Область техники
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым сложным эфирам, амидам, карбаматам, сольватам или солям, включая соли таких сложных эфиров, амидов или карбаматов, которые обладают активностью в качестве антагонистов аденозинового рецептора 2a. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений в качестве медицинских препаратов, в частности, для лечения рака.
Уровень техники
Уровни аденозинтрифосфата (АТФ) и аденозина повышаются в микроокружении опухоли, поскольку оба они участвуют в росте опухоли (Stagg, J and Smyth, MJ Oncogene 2010 29 5436; Young A, Mittal, D, Stagg, J and Smyth MJ Cancer Discovery 2014 879). Главный путь, который приводит к повышению внеклеточных уровней аденозина, включает гидролиз АТФ эктонуклеозидазами (CD39 и CD73), а следующие эффекты аденозина опосредованы аденозиновыми рецепторами. Существует четыре подтипа аденозиновых рецепторов (аденозин 1 (A1), аденозин 2a (A2a), аденозин 2b (A2b) и аденозин 3 (A3)), каждый из которых, по имеющимся данным, активирован в различных опухолевых тканях. Действие указанных рецепторов является до некоторой степени противоположным, поскольку рецепторы A1 и A3 ингибируют высвобождение цАМФ, а подтипы A2 стимулируют передачу сигналов через цАМФ. Следовательно, антагонизм рецепторов A2a и/или A2b представляет собой интерес в качестве противоопухолевой терапии.
Антагонизм рецептора A2a является давно устоявшимся подходом к лечению неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона (Jenner P, International Review of Neurobiology 2014 119 71), с применением клинических препаратов-кандидатов истрадефиллина, преладенанта, випаденанта, тозаденанта и SCH 58261 (см. Jazeyri A, Andrews SP, and Marshall FH Chem. Rev. 2017, 117, 21-37). Последующие разработки привели к появлению таких соединений, как CPI-444 (ранее VER-6623) и AZD4635 (ранее HTL-1071), которые были созданы как средства лечения болезни Паркинсона, но находятся на стадии клинических испытаний против различных видов рака. Применение CPI-444 для лечения рака описано в WO 2017/112917 (Corvus Pharmaceuticals). В публикации Mediavilla-Varela, M et al Neoplasia 2017 19 530, описано, что антагонист аденозинового рецептора A2a PBF-509 является иммунотерапевтическим средством при немелкоклеточном раке легких.
В публикации Taliani, S et al J. Med Chem 2010 53 3954, описаны различные соединения, которые, как указано, являются селективными антагонистами рецептора A3, включая соединения, содержащие пиразоло[3,4-d]пиримидиновую центральную структуру. В публикациях Squarcialupi, L et al Eur. J. Med Chem 2014 84 614, и Squarcialupi, L et al Biorganic and Medicinal Chemistry 2016 24 2794-2808, также описаны различные соединения, содержащие пиразоло[4,3,d]пиримидиновую центральную структуру, и описано, что указанные соединения являются антагонистами рецептора A1 и/или антагонистами рецептора A2a.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, амид, карбамат, сольват или соль, включая соль такого сложного эфира, амида или карбамата,
(I)
где R1 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, и при этом указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH; и
R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами.
Например, соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид или карбамат, или соль такого сложного эфира, амида или карбамата, при условии, что указанные соединения не выбраны из группы, состоящей из 
, 
и 
.
Неожиданно было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора A2a и, в частности, селективными антагонистами рецептора A2a. Соответственно, указанные соединения применимы для лечения или профилактики заболеваний и расстройств, связанных с рецептором A2a.
Таким образом, настоящее изобретение дополнительно предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) вместе с фармацевтически пригодным носителем.
Настоящее изобретение дополнительно предоставляет соединение формулы (I) или композицию, содержащую соединение формулы (I), для применения в качестве лекарственного средства и, в частности, для применения для лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с рецептором A2a.
Настоящее изобретение дополнительно предоставляет применение соединения формулы (I) или композиции, содержащей соединение формулы (I), для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с рецептором A2a. В данном изобретении дополнительно предложен способ лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с рецептором A2a, у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или композиции, содержащей соединение формулы (I).
Настоящее изобретение также предоставляет применение соединения формулы (I) в меченой форме в качестве диагностического агента для диагностики заболевания или расстройства, связанного с рецептором A2a. Настоящее изобретение также предоставляет применение соединения формулы (I) или меченой формы такого соединения в качестве эталонного соединения в способе идентификации лигандов к рецептору A2a.
Краткое описание графических материалов
На Фиг. 1 представлен график влияния дозы примера 1 на восстановление выработки IL-2, ингибирование которой опосредовано 2-хлораденозином (CADO), в первичных T-клетках CD3+ человека. D1 означает T-клетки, полученные от донора 1; D2 означает T-клетки, полученные от донора 2.
На Фиг. 2 показан средний объем опухоли (мм3 ± СОС) у сингенных мышей C57Bl6J с пересаженными мышиными раковыми клетками MCA-205 на 0 день и после лечения носителем (контрольная группа, n=13) или примером 1 в дозе 30 мг/кг BID (введение два раза в сутки) на 10 день и в течение 11 последовательных дней (n=13). ** означает p< 0,005, и *** означает p< 0,001.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (I), как определено выше. Соединения по настоящему изобретению содержат пиразоло[3,4-d]пиримидиновую центральную структуру и, более конкретно, 4-амино-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидиновую центральную структуру, которая является незамещенной в 3-положении пиразоло[3,4-d]пиримидинового кольца. Помимо наличия данной конкретной центральной структуры, соединения по настоящему изобретению содержат 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, в 6-положении пиразоло[3,4-d]пиримидинового кольца. Предложенные соединения также содержат необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, присоединенный в 2-положении пиразоло[3,4-d]пиримидинового кольца через линкер CH2. Авторами настоящего изобретения неожиданно обнаружено, что такая структура и, в частности, пиразоло[3,4-d]пиримидиновая центральная структура и наличие 2 или 3 гетероатомов в моноциклическом кольце в 6-положении, обеспечивает исключительно селективные антагонисты рецептора A2a. Предложенные соединения являются селективными в отношении рецептора A2a по сравнению с по меньшей мере одним (и предпочтительно со всеми) рецептором(ами) A1, A2b и A3. В частности, соединения по настоящему изобретению являются особенно селективными в отношении рецептора A2a по сравнению с рецептором A1, и являются более селективными в отношении рецептора A2a по сравнению с рецептором A1, чем соединения из известного уровня техники (см., например, представленную ниже таблицу 3, где показана относительная селективность различных соединений по настоящему изобретению и селективность сравнительного примера 1, который представляет собой соединение 25, описанное в публикации Squarcialupi, L et al Biorganic and Medicinal Chemistry 2016 24 2794-2808). Селективность в отношении рецептора A2a по сравнению с рецептором A1 является важным преимуществом соединений по настоящему изобретению, поскольку антагонизм рецептора A1 может приводить к неблагоприятным побочным эффектам и, в частности, к неблагоприятным эффектам в отношении сердца, таким как сердечная аритмия или учащенное сердцебиение.
Помимо селективности, предложенные соединения также имеют высокую аффинность к рецептору A2a, и высокую функциональную активность в качестве антагонистов рецептора A2a (например, как показано в функциональном in vitro анализе, описанном ниже в разделе «Примеры»). Они также имеют благоприятные фармакокинетические свойства, что делает их особенно пригодными соединениями для применения в качестве лекарственных средств.
Кроме того, предложенные соединения имеют приемлемую растворимость в воде для фармацевтического применения. Растворимость в воде является очень важным параметром для соединений, которые применимы в качестве лекарственных средств. Приемлемый уровень растворимости необходим для достижения требуемой концентрации лекарственного соединения в системном кровотоке для требуемого фармакологического ответа. Слабая растворимость в воде является главной проблемой, которая встречается при разработке рецептур новых химических соединений для применения в качестве лекарственных средств, в частности, препаратов, которые можно вводить перорально. Растворимость в воде соединений по настоящему изобретению обеспечивает пригодность предложенных соединений для применения в качестве лекарственных средств и, в частности, препаратов, пригодных для перорального введения.
В соединениях формулы (I) R1 может представлять собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O.
Если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, то фенил может быть замещенным или незамещенным. В тех вариантах реализации, в которых R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, указанный фенил может быть необязательно замещен 1 заместителем, и указанный заместитель может быть в орто, мета или пара-положении фенильного кольца. В некоторых предпочтительных вариантах реализации он находится в мета-положении. В других предпочтительных вариантах реализации он находится в орто- или пара-положении. В тех вариантах реализации, в которых R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, указанный фенил может быть замещен 2 заместителями, и указанные заместители могут находиться, например, в положениях 2 и 3, в положениях 2 и 4, в положениях 2 и 6, в положениях 3 и 4 или в положениях 3 и 5. В некоторых предпочтительных вариантах реализации заместители могут быть в положениях 2 и 3. В других предпочтительных вариантах реализации заместители могут быть в положениях 2 и 3 или в положениях 2 и 5.
В одном предпочтительном варианте реализации R1 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N и S. Более предпочтительно, R1 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила (например, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила или пиридин-4-ила), пиримидинила, пиразинила, тиазолила (например, 1,3-тиазол-2-ила, 1,3-тиазол-4-ила или 1,3-тиазол-5-ила) и изотиазолила (т.е. 1,2-тиазолила, например, изотиазол-3-ила (т.е. 1,2-тиазол-3-ила), изотиазол-4-ила (т.е. 1,2-тиазол-4-ила) или изотиазол-5-ила (т.е. 1,2-тиазол-5-ила)). Еще более предпочтительно, R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, и наиболее предпочтительно, R1 представляет собой замещенный фенил.
В одном предпочтительном варианте реализации R1 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из фтора, мета-хлора (мета-Cl), пара-хлора (пара-Cl), OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, и при этом указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH.
В другом предпочтительном варианте реализации R1 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из фтора, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, и при этом указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH.
В тех вариантах реализации, в которых R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, указанный фенил может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH. В некоторых вариантах реализации, в которых R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, указанный фенил может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами.
Предпочтительно, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (предпочтительно F или Cl), C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH. Более предпочтительно, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), OC1-4алкила (например, метокси), и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, OCF3) или группами OH.
В другом предпочтительном варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из F, мета-Cl, пара-Cl, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH. Более предпочтительно, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), OC1-4алкила (например, метокси), и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, OCF3) или группами OH.
В другом варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (предпочтительно F или Cl), C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F), OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F). Более предпочтительно, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3), OC1-4алкила (например, метокси), и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, OCF3).
В другом предпочтительном варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), и OC1-4алкила (например, метокси). Еще более предпочтительно, каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1 группой OH, и OC1-4алкила (например, F, Cl, метила, CH2OH или метокси).
В другом предпочтительном варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из F, мета-Cl, пара-Cl, C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), и OC1-4алкила (например, метокси). Например, каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из F, C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), и OC1-4алкила (например, метокси). Еще более предпочтительно, каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из F, мета-Cl, пара-Cl, C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1 группой OH, и OC1-4алкила (например, F, Cl, метила, CH2OH или метокси). Например, каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из F, C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1 группой OH, и OC1-4алкила (например, F, Cl, метила, CH2OH или метокси).
В другом предпочтительном варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3) и OC1-4алкила (например, метокси). Еще более предпочтительно, каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), C1-4алкила и OC1-4алкила (например, F, Cl, метила, или метокси).
В другом предпочтительном варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl, предпочтительно F), C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), и OC1-4алкила (например, метокси). Еще более предпочтительно, каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора (например, CF3) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), и OC1-4алкила (например, Cl, метила, CF3, CH2OH или метокси).
В другом предпочтительном варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl, предпочтительно F), C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3) и OC1-4алкила (например, метокси). Еще более предпочтительно, каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора (например, CF3), и OC1-4алкила (например, Cl, метила, CF3 или метокси).
В другом предпочтительном варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила (например, метила), замещенного 1, 2 или 3 группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), OC1-4алкила (например, метокси), и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, OCF3) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH). Еще более предпочтительно, каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из Cl, C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1 группой OH, OC1-4алкила и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора (например, OCF3) (например, Cl, метила, CH2OH, OCF3 или метокси). Еще более предпочтительно, каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1 группой OH, OC1-4алкила и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора (например, OCF3) (например, метила, CH2OH, OCF3 или метокси).
В другом предпочтительном варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), C1-4алкила (например, метила), OC1-4алкила (например, метокси) и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, OCF3). Еще более предпочтительно, каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из Cl, C1-4алкила, OC1-4алкила и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора (например, OCF3) (например, Cl, метила, OCF3 или метокси).
В тех вариантах реализации, в которых R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, предпочтительно, что указанный фенил является замещенным, т.е. предпочтительно R1 представляет собой замещенный фенил, и указанный фенил замещен заместителями, перечисленными в данном варианте реализации.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-8алкила (предпочтительно C1-4алкила, например, метила), C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH (предпочтительно C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, например, CF3, или 1, 2 или 3 группами OH, например, CH2OH), OC1-8алкила (предпочтительно OC1-4алкила, например, метокси), OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH (предпочтительно OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, например, OCF3), и галогена (например, F или Cl).
В некоторых особенно предпочтительных вариантах реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из орто-, мета- или пара-C1-8алкила (предпочтительно C1-4алкила, например, метила), мета-C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH (предпочтительно C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, например, CF3, или 1, 2 или 3 группами OH, например, CH2OH), орто- или мета-OC1-8алкила (предпочтительно OC1-4алкила, например, метокси), мета-OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, например, OCF3), и мета-галогена (например, F или Cl).
В некоторых предпочтительных вариантах реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-8алкила (предпочтительно C1-4алкила, например, метила), C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH (предпочтительно C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, например, CF3, или 1, 2 или 3 группами OH, например, CH2OH), OC1-8алкила (предпочтительно OC1-4алкила, например, метокси), OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH (предпочтительно OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, например, OCF3), и F.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-8алкила (предпочтительно C1-4алкила, например, метила), C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (C1- предпочтительно C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, например, CF3), OC1-8алкила (предпочтительно OC1-4алкила, например, метокси), OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, например, OCF3), и галогена (например, F или Cl); и более предпочтительно, орто, мета или пара-C1-8алкила (предпочтительно C1-4алкила, например, метила), мета-C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, например, CF3), орто- или мета-OC1-8алкила (предпочтительно OC1-4алкила, например, метокси), мета-OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, например, OCF3), и мета-галогена (например, F или Cl).
В некоторых других предпочтительных вариантах реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-8алкила (предпочтительно C1-4алкила, например, метила), C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH (предпочтительно C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, например, CF3, или 1, 2 или 3 группами OH, например, CH2OH), и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH (предпочтительно OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, например, OCF3). В некоторых других предпочтительных вариантах реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-8алкила (предпочтительно C1-4алкила, например, метила), C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 группами OH (предпочтительно C1-4алкила, замещенного 1 группой OH, например, CH2OH), и OC1-8алкила (предпочтительно OC1-4алкила, например, метокси).
В некоторых других предпочтительных вариантах реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-8алкила (предпочтительно C1-4алкила, например, метила), C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, например, CF3), и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, например, OCF3). В некоторых других предпочтительных вариантах реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-8алкила (предпочтительно C1-4алкила, например, метила) и OC1-8алкила (предпочтительно OC1-4алкила, например, метокси).
В некоторых вариантах реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-8алкила (предпочтительно F и C1-4алкила, например, F и метила) и C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH); C1-8алкила и C1-8алкила (предпочтительно C1-4алкила и C1-4алкила, например, метила и метила) или C1-8алкила и C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH) (предпочтительно C1-4алкила и C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 группами OH (предпочтительно 1 группой OH), например, метила и CH2OH). В другом предпочтительном варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из: галогена и галогена (например, Cl и Cl); C1-8алкила и C1-8алкила (предпочтительно C1-4алкила и C1-4алкила, например, метила и метила); и C1-8алкила и C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH (предпочтительно C1-4алкила и C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, например, метила и CF3, или метила и CH2OH). В другом предпочтительном варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из: C1-8алкила и C1-8алкила (предпочтительно C1-4алкила и C1-4алкила, например, метила и метила); и C1-8алкила и C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH (предпочтительно C1-4алкила и C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, например, метила и CF3, или метила и CH2OH).
В других предпочтительных вариантах реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C1-8алкила (предпочтительно F и C1-4алкила, например, F и метила) и C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH); C1-8алкила и C1-8алкила (предпочтительно C1-4алкила и C1-4алкила, например, метила и метила) или C1-8алкила и C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH) (предпочтительно C1-4алкила и C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 группами OH (предпочтительно 1 группой OH), например, метила и CH2OH). В другом предпочтительном варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из: F и F; C1-8алкила и C1-8алкила (предпочтительно C1-4алкила и C1-4алкила, например, метила и метила); и C1-8алкила и C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH (предпочтительно C1-4алкила и C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, например, метила и CF3, или метила и CH2OH). В другом предпочтительном варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из: C1-8алкила и C1-8алкила (предпочтительно C1-4алкила и C1-4алкила, например, метила и метила); и C1-8алкила и C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH (предпочтительно C1-4алкила и C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, например, метила и CF3, или метила и CH2OH).
В некоторых других предпочтительных вариантах реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и C1-8алкила (предпочтительно F и C1-4алкила, например, F и метила); и C1-8алкила и C1-8алкила (предпочтительно C1-4алкила и C1-4алкила, например, метила и метила). В другом предпочтительном варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из: галогена и галогена (например, Cl и Cl); C1-8алкила и C1-8алкила (предпочтительно C1-4алкила и C1-4алкила, например, метила и метила); и C1-8алкила и C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно C1-4алкила и C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, например, метила и CF3). В другом предпочтительном варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из: C1-8алкила и C1-8алкила (предпочтительно C1-4алкила и C1-4алкила, например, метила и метила); и C1-8алкила и C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно C1-4алкила и C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, например, метила и CF3).
В другом варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 2 заместителями, которые представляют собой C1-8алкил и C1-8алкил, замещенный 1, 2 или 3 галогенами или группами OH (предпочтительно C1-4алкил и C1-4алкил, замещенный 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, например, метил и CF3, или метил и CH2OH). В другом варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 2 заместителями, которые представляют собой C1-8алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами OH, и C1-8алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами OH (предпочтительно C1-4алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами OH (предпочтительно 1 группой OH), и C1-4алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами OH (предпочтительно 1 группой OH), например, CH2OH и CH2OH).
В другом варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, он может быть замещен 2 заместителями, которые представляют собой C1-8алкил и C1-8алкил, замещенный 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно C1-4алкил и C1-4алкил, замещенный 1, 2 или 3 галогенами, например, метил и CF3).
Если R1 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, то указанный гетероцикл может быть незамещенным. Альтернативно, он может быть замещенным. Если он является замещенным, он может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH. Предпочтительно, каждый заместитель может быть независимо выбран из группы, состоящей из галогена (предпочтительно F или Cl), C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH). Более предпочтительно, он может быть замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), OC1-4алкила и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH).
Если R1 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, то указанный гетероцикл может быть незамещенным. Альтернативно, он может быть замещенным. Если он является замещенным, он может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами. Предпочтительно, каждый заместитель может быть независимо выбран из группы, состоящей из галогена (предпочтительно F или Cl), C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F), OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F). Более предпочтительно, он может быть замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F), OC1-4алкила и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F).
В другом предпочтительном варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, он может быть замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), и OC1-4алкила. Еще более предпочтительно, каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из Cl, C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), и OC1-4алкила. В другом предпочтительном варианте реализации он может быть замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH, OC1-4алкила и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH; и наиболее предпочтительно, он может быть замещен 1 заместителем, который представляет собой C1-4алкил (предпочтительно метил) или C1-4алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами OH (предпочтительно CH2OH).
В другом предпочтительном варианте реализации, если R1 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, он может быть замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F), и OC1-4алкила. Еще более предпочтительно, каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из Cl, C1-4алкила и OC1-4алкила. В другом предпочтительном варианте реализации он может быть замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F), OC1-4алкила и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F); и наиболее предпочтительно, он может быть замещен 1 заместителем, который представляет собой C1-4алкил (предпочтительно метил).
В некоторых особенно предпочтительных вариантах реализации R1 выбран из группы, состоящей из:
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
.
Например, R1 выбран из группы, состоящей из:
, , , , , , , , , , , , , , , , и .
В некоторых особенно предпочтительных вариантах реализации R1 выбран из группы, состоящей из:
, , , , , , , , , , , , , , , 
, 
, 
, , и .
В некоторых особенно предпочтительных вариантах реализации R1 выбран из группы, состоящей из:
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, , , , 
и 
. Например, R1 выбран из группы, состоящей из:
, , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , и .
Более предпочтительно, R1 выбран из группы, состоящей из:
, , , ,
, , 
,
, , , и ;
или выбран из группы, состоящей из:
, , , ,
, , ,
, , ,
и ;
или выбран из группы, состоящей из:
, , и
;
или выбран из группы, состоящей из:
, , и
. Кроме того, R1 может представлять собой 
.
В другом предпочтительном варианте реализации R1 представляет собой .
В другом предпочтительном варианте реализации R1 представляет собой 
.
В другом предпочтительном варианте реализации R1 представляет собой 
.
В соединениях формулы (I) R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем по меньшей мере один из указанных гетероатомов представляет собой N. Например, R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила 91,3-диазолила), пиразолила (1,2-диазолила), 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазолила (1,3-тизаолила, предпочтительно 1,3-тиазол-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1H-1,2,3-триазолила, 2H-1,2,3-триазолила, 1H-1,2,4-триазолила, 4H-1,2,4-триазолила, фуразанила (1,2,5-оксадиазолила), 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила), пиразинила (1,4-диазинила), 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила и 1,3,5-триазинила.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем по меньшей мере один из указанных гетероатомов представляет собой N, и по меньшей мере один из указанных гетероатомов представляет собой S. В другом предпочтительном варианте реализации R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем по меньшей мере два из указанных гетероатомов представляют собой N.
В одном предпочтительном варианте реализации R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N и S; и еще более предпочтительно, по меньшей мере один из указанных гетероатомов представляет собой N (например, по меньшей мере один из указанных гетероатомов представляет собой N, и по меньшей мере один из указанных гетероатомов представляет собой S). Например, R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила (1,3-диазолила), пиразолила (1,2-диазолила), тиазолила (1,3-тиазолила, предпочтительно 1,3-тиазол-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1H-1,2,3-триазолила, 2H-1,2,3-триазолила, 1H-1,2,4-триазолила, 4H-1,2,4-триазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила), пиразинила (1,4-диазинила), 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила и 1,3,5-триазинила.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O. Еще более предпочтительно, по меньшей мере один из указанных гетероатомов представляет собой N. Например, R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила (1,3-диазолила), пиразолила (1,2-диазолила), 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазолила (1,3-тиазолила, предпочтительно 1,3-тиазол-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила), пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила) и пиразинила (1,3-диазинила).
В другом предпочтительном варианте реализации R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазолила (1,3-тиазолила, предпочтительно 1,3-тиазол-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила) и пиразинила (1,4-диазинила).
В другом варианте реализации R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила (1,3-диазолила), пиразол-3-ила (1,2-диазол-3-ила), пиразол-5-ила (1,2-диазол-3-ила), 1,3-оксазолила (например, 1,3-оксазол-2-ила, 1,3-оксазол-4-ила, 1,3-оксазол-5-ила), изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазолила (1,3-тиазол-2-ила, например, тиазол-2-ила (1,3-тиазол-2-ила), тиазол-4-ила (1,3-тиазол-4-ила) или тиазол-5-ила (1,3-тиазол-5-ила)), изотиазолила (1,2-тиазолила, например, 1,2-тиазол-3-ила), 1H-1,2,3-триазолила, 2H-1,2,3-триазолила, 1H-1,2,4-триазолила, 4H-1,2,4-триазолила, фуразанила (1,2,5-оксадиазолила), 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила), пиразинила (1,4-диазинила, например, пиразин-2-ила), 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила и 1,3,5-триазинила (например, выбран из группы, состоящей из имидазолила (1,3-диазолила), 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), изотиазолила (1,2-тиазолила), фуразанила (1,2,5-оксадиазолила), 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила), пиразинила (1,4-диазинила), 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила и 1,3,5-триазинила).
Еще более предпочтительно, R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазолила (1,3-тиазолила, предпочтительно 1,3-тиазол-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила) и пиразинила (1,4-диазинила) (например, выбранный из группы, состоящей из 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазолила (1,3-тиазолила, предпочтительно 1,3-тиазол-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила) и пиразинила (1,4-диазинила)).
В другом предпочтительном варианте реализации R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиразинила, изотиазолила (1,2-тиазолила), 1,3-оксазолила, 1,2,3-тиадиазолила (например, 4-метил-1,2,3-тиадиазолила), 1,3-тиазолила (например, 5-метил-1,3-тиазолила, предпочтительно 1,3-тиазол-2-ила, например, 4-метил-1,3-тиазол-2-ила) и 1,2-оксазолила (например, 3-метил-1,2-оксазолила); и предпочтительно необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиразин-2-ила, 1,2-тиазол-3-ила, 1,3-оксазол-5-ила, 1,3-оксазол-2-ила, 1,2,3-тиадиазол-5-ила (например, 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ила), 1,3-тиазолила (например, 4-метил-1,3-тиазолила, предпочтительно 1,3-тиазол-2-ила, например, 4-метил-1,3-тиазол-2-ила) и 1,2-оксазолила (например, 3-метил-1,2-оксазолила); и еще более предпочтительно R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиразинила, изотиазолила (1,2-тиазолила), 1,3-оксазолила и 1,2,3-тиадиазолила (например, 4-метил-1,2,3-тиадиазолила). Наиболее предпочтительно, R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиразин-2-ила, 1,2-тиазол-3-ила, 1,3-оксазол-5-ила, 1,3-оксазол-2-ила, 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ила (например, 4-метил-1,2,3-тиадиазолила).
В другом предпочтительном варианте реализации R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиразинила (например, пиразин-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила, например, 1,2-тиазол-3-ила) и 1,3-оксазолила (например, 1,3-оксазол-5-ила).
В дополнительном предпочтительном варианте реализации R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиразинила (например, пиразин-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила, например, 1,2-тиазол-3-ила), 1,3-оксазолила (например, 1,3-оксазол-2-ила или 1,3-оксазол-5-ила) и тиазолила (1,3-тиазол-2-ила, например, тиазол-2-ила).
В другом предпочтительном варианте реализации R2 представляет собой незамещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл. Например, незамещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, описанный в вариантах реализации и в предпочтительных вариантах реализации, упомянутых выше. Например, R2 выбран из группы, состоящей из незамещенного 1,3-оксазолила, незамещенного изоксазолила (1,2-оксазолила), незамещенного тиазолила (1,3-тиазолила, предпочтительно 1,3-тиазол-2-ила), незамещенного изотиазолила (1,2-тиазолила) и незамещенного пиразинила (1,4-диазинила); или выбран из группы, состоящей из незамещенного 1,3-оксазолила, незамещенного изоксазолила (1,2-оксазолила), незамещенного изотиазолила (1,2-тиазолила) и незамещенного пиразинила (1,4-диазинила); или выбран из группы, состоящей из незамещенного изотиазолила (1,2-тиазолила) и незамещенного пиразинила (1,4-диазинила) (предпочтительно незамещенного изотиазол-3-ила (1,2-тиазол-3-ила) и незамещенного пиразин-2-ила (1,4-диазин-2-ила)).
В другом предпочтительном варианте реализации R2 выбран из группы, состоящей из незамещенного пиразинила, незамещенного изотиазолила (1,2-тиазолила), незамещенного 1,3-оксазолила, 1,2,3-тиадиазолила, необязательно замещенного одной C1-4алкильной группой (например, 4-метил-1,2,3-тиадиазолила), 1,3-тиазолила, необязательно замещенного одной C1-4алкильной группой (например, 4-метил-1,3-тиазолила, предпочтительно 1,3-тиазол-2-ила, необязательно замещенного одной C1-4алкильной группой, например, 4-метил-1,3-тиазол-2-ила), и 1,2-оксазолила, необязательно замещенного одной C1-4алкильной группой (например, 3-метил-1,2-оксазолила); предпочтительно необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из незамещенного пиразин-2-ила, незамещенного 1,2-тиазол-3-ила, незамещенного 1,3-оксазол-5-ила, незамещенного 1,3-оксазол-2-ила, 1,2,3-тиазол-3-ила, замещенного одной C1-4алкильной группой (например, 4-метил-1,2,3-тиадиазолила), 1,3-тиазолила, замещенного одной C1-4алкильной группой (например, 4-метил-1,3-тиазолила, предпочтительно 1,3-тиазол-2-ила, замещенного одной C1-4алкильной группой, например, 4-метил-1,3-тиазол-2-ила), и 1,2-оксазолила, замещенного одной C1-4алкильной группой (например, 3-метил-1,2-оксазолила); и более предпочтительно R2 выбран из группы, состоящей из незамещенного пиразинила, незамещенного изотиазолила (1,2-тиазолила), незамещенного 1,3-оксазолила и 1,2,3-тиадиазолила, замещенного одной C1-4алкильной группой (например, 4-метил-1,2,3-тиадиазолила). Наиболее предпочтительно, R2 представляет собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из незамещенного пиразин-2-ила, незамещенного 1,2-тиазол-3-ила, незамещенного 1,3-оксазол-5-ила, незамещенного 1,3-оксазол-2-ила и 1,2,3-тиадиазол-5-ила, замещенного одной C1-4алкильной группой (например, 4-метил-1,2,3-тиадиазолила).
В вариантах реализации, описанных выше, если R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, то указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл предпочтительно необязательно замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-3алкила (например, метила, этила, пропила или изопропила) и C1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, и предпочтительно каждый заместитель представляет собой C1-3алкил, например, метил. Более предпочтительно, он необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-3алкила (например, метила, этила, пропила или изопропила) и C1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора (например, CF3), и более предпочтительно каждый заместитель представляет собой C1-3алкил, например, метил.
В другом предпочтительном варианте реализации, если R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, то указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл предпочтительно необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-3алкила (например, метила, этила, пропила или изопропила) и C1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами; и предпочтительно необязательно замещен 1 заместителем, который представляет собой C1-3алкил, например, метил. Например, он может быть предпочтительно необязательно замещен 1 заместителем, который выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора (например, CF3); предпочтительно необязательно замещен 1 заместителем, который выбран из группы, состоящей из метила и CF3; и более предпочтительно необязательно замещен 1 заместителем, который представляет собой метил.
В некоторых особенно предпочтительных вариантах реализации R2 выбран из группы, состоящей из:
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
.
В некоторых особенно предпочтительных вариантах реализации R2 выбран из группы, состоящей из:
, , , 
, , , 
, и .
В другом варианте реализации R2 выбран из группы, состоящей из:
, , , , и .
Более предпочтительно, R2 выбран из группы, состоящей из:
, , , и ;
или выбран из группы, состоящей из:
, , и ;
или выбран из группы, состоящей из:
и .
В другом предпочтительном варианте реализации R2 выбран из группы, состоящей из:
, , , , и ;
или выбран из группы, состоящей из:
и .
В других особенно предпочтительных вариантах реализации R2 выбран из группы, состоящей из:
, , и .
В других особенно предпочтительных вариантах реализации R2 выбран из группы, состоящей из:
, , и .
В дополнительных особенно предпочтительных вариантах реализации R2 выбран из группы, состоящей из:
, и .
В особенно предпочтительном варианте реализации R1 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила (например, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила или пиридин-4-ила), пиримидинила, пиразинила, тиазолила (например, 1,3-тиазол-2-ила, 1,3-тиазол-4-ила или 1,3-тиазол-5-ила) и изотиазолила (1,2-тиазолила, например, 1,2-тиазол-3-ила); и R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем по меньшей мере один из указанных гетероатомов представляет собой N. В таких вариантах реализации R1 предпочтительно представляет собой необязательно замещенный фенил.
В другом особенно предпочтительном варианте реализации R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, причем указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (предпочтительно F или Cl), C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно (F) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) (более предпочтительно, каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), OC1-4алкила (например, метокси) и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, OCF3); и R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила (1,3-диазолила), пиразолила (1,2-диазолила), 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазолила (1,3-тиазолила, предпочтительно 1,3-тиазол-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1H-1,2,3-триазолила, 2H-1,2,3-триазолила, 1H-1,2,4-триазолила, 4H-1,2,4-триазолила, фуразанила (1,2,5-оксадиазолила), 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила), пиразинила (1,4-диазинила), 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила и 1,3,5-триазинила (например, выбран из группы, состоящей из 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазолила (1,3-тиазолила, предпочтительно 1,3-тиазол-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила) и пиразинила (1,4-диазинила)).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, причем указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из F, мета-Cl, пара-Cl, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) (более предпочтительно, каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), OC1-4алкила (например, метокси), и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, OCF3); или F, мета-Cl, пара-Cl, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F); или каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), OC1-4алкила (например, метокси), и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, OCF3)); и R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила (1,3-диазолила), пиразолила (1,2-диазолила), 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазолила (1,3-тиазолила, предпочтительно 1,3-тиазол-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1H-1,2,3-триазолила, 2H-1,2,3-триазолила, 1H-1,2,4-триазолила, 4H-1,2,4-триазолила, фуразанила (1,2,5-оксадиазолила), 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила), пиразинила (1,4-диазинила), 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила и 1,3,5-триазинила (например, выбран из группы, состоящей из 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазолила (1,3-тиазолила, предпочтительно 1,3-тиазол-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила) и пиразинила (1,4-диазинила)).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, причем указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (предпочтительно F или Cl), C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) (более предпочтительно, каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), OC1-4алкила (например, метокси), и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, OCF3); и R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила (1,3-диазолила), пиразолила (1,2-диазолила), 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазол-2-ила (1,3-тиазол-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1H-1,2,3-триазолила, 2H-1,2,3-триазолила, 1H-1,2,4-триазолила, 4H-1,2,4-триазолила, фуразанила (1,2,5-оксадиазолила), 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила), пиразинила (1,4-диазинила), 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила и 1,3,5-триазинила (например, выбран из группы, состоящей из 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазол-2-ила (1,3-тиазол-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила) и пиразинила (1,4-диазинила)).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, причем указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (предпочтительно F или Cl), C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F), OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) (более предпочтительно, каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3), OC1-4алкила (например, метокси), и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, OCF3); и R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила (1,3-диазолила), пиразолила (1,2-диазолила), 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазолила (1,3-тиазолила, предпочтительно 1,3-тиазол-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1H-1,2,3-триазолила, 2H-1,2,3-триазолила, 1H-1,2,4-триазолила, 4H-1,2,4-триазолила, фуразанила (1,2,5-оксадиазолила), 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила), пиразинила (1,4-диазинила), 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила и 1,3,5-триазинила (например, выбран из группы, состоящей из 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазолила (1,3-тиазолила, предпочтительно 1,3-тиазол-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила) и пиразинила (1,4-диазинила)).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации R1 представляет собой замещенный фенил, и указанный фенил замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), и OC1-4алкила (например, метокси) (и еще более предпочтительно каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1, 2, или 3 группами OH (предпочтительно 1 группой OH), и OC1-4алкила (например, F, метила, CH2OH или метокси; или Cl, метила, CH2OH или метокси); или каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из F, C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1, 2, или 3 группами OH (предпочтительно 1 группой OH), и OC1-4алкила (например, F, метила, CH2OH или метокси); и R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиразинила, 1,2-тиазолила, 1,3-оксазолила, 1,2,3-тиадиазолила (например, 4-метил-1,2,3-тиадиазолила), 1,3-тиазолила (например, 4-метил-1,3-тиазолила, предпочтительно 1,3-тиазол-2-ила, например, 4-метил-1,3-тиазол-2-ила), и 1,2-оксазолила (например, 3-метил-1,2-оксазолил) (предпочтительно выбран из группы, состоящей из пиразин-2-ила, 1,2-тиазол-3-ила, 1,3-оксазол-5-ила, 1,3-оксазол-2-ила, 1,2,3-тиадиазол-5-ила, 1,3-тиазол-2-ила и 1,2-оксазол-5-ила), еще более предпочтительно выбран из группы, состоящей из незамещенного пиразинила, незамещенного 1,2-тиазолила, незамещенного 1,3-оксазолила и 1,2,3-тиадиазолила, замещенного одной C1-4алкильной группой (например, 4-метил-1,2,3-тиадиазолила), и наиболее предпочтительно выбран из группы, состоящей из незамещенного пиразин-2-ила, незамещенного 1,2-тиазол-3-ила, незамещенного 1,3-оксазол-5-ила, незамещенного 1,3-оксазол-2-ила и 1,2,3-тиадиазол-5-ила, замещенного одной C1-4алкильной группой (например, 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ила)).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации R1 представляет собой замещенный фенил, и указанный фенил замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3), и OC1-4алкила (например, метокси) (и еще более предпочтительно каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), C1-4алкила и OC1-4алкила (например, F, метила или метокси; или Cl, метила или метокси); или каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из F, C1-4алкила и OC1-4алкила (например, F, метила или метокси); и R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиразинила, 1,2-тиазолила, 1,3-оксазолила, 1,2,3-тиадиазолила (например, 4-метил-1,2,3-тиадиазолила), 1,3-тиазолила (например, 4-метил-1,3-тиазолила, предпочтительно 1,3-тиазол-2-ила, например, 4-метил-1,3-тиазол-2-ила), и 1,2-оксазолила (например, 3-метил-1,2-оксазолила) (предпочтительно выбран из группы, состоящей из пиразин-2-ила, 1,2-тиазол-3-ила, 1,3-оксазол-5-ила, 1,3-оксазол-2-ила, 1,2,3-тиадиазол-5-ила, 1,3-тиазол-2-ила и 1,2-оксазол-5-ила), еще более предпочтительно выбран из группы, состоящей из незамещенного пиразинила, незамещенного 1,2-тиазолила, незамещенного 1,3-оксазолила и 1,2,3-тиадиазолила, замещенного одной C1-4алкильной группой (например, 4-метил-1,2,3-тиадиазолила), и наиболее предпочтительно выбран из группы, состоящей из незамещенного пиразин-2-ила, незамещенного 1,2-тиазол-3-ила, незамещенного 1,3-оксазол-5-ила, незамещенного 1,3-оксазол-2-ила и 1,2,3-тиадиазол-5-ила, замещенного одной C1-4алкильной группой (например, 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ила)).
В особенно предпочтительных вариантах реализации, упомянутых выше, R2 предпочтительно замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-8алкила и C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH; и более предпочтительно выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила и C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH; и еще более предпочтительно выбран из группы, состоящей из F, Cl, C1-4алкила (например, метила, этила, пропила или изопропила) и C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами F (например, CF3) или 1 группой OH (например, CH2OH). Например, R2 замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из F, Cl, C1-4алкила (например, метила, этила, пропила или изопропила) и C1-4алкила, замещенного 1 группой OH (например, CH2OH), и более предпочтительно указанный заместитель представляет собой C1-4алкил (например, метил, этил, пропил или изопропил; и предпочтительно метил) или C1-4алкил, замещенный 1 группой OH (например, CH2OH).
В особенно предпочтительных вариантах реализации, упомянутых выше, R2 предпочтительно замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-8алкила и C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами; и более предпочтительно выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила и C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами; и еще более предпочтительно выбран из группы, состоящей из F, Cl, C1-4алкила (например, метила, этила, пропила или изопропила) и C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами F (например, CF3). Например, R2 замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из F, Cl и C1-4алкила (например, метила, этила, пропила или изопропила), и более предпочтительно указанный заместитель представляет собой C1-4алкил (например, метил, этил, пропил или изопропил; и предпочтительно метил).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации R1 представляет собой замещенный фенил, и указанный фенил замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), и OC1-4алкила (например, метокси) (предпочтительно замещенного 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), и OC1-4алкила (например, метокси)); и R2 представляет собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из незамещенного пиразин-2-ила, незамещенного 1,2-тиазол-3-ила, незамещенного 1,3-оксазол-5-ила, незамещенного 1,3-оксазол-2-ила и 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ила (и предпочтительно незамещенного пиразин-2-ила и незамещенного 1,2-тиазол-3-ила).
В другом особенно предпочтительном варианте реализации R1 представляет собой замещенный фенил, и указанный фенил замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3), и OC1-4алкила (например, метокси) (предпочтительно замещенного 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила (например, метила), C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F, например, CF3), и OC1-4алкила (например, метокси)); и R2 представляет собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из незамещенного пиразин-2-ила, незамещенного 1,2-тиазол-3-ила, незамещенного 1,3-оксазол-5-ила, незамещенного 1,3-оксазол-2-ила и 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ила (и предпочтительно незамещенного пиразин-2-ила и незамещенного 1,2-тиазол-3-ила).
Во всех вариантах реализации данного изобретения, описанных в настоящем документе, соединение по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой соединение формулы (I), при условии, что указанное соединение не выбрано из группы, состоящей из , и .
В некоторых предпочтительных вариантах реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I), описанное ниже в разделе «Примеры», или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, амид, карбамат, сольват или соль, включая соль такого сложного эфира, амида или карбамата. В частности, соединение формулы (I) может представлять собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Примера 1: 2-[(3-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 2: 2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 3: 3-{[4-амино-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил]метил}фенол;
Примера 4: 2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(1,3-оксазол-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 5: 2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 6: 2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 7: 2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 8: 2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(1,3-тиазол-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 9: 2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(1,3-тиазол-4-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 10: 2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 11: 2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(1,3-оксазол-5-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 12: 2-[(4-метилфенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 13: 2-[(4-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 14: 2-[(4-метилфенил)метил]-6-(1,3-тиазол-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 15: 2-[(4-метоксифенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 16: 6-(1,2-тиазол-3-ил)-2-{[3-(трифторметокси)фенил]метил}-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 17: 6-(1,2-тиазол-3-ил)-2-{[4-(трифторметил)фенил]метил}-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 18: 2-[(3-метокси-4-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 19: 2-[(3-фтор-4-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 20: 2-[(2,5-дихлорфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 21: 2-[(3,4-диметилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 22: 2-[(пиридин-2-ил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 23: 2-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 24: 2-{[4-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 25: 2-[(2-метокси-4-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 26: 2-[(3-метилфенил)метил]-6-(1,3-оксазол-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 27: 2-[(3-метилфенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 28: 6-(пиразин-2-ил)-2-{[3-(трифторметил)фенил]метил}-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 29: 2-[(3-фторфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 30: 2-[(3-фторфенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 31: 2-[(2-метилфенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 32: 2-[(2-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 33: 6-(1,3-тиазол-2-ил)-2-[(1,3-тиазол-2-ил)метил]-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 34: 2-[(1,3-тиазол-2-ил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 35: 2-[(3-хлорфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 36: 2-[(3-хлорфенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 37: 2-[(2-метоксифенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 38: 2-[(2-метоксифенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 39: 2-[(2-метоксифенил)метил]-6-(1,3-оксазол-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 40: 2-[(2-метоксифенил)метил]-6-(1,3-оксазол-5-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 41: 2-[(3,4-диметоксифенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
Примера 42: 3-{[4-амино-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил]метил}фенол;
Примера 43: 2-{[4-амино-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил]метил}-5-метилфенол;
Примера 44: 2-{[4-амино-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил]метил}фенол;
Примера 45: 5-{[4-амино-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил]метил}-2-метилфенол; и
Примера 46: [3-[(4-амино-6-(1,2-тиазол-3-ил)-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)метил]фенил]метанол;
или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, амид, карбамат, сольват или соль, включая соль такого сложного эфира, амида или карбамата.
В зависимости от заместителей, присутствующих в соединениях формулы (I), указанные соединения могут существовать в форме стереоизомеров и/или геометрических изомеров. Все отдельные стереоизомеры и геометрические изомеры, а также их смеси, входят в объем данного изобретения. Изотопные формы, например, в которых атом водорода заменен на дейтерий, также включены в данное изобретение. Некоторые изотопные формы могут иметь преимущественные биологические свойства, например, улучшенную метаболическую стабильность или повышенную терапевтическую активность по сравнению с другими изотопными формами; или определенная изотопная форма может быть пригодна для целей биологической визуализации, например, изотопные варианты углерода-11, азота-13, кислорода-15 или фтора-18 можно использовать для позитронно-эмиссионной томографии.
В зависимости от заместителей, присутствующих в соединениях формулы (I), указанные соединения могут образовывать сложные эфиры, амиды, карбаматы и/или соли. Соли соединений формулы (I), которые пригодны для применения в медицине, представляют собой те, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Такие фармацевтически приемлемые соли описаны в стандартных руководствах по получению солей, см., например: P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (VCHA/Wiley-VCH, 2002), или S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts” (1977) Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, 1-19. Однако соли, содержащие не приемлемые для фармацевтики противоионы, также входят в объем данного изобретения, например, для применения в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, а также физиологически функциональных производных. Термин «физиологически функциональное производное» означает химическое производное соединения формулы (I), имеющее ту же физиологическую функцию, что и свободное соединение формулы (I), например, будучи способным к превращению в него внутри организма. Сложные эфиры, амиды и карбаматы являются примерами физиологически функциональных производных.
Соответствующие соли по настоящему изобретению включают соли, полученные с органическими или неорганическими кислотами. В частности, пригодные соли, полученные с кислотами по настоящему изобретению, включают соли, полученные с минеральными кислотами, сильными органическими карбоновыми кислотами, такими как алканкарбоновые кислоты, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, которые являются незамещенными или замещенными, например, галогеном, такие как насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, такие как гидроксикарбоновые кислоты, такие как аминокислоты, или с органическими сульфоновыми кислотами, такими как (C1-C4)-алкил- или арилсульфоновые кислоты, которые являются незамещенными или замещенными, например, галогеном. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот включают соли, полученные из хлористоводородной, бромистоводородной, серной, азотной, лимонной, винной, уксусной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, трифторуксусной, янтарной, перхлорной, фумаровой, малеиновой, гликолевой, молочной, салициловой, оксалоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфоновой, муравьиной, бензойной, малоновой, нафталин-2-сульфоновой, бензолсульфоновой, изетионовой, аскорбиновой, яблочной, фталевой, аспарагиновой и глутаминовой кислот, лизина и аргинина. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, хотя сами и не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть пригодны в качестве промежуточных соединений при получении соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот.
Соединения формулы (I) могут иметь соответствующую группу, превращенную в сложный эфир, амид или карбамат. Типичные сложноэфирные, и амидные, и карбаматные группы, полученные из группы -OH или -NHRG в соединении формулы (I), включают OC(O)RG, NRGC(O)RG, NRGCO2RG, OSO2RG и -NRGSO2RG, где RG выбран из группы, состоящей из C1-8алкила, C2-8алкенила, C2-8алкинила, C3-8циклоалкила и C3-8циклоалкилC1-8алкила, галогенC1-8алкила, дигалогенC1-8алкила, тригалогенC1-8алкила, фенила и фенилC1-4алкила; более предпочтительно RG выбран из группы, состоящей из C1-8алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C3-8циклоалкила и C3-8циклоалкилC1-8алкила.
Специалистам в области органической химии понятно, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они вступают в реакцию или из которых они выпадают в осадок или кристаллизуются. Такие комплексы известны как «сольваты». «Фармацевтически приемлемый сольват» означает молекулярный комплекс, содержащий соединение по настоящему изобретению и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, воды или этанола. Например, комплекс с водой известен как «гидрат». Сольваты, такие как гидраты, существуют, если лекарственное соединение содержит в своей кристаллической решетке растворитель, такой как вода, в стехиометрическом или нестехиометрическом количестве. Лекарственные соединения обычно проверяют на существование гидратов, поскольку они могут возникать на любой стадии процесса производства лекарства или при хранении лекарственного вещества или лекарственной формы. Сольваты описаны в публикациях S. Byrn et al, Pharmaceutical Research 12(7), 1995, 954-954, и Water-Insoluble Drug Formulation, 2е изд. R. Liu, CRC Press, с. 553, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки. Соответственно, специалистам в данной области техники понятно, что соединения формулы (I), а также их сложные эфиры, амиды, карбаматы и/или соли, таким образом, могут присутствовать в форме сольватов, и они также включены в объем данного изобретения. Сольваты соединений формулы (I), которые пригодны для применения в медицине, представляют собой те, в которых ассоциированный растворитель является фармацевтически приемлемым. Например, как упомянуто выше, гидрат является примером фармацевтически приемлемого сольвата. Однако сольваты, содержащие не приемлемые для фармацевтики ассоциированные растворители, могут находить применение в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, амидов, карбаматов и/или солей.
Соединение, которое при введении реципиенту может превращаться в соединение формулы (I), как описано выше, или в его активный метаболит или остаток, известно как «пролекарство». Пролекарство может, например, превращаться в организме, например, посредством гидролиза в крови, в свою активную форму, которая обладает медицинским эффектом. Фармацевтически приемлемые пролекарства описаны в публикациях T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, том 14, A. C. S. Symposium Series (1976); “Design of Prodrugs” ред. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; и в Edward B. Roche, ред., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, содержание которых включено посредством ссылки.
Следующие определения относятся к терминам, использованным в данном описании, если в конкретных случаях нет специального ограничения.
В данном контексте термин «C1-Xалкил» означает неразветвленные и разветвленные насыщенные углеводородные группы, содержащие от 1 до X атомов углерода в углеводородной цепи. X может быт равен, например, 8, 7, 6, 5, 4, 3 или 2. Предпочтительно, X равен 8, 4 или 3. Примеры алкильных групп включают метильные, этильные, пропильные, изо-пропильные, бутильные, трет-бутильные, изо-бутильные, втор-бутильные, пентильные и гексильные группы. Среди неразветвленных алкильных групп предпочтительными являются метильные, этильные, пропильные, изо-пропильные, бутильные группы. Среди разветвленных алклиьных групп можно упомянуть трет-бутильные, изо-бутильные, 1-этилпропильные и 1-этилбутильные группы.
В данном контексте термин «OC1-Xалкил» означает алкокси-группу, где «C1-Xалкил» использован так, как описано выше. Примеры OC1-Xалкильных групп включают O-метильную (OC1алкил, метокси) и O-этильную (OC2алкил, этокси) группы. Другие примеры включают O-пропил (OC3алкил, пропокси) и O-бутил (OC4алкил, бутокси).
В данном контексте термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод. В частности, предпочтительными являются фтор, хлор и бром, и особенно предпочтительными являются фтор и хлор.
В данном контексте термин «C1-Xалкил, замещенный 1, 2 или 3 галогенами или группами OH» означает алкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 галогенных заместителей или заместителей-групп OH, термины «C1-Xалкил» и «галоген» следует понимать как имеющие значения, указанные выше. Так, «C1-Xалкил, замещенный 1, 2 или 3 галогенами или группами OH», может иметь 1, 2 или 3 галогенных заместителя; 1, 2 или 3 заместителя-группы OH; 1 или 2 галогенных заместителя и 1 заместитель-группу OH; или 1 или 2 заместителя-группы OH и 1 галогенный заместитель. Примеры C1-8алкила, замещенного 1 галогеном, включают фторметильные, хлорметильные, бромметильные, фторэтильные, фторпропильные и фторбутильные группы; примеры C1-8алкила, замещенного 2 галогенами, включают дифторметильные и дифторэтильные группы; примеры C1-8алкила, замещенного 3 галогенами, включают трифторметильные и трифторэтильные группы. Примеры C1-8алкила, замещенного 1 группой OH, включают группы CH2OH, (CH2)2OH, (CH2)3OH, (CH2)4OH, (CH2)5OH, (CH2)6OH, CH(CH3)CH2OH, CH2CH(CH3)CH2OH и C(CH3)2CH2OH; примеры C1-8алкила, замещенного 2 группами OH, включают группы CH(OH)2, CH(OH)CH2OH, C(OH)2CH3 и CH2CH(OH)2; примеры C1-8алкила, замещенного 3 группами OH, включают группы C(OH)3, CH(OH)CH(OH)2 , C(OH)2CH2OH и CH2C(OH)3.
В данном контексте термин «OC1-Xалкил, замещенный 1, 2 или 3 галогенами или группами OH» означает алкокси-группу, содержащую 1, 2 или 3 галогенных заместителей или заместителей-групп OH, термины «алкил» и «галоген» следует понимать как имеющие значения, указанные выше. Так, «OC1-Xалкил, замещенный 1, 2 или 3 галогенами или группами OH», может иметь 1, 2 или 3 галогенных заместителя; 1, 2 или 3 заместителя-группы OH; 1 или 2 галогенных заместителя и 1 заместитель-группу OH; или 1 или 2 заместителя-группы OH и 1 галогенный заместитель. Примеры OC1-8алкила, замещенного 1 галогеном, включают фторметокси, хлорметокси, бромметокси, фторэтокси, фторпропокси и фторбутокси-группы; примеры OC1-8алкила, замещенного 2 галогенами, включают дифтормокси и дифторэтокси-группы; примеры OC1-8алкила, замещенного 3 галогенами, включают трифторметокси и трифторэтокси-группы.
В данном контексте термин «ароматический гетероцикл» означает ароматическую циклическую группу из атомов углерода, в которой от 1 до 3 атомов углерода заменены одним или более гетероатомами, независимо выбранными из азота (N), кислорода (O) или серы (S). 5- или 6-членный ароматический гетероцикл является моноциклическим. Гетероатом может представлять собой S, O или N и предпочтительно представляет собой S или N. Гетероциклильные группы, содержащие подходящий атом азота, включают соответствующие N-оксиды.
Примеры 5- или 6-членных ароматических гетероциклических групп, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома, включают фуранил, пирролил, тиофенил, пиридинил, имидазолил (1,3-диазолил), пиразолил (1,2-диазолил), 1,3-оксазолил, изоксазолил (1,2-оксазолил), тиазолил (1,3-тиазолил), изотиазолил (1,2-тиазолил), 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил, 1H-1,2,4-триазолил, 4H-1,2,4-триазолил, фуразанил (1,2,5-оксадиазолил), 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил (1,2-диазинил), пиримидинил (1,3-диазинил), пиразинил (1,4-диазинил), 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил и 1,3,5-триазинил.
Примеры 5- или 6-членных ароматических гетероциклических групп, содержащих 2 или 3 гетероатома, включают имидазолил (1,3-диазолил), пиразолил (1,2-диазолил), 1,3-оксазолил, изоксазолил (1,2-оксазолил), тиазолил (1,3-тиазолил), изотиазолил (1,2-тиазолил), 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил, 1H-1,2,4-триазолил, 4H-1,2,4-триазолил, фуразанил (1,2,5-оксадиазолил), 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил (1,2-диазинил), пиримидинил (1,3-диазинил), пиразинил (1,4-диазинил), 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил и 1,3,5-триазинил.
Как указано выше, соединения по настоящему изобретению обладают активностью в качестве лигандов рецептора A2a. Соединения по настоящему изобретению обладают активностью как модуляторы рецептора A2a, и более конкретно являются антагонистами рецептора A2a. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению являются селективными антагонистами рецептора A2a. «Селективное» в данном контексте означает любое соединение по настоящему изобретению, которое связывается с рецептором A2a предпочтительно по сравнению с одним или более другими подтипами аденозиновых рецепторов (с рецептором аденозина 1 (A1), с рецептором аденозина 2b (A2b) и с рецептором аденозина 3 (A3)). Особенно предпочтительно, соединения по настоящему изобретению связываются с рецептором A2a предпочтительно по сравнению с по меньшей мере рецептором A1 и/или рецептором A3. Особенно предпочтительно, соединения по настоящему изобретению связываются с рецептором A2a предпочтительно по сравнению с по меньшей мере рецептором A1.
Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению являются селективными антагонистами рецептора A2a по сравнению с рецептором A2b; и/или селективными антагонистами рецептора A2a по сравнению с рецептором A1; и/или селективными антагонистами рецептора A2a по сравнению с рецептором A3 (например, селективными, по результатам измерения уровней IC50 (например, значений IC50 SPR), как описано ниже). Например, соединения по настоящему изобретению являются селективными антагонистами рецептора A2a по сравнению с рецептором A1 (например, селективными, по результатам измерения уровней IC50 (например, значений IC50 SPR), как описано ниже). Более предпочтительно, соединения по настоящему изобретению являются селективными антагонистами рецептора A2a по сравнению с по меньшей мере двумя из: рецептора A2b; рецептора A1; и рецептора A3 (например, селективными, по результатам измерения уровней IC50 (например, значений IC50 SPR), как описано ниже). Например, соединения по настоящему изобретению являются селективными антагонистами рецептора A2a по сравнению с рецептором A1 и рецептором A3 (например, селективными, по результатам измерения уровней IC50, как описано ниже). Наиболее предпочтительно, соединения по настоящему изобретению являются селективными антагонистами рецептора A2a по сравнению с рецептором A2b, рецептором A1 и рецептором A3 (например, селективными, по результатам измерения уровней IC50 (например, значений IC50 SPR), как описано ниже).
Например, по результатам измерения значений IC50 (например, значений IC50 SPR), селективность в отношении рецептора A2a составляет по меньшей мере в 2 раза больше, чем для одного или более других подтипов аденозиновых рецепторов, предпочтительно по меньшей мере в 5 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 10 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 20 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 50 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 60 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 70 и еще более предпочтительно по меньшей мере в 100 раз больше, например, по меньшей мере в 150 раз, по меньшей мере в 200 раз, по меньшей мере в 300 раз, по меньшей мере в 500 раз, по меньшей мере в 1000 раз, по меньшей мере в 2000 раз, по меньшей мере в 3000 раз, по меньшей мере в 4000 раз, по меньшей мере в 5000 раз, по меньшей мере в 6000 раз, по меньшей мере в 7000 раз, по меньшей мере в 8000 раз, по меньшей мере в 9000 раз, по меньшей мере в 10000 или по меньшей мере в 20000 раз больше.
В одном предпочтительном варианте реализации, по результатам измерения значений IC50 (например, значений IC50 SPR), селективность в отношении рецептора A2a составляет по меньшей в 60 раз больше, чем для одного или более других подтипов аденозиновых рецепторов. В другом предпочтительном варианте реализации селективность в отношении рецептора A2a составляет по меньшей в 70 раз больше, чем для одного или более других подтипов аденозиновых рецепторов. В другом предпочтительном варианте реализации селективность в отношении рецептора A2a составляет по меньшей в 100 раз больше, чем для одного или более других подтипов аденозиновых рецепторов. В другом предпочтительном варианте реализации селективность в отношении рецептора A2a составляет по меньшей в 1000 раз больше, чем для одного или более других подтипов аденозиновых рецепторов. В другом предпочтительном варианте реализации селективность в отношении рецептора A2a составляет по меньшей в 10000 раз больше, чем для одного или более других подтипов аденозиновых рецепторов.
В некоторых весьма предпочтительных вариантах реализации, по результатам измерения значений IC50 (например, значений IC50 SPR), селективность в отношении рецептора A2a составляет по меньшей мере в 2 раза больше, чем для подтипа рецептора A1, предпочтительно по меньшей мере в 5 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 10 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 20 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 50 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 60 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 70 раз и еще более предпочтительно по меньшей мере в 100 раз больше, например, по меньшей мере в 150 раз, по меньшей мере в 200 раз, по меньшей мере в 300 раз или по меньшей мере в 500 раз больше. В одном предпочтительном варианте реализации, по результатам измерения значений IC50 (например, значений IC50 SPR), селективность в отношении рецептора A2a составляет по меньшей в 60 раз больше, чем для подтипа рецептора A1. В другом предпочтительном варианте реализации селективность в отношении рецептора A2a составляет по меньшей в 70 раз больше, чем для подтипа рецептора A1. В другом предпочтительном варианте реализации селективность в отношении рецептора A2a составляет по меньшей в 100 раз больше, чем для подтипа рецептора A1. В другом предпочтительном варианте реализации селективность в отношении рецептора A2a составляет по меньшей в 500 раз больше, чем для подтипа рецептора A1.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации, по результатам измерения значений IC50 (например, значений IC50 SPR), селективность в отношении рецептора A2a составляет по меньшей мере в 2 раза больше, чем для подтипа рецептора A3, предпочтительно по меньшей мере в 5 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 10 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 20 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 50 раз и еще более предпочтительно по меньшей мере в 100 раз больше, например, по меньшей мере в 150 раз, по меньшей мере в 200 раз, по меньшей мере в 300 раз, по меньшей мере в 500 раз, по меньшей мере в 1000 раз, по меньшей мере в 2000 раз, по меньшей мере в 3000 раз, по меньшей мере в 4000 раз, по меньшей мере в 5000 раз, по меньшей мере в 6000 раз, по меньшей мере в 7000 раз, по меньшей мере в 8000 раз, по меньшей мере в 9000 раз, по меньшей мере в 10000 или по меньшей мере в 20000 раз больше. В другом предпочтительном варианте реализации, по результатам измерения значений IC50 (например, значений IC50 SPR), селективность в отношении рецептора A2a составляет по меньшей в 100 раз больше, чем для подтипа рецептора A3. В одном предпочтительном варианте реализации селективность в отношении рецептора A2a составляет по меньшей в 1000 раз больше, чем для подтипа рецептора A3. В другом предпочтительном варианте реализации селективность в отношении рецептора A2a составляет по меньшей в 4000 раз больше, чем для подтипа рецептора A3. В другом предпочтительном варианте реализации селективность в отношении рецептора A2a составляет по меньшей в 5000 раз больше, чем для подтипа рецептора A3. В другом предпочтительном варианте реализации селективность в отношении рецептора A2a составляет по меньшей в 10 000 раз больше, чем для подтипа рецептора A3.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению имеют высокую аффинность к рецептору A2a (т.е. имеют низкую концентрацию IC50 рецептора A2a, измеренную в анализе SPR, описанном ниже). Например, предпочтительно, соединения по настоящему изобретению имеют значение IC50 для рецептора A2a, измеренное в анализе SPR, описанном ниже, составляющее менее 1 мкМ, предпочтительно менее 0,5 мкМ, предпочтительно менее 0,1 мкМ, более предпочтительно менее 0,05 мкМ, и наиболее предпочтительно менее 0,02 мкМ, например, менее 0,01 мкМ, например, менее 0,008 мкМ, например, менее 0,005 мкМ, например, менее 0,004 мкМ, например, менее 0,003 мкМ, или, например, менее 0,002 мкМ. В одном весьма предпочтительном варианте реализации соединения по настоящему изобретению имеют значение IC50 для рецептора A2a, измеренное в анализе SPR, описанном ниже, составляющее менее 0,01 мкМ.
Альтернативно или дополнительно, предпочтительно, соединения по настоящему изобретению имеют высокую функциональную активность в отношении рецептора A2a (т.е. имеют значение EC50 для рецептора A2a, измеренное с помощью анализа цАМФ, описанного ниже). Например, предпочтительно, соединения по настоящему изобретению имеют значение EC50 для рецептора A2a, измеренное с помощью анализа цАМФ, описанного ниже, составляющее менее 10 мкм, предпочтительно менее 5 мкМ, предпочтительно менее 2 мкМ, более предпочтительно менее 1,5 мкМ, и более предпочтительно менее 1 мкМ, например, менее 0,5 мкМ, например, менее 0,4 мкМ, например, менее 0,3 мкМ, например, менее 0,2 мкМ, например, менее 0,1 мкМ, например, менее 0,08 мкМ, например, менее 0,05 мкМ, менее 0,04 мкМ, например, менее 0,03 мкМ, например, менее 0,02 мкМ, например, менее 0,01 мкМ или, например, менее 0,005 мкМ. В одном особенно предпочтительном варианте реализации соединения по настоящему изобретению имеют значение EC50 для рецептора A2a, измеренное с помощью анализа цАМФ, описанного ниже, составляющее менее 1 мкМ.
Особенно предпочтительные соединения по настоящему изобретению имеют значение IC50 для рецептора A2a, измеренное в анализе SPR, описанном ниже, составляющее менее 0,1 мкМ (например, менее 0,05 мкМ, например, менее 0,01 мкМ или, например, менее 0,01 мкМ) и значение EC50 для рецептора A2a, измеренное с помощью анализа цАМФ, описанного ниже, составляющее менее 2 мкМ (например, менее 1 мкМ, менее 0,5 мкМ, менее 0,1 мкМ, менее 0,05 мкМ или менее 0,0005 мкМ).
Особенно предпочтительные соединения по настоящему изобретению являются селективными в отношении рецептора A2a и/или обладают высокой аффинностью и/или высокой функциональной активностью в отношении рецептора A2a; в комбинации с хорошими фармакокинетическими свойствами, например, высокой метаболической стабильностью. Фармакокинетические свойства соединения, такие как метаболическая стабильность, могут быть определены специалистом в данной области техники стандартными способами (например, измерением стабильности соединения при воздействии доступных в продаже микросом печени (например, мышиных микросом печени), ферментов плазмы и т.д.).
Особенно предпочтительные соединения по настоящему изобретению являются селективными в отношении рецептора A2a и/или обладают высокой аффинностью к рецептору A2a; в комбинации с приемлемым уровнем растворимости для фармацевтического применения. Например, предпочтительные соединения по настоящему изобретению имеют растворимость более 0,001 мг/мл. Более предпочтительные соединения по настоящему изобретению имеют растворимость более 0,003 мг/мл, более предпочтительно более 0,005 мг/мл, более предпочтительно более 0,010 мг/мл, более предпочтительно более 0,020 мг/мл, более предпочтительно более 0,050 мг/мл, и еще более предпочтительно более 0,100 мг/мл.
Особенно предпочтительные соединения по настоящему изобретению являются селективными в отношении рецептора A2a и/или обладают высокой аффинностью и/или высокой функциональной активностью в отношении рецептора A2a; в комбинации с высокой растворимостью и хорошими фармакокинетическими свойствами (например, с хорошей растворимостью и высокой метаболической стабильностью).
Настоящее изобретении также предоставляет соединение по настоящему изобретению или композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, для применения в качестве лекарственного средства или для применения в терапии. Например, настоящее изобретение также предоставляет соединение по настоящему изобретению или композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем, для применения в качестве лекарственного средства или для применения в терапии.
Во избежание разногласий, в данном контексте термины «терапия», «лечить» и «лечение» включают превентивное и радикальное лечение патологического состояния, заболевания или расстройства. Он также включает замедление, прерывание, контролирование или остановку прогрессирования патологического состояния, заболевания или расстройства. Он также включает предупреждение, исцеление, замедление, прерывание, контролирование или прекращение симптомов патологического состояния, заболевания или расстройства.
Соединение по настоящему изобретению или композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, можно использовать для лечения заболеваний или расстройств, связанных с активностью рецептора A2a. В частности, соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения или профилактики заболеваний или расстройств, при которых показаны селективные антагонисты рецептора A2a. В частности, соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с рецептором A2a.
Соединения по настоящему изобретению находят практическое применение при лечении или профилактике заболевания или расстройства, связанного с рецептором A2a, которое представляет собой заболевание или расстройство, выбранное из группы, состоящей из рака, нейродегенеративных заболеваний, дегенеративных заболеваний сетчатки (например, глаукомы или диабетической ретинопатии), бессонницы, боли, психиатрических заболеваний (например, тревожности, депрессии, шизофрении, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания), ишемии (например, ишемического инсульта или ишемии миокарда), инфаркта (например, инфаркта миокарда, церебрального инфаркта (инсульта), инфаркта легких, инфаркта селезенки, инфаркта почки, инфаркта кишечника или инфаркта плаценты), острых воспалительных заболеваний (например, травмы, заживления раны или бактериальных инфекций), хронических воспалительных заболеваний (например, аппендицита, астмы, бурсита, хронической пептической язвы, колита, цистита, дерматита, энцефалита, гингивита, менингита, миелита, нефрита, неврита, перидонтита, флебита, простатита, ринита, синусита, тендонита, тестикулита, тонзиллита, язвенного колита и болезни Крона, уретрита, васкулита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита и псориатического артрита), повреждения спинного мозга и эпилепсии. В другом варианте реализации заболевание или расстройство, связанное с рецептором A2a, представляет собой заболевание или расстройство, выбранное из группы, состоящей из аутоиммунного, воспалительного заболевания, рака, инфекционного, метаболического, связанного с развитием, сердечнососудистого, печеночного, кишечного, эндокринного или неврологического заболевания.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации соединения по настоящему изобретению находят применение при лечении рака. В данном контексте термин «рак» относится ко всем типам рака, неоплазм или злокачественных опухолей, встречающимся у млекопитающих, включая лейкозы, лимфомы, меланомы, нейроэндокринные опухоли, карциномы и саркомы. Соединения по настоящему изобретению находят применение при лечении рака, при котором рост опухоли и/или выживание зависит от агонизма или происходит с участием агонизма рецептора A2a.
В частности, соединения по настоящему изобретению находят применение при лечении рака, выбранного из группы, состоящей из лимфомы (например, B-клеточной лимфомы), саркомы (например, остеосаркомы), рака мочевого пузыря, рака костей, рака головного мозга, рака шейки матки, почечно-клеточного рака, рака толстой и прямой кишок (например, рака толстой кишки или рака толстой и прямой кишок с микросателлитной нестабильностью), рака пищевода, рака желудка, рака головы и шеи, рака почек, миеломы, рака щитовидной железы, лейкоза (например, острого миелоидного лейкоза), рака молочной железы (например, трижды негативного, ER-позитивного, ER-негативного, резистентного к химиотерапии, резистентного к герцептину, HER2-позитивного, резистентного к доксорубицину, резистентного к тамоксифену, протоковой карциномы, лобулярной карциномы, первичного, метастатического), рака яичника, рака поджелудочной железы, рака печени (например, гепатоцеллюлярной карциномы), рака легких (например, немелкоклеточной карциномы легких, плоскоклеточной карциномы легких, аденокарциномы, крупноклеточной карциномы легких, мелкоклеточной карциномы легких, карциноида, саркомы), мультиформной глиобластомы, глиомы, меланомы, рака предстательной железы (например, кастрационно-резистентного рака предстательной железы), глиобластомы, плоскоклеточной карциномы (например, головы, шеи или пищевода), множественной миеломы, рака кожи (например, карциномы из клеток Меркеля), рака яичек, нейробластомы и метастатического рака.
Более конкретно, соединения по настоящему изобретению находят применение при лечении рака, выбранного из группы, состоящей из рака легких, рака яичника, остеосаркомы, рака мочевого пузыря, рака шейки матки, рака печени, рака почек, рака кожи (например, карциномы из клеток Меркеля), рака яичек, лейкоза, лимфомы, рака головы и шеи, почечно-клеточного рака, рака толстой и прямой кишок (например, рака толстой и прямой кишок с микросателлитной нестабильностью), рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, меланомы, рака молочной железы и нейробластомы.
Соединения по настоящему изобретению также находят определенное применение при лечении рака, выбранного из группы, состоящей из рака предстательной железы (в частности, кастрационно-резистентного рака предстательной железы), почечно-клеточного рака, метастатического рака, меланомы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы, рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, глиобластомы, рака яичника, рака легких, плоскоклеточной карциномы (например, головы, шеи или пищевода), рака толстой и прямой кишок (например, рака толстой и прямой кишок с микросателлитной нестабильностью), лейкоза (например, острого миелоидного лейкоза), лимфомы (например, B-клеточной лимфомы) и множественной миеломы.
Соединения по настоящему изобретению также находят определенное применение при лечении немелкоклеточного рака легких, меланомы, почечно-клеточного рака, трижды негативного рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака головы и шеи, и рака толстой и прямой кишок (особенно рака толстой и прямой кишок с микросателлитной нестабильностью).
Соединения по настоящему изобретению могут дополнительно или альтернативно находить применение при лечении рака, выбранного из группы, состоящей из рака щитовидной железы, эндокринной системы, головного мозга, молочной железы, шейки матки, толстой кишки, головы и шеи, пищевода, печени, почек, легких, немелкоклеточного рака легких, меланомы, мезотелиомы, яичников, саркомы, желудка, матки или медуллобластомы, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, нейробластомы, глиомы, мультиформной глиобластомы, рака яичников, рабдомиосаркомы, первичного тромбоцитоза, первичной макроглобулинемии, первичных опухолей головного мозга, рака, злокачественной инсулиномы поджелудочной железы, злокачественного карциноида, рака мочевого пузыря, предраковых повреждений кожи, рака яичек, лимфомы, рака щитовидной железы, нейробластомы, рака пищевода, рака мочеполовой системы, злокачественной гиперкальцемии, рака эндометрия, рака коры надпочечников, неоплазм эндокринной или экзокринной части поджелудочной железы, медуллярного рака щитовидной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, меланомы, рака толстой и прямой кишок, папиллярного рака щитовидной железы, гепатоцеллюлярной карциномы, болезни Паджета соска молочной железы, филлоидных опухолей, лобулярной карциномы, протоковой карциномы, рака звездчатых клеток поджелудочной железы, рака звездчатых клеток печени и рака предстательной железы.
