КОНДЕНСИРОВАННОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ Российский патент 2010 года по МПК C07D487/04 C07D487/16 A61K31/519 A61K31/5377 A61K31/551 A61P35/00 A61P43/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к конденсированному производному пиримидина, обладающему ингибирующей активностью по отношению к тирозинкиназе рецептора фактора роста, которое полезно для профилактики или лечения рака, к способу его получения и к его применению.

Предпосылки создания изобретения

Ген клеточного фактора роста и рецептора фактора роста называют протоонкогеном, и он играет ключевую роль в патологии опухоли у человека. Семейство (erbB) рецепторов фактора роста эпителиальных клеток включает EGFR, HER2, HER3 и HER4, которые являются рецепторными тирозинкиназами I типа. Указанное семейство erbB экспрессируется в различных группах клеток и глубоко вовлекается в регуляцию роста и дифференцировки клеток и регуляцию супрессии клеточной смерти (супрессии апоптоза). Эмпирически известно, что, например, высокая экспрессия EGFR и HER2 и гомеостатическая активация рецепторов трансформируют клетки.

Известно также, что высокая экспрессия и одновременная экспрессия каждого из указанных рецепторов являются неблагоприятными прогностическими факторами у больных различными формами рака.

Указанные рецепторы связываются со многими пептидными лигандами, такими как EGF, TGFα и тому подобное, и связывание лиганда способствует гомо- или гетеродимеризации рецепторов. Это индуцирует повышение киназной активности в результате самофосфорилирования или трансфосфорилирования рецепторов и вызывает активацию находящегося ниже по ходу реакций сигнального пути (MAPK, Akt) через белковую связь с конкретным фосфорилированным остатком тирозина. Данный механизм является механизмом рецепторной активности указанных выше клеточного роста, дифференцировки, супрессии клеточной смерти и тому подобное, который считают ответственным за высокую экспрессию рецептора в злокачественной опухоли и злокачественное превращение опухоли вследствие локального повышения концентрации лиганда.

Многие виды злокачественной опухоли связаны с высокой экспрессией EGFR или HER2. Можно указать, например, рак молочной железы (20-30%), рак яичника (20-40%), немелкоклеточный рак легкого (30-60%), колоректальный рак (40-80%), рак предстательной железы (10-60%), рак мочевого пузыря (30-60%), рак почки (20-40%) и тому подобное. Кроме того, существует взаимосвязь между экспрессией рецептора и прогнозом, и экспрессия рецептора является неблагоприятным прогностическим фактором при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого и тому подобное.

В последние годы клиническое применение гуманизированного антитела против HER2 (Trastuzumab) против HER2, высоко экспрессирующего рак молочной железы, клиническое испытание антитела против EGFR и клинические испытания нескольких ингибиторов низкомолекулярных рецепторных ферментов показали действенность указанных фармацевтических средств против HER2 или EGFR в качестве терапевтических фармацевтических средств против рака. Кроме того, что указанные лекарственные средства проявляют ингибирующее действие на рост опухоли в клинических и неклинических испытаниях, они, как известно, вызывают ингибирование рецепторной ферментной активности и супрессии находящегося ниже по ходу реакций сигнального пути. Следовательно, соединение, ингибирующее EGFR или HER2 киназу или ингибирующее активацию EGFR или HER2 киназы, является эффективным в качестве лекарственного средства против рака.

В качестве соединений, ингибирующих рецепторные тирозинкиназы, представленные HER2/EGFR киназой, известны конденсированные гетероциклические соединения (например, WO97/13771, WO98/02437, WO00/44728), производные хиназолина (например, WO02/02552, WO01/98277, WO03/049740, WO03/050108), производные тиенопиримидина (например, WO03/053446), производные ароматического азола (например, WO98/03648, WO01/77107, WO03/031442) и тому подобное, однако пока еще не существует ингибирующего HER2 киназу вещества, представленного на рынке в качестве лекарственного средства против рака.

Что касается производных пирроло[3,2-d]пиримидина, то известны в качестве соединений, обладающих ингибирующей рост клеток активностью, следующие соединения (Khim.-Farm. Zh., 1982, 16, 1338-1343; Collect. Czech. Chem. Commun., 2003, 68, 779-791):

В качестве соединения, обладающего активностью рецепторной тирозинкиназы, известно следующее производное пирроло[3,2-d]пиримидина (WO96/40142, WO98/23613):

Кроме того, что касается производных пиразоло[4,3-d]пиримидина, то известны производные 3,5,7-тризамещенного пиразоло[4,3-d]пиримидина как соединения, оказывающие ингибирующее действие на CDK, ингибирующее действие на рост клеток и/или индуцирующее действие на апоптоз (EP-A-1348707), и производные 3-изопропилпиразоло[4,3-d]пиримидина как соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к CDK1/циклину B (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 2989-2992). Кроме того, известно о синтезе производных 3-метилпиразоло[4,3-d]пиримидина (The Journal of Organic Chemistry, 1956, 21, 833-836).

Раскрытие сущности изобретения

Целью настоящего изобретения является создание соединения, оказывающего превосходное ингибирующее действие на тирозинкиназу, которое является низкотоксичным и в высокой степени удовлетворительным в качестве фармацевтического продукта.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили, что соединение, представленное следующей ниже формулой (I), и его соль (иногда называемые в данном описании как соединение (I)) оказывают превосходное ингибирующее действие на тирозинкиназу. Дальнейшие исследования завершились настоящим изобретением.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются:

[1] соединение, представленное формулой:

где W представляет собой C(R¹) или N,

A представляет собой необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,

X¹ представляет собой -NR³-Y¹-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- или -CHR³-, где R³ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или R³ необязательно связан с атомом углерода или гетероатомом в арильной группе или гетероарильной группе, представленной А, с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, и

Y¹ представляет собой одинарную связь или необязательно замещенный C_1-4алкилен или необязательно замещенный -O-(C_1-4алкилен)-,

R¹ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода, и R² представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R¹ и R² или R² и R³ необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, при условии, что соединения, представленные формулами

исключены, или его соль,

[2] пролекарство соединения по приведенному выше пункту [1],

[3] соединение по приведенному выше пункