентаеновой кислот (20:4n-6/20:5n-3), уровень показателя относительного содержания всех ДМА18:0 к общему содержанию стеариновой кислоты (18:0) в крови (ДМА18:0/МЭЖК18:0) и провоспалительного эйкозаноида – лейкотриена В4 в пг/мл, позволяет оценивать с высокой степенью достоверности наличие нарушения функции МДП у взрослого населения при бронхиальной астме частично контролируемой лёгкого течения ((F (3,804)=9,244, р=0,0001), что делает его достаточно перспективным.

Таким образом, предлагаемый способ даёт возможность лечащему врачу использовать персонифицированный подход и разработать оптимальный план лечения каждого пациента для предупреждения прогрессирования заболевания и достижения контроля над заболеванием.

Приложение

СОКРАЩЕНИЯ ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ

в описании изобретения и таблицах

БА- бронхиальная астма.

МДП – малые дыхательные пути.

ЖК – жирные кислоты

ФЛ – фосфолипиды

ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты

ACQ-5 тест - Asthma Control Questionnaire.

ФВД – функция внешнего дыхания

ПСВ – пиковая скорость выдоха.

ОФВ₁ - объёма форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в % от должного.

ЖЕЛ – жизненная ёмкость лёгких.

Евд – ёмкость вдоха

ФЖЕЛ - форсированная жизненная ёмкость лёгких.

ОФВ₁/ЖЕЛ - процентное соотношение ОФВ₁ к ЖЕЛ.

ОФВ₁/ФЖЕЛ - процентное соотношение ОФВ₁ к ФЖЕЛ.

МОС₇₅ - максимальная объёмная скорость после выдоха 25 % ФЖЕЛ.

МОС₅₀ - максимальная объёмная скорость после выдоха 50 % ФЖЕЛ.

МОС₂₅ - максимальная объёмная скорость после выдоха 75 % ФЖЕЛ. 

СОС_75-25 - средняя объёмная скорость в интервале выдоха от 25 % до 75 % ФЖЕЛ.

ФОЕ - функциональная остаточная ёмкость лёгких.

ООЛ - остаточный объём лёгких. 

ОЕЛ - общая ёмкость лёгких.

ООЛ/ОЕЛ - процентное соотношение остаточного объёма лёгких к общей ёмкости лёгких.

Сопр. вд. - бронхиальное сопротивление на вдохе.

Сопр. выд. - бронхиальное сопротивление на выдохе.

ИЛ - интерлейкины.

ФНО-α -фактора некроза опухоли-α.

ИФН-γ - интерферон-γ.

14:0 - Миристиновая кислота

15:0 - Пентадециловая кислота

16:0 - Пальмитиновая кислота

17:0 – Гептадекаеновая кислота

16:1n-9 - Гексадеценовая кислота

16:1n-7 - Пальмитолеиновая кислота

17:1 - цис-гептадеценовая кислота

18:0 - Стеариновая кислота

18:1n-9 - Олеиновая кислота

18:1n-7 - Октадекаеновая кислота

18:2n-6 - Линолевая кислота

18:3n-6 - y-линоленовая кислота

18:3n-3 - α-линоленовая кислота

20:1n-7 - Эйкозеновая кислота

20:1n-9 - Гондоиновая кислота кислота

20:2n-6 - Эйкозадиеновая кислота

20:3n-6 - Дигомо-y-линоленовая кислота

20:4n-6 - Арахидоновая кислота

20:5n-3 -Эйкозопентаеновая кислота

22:4n-6 - Адреновая кислота

22:5n-3 - Докозапентаеновая кислота

22:6n-3 - Докозагексаеновая кислота

ДМА – диметилацетали, метилированные производные плазмалогенов –

ДМА/МЭЖК - соотношение уровня плазмалогена к соответствующему по количеству атомов углерода метиловому эфиру жирной кислоты

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для оценки наличия нарушений функции малых дыхательных путей (МДП) у пациентов с бронхиальной астмой лёгкой степени тяжести. Для этого определяют пиковую скорость выдоха (ПСВ) в % от должных величин, уровень МОС25 в % от должных величин, доли линолевой (18:2n-6) кислоты, соотношения арахидоновой и эйкозопентаеновой кислот (20:4n-6/20:5n-3), доли докозагексаеновой (22:6n-3) кислоты, показатель относительного содержания всех ДМА18:0 к общему содержанию стеариновой кислоты в крови (ДМА18:0/МЭЖК18:0), уровень лейкотриена В4 в пг/мл, содержание цитокина ИЛ-6 пг/мл. Затем рассчитывают коэффициента К по разработанной математической формуле. При значении К меньшем или равном 114 у.е. устанавливают отсутствие нарушений функции МДП. При значении К равном и выше 115 у.е. оценивают, как наличие нарушения функции МДП. Изобретение позволяет оценить наличие нарушений функции МДП у данной категории пациентов на ранних стадиях, а также использовать персонифицированный подход и разработать оптимальный план лечения каждого пациента, что в свою очередь позволяет предупредить прогрессирование заболевания и достичь контроля над заболеванием. 5 табл., 3 пр.

Способ оценки наличия нарушений функции малых дыхательных путей (МДП) у пациентов с бронхиальной астмой лёгкой степени тяжести, включающий определение параметров диагностических признаков заболевания и расчёт коэффициента наличия нарушения функции МДП в условных единицах, отличающийся тем, что в качестве параметров определяют пиковую скорость выдоха (ПСВ) в % от должных величин, уровень МОС25 в % от должных величин, доли линолевой (18:2n-6) кислоты, соотношения арахидоновой и эйкозопентаеновой кислот (20:4n-6/20:5n-3), доли докозагексаеновой (22:6n-3) кислоты, показатель относительного содержания всех ДМА18:0 к общему содержанию стеариновой кислоты в крови (ДМА18:0/МЭЖК18:0), уровень лейкотриена В4 в пг/мл, содержание цитокина ИЛ-6 пг/мл; затем с помощью коэффициента К оценивают наличие нарушение функции МДП:

К = 401,85 - 1,05× ПСВ – 3,36×18:2n-6 +0,05×20:4n-6/20:5n-3 - 21,35×22:6n-3 +1,83×

ДМА18:0/МЭЖК18:0 - 1,29×лейкотриен В4+0,18×ИЛ-6 – 0,35× МОС25, где:

401,85 – свободный член регрессии; 1,05; 3,36; 0,05; 21,35; 1,83; 1,29; 0,18; 0,35 – численные значения, являющиеся коэффициентами к следующим переменным: ПСВ в % от должных величин; доле линолевой (18:2n-6) кислоты, соотношению арахидоновой и эйкозопентаеновой кислот (20:4n-6/20:5n-3), доле докозагексаеновой (22:6n-3) кислоты, показателю относительного содержания всех ДМА18:0 к общему содержанию стеариновой кислоты в крови (ДМА18:0/МЭЖК18:0), уровню лейкотриена В4 в пг/мл, уровню цитокина ИЛ-6 пг/мл, показателю МОС25 в %; при значении К меньшем или равном 114 у.е. устанавливают отсутствие нарушений функции МДП; при значении К равном и выше 115 у.е. оценивают, как наличие нарушения функции МДП.