«Лейкоз» представляет собой прогрессирующее злокачественное заболевание кроветворных органов и обычно характеризуется искаженной пролиферацией и развитием лейкоцитов и их предшественников в крови и костном мозге. Лейкоз обычно клинически классифицируют на основании (1) продолжительности и характера на острое или хроническое заболевание; (2) типа участвующих клеток; миелоидный (миелогенный), лимфоидный (лимфогенный) или моноцитарный; и (3) увеличения или отсутствия увеличения количества патологических клеток в крови - лейкемический или алейкемический (сублейкемический). Примеры лейкозов, которые можно лечить предложенным соединением или фармацевтической композицией, включают, например, острый нелимфоцитарный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз (например, хронический лимфоцитарный лейкоз), острый гранулоцитарный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, T-клеточный лейкоз взрослых, алейкемический лейкоз, алейкоцитемический лейкоз, базофильный лейкоз, бластоцитарный лейкоз, бычий лейкоз, миелоцитарный лейкоз (например, хронический миелоцитарный лейкоз), лейкоз кожи, эмбриональный лейкоз, эозинофильный лейкоз, лейкоз Гросса, волосатоклеточный лейкоз, гемобластный лейкоз, гемоцитобластный лейкоз, гистиоцитарный лейкоз, лейкоз стволовых клеток, моноцитарный лейкоз (например, острый моноцитарный лейкоз), лейкопенический лейкоз, лимфобластный лейкоз, лейкоз с клетками лимфосаркомы, лейкоз тучных клеток, мегакариоцитарный лейкоз, микромиелобластный лейкоз, миелобластный лейкоз, миелоидный гранулоцитарный лейкоз, миеломоноцитарный лейкоз, лейкоз Негели, лейкоз клеток плазмы, плазмацитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, лейкоз клеток Ридера, лейкоз Шиллинга, лейкоз стволовых клеток, сублейкемический лейкоз и лейкоз недифференцированных клеток.
«Саркома» представляет собой опухоль, состоящую из вещества, подобного эмбриональной соединительной ткани, и обычно состоящую из близко упакованных клеток, заключенных в фибриллярную или гомогенную субстанцию. Примеры сарком, которые можно лечить предложенным соединением или фармацевтической композицией, включают, например, хондросаркому, фибросаркому, лимфосаркому, меланосаркому, миксосаркому, остеосаркому, саркому Абемети, саркому жировой ткани, липосаркому, альвеолярную саркому мягких тканей, амелобластную саркому, ботриоидную саркому, хлорому, хориокарциному, эмбриональную саркому, саркому Вильмса, эндометриальную саркому, стромальную саркому, саркому Юинга, фасциальную саркому, фибробластную саркому, гигантоклеточную саркому, гранулоцитарную саркому, саркому Ходжкина, идиопатическую множественную пигментированную геморрагическую саркому, иммунобластную саркому B-клеток, лимфому, иммунобластную саркому T-клеток, саркому Йенсена, саркому Капоши, саркому клеток Купфера, ангиосаркому, лейкосаркому, злокачественную мезенхимому, паростальную саркому, ретикулоцитарную саркому, саркому Рауса, серозную кистосаркому, синовиальную саркому и телеангиэктатическую саркому.
«Меланома» представляет собой опухоль, возникающую из меланоцитарной системы кожи и других органов. Примеры меланом, которые можно лечить предложенным соединением или фармацевтической композицией, включают, например, акральную лентигинозную меланому, амеланотическую меланому, доброкачественную юношескую меланому, меланому Клодмана, меланому S91, меланому Хардинга-Пасси, юношескую меланому, злокачественную меланому лентиго, злокачественную меланому, узелковую меланому, подногтевую меланому и поверхностно распространенную меланому.
«Карцинома» представляет собой злокачественный рост, происходящий из эпителиальных клеток, имеющих тенденцию проникать в окружающие ткани и давать начало метастазам. Примеры карцином, которые можно лечить предложенным соединением или фармацевтической композицией, включают, например, медуллярную карциному щитовидной железы, семейную медуллярную карциному щитовидной железы, ацинарную карциному, аденокарциному, аденокистозную карциному, аденоматозную карциному, карциному коры надпочечников, альвеолярную карциному, базальноклеточную карциному, базалоидную карциному, базально-плоскоклеточную карциному, бронхоальвеолярную карциному, мозговидную карциному, холангиоцеллюлярную карциному, хорионическую карциному, коллоидную карциному, угревидную карциному, карциному тела матки, криброзную карциному, карциному en cuirasse, карциному кожи, цилиндрическую карциному, карциному цилиндрических клеток, протоковую карциному, твердую карциному, эмбриональную карциному, круглоклеточную карциному, эпидермоидную карциному, эпителиальную аденокарциному, экзофитную карциному, карциному из язвы, коллоидную карциному, гигантоклеточную карциному, железистую карциному, гранулезоклеточную карциному, карциному матрицы волос, гематоидную карциному, гепатоцеллюлярную карциному, карциному из клеток Гюртле, гиалоидную карциному, гипернефроидную карциному, детскую эмбриональную карциному, карциному in situ, интраэпидермальную карциному, интраэпителиальную карциному, карциному Кромпечера, карциному из клеток Кульчицкого, крупноклеточную карциному, линзовидную карциному, чечевицеобразную карциному, липоматозную карциному, лобулярную карциному, лимфоэпителиальную карциному, медуллярную карциному, меланотическую карциному, слизеобразующую карциному, мукоэпидермоидную карциному, слизистую карциному, миксоматозную карциному, носоглоточную карциному, овсяно-клеточную карциному, оссифирующую карциному, остеоидную карциному, папиллярную карциному, перипортальную карциному, прединвазивную карциному, карциному шиповатых эпидермоцитов, размягченную карциному, почечно-клеточную карциному почки, резервноклеточную карциному, саркомоподобную карциному, карциному слизистой оболочки носовой полости, скиррозную карциному, карциному мошонки, карциному из перстневидных клеток, простую карциному, мелкоклеточную карциному, соланоидную карциному, шаровидноклеточную карциному, веретеноклеточную карциному, губчатую карциному, плоскоклеточную карциному, волокнистую карциному, телеангиэктатическую карциному, переходно-клеточную карциному, тубулярную карциному, туберозную карциному, веррукозную карциному и ворсинчатую карциному.
«Метастаз», «метастазы», «метастатический» и «метастатический рак» могут быть использованы взаимозаменяемо и относятся к распространению рака из одного органа или другого несмежного органа или части тела. Рак возникает в первоначальном очаге, например, в молочной желез, и такой очаг называют первичной опухолью, например, первичным раком молочной железы. Некоторые раковые клетки в первичной опухоли или в очаге происхождения приобретают способность проникать и просачиваться в окружающую нормальную ткань в локальной области и/или способность проникать через стенки лимфатической системы или сосудистой системы, перемещаясь через данную систему в другие очаги и ткани организма. Вторая клинически обнаруживаемая опухоль, образованная из раковых клеток первичной опухоли, называется метастатической или вторичной опухолью. Если раковые клетки метастазируют, то метастатическая опухоль и ее клетки предположительно являются такими, как в исходной опухоли. Так, если рак легких метастазирует в молочную железу, то вторичная опухоль в очаге молочной железы состоит из патологических клеток легких, а не из патологических клеток молочной железы. Вторичную опухоль в молочной железе называют метастатическим раком легких. Таким образом, выражение «метастатический рак» относится к заболеванию, при котором субъект имеет или имел первичную опухоль и имеет одну или более вторичных опухолей. Выражения «неметастатический рак» или «субъекты с раком, которые не является метастатическим» относятся к заболеваниям, при которых у субъектов есть первичная опухоль, но отсутствует одна или более вторичных опухолей. Например, метастатический рак легких относится к заболеванию субъекта с анамнезом первичной опухоли легкого и с одной или более вторичными опухолями во втором очаге или в нескольких очагах, например, в молочной железе.
В данном изобретении также предложен способ лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с активностью рецептора A2a, у млекопитающего, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Клинические состояния, опосредованные антагонистом или частичным антагонистом рецептора A2a, которые можно лечить способом по настоящему изобретению, предпочтительно являются теми, которые описаны выше.
Настоящее изобретение также предоставляет применение соединения по настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с рецептором A2a. Клинические состояния, опосредованные лигандом рецептора A2a, которые можно лечить способом по настоящему изобретению, предпочтительно являются теми, которые описаны выше.
Количество активного ингредиента, необходимое для достижения терапевтического эффекта, конечно, варьируется в зависимости от конкретного соединения, способа введения, субъекта, проходящего лечение, включая тип, биологический вид, возраст, массу, пол и медицинское состояние субъекта, а также почечную и печеночную функцию субъекта, и от конкретного расстройства или заболевания, подлежащего лечению, а также от его тяжести. Опытные врачи, ветеринары или клиницисты могут без труда определить и прописать эффективное количество лекарства, необходимое для предупреждения, противодействия или остановки развития патологического состояния.
Пероральные дозы по настоящему изобретению, при использовании для достижения указанного эффекта, составляют от около 0,01 мг на кг массы тела в сутки (мг/кг/сутки) до около 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,01 мг на кг массы тела в сутки (мг/кг/сутки) до 10 мг/кг/сутки, и наиболее предпочтительно от 0,1 до 5,0 мг/кг/сутки для взрослых людей. Для перорального введения предложенные композиции предпочтительно представлены в форме таблеток или в других лекарственных формах, вводимых в виде отдельных единиц, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 и 500 миллиграмм активного ингредиента для симптоматического подбора дозы для конкретного пациента, подлежащего лечению. Лекарственный препарат обычно содержит от около 0,01 мг до около 500 мг активного ингредиента, предпочтительно от около 1 мг до около 100 мг активного ингредиента. Для внутривенного введения наиболее предпочтительные дозы составляют от около 0,1 до около 10 мг/кг/мин. на протяжении инфузии с непрерывной скоростью. Преимущественно, соединения по настоящему изобретению можно вводить в однократной суточной дозе, или общая суточная доза может быть введена в дробных дозах за два, три или четыре раза в сутки. Кроме того, предпочтительные соединения по настоящему изобретению можно вводить в интраназальной форме посредством локального использования соответствующих интраназальных носителей, или трансдермальным способом с применением таких форм трансдермальных кожных пластырей, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Для введения в форме трансдермальной системы доставки введение дозы, конечно, должно быть непрерывным, а не периодическим на протяжении всей схемы лечения.
Несмотря на то, что активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно, чтобы он был в составе фармацевтической лекарственной формы или композиции. Соответственно, в данном изобретении предложена фармацевтическая лекарственная форма или композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый разбавитель, вспомогательное вещество или носитель (в совокупности упоминаемые в данном контексте как материалы-«носители»). Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут принимать форму фармацевтической лекарственной формы, как описано ниже.
Фармацевтические лекарственные формы по настоящему изобретению включают те, которые пригодны для перорального, парентерального (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное [болюсное или инфузионное] и внутрисуставное) введения, ингаляции (включая тонкодисперсные порошки или спреи, которые могут быть получены с помощью различных аэрозольных дозаторов под давлением), с помощью небулайзеров или инсуфляторов, ректального, интраперитонеального и местного (включая дермальное, буккальное, сублингвальное и интраокулярное) введения, несмотря на то, что наиболее пригодный способ может зависеть, например, от патологического состояния и расстройства реципиента.
Лекарственные формы могут быть для удобства представлены в единичных лекарственных формах, и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Все способы включают стадию приведения в контакт активного ингредиента с носителем, который содержит один или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, лекарственные формы получают посредством равномерного и тщательного приведения в контакт активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или с ними обоими, а затем, при необходимости, формования продукта с получением требуемой лекарственной формы.
Лекарственные формы по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, саше, пилюли или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; в растворе или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, например, в виде эликсиров, растворов, суспензий или сиропов; или в виде жидкой эмульсии типа «масло в воде» или жидкой эмульсии типа «вода в масле». Активный ингредиент также может быть представлен в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть получена прессованием или формованием, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Спрессованные таблетки могут быть получены прессованием в соответствующем автомате активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, смазывающим веществом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены формованием в соответствующем автомате смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут необязательно содержать покрытие или насечки, и могут быть составлены так, чтобы обеспечивать медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента. Соединения по настоящему изобретению можно вводить, например, в форме, пригодной для мгновенного высвобождения или пролонгированного высвобождения. Мгновенное высвобождение или пролонгированное высвобождение может быть достигнуто посредством использования соответствующих фармацевтических композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению или, в частности, в случае пролонгированного высвобождения, посредством применения устройств, таких как подкожные имплантаты или осмотические помпы.
Иллюстративные композиции для перорального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для обеспечения объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве агента для увеличения вязкости и подсластители или ароматизаторы, известные в данной области техники; и таблетки с мгновенным высвобождением, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, фосфат дикальция, крахмал, стеарат магния, сульфат кальция, сорбит, глюкозу и/или лактозу, и/или другие вспомогательные вещества, связующие агенты, наполнители, разрыхлители, разбавители и смазывающие агенты, известные в данной области техники. Пригодные связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Соединения формулы (I) также могут быть доставлены через полость рта посредством сублингвального и/или буккального введения. Формованные таблетки, прессованные таблетки или высушенные замораживанием таблетки являются иллюстративными формами, которые можно использовать. Иллюстративные композиции включают композиции, в состав которых входит предложенное соединение(ия) с быстро растворяющимися разбавителями, такими как маннит, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. В такие лекарственные формы также могут быть включены высокомолекулярные вспомогательные вещества, такие как целлюлоза (Avicel) или полиэтиленгликоли (ПЭГ). Такие лекарственные формы также могут содержать вспомогательное вещество для содействия адгезии на слизистой оболочке, такое как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), карбоксиметилцеллюлоза натрия (КМЦ-Na), сополимер малеинового ангидрида (например, Gantrez) и агенты для регулирования высвобождения, такие как полиакриловый сополимер (например, Carbopol 934). Также можно добавлять смазывающие вещества, скользящие добавки, ароматизаторы, окрашивающие агенты и стабилизаторы для обеспечения простоты изготовления и применения. Смазывающие агенты в таких лекарственных формах включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Для перорального введения в жидкой форме компоненты перорального препарата можно комбинировать с любым пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в форме липосомных систем доставки, например, таких как мелкие однослойные везикулы, крупные однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть получены из различных фосфолипидов, 1,2-дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина (цефалина) или фосфатидилхолина (лецитина).
Лекарственные формы для парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, обеспечивающие изотоничность лекарственной формы с кровью предполагаемого реципиента; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Такие лекарственные формы могут быть представлены в форме разовой дозы или в многодозовых контейнерах, например, запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например, солевого раствора или воды для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для незамедлительного введения могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток описанных ранее видов. Иллюстративные композиции для парентерального введения включают растворы или суспензии для инъекций, которые могут содержать, например, пригодные нетоксичные, парентерально приемлемые разбавители или растворители, такие как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия или другие подходящие диспергирующие или смачивающие и суспендирующие агенты, включая синтетические моно- или диглицериды и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту или Cremaphor.
Иллюстративные композиции для назального, аэрозольного введения или ингаляций включают растворы в солевом растворе, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие пригодные консерванты, усилители абсорбции для повышения биодоступности и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, известные в данной области техники.
Лекарственные формы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозиториев с обычными носителями, такими как масло какао, синтетические сложные эфиры глицеридов или полиэтиленгликоль. Такие носители обычно являются твердыми при обычных температурах, но разжижаются и/или растворяются в ректальной полости, высвобождая лекарственное соединение.
Лекарственные формы для местного применения в полости рта, например, буккульно или сублингвально, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, такой как сахароза и гуммиарабик или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в такой основе, как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик. Иллюстративные композиции для местного применения содержат носитель для местного применения, такой как Plastibase (минеральное масло, загущенное полиэтиленом).
Предпочтительные лекарственные формы, содержащие разовую дозу, являются такими, которые содержат эффективную дозу активного ингредиента, как описано выше, или ее соответствующую часть.
Следует понимать, что кроме ингредиентов, специально упомянутых выше, лекарственные формы по настоящему изобретению могут содержать другие агенты, общепринятые данной области техники, имеющие отношение к рассматриваемому типу лекарственной формы, например, те, которые пригодны для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Несмотря на то, что соединение по настоящему изобретению можно использовать в качестве единственного активного ингредиента в составе медицинского препарата, также можно использовать данное соединение в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Таким образом, настоящее изобретение также предоставляет соединение по настоящему изобретению вместе с дополнительным терапевтическим агентом для одновременного, последовательного или раздельного введения. Такие дополнительные терапевтические агенты могут представлять собой дополнительные соединения по настоящему изобретению, или они могут быть другими терапевтическими агентами, например, другим антагонистом рецептора A2a (и, в частности, антагонистом рецептора A2a, выбранным из группы, состоящей из ATL-444, истрадефиллина (KW-6002), MSX-3, преладенанта (SCH-420,814), SCH-58261, SCH-412348, SCH-442416, ST-1535, кофеина, CPI-444 (VER-6623), VER-6947, VER-7835, випаденанта (BIIB-014), тозаденанта, AZD4635 (HTL-1071), PBF-509 и ZM-241,385). Дополнительный терапевтический агент также может представлять собой терапевтический агент для применения для предупреждения или лечения заболевания или расстройства, связанного с рецептором A2a, например, заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из рака, нейродегенеративных заболеваний, дегенеративных заболеваний сетчатки, бессонницы, боли, психиатрических заболеваний, ишемии, инфаркта, острых воспалительных заболеваний, хронических воспалительных заболеваний, повреждения спинного мозга и эпилепсии.
Дополнительный терапевтический агент также может представлять собой другой терапевтический агент для применения для лечения рака, например, алкилирующие агенты, алкилсульфонаты, азиридины, этиленимины и метиламеламины, ацетогенины, камптотецин, бриостатин, каллистатин, СС-1065, криптофицины, доластатин, дуокармицин, элеутеробин, панкратистатин, саркодиктиин, спонгистатин, азотистые иприты, антибиотики, ендииновые антибиотики, динемицин, бисфосфонаты, эсперамицин, хромопротеиновые хромофоры ендииновых антибиотиков, аклациномизин, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, ингибиторы контрольной точки (например, антитела анти-PD, антитела анти-PD L1), хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, эрлотиниб, вемурафениб, кризотиниб, сорафениб, ибрутиниб, энзалутамид, аналоги фолиевой кислоты, аналоги пурина, андрогены, средства, угнетающие функцию надпочечников, пополнители фолиевой кислоты, такие как фолиниевая кислота, ацеглатон, альдофосфамидный гликозид, аминолевулиновая кислота, энилурацил, амсакрин, бестрабуцил, бисантрен, эдатраксат, дефофамин, демекольцин, диазиквон, эфлорнитин, ацетат эллиптиния, эпотилон, этоглюцид, нитрат галлия, гидроксимочевина, лентинан, лонидаинин, майтансиноиды, митогуазон, митоксантрон, мопиданмол, нитраэрин, пентостатин, фенамет, пирарубицин, лозоксантрон, 2-этилгидразид подофиллиновой кислоты, прокарбазин, полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Юджин, штат Орегон), разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2’,2”-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно токсин T-2, верракурин A, роридин A и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид («Ara-C»); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды; хлоранбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; платиновые аналоги, винбластин; платина; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорелбин; новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; иринотекан (Camptosar, CPT-11), ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин; ретиноиды; капецитабин; комбретастатин; лейковорин; оксалиплатин; ингибиторы PKC-альфа, Raf, H-Ras, EGFR и VEGF-A, которые снижают клеточную пролиферацию; или их фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные; или их комбинации.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими агентами, пригодными для лечения патологических состояний, опосредованных рецептором A2a. Отдельные компоненты таких комбинаций можно вводить по отдельности в разное время в течение курса терапии или параллельно в раздельных или общих комбинированных формах. Таким образом, данное изобретение следует понимать как включающее все такие схемы одновременного или чередующегося лечения, и термин «введение» следует толковать соответствующим образом. Следует понимать, что объем комбинаций соединений по настоящему изобретению с другими агентами, пригодными для лечения патологических состояний, опосредованных рецептором A2a, включает, в принципе, любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, пригодной для лечения заболевания или расстройства, связанного с рецептором A2a.
Описанные выше другие терапевтические агенты, при использовании в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, можно использовать, например, в таких количествах, которые указаны в настольном справочнике врача (PDR) или, иначе, в количествах, определенных специалистом в данной области техники.
Соединения по настоящему изобретению, описанные выше, также находят применение, необязательно в меченой форме, в качестве диагностического агента для диагностики патологических состояний, связанных с заболеванием или расстройством, которое связано с активностью рецептора A2a. Например, такое соединение может содержать радиоактивную метку.
Соединения по настоящему изобретению, описанные выше, необязательно в меченой форме, также находят применение в качестве эталонного соединения в способах идентификации лигандов к рецептору A2a (т.е. обнаружения других антагонистов или частичных антагонистов, или агонистов, или частичных агонистов рецептора A2a). Таким образом, в данном изобретении предложен способ идентификации лиганда к рецептору A2a, который включает применение соединения по настоящему изобретению или соединения по настоящему изобретению в меченой форме в качестве эталонного соединения. Например, такой способ может включать эксперимент конкурентного связывания, в котором связывание соединения по настоящему изобретению с рецептором A2a восстанавливается в присутствии дополнительного соединения, которое обладает характеристиками связывания с рецептором A2a, например, более сильными характеристиками связывания с рецептором A2a, чем рассматриваемое соединение по настоящему изобретению.
Общие способы синтеза
Способы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, иллюстрированы приведенными ниже схемами. Исходные вещества и реагенты, использованные для получения указанных соединений, доступны в продаже у коммерческих поставщиков или могут быть получены стандартными способами, известными специалистам в данной области техники.
Общий способ 1A
В данном изобретении также предложен способ получения антагонистов рецептора A2a, где R1 и R2 имеют определение согласно данному изобретению. Предложенный способ включает приведение во взаимодействие соответствующего 3-амино-1-арилметилпиразол-4-карбонитрила с арилнитрилом в присутствии трет-бутоксида калия в 1,4-диоксане или ТГФ при температуре 60-100 °C (например, 70-100 °C, 75-100 °C или 80-100 °C).
Общий способ 1B
В данном изобретении также предложен способ получения антагонистов рецептора A2a, где R1 и R2 имеют определение согласно данному изобретению. Предложенный способ включает приведение во взаимодействие соответствующего 3-амино-1-арилметилпиразол-4-карбонитрила с арилнитрилом в присутствии трет-бутоксида калия в 1,4-диоксане в микроволновом нагревателе при 120 °С.
Общий способ 2
В данном изобретении также предложен способ получения антагонистов рецептора A2a, где R1 представляет собой фенильное кольцо, содержащее заместитель OH, и R2 имеет определение согласно данному изобретению. Предложенный способ включает приведение во взаимодействие соответствующего метоксифенил-замещенного пиразолопиримидина с трибромидом бора в ДХМ при комнатной температуре.
Общий способ 3
В данном изобретении также предложен способ получения антагонистов рецептора A2a, где R2 имеет определение согласно данному изобретению. Предложенный способ включает приведение во взаимодействие соответствующего карбоксифенилзамещенного пиразолопиримидина с алюмогидридом лития в ТГФ при комнатной температуре.
Специалисты в данной области техники могут предположить многочисленные способы синтеза соединений по настоящему изобретению, и возможные способы синтеза, описанные ниже, не ограничивают данное изобретение. Некоторые возможные способы синтеза схематически изображены ниже.
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.
Примеры
Подробная информация об общих условиях экспериментов
ЖХ-МС: Целевые соединения анализировали на системе ЖХ-МС, оснащенной колонкой Waters CSH C18, 5 мкм (50 х 2,1 мм), при температуре 55 °С, используя градиентное элюирование с ацетонитрилом в воде, содержащей 0,02% муравьиной кислоты (2-98% за 4 минуты, затем 98% ацетонитрила в течение 0,5 минуты). Для МС ионизации использовали электрораспыление в положительном режиме. Промежуточные соединения анализировали, используя такие же условия колонки, но с 0,05% ТФК в качестве кислотного модификатора.
ЯМР: Спектры 1H ЯМР записывали на приборах при 500 МГц при комнатной температуре, если не указано иное, с отнесением к сигналам остаточных растворителей. Данные записаны следующим образом: химический сдвиг в миллионных долях (м.д.), интегрирование, мультиплетность (уш=уширенный, каж. = кажущийся, с=синглет, д=дублет, т=триплет, к=квартет, п=пентет, м=мультиплет) и константы связывания в Гц.
Получение промежуточных соединений 1-22
Промежуточное соединение 1
3-амино-1-[(3-метилфенил)метил]-1H-пиразол-4-карбонитрил
В трехгорлую круглодонную колбу, в атмосфере азота, добавляли 3-амино-1H-пиразол-4-карбонитрил (8,0 г, 74,0 ммоль) в ДМФА (300 мл), затем карбонат цезия (31,3 г, 96,2 ммоль) и быстро по каплям добавляли 1-(бромметил)-3-метилбензол (13 мл, 96,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 18 часов при комнатной температуре и затем фильтровали через тальковый порошок и несколько раз промывали EtOAc. После добавления воды разделяли слои и один раз экстрагировали водный слой EtOAc. Органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого маслянистого вещества. Полученный остаток растирали с EtOH до образования осадка. Твердое вещество отфильтровывали и промывали EtOH. Фильтрат выпаривали и кристаллизовали остаток из i-PrOH с получением второй партии указанного в заголовке соединения. Две партии требуемого продукта объединяли с получением 6,05 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 39%).
ЖХМС [M+H]+ 213,2 наблюдали при комнатной температуре=1,11 мин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,22 (с, 1H), 7,23 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,11 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,03 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,55 (ушс, 2H), 5,03 (с, 2H), 2,28 (с, 3H).
Промежуточное соединение 9
3-амино-1-[(3-метоксифенил)метил]-1H-пиразол-4-карбонитрил
В трехгорлую круглодонную колбу, в атмосфере азота, добавляли 3-амино-1H-пиразол-4-карбонитрил (0,940 г, 8,69 ммоль) в ТГФ (45 мл), затем трифенилфосфин (2,85 г, 10,86 ммоль) и (3-метоксифенил)метанол (0,9 мл, 7,24 ммоль). Смесь перемешивали 5 минут при комнатной температуре и затем добавляли ди-трет-бутил-азодикарбоксилат (2,5 г, 10,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов 15 минут и затем концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией (колонка Redisep, 120 г, элюент: гептан/EtOAc от 90/10 до 60/40) с получением указанного в заголовке соединения (778 мг) в виде желтого маслянистого вещества (выход: 47%).
ЖХМС: [M+H]+ 229,2 наблюдали при комнатной температуре=1,01 мин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,22 (с, 1H), 7,26 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 6,82-6,80 (м, 1H), 6,79 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,56 (с, 2H), 5,04 (с, 2H), 3,73 (с, 3H).
Промежуточные соединения 2-8 и 22 получали таким же способом, как промежуточное соединение 1. Промежуточные соединения 10-21 получали таким же способом, как промежуточное соединение 9. В некоторых случаях, например, для промежуточных соединений 4, 5, 8, 11 и 21, разделение региоизомерных пиразольных промежуточных соединений было затруднительным, и использовали смесь региоизомеров для получения соединений, описанных в примерах. Ниже представлены структуры промежуточных соединений 2-22:
Получение Примеров 1-46
Пример 1
2-[(3-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
В реакционную колбу добавляли 3-амино-1-(м-толилметил)пиразол-4-карбонитрил (промежуточное соединение 1, 2,6 г, 12,25 ммоль) в 1,4-диоксане (78 мл) при комнатной температуре, затем 1,2-тиазол-3-карбонитрил (1,75 г, 15,92 ммоль) и трет-бутоксид калия (1,79 г, 15,92 ммоль). Реакционную колбу закрывали и нагревали смесь при 80 °С в алюминиевом блоке, перемешивали при 80 °С в течение 5 часов 30 минут и затем при комнатной температуре в течение ночи. Гетерогенную смесь отфильтровывали и несколько раз промывали твердое вещество EtOAc и водой. Остаток сушили под вакуумом при 50 °С в течение 48 часов и очищали полученное твердое вещество флэш-хроматографией (колонка Redisep, 220 г, элюент: ДХМ/MeOH: 97/3) с получением бежевого порошка, который затем растирали с MeOH и диэтиловым эфиром, сушили под вакуумом при 50 °С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (2,01 г) в виде бежевого порошка (выход: 51%).
Метод ЖХМС: [M+H]+ 323,1 наблюдали при комнатной температуре=1,13 мин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,07 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,00 (д, J=4,7 Гц, 1H), 7,79 (с, 2H), 7,28 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,20-7,13 (м, 3H), 5,55 (ушс, 2H), 2,30 (с, 3H).
Пример 2
2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
В колбу для работы в микроволновом реакторе добавляли 3-амино-1-[(3-метоксифенил)метил]пиразол-4-карбонитрил (промежуточное соединение 9, 250 мг, 1,09 ммоль) в 1,4-диоксане (4,6 мл) при комнатной температуре, затем пиразин-2-карбонитрил (0,13 мл, 1,42 ммоль) и трет-бутоксид калия (135,2 мг, 1,20 ммоль). Реакционную колбу закрывали и нагревали смесь, и перемешивали при 120 °С в течение 1 часа под микроволновым излучением (CEM, 75 Вт). Реакционную смесь отфильтровывали и промывали остаток диоксаном, EtOAc и водой. Коричневый осадок очищали флэш-хроматографией (колонка REDISEP, 24 г, элюент: ДХМ/MeOH: от 100/0 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг) в виде желтого твердого вещества (выход: 93%).
ЖХМС: [M+H]+ 334,2 наблюдали при комнатной температуре=0,89 мин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,46 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,75-8,71 (м, 1H), 8,68 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,88 (ушс, 2H), 7,31 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,97 (ушс, 1H), 6,95-6,90 (м, 2H), 5,59 (с, 2H), 3,75 (с, 3H).
Пример 3
3-{[4-амино-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил]метил}фенол
В трехгорлую круглодонную колбу, в атмосфере азота, добавляли 2-[(3-метоксифенил)метил]-6-пиразин-2-ил-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (пример 2, 318 мг, 0,954 ммоль) в ДХМ (10 мл), затем добавляли трибромборан (1 M в ДХМ) (2,86 мл, 2,86 ммоль) при комнатной температуре. Гетерогенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и снова добавляли трибромборан (1 М в ДХМ) (2,86 мл, 2,862 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли насыщенный раствор NaHCO3, EtOAc и несколько капель ТГФ. Слои разделяли и три раза экстрагировали водный слой EtOAc. Затем объединенные органические слои промывали водой, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали досуха под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией (колонка с нейтральным оксидом алюминия, 8 г, элюент: ДХМ/MeOH от 100/0 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения (84 мг) в виде желтого порошка (выход: 28%).
ЖХМС: [M+H]+ 320,1 наблюдали при комнатной температуре=0,66 мин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,48 (с, 1H), 9,46 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,73 (т, J=2,2 Гц, 1H), 8,68 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,89 (с, 2H), 7,18 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,79 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,53 (с, 2H).
Пример 46
[3-[(4-амино-6-(1,2-тиазол-3-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)метил]фенил]метанол
Стадия 1
Синтез метил-3-[(4-амино-6-изотиазол-3-ил-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)метил]бензоата
В закрытой пробирке, в атмосфере азота, к перемешанному раствору метил-3-[(3-амино-4-цианопиразол-1-ил)метил]бензоата (промежуточное соединение 22, 6,2 г, 24,19 ммоль) в 4 н. растворе хлористоводородной кислоты в гексане (120 мл) добавляли изотиазол-3-карбонитрил (0,01 мл, 31,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100 °С в течение 2 часов. Реакционную смесь подщелачивали 2 н. раствором NaOH и затем добавляли ДХМ. Суспензию отфильтровывали, промывали ДХМ (x2) с получением промежуточного соединения в виде серого порошка (7 г). Водный слой экстрагировали ДХМ (x2). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного соединения в виде желтого порошка. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (SiO2, Biotage, Redisep 80 г), используя градиент ДХМ/MeOH от 100/0 до 85/15 за 30 объемов колонки, с получением метил-3-[(4-амино-6-изотиазол-3-илпиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)метил]бензоата в виде белого порошка (860 мг, 10%).
ЖХМС: [M+H]+ 367,2 наблюдали при комнатной температуре=0,87 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,08 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,03-7,95 (м, 2H), 7,94 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,85 (с, 2H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,7 Гц, 1H), 5,71 (с, 2H), 3,85 (с, 3H).
Стадия 2
Синтез [3-[(4-амино-6-(1,2-тиазол-3-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)метил]фенил]метанола
В круглодонной колбе, в атмосфере азота, к перемешанной суспензии метил-3-[(4-амино-6-(1,2-тиазол-3-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)метил]бензоата (1,36 г, 3,71 ммоль) в безводном ТГФ (27 мл) при -5°C добавляли 1 M раствор алюмогидрида лития в ТГФ (5,56 мл, 5,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -5 °С в течение 1 часа. Затем по каплям добавляли 10 мл EtOAc при -5 °С. Смесь разбавляли в Et2O (10 мл). Реакционную смесь гасили при -5 °C, добавляя 0,078 мл H2O, 0,078 мл 15% NaOH и затем 0,23 мл H2O. Суспензию отфильтровывали, промывали Et2O (x2) и сушили под вакуумом при 50 °С в течение ночи. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (SiO2, Biotage, Redisep 24 г), используя градиент ДХМ/MeOH от 97/3 до 80/20 за 20 объемов колонки, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. Порошок растирали в Et2O, отфильтровывали, промывали Et2O, смесью ДХМ/ТГФ и сушили 48 часов под вакуумом при 50°C с получением [3-[(4-амино-6-(1,2-тиазол-3-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)метил]фенил]метанола в виде светло-оранжевого порошка (458 мг, 36%).
ЖХМС: [M+H]+ 339,2 наблюдали при комнатной температуре=0,69 мин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,07 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,00 (д, J=4,7 Гц, 1H), 7,80 (с, 2H), 7,35 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,26 (дд, J=17,4, 7,6 Гц, 2H), 5,59 (с, 2H), 5,21 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,49 (д, J=5,7 Гц, 2H).
Примеры 4-41 получали в таких же общих условиях, как пример 1 или 2, из соответствующих промежуточных соединений 1-21, как указано ниже в таблице 1. Примеры 42-45 получали таким же общим способом, как пример 3, из соединений, описанных в примерах, указанных ниже в таблице 1.
[M+H]+ 323,1 наблюдали при комн. т-ре=1,13 мин.
[M+H]+ 353,1 наблюдали при комн. т-ре=1,29 мин.
[M+H]+ 337,1 наблюдали при комн. т-ре=1,30 мин.
[M+H]+ 354,1 наблюдали при комн. т-ре=1,58 мин.
[M+H]+ 339,1 наблюдали при комн. т-ре=1,16 мин.
[M+H]+ 339,1 наблюдали при комн. т-ре=0,86 мин.
[M+H]+ 339,1 наблюдали при комн. т-ре=0,96 мин.
[M+H]+ 323,1 наблюдали при комн. т-ре=1,05 мин.
[M+H]+ 318,1 наблюдали при комн. т-ре=1,00 мин.
[M+H]+ 323,1 наблюдали при комн. т-ре=1,08 мин.
[M+H]+ 323,1 наблюдали при комн. т-ре=1,30 мин.
[M+H]+ 334,2 наблюдали при комн. т-ре=0,87 мин.
[M+H]+ 393,0 наблюдали при комн. т-ре=1,33 мин.
[M+H]+ 377,1 наблюдали при комн. т-ре=1,29 мин.
[M+H]+ 353,1 наблюдали при комн. т-ре=1,18 мин.
[M+H]+ 341,1 наблюдали при комн. т-ре=1,15 мин.
[M+H]+ 377,0 наблюдали при комн. т-ре=1,57 мин.
[M+H]+ 337,2 наблюдали при комн. т-ре=1,52 мин.
[M+H]+ 310,1 наблюдали при комн. т-ре=0,88 мин.
[M+H]+ 324,1 наблюдали при комн. т-ре=0,43 мин.
[M+H]+ 391,2 наблюдали при комн. т-ре=1,72 мин.
[M+H]+ 353,3 наблюдали при комн. т-ре=1,45 мин.
[M+H]+ 307,0 наблюдали при комн. т-ре=1,17 мин.
[M+H]+ 318,2 наблюдали при комн. т-ре=1,29 мин.
[M+H]+ 372,0 наблюдали при комн. т-ре=1,17 мин.
[M+H]+ 327,2 наблюдали при комн. т-ре=1,26 мин.
[M+H]+ 322,0 наблюдали при комн. т-ре=0,88 мин.
[M+H]+ 318,1 наблюдали при комн. т-ре=0,96 мин.
[M+H]+ 323,0 наблюдали при комн. т-ре=1,04 мин.
[M+H]+ 316,0 наблюдали при комн. т-ре=0,79 мин.
[M+H]+ 315,9 наблюдали при комн. т-ре=0,61 мин.
[M+H]+ 343,0 наблюдали при комн. т-ре=1,13 мин.
[M+H]+ 338,0 наблюдали при комн. т-ре=1,04 мин.
[M+H]+ 334,1 наблюдали при комн. т-ре=0,90 мин.
[M+H]+ 339,1 наблюдали при комн. т-ре=0,99 мин.
[M+H]+ 323,1 наблюдали при комн. т-ре=1,09 мин.
[M+H]+ 323,0 наблюдали при комн. т-ре=1,10 мин.
[M+H]+ 364,2 наблюдали при комн. т-ре=0,79 мин.
[M+H]+ 325,1 наблюдали при комн. т-ре=0,71 мин.
[M+H]+ 339,1 наблюдали при комн. т-ре=0,95 мин.
[M+H]+ 325,1 наблюдали при комн. т-ре=1,09 мин.
[M+H]+ 339,2 наблюдали при комн. т-ре=1,19 мин.
Получение примера 1 в большом масштабе
Стадия 1
Синтез 3-амино-1-(3-метилфенилметил)пиразол-4-карбонитрила
В лабораторном реакторе объемом 20 л, оснащенном рубашкой, растворяли 3-амино-1H-пиразол-4-карбонитрил (0,825 кг, 1,28 экв.) в ацетоне (5,5 л, 5 об.) и добавляли K3PO4 (1,595 кг, 1,26 экв.). Суспензию перемешивали при температуре рубашки, установленной на -10 °С. В течение 1 часа по каплям добавляли 1-(бромметил)-3-метилбензол (1,1 кг, 1 экв.), растворенный в ацетоне (2,75 л, 2,5 об.). Температуру рубашки устанавливали на 0 °С и перемешивали реакционную смесь 14 часов.
Температуру рубашки изменяли на 50 °С и концентрировали смесь под вакуумом до 2 объемов. Температуру рубашки устанавливали на 20 °С, добавляли EtOAc (4,5 об.) и воду (2,5 об.) и после перемешивания в течение 20 минут оставляли слои отстаиваться, и отбрасывали водный слой. Добавляли воду (1,5 об.) и после перемешивания в течение 20 минут разделяли слои. Температуру рубашки устанавливали на 55 °С и уменьшали объем органического слоя посредством перегонки под вакуумом до 2 объемов.
Добавляли EtOH (4 об.) и концентрировали смесь под вакуумом до 2 объемов. Добавление EtOH и концентрирование повторяли три раза. При последнем повторе реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа для достижения полного растворения. Смесь охлаждали до 0 °С за 240 минут. Осаждение промежуточного соединения со стадии 1 начиналось по достижении внутренней температуры 50 °С. Суспензию оставляли перемешиваться при 0 °С на 8 часов.
Суспензию фильтровали через спеченную воронку P3. Реакционный сосуд и осадок на фильтре промывали 3 объемами гептана. Твердое вещество сушили под вакуумом при 50 °С в течение 24 часов с получением 0,76 кг (60%) белого твердого 3-амино-1-(3-метилфенилметил)пиразол-4-карбонитрила.
Стадия 2
Синтез 2-[(3-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (пример 1)
В лабораторный реактор объемом 0,5 л, оснащенный рубашкой, в атмосфере азота загружали 1 М раствор KOtBu в ТГФ (1,2 экв., 5,7 об.) и разбавляли сухим ТГФ (6 об.). Температуру рубашки устанавливали на 65 °С и перемешивали раствор. Раствор 3-амино-1-(3-метилфенилметил)пиразол-4-карбонитрила (стадия 1, 15 г, 1 экв.) и 1,2-тиазол-3-карбонитрила (7,8 г, 1,06 экв.) получали растворением указанных материалов в сухом ТГФ (8 об.) и по каплям, в течение 1 часа добавляли к KOtBu, поддерживая раствор при 60 °С. Раствор превращался в светло-коричневую суспензию.
По окончании добавления температуру рубашки устанавливали на 75 °С и оставляли реакционную смесь кипеть с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при кипении с обратным холодильником. Температуру рубашки устанавливали на 50 °С и добавляли воду (5 об.). Суспензия превращалась в двухфазный раствор, который перемешивали в течение 20 минут и затем оставляли для разделения слоев на 20 минут без перемешивания. Наблюдали чистое разделение. Водную фазу (нижний слой) отбрасывали (около 2-2,5 об.).
Температуру рубашки устанавливали на 80 °С и концентрировали реакционную смесь до 7 объемов.
Температуру рубашки устанавливали на 60 °С и добавляли воду (3 об.). Твердое вещество отфильтровывали на спеченной воронке P3 под вакуумом и 1 раз промывали осадок на фильтре 2 объемами раствора ТГФ/вода 30/70, затем 3 раза промывали 3 объемами воды. Твердое вещество сушили под вакуумом при 50 °С в течение 24 часов с получением 15,2 г (67%) бежевого твердого вещества, 2-[(3-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (примера 1).
ВЭЖХ: Чистота составила 99,3%, по результатам ВЭЖХ анализа с использованием системы, оснащенной колонкой Xbridge RP 3,5 мкм (10 х 3 см), при температуре 40 °С, с использованием градиентного элюирования метанолом в воде, содержащей 10 мМ формиата аммония (5-95% за 30 минут). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6): δ 9,07 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,00 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,81 (ушс, 2H), 7,27 (м, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,16 (д, J=7,4 Гц, 2H), 5,55 (ушс, 2H), 2,30 (с, 3H).
In vitro испытание
Аффинность к подтипам аденозиного рецептора человека (A2a, A2b, A1 и A3) определяли поверхностным плазмонным резонансом (SPR), используя опубликованные методики (дополнительная информация представлена ниже). Результаты представлены ниже в таблице 2.
Функциональную активность измеряли по ингибированию высвобождения цАМФ в клетках HEK (дополнительная информация представлена ниже). Результаты также представлены ниже в таблице 2.
Также измеряли функциональную активность описанного в литературе соединения, сравнительного примера 1. Сравнительный пример 1 представляет собой соединение 25, описанное в публикации Squarcialupi, L et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry 24 2016 24 2794-2808). Результаты также представлены ниже в таблице 2. Сравнительный пример 1 имеет следующую структуру:
Протокол SPR
Аффинность к подтипам аденозинового рецептора человека (A2a, A2b, A1 и A3) определяли с помощью SPR, как описано в публикациях Aristotelous, T., et al, Methods in Enzymology (2015), том 556, глава 23, страницы 499-525, и Congreve, M., et al, J Med Chem (2012), том 55, страницы 1898-1903. Использованный способ был аналогичен способу, использованному в работе Congreve, M., et al (см. дополнительную страницу S10) для рецептора A2a, но использовали рецептор дикого типа, а не запатентованную форму StaR.
Протокол цАМФ
Для скрининга ингибиторов рецептора A2a технологией HTRF обрабатывали около 500 клеток HEK-A2aR (HEK 293, трансфицированных человеческими рецепторами A2a) указанными ингибиторами в присутствии стимулирующего буфера (1X HBSS, 5 мМ HEPES, 0,1% BSA стабилизатора, pH 7,4) с добавлением 30 мкМ ингибитора фосфодиэстеразы Rolipram (для предотвращения расщепления цАМФ). После такого стимулирования сразу проводили обработку с использованием 3 нМ стандартного агониста A2aR (NECA) в течение 10 минут при осторожном встряхивании при комнатной температуре. После этого напрямую определяли ингибирование высвобождения цАМФ, используя анализ цАМФ LANCE Ultra (Perkin Elmer TRF0263). Результаты представлены ниже в таблице 2.
Все анализы проводили с помощью GraphPad Prism 7.0 (программное обеспечение GraphPad, Сан-Диего, США). Результаты выражены как EC50 (мкМ).
Результаты
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой те, которые имеют значения IC50 SPR менее 1 мкМ для рецептора A2a. Еще более предпочтительные соединения представляют собой те, которые имеют значения IC50 SPR менее 0,1 мкМ для рецептора A2a. Еще более предпочтительные соединения представляют собой те, которые имеют значения IC50 SPR менее 0,01 мкМ для рецептора A2a.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой те, которые имеют значения EC50 цАМФ менее 3 мкМ для рецептора A2a. Более предпочтительные соединения представляют собой те, которые имеют значения EC50 цАМФ менее 1 мкМ для рецептора A2a. Еще более предпочтительные соединения представляют собой те, которые имеют значения EC50 цАМФ менее 0,1 мкМ для рецептора A2a.
Для соединений по настоящему изобретению, для которых измеряли значения IC50 SPR в отношении рецепторов A2b, A1 и/или A3, а также для сравнительного примера 1 рассчитывали относительную селективность в отношении рецептора A2a по сравнению с рецепторами A2b, A1 и/или A3. Результаты представлены ниже в таблице 3 (значения округлены до 2 значащих цифр).
Растворимость
Протокол испытания растворимости
Исследуемое соединение в твердой форме суспендировали в воде (или специальном буфере). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре в защищенном от света месте отфильтровывали суспензии. Проводили количественное измерение аликвоты полученного надосадочного раствора методом ЖХ-УФ по сравнению с эталонным раствором в ДМСО, полученным из порошка.
Результаты растворимости
Измеренная растворимость сравнительного примера 1 составила 0,001 мг/мл. Измеряли растворимость некоторых соединений по настоящему изобретению. Соединения из примеров 1-4, 8-15, 17, 19, 22, 23, 25-27, 29-31, 34-37 и 39-48 были по меньшей мере в 5 раз более растворимыми, чем сравнительный пример 1 (т.е. указанные соединения имели растворимость более 0,005 мг/мл). Соединения 2, 3, 8, 11, 12, 13, 17, 22, 23, 25-27, 29-31, 34, 35, 37 и 39-44 были по меньшей мере в 10 раз более растворимыми, чем сравнительный пример 1 (т.е. указанные соединения имели растворимость более 0,010 мг/мл). Соединения 2, 3, 8, 11, 12, 13, 17, 22, 23, 25-27, 29, 30, 34 и 39-44 были по меньшей мере в 20 раз более растворимыми, чем сравнительный пример 1 (т.е. указанные соединения имели растворимость более 0,020 мг/мл). Соединения 2, 3, 12, 13, 17, 22, 23, 27, 29, 30, 34, 41 и 44 были по меньшей мере в 50 раз более растворимыми, чем сравнительный пример 1 (т.е. указанные соединения имели растворимость более 0,050 мг/мл). Соединения 13, 22, 23 и 34 были по меньшей мере в 100 раз более растворимыми, чем сравнительный пример 1 (т.е. указанные соединения имели растворимость более 0,100 мг/мл).
Вызванное соединением восстановление выработки IL-2, ингибирование которой опосредовано 2-хлораденозином (CADO), в первичных T-клетках CD3+ человека
Протокол
Клетки CD3+ выделяли из лейкоцитарной пленки двух здоровых доноров (донор 1: D1 и донор 2: D2) по технологии RosetteSep (коктейль RosetteSep, обогащенный T-клетками человека из стволовых клеток) по инструкциям поставщика. Затем T-клетки стимулировали гранулами анти-CD3 mAb с покрытием (человеческий T-активатор CD3/CD28 Dynabeads® (Thermo Fisher Scientific) в полной среде, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки, в присутствии или в отсутствие примера 1. Через один час инкубации в культуру добавляли CADO (2-хлораденозин, Abcam Biochemical) в концентрации 10 мкМ. Через 48 часов стимуляции при 37 °С, 5% CO2, и после быстрого центрифугирования собирали надосадочный раствор культуры и хранили при -80 °С для дальнейшего твердофазного иммуноферментного анализа. Одновременно проводили окрашивание красителем Living dye для оценки токсичности, вызванной соединением. Измерение Il-2 проводили с помощью твердофазного иммуноферментного анализа человеческого IL-2 без покрытия (Invitrogen) по инструкциям из спецификации. Для оценки процента ингибирования IL-2, вызванного 10 мкМ CADO, при расчете использовали контрольное состояние (клетки, стимулированные в исходном состоянии). Затем, для оценки восстановления выработки IL-2 под действием соединения, каждую дозу нормализовали по следующей формуле: ([образец] - [среднее для CADO]) / ([среднее для исходного состояния] - [среднее для CADO]) * 100. Нормирование соединений проводили отдельно для каждого планшета. Для оценки жизнеспособности T-клеток и цитотоксичности соединений клетки центрифугировали, промывали и затем окрашивали красителем Fixable Viability Dye. Сбор данный осуществляли проточной цитометрией на приборе FACS Fortessa X20 и анализировали данные с помощью программного обеспечения DIVA. Для оценки цитотоксичности соединений для различных доноров, данные нормализовали по клеточной жизнеспособности клеток, стимулированных в присутствии CADO без указанного соединения.
Результаты
Результаты данного эксперимента представлены на Фиг. 1. Как показано на Фиг. 1, пример 1 вызывает восстановление выработки IL-2, ингибирование которое опосредовано CADO, в первичных T-клетках CD3+ человека со значением EC50 560 нМ +/-120.
In vivo испытание
Вызванное соединением ингибирование роста опухоли MCA-205
Протокол
Самкам мышей C57/Bl6JRjJL (возрастом 9-10 недель, приобретенным у компании Janvier Laboratories) пересаживали под кожу 0,25.106 клеток MCA-205 (суспендированных в 100% буфере PBS, клеточная линия фибросаркомы любезно предоставлена г-ном Dr. J. Stagg, Монреальский университет, Канада). Затем мышей выдерживали в послеоперационном кабинете при 28 °С до полного выздоровления.
Рандомизацию мышей проводили на 9 день после инокуляции, после измерения объема опухолей цифровым штангенциркулем. Учитывая яйцевидную форму опухоли, использовали следующую формулу: Объем=0,52 x (ширина)² x длина. Ширину и длину выражали в мм, объем в мм3. Двадцать шесть самок мышей распределяли на две группы: с носителем и с примером 1 (n=13 мышей на группу). Мышам через желудочный зонд вводили носитель (контрольная группа, ПЭГ 200/Soluplus 10% в цитратном буфере с pH3 при 50 мМ (50%/50% мас./об.)) или пример 1, солюбилизированный в носителе в дозе 30 мг/кг, BID (введение два раза в сутки через желудочный зонд с объемом введения 5 мл/кг), лечение начинали через 10 ней после инокуляции клеток и продолжали в течение 11 последовательных дней.
Результаты
Результаты данного эксперимента представлены на Фиг. 2. Как показано на Фиг. 2, наблюдали существенное ингибирование среднего объема опухоли (среднее значение в мм3 ± СОС), начиная с 19 дня до прекращения исследования, в ответ на соединение 1 (** p< 0,005 и ***p< 0,001, 2-факторный дисперсионный анализ со статистическим анализом повторных измерений, тест многократного сравнения Даннета).
Следующие пункты определяют различные аспекты данного изобретения:
§1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, амид, карбамат, сольват или соль, включая соль такого сложного эфира, амида или карбамата,
(I)
где R1 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, и при этом указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH; и
R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами.
§2. Соединение по §1, при условии, что указанное соединение не выбрано из группы, состоящей из
, и .
§3. Соединение по §1 или §2, отличающееся тем, что R1 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из фтора, мета-хлора, пара-хлора, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, и при этом указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH; или
где R1 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из фтора, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, и при этом указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH.
§4. Соединение по любому из §1 или §3, отличающееся тем, что R1 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N и S.
§5. Соединение по любому из §1, §2 или §4, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный фенил, указанный фенил замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (предпочтительно F или Cl, и более предпочтительно F или мета- или пара-Cl), C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH, например, CH2OH), OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH).
§6. Соединение по любому из §1 - §5, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный фенил, указанный фенил замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F), OC1-8алкила и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F).
§7. Соединение по любому из §1, §2 или §4 - §5, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный фенил, указанный фенил замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl, предпочтительно F или мета- или пара-Cl), C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH (предпочтительно 1 группой OH), и OC1-8алкила; и более предпочтительно каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1 группой OH, и OC1-4алкила.
§8. Соединение по любому из §1, §2 или §4, отличающееся тем, что R1 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, и при этом указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами.
§9. Соединение по §8, отличающееся тем, что если R1 представляет собой замещенный фенил, указанный фенил замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (предпочтительно F или Cl, и более предпочтительно F или мета- или пара-Cl), C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F), OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F).
§10. Соединение по §8 или §9, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный фенил, указанный фенил замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F), OC1-8алкила и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F).
§11. Соединение по любому из §8 - §10, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный фенил, указанный фенил замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl, предпочтительно F или мета- или пара-Cl), C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F), и OC1-8алкила; и более предпочтительно каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), C1-4алкила и OC1-4алкила.
§12. Соединение по любому из §1 - §11, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный фенил.
§13. Соединение по любому из §1 - §11, отличающееся тем, что R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем по меньшей мере один из гетероатомов представляет собой N.
§14. Соединение по любому из §1 - §13, отличающееся тем, что R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила (1,3-диазолила), пиразолила (1,2-диазолила), 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазолила (1,3-тиазолила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1H-1,2,3-триазолила, 2H-1,2,3-триазолила, 1H-1,2,4-триазолила, 4H-1,2,4-триазолила, фуразанила (1,2,5-оксадиазолила), 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила), пиразинила (1,4-диазинила), 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила и 1,3,5-триазинила; и предпочтительно R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила (1,3-диазолила), пиразолила (1,2-диазолила), 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазол-2-ила (1,3-тиазол-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1H-1,2,3-триазолила, 2H-1,2,3-триазолила, 1H-1,2,4-триазолила, 4H-1,2,4-триазолила, фуразанила (1,2,5-оксадиазолила), 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила), пиразинила (1,4-диазинила), 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила и 1,3,5-триазинила.
§15. Соединение по любому из §1 - §14, отличающееся тем, что R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазолила (1,3-тиазолила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила) и пиразинила (1,4-диазинила); и предпочтительно R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазол-2-ила (1,3-тиазол-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила) и пиразинила (1,4-диазинила).
§16. Соединение по любому из §1 - §15, отличающееся тем, что R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N и S, и предпочтительно по меньшей мере один из гетероатомов представляет собой N.
§17. Соединение по любому из §1 - §15, отличающееся тем, что R2 представляет собой незамещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазолила (1,3-тиазолила), изотиазолила (1,2-тиазолила) и пиразинила (1,4-диазинила) (предпочтительно выбранный из группы, состоящей из пиразинила (1,4-диазинила, например, пиразин-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила, например, 1,2-тиазол-3-ила) и 1,3-оксзаолила (например, 1,3-оксазол-5-ила)).
§18. Соединение по любому из §1 - §15, отличающееся тем, что R2 представляет собой незамещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из изотиазолила (1,2-тиазолила) и пиразинила (1,4-диазинила) (предпочтительно изотиазол-3-ила (1,2-тиазол-3-ила) и пиразин-2-ила (1,4-диазин-2-ила)).
§19. Соединение по любому из §1 - §15, отличающееся тем, что R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиразинила, 1,2-тиазолила, 1,3-оксазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,3-тиазолила и 1,2-оксазолила (предпочтительно пиразин-2-ила, 1,2-тиазол-3-ила, 1,3-оксазол-5-ила, 1,3-оксазол-2-ила, 1,2,3-тиадиазол-5-ила, 1,3-тиазол-2-ила и 1,2-оксазол-5-ила); и предпочтительно R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиразинила, 1,2-тиазолила, 1,3-оксазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,3-тиазол-2-ила и 1,2-оксазолила (предпочтительно пиразин-2-ила, 1,2-тиазол-3-ила, 1,3-оксазол-5-ила, 1,3-оксазол-2-ила, 1,2,3-тиадиазол-5-ила, 1,3-тиазол-2-ила и 1,2-оксазол-5-ила).
§20. Соединение по любому из §1 - §11, отличающееся тем, что R2 представляет собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из незамещенного пиразинила, незамещенного 1,2-тиазолила, незамещенного 1,3-оксазолила и 1,2,3-тиадиазолила, замещенного одной C1-4алкильной группой (предпочтительно незамещенного пиразин-2-ила, незамещенного 1,2-тиазол-3-ила, незамещенного 1,3-оксазол-5-ила, незамещенного 1,3-оксазол-2-ила и 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ила).
§21. Соединение по любому из §1 - §15, §19 или §20, отличающееся тем, что R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, и при этом указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещен 1 или 2 заместителями (предпочтительно 1 заместителем), и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора; или
где R2 представляет собой незамещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл.
§22. Соединение по любому из §1 - §15 или §19 - §20, отличающееся тем, что R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, и при этом указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл является замещенным, и каждый заместитель представляет собой метил.
§23. Соединение по §1, выбранное из группы, состоящей из
2-[(3-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
3-{[4-амино-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил]метил}фенола;
2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(1,3-оксазол-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(1,3-тиазол-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(1,3-тиазол-4-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(1,3-оксазол-5-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(4-метилфенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(4-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(4-метилфенил)метил]-6-(1,3-тиазол-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(4-метоксифенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
6-(1,2-тиазол-3-ил)-2-{[3-(трифторметокси)фенил]метил}-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
6-(1,2-тиазол-3-ил)-2-{[4-(трифторметил)фенил]метил}-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метокси-4-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-фтор-4-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(2,5-дихлорфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3,4-диметилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(пиридин-2-ил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-{[4-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(2-метокси-4-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метилфенил)метил]-6-(1,3-оксазол-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метилфенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
6-(пиразин-2-ил)-2-{[3-(трифторметил)фенил]метил}-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-фторфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-фторфенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(2-метилфенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(2-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
6-(1,3-тиазол-2-ил)-2-[(1,3-тиазол-2-ил)метил]-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(1,3-тиазол-2-ил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-хлорфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-хлорфенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(2-метоксифенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(2-метоксифенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(2-метоксифенил)метил]-6-(1,3-оксазол-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(2-метоксифенил)метил]-6-(1,3-оксазол-5-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3,4-диметоксифенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
3-{[4-амино-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил]метил}фенола;
2-{[4-амино-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил]метил}-5-метилфенола;
2-{[4-амино-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил]метил}фенола;
5-{[4-амино-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил]метил}-2-метилфенола; и
[3-[(4-амино-6-(1,2-тиазол-3-ил)-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)метил]фенил]метанола;
или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, амид, карбамат, сольват или соль, включая соль такого сложного эфира, амида или карбамата.
§24. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из §1 - §23 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
§25. Композиция по §24, которая содержит также дополнительный терапевтический агент.
§26. Соединение по любому из §1 - §23 или композиция по §24 или §25 для применения в качестве лекарственного средства.
§27. Соединение по любому из §1 - §23 или композиция по §24 или §25 для применения для лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного аденозиновым рецептором 2a.
§28. Применение соединения по любому из §1 - §23 для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с аденозиновым рецептором 2a.
§29. Способ лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с аденозиновым рецептором 2a, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из §1 - §23 или комзпозиции по §24 или §25.
§30. Применение соединения по любому из §1 - §23 в меченой форме в качестве диагностического агента для диагностики заболевания или расстройства, связанного с аденозиновым рецептором 2a.
§31. Применение соединения по любому из §1 - §23 или меченой формы такого соединения в качестве эталонного соединения в способе идентификации лигандов к аденозиновому рецептору 2a.
§32. Соединение или композиция по §27, или применение по §28, или способ по §29, отличающиеся тем, что указанное заболевание или расстройство, связанное с аденозиновым рецептором 2a, представляет собой заболевание или расстройство, выбранное из группы, состоящей из рака, нейродегенеративных заболеваний, дегенеративных заболеваний сетчатки, бессонницы, боли, психиатрических заболеваний, ишемии, инфаркта, острых воспалительных заболеваний, хронический воспалительных заболеваний, повреждения спинного мозга и эпилепсии.
§33. Соединение или композиция по §27, или применение по §28, или способ по §29, отличающиеся тем, что указанное заболевание или расстройство, связанное с аденозиновым рецептором 2a, представляет собой рак, и при этом рак выбран из группы, состоящей из лимфомы (например, B-клеточной лимфомы), саркомы (например, остеосаркомы), рака мочевого пузыря, рака костей, рака головного мозга, рака шейки матки, почечно-клеточного рака, рака толстой и прямой кишок (например, рака толстой кишки или рака толстой и прямой кишок с микросателлитной нестабильностью), рака пищевода, рака желудка, рака головы и шеи, рака почек, миеломы, рака щитовидной железы, лейкоза (например, острого миелоидного лейкоза), рака молочной железы (например, трижды негативного, ER-позитивного, ER-негативного, резистентного к химиотерапии, резистентного к герцептину, HER2-позитивного, резистентного к доксорубицину, резистентного к тамоксифену, протоковой карциномы, лобулярной карциномы, первичного, метастатического), рака яичника, рака поджелудочной железы, рака печени (например, гепатоцеллюлярной карциномы), рака легких (например, немелкоклеточной карциномы легких, плоскоклеточной карциномы легких, аденокарциномы, крупноклеточной карциномы легких, мелкоклеточной карциномы легких, карциноида, саркомы), мультиформной глиобластомы, глиомы, меланомы, рака предстательной железы (например, кастрационно-резистентного рака предстательной железы), глиобластомы, плоскоклеточной карциномы (например, головы, шеи или пищевода), множественнной миеломы, рака кожи (например, карциномы из клеток Меркеля), рака яичек, нейробластомы и метастатического рака.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛАМИНОКИСЛОТ И РОДСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ | 2005 |
|
RU2444516C2 |
| 1,5,6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-ОКСО-3-ЦИАНО-1,6А-ДИАЗАТЕТРАГИДРОФЛУОРАНТЕНЫ | 2006 |
|
RU2389730C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ДЛЯ УЛУЧШЕННОГО РАСЩЕПЛЕНИЯ БЕЛКОВ-МИШЕНЕЙ | 2016 |
|
RU2782063C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРАЗИНА, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИЕСЯ МУЛЬТИМОДАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ БОЛИ | 2014 |
|
RU2709482C1 |
| ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНО-СИНЦИТИАЛЬНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ | 2004 |
|
RU2422444C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2005 |
|
RU2389731C2 |
| ПРОТИВОРАКОВЫЕ БЕНЗОПИРАЗИНЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ ПОСРЕДСТВОМ ИНГИБИРОВАНИЯ FGFR-КИНАЗ | 2012 |
|
RU2639863C2 |
| АМИНОПИРАЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ СО СВОЙСТВАМИ АНТАГОНИСТА A2A | 2015 |
|
RU2727805C2 |
| 6,7,8,9-ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-ФЕНИЛ-1,5-ДИГИДРОПИРИДО (3,2-b) ИНДОЛ-2-ОНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИИНФЕКЦИОННЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ | 2005 |
|
RU2377243C2 |
| НОВЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ с-MET | 2013 |
|
RU2619130C2 |
Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, и при этом указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH; и R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами. Также предложены фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), применение соединений формулы (I) для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с аденозиновым рецептором 2a, и способ лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с аденозиновым рецептором 2a. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 46 пр.
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
где R1 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, и при этом указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH; и
R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами;
и при условии, что указанное соединение не выбрано из группы, состоящей из
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из фтора, мета-хлора, пара-хлора, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, и при этом указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OH, C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами или группами OH.
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R1 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N и S.
4. Соединение по п. 1 или 4, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный фенил, указанный фенил замещен 1, 2 или 3 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (предпочтительно F или Cl, и более предпочтительно F или мета- или пара-Cl), C1-8алкила, C1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH, OC1-8алкила и OC1-8алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F).
5. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный фенил, указанный фенил замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH, OC1-4алкила и OC1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH.
6. Соединение по любому из пп. 1 или 3, 4, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный фенил, указанный фенил замещен 1 или 2 заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl, предпочтительно F или мета- или пара-Cl), C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 галогенами (предпочтительно F) или группами OH, и OC1-8алкила; и более предпочтительно каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного 1 группой OH, и OC1-4алкила.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный фенил.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и O, причем по меньшей мере один из гетероатомов представляет собой N.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила (1,3-диазолила), пиразолила (1,2-диазолила), 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазолила (1,3-тиазолила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1H-1,2,3-триазолила, 2H-1,2,3-триазолила, 1H-1,2,4-триазолила, 4H-1,2,4-триазолила, фуразанила (1,2,5-оксадиазолила), 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила), пиразинила (1,4-диазинила), 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила и 1,3,5-триазинила; или
где R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазолила (1,3-тиазолила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила) и пиразинила (1,4-диазинила).
10. Соединение по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила (1,3-диазолила), пиразолила (1,2-диазолила), 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазол-2-ила (1,3-тиазол-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1H-1,2,3-триазолила, 2H-1,2,3-триазолила, 1H-1,2,4-триазолила, 4H-1,2,4-триазолила, фуразанила (1,2,5-оксадиазолила), 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила), пиразинила (1,4-диазинила), 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила и 1,3,5-триазинила; или
где R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из 1,3-оксазолила, изоксазолила (1,2-оксазолила), тиазол-2-ила (1,3-тиазол-2-ила), изотиазолила (1,2-тиазолила), 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила (1,2-диазинила), пиримидинила (1,3-диазинила) и пиразинила (1,4-диазинила).
11. Соединение по любому из пп. 1-10, отличающееся тем, что R2 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, и при этом указанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещен 1 или 2 заместителями (предпочтительно 1 заместителем), и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-3алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора; и предпочтительно каждый заместитель представляет собой метил; или
где R2 представляет собой незамещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл.
12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы, состоящей из
2-[(3-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
3-{[4-амино-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил]метил}фенола;
2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(1,3-оксазол-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(1,3-тиазол-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(1,3-тиазол-4-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метоксифенил)метил]-6-(1,3-оксазол-5-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(4-метилфенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(4-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(4-метилфенил)метил]-6-(1,3-тиазол-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(4-метоксифенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
6-(1,2-тиазол-3-ил)-2-{[3-(трифторметокси)фенил]метил}-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
6-(1,2-тиазол-3-ил)-2-{[4-(трифторметил)фенил]метил}-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метокси-4-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-фтор-4-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(2,5-дихлорфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3,4-диметилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(пиридин-2-ил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-{[4-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(2-метокси-4-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метилфенил)метил]-6-(1,3-оксазол-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-метилфенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
6-(пиразин-2-ил)-2-{[3-(трифторметил)фенил]метил}-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-фторфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-фторфенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(2-метилфенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(2-метилфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
6-(1,3-тиазол-2-ил)-2-[(1,3-тиазол-2-ил)метил]-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(1,3-тиазол-2-ил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-хлорфенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3-хлорфенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(2-метоксифенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(2-метоксифенил)метил]-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(2-метоксифенил)метил]-6-(1,3-оксазол-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(2-метоксифенил)метил]-6-(1,3-оксазол-5-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
2-[(3,4-диметоксифенил)метил]-6-(пиразин-2-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
3-{[4-амино-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил]метил}фенола;
2-{[4-амино-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил]метил}-5-метилфенола;
2-{[4-амино-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил]метил}фенола;
5-{[4-амино-6-(1,2-тиазол-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил]метил}-2-метилфенола; и
[3-[(4-амино-6-(1,2-тиазол-3-ил)-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)метил]фенил]метанола;
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве антагониста аденозинового рецептора 2a, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-12 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, также содержащая дополнительный терапевтический агент, где дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из алкилирующих агентов, алкилсульфонатов, азиридинов, этилениминов и метиламеламинов, ацетогенинов, камптотецина, бриостатина, каллистатина, СС-1065, криптофицинов, доластатина, дуокармицина, элеутеробина, панкратистатина, саркодиктиина, спонгистатина, азотистых ипритов, антибиотиков, ендииновых антибиотиков, динемицина, бисфосфонатов, эсперамицина, хромопротеиновых хромофоров ендииновых антибиотиков, аклациномизинов, актиномицина, аутрамицина, азасерина, блеомицинов, кактиномицина, карабицина, карминомицина, карзинофилина, ингибиторов контрольной точки, хромомицинов, дактиномицина, даунорубицина, деторубицина, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцина, доксорубицина, эпирубицина, эзорубицина, идарубицина, марцелломицина, митомицинов, микофеноловой кислоты, ногаламицина, оливомицинов, пепломицина, потфиромицина, пуромицина, квеламицина, родорубицина, стрептонигрина, стрептозоцина, туберцидина, убенимекса, зиностатина, зорубицина; антиметаболитов, эрлотиниба, вемурафениба, кризотиниба, сорафениба, ибрутиниба, энзалутамида, аналогов фолиевой кислоты, аналогов пурина, андрогенов, средств, угнетающих функцию надпочечников, пополнителя фолиевой кислоты, такого как фолиниевая кислота, ацеглатона, альдофосфамидного гликозида, аминолевулиновой кислоты, энилурацила, амсакрина, бестрабуцила, бисантрена, эдатраксата, дефофамина, демекольцина, диазиквона, эфлорнитина, ацетата эллиптиния, эпотилона, этоглюцида, нитрата галлия, гидроксимочевины, лентинана, лонидаинина, майтансиноидов, митогуазона, митоксантрона, мопиданмола, нитраэрина, пентостатина, фенамета, пирарубицина, лозоксантрона, 2-этилгидразида подофиллиновой кислоты, прокарбазина, полисахаридного комплекса PSK® (JHS Natural Products, Юджин, штат Орегон), разоксана; ризоксина; сизофирана; спирогермания; тенуазоновой кислоты; триазиквона; 2,2’,2”-трихлортриэтиламина; трихотеценов; уретана; виндезина; дакарбазина; манномустина; митобронитола; митолактола; пипобромана; гацитозина; арабинозида; циклофосфамида; тиотепы; таксоидов; хлоранбуцила; гемцитабина; 6-тиогуанина; меркаптопурина; метотрексата; платиновых аналогов, винбластина; платины; этопозида; ифосфамида; митоксантрона; винкристина; винорелбина; новантрона; тенипозида; эдатрексата; дауномицина; аминоптерина; кселоды; ибандроната; иринотекана, ингибитора топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитина; ретиноидов; капецитабина; комбретастатина; лейковорина; оксалиплатина; и ингибиторов PKC-альфа, Raf, H-Ras, EGFR и VEGF-A.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, где дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор контрольной точки.
16. Соединение по любому из пп. 1-12 или композиция по пп. 13, 14 или 15 для применения в качестве лекарственного средства.
17. Соединение по любому из пп. 1-12 или композиция по пп. 13, 14 или 15 для применения для лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного аденозиновым рецептором 2a.
18. Применение соединения по любому из пп. 1-12 для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с аденозиновым рецептором 2a.
19. Способ лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с аденозиновым рецептором 2a, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-12 или композиции по пп. 13, 14 или 15.
20. Соединение или композиция по п. 17, или применение по п. 18, или способ по п. 19, отличающиеся тем, что указанное заболевание или расстройство, связанное с аденозиновым рецептором 2a, представляет собой заболевание или расстройство, выбранное из группы, состоящей из рака, нейродегенеративных заболеваний, дегенеративных заболеваний сетчатки, бессонницы, боли, психиатрических заболеваний, ишемии, инфаркта, острых воспалительных заболеваний, хронических воспалительных заболеваний, повреждения спинного мозга и эпилепсии.
21. Соединение или композиция по п. 17, или применение по п. 18, или способ по п. 19, отличающиеся тем, что указанное заболевание или расстройство, связанное с аденозиновым рецептором 2a, представляет собой рак, и при этом рак выбран из группы, состоящей из лимфомы (например, B-клеточной лимфомы), саркомы (например, остеосаркомы), рака мочевого пузыря, рака костей, рака головного мозга, рака шейки матки, почечно-клеточного рака, рака толстой и прямой кишок (например, рака толстой кишки или рака толстой и прямой кишок с микросателлитной нестабильностью), рака пищевода, рака желудка, рака головы и шеи, рака почек, миеломы, рака щитовидной железы, лейкоза (например, острого миелоидного лейкоза), рака молочной железы (например, трижды негативного, ER-позитивного, ER-негативного, резистентного к химиотерапии, резистентного к герцептину, HER2-позитивного, резистентного к доксорубицину, резистентного к тамоксифену, протоковой карциномы, лобулярной карциномы, первичного, метастатического), рака яичника, рака поджелудочной железы, рака печени (например, гепатоцеллюлярной карциномы), рака легких (например, немелкоклеточной карциномы легких, плоскоклеточной карциномы легких, аденокарциномы, крупноклеточной карциномы легких, мелкоклеточной карциномы легких, карциноида, саркомы), мультиформной глиобластомы, глиомы, меланомы, рака предстательной железы (например, кастрационно-резистентного рака предстательной железы), глиобластомы, плоскоклеточной карциномы (например, головы, шеи или пищевода), множественнной миеломы, рака кожи (например, карциномы из клеток Меркеля), рака яичек, нейробластомы и метастатического рака.
| RU 2445099 C2, 20.03.2012 | |||
| Способ получения битумных суспензий | 1928 |
|
SU11772A1 |
| Database STN on line, RN 2061415-07-2, 30.01.2017, 2061415-13-0, 30.01.2017, RN 2062036-96-6 (31.01.2017) | |||
| SQUARCIALUPI LUCIA et al., "Exploring the 2- and 5-positions of the pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-amino scaffold to target human A1 and A2 Adenosine receptors", BIOORGANIC & MEDICINAL | |||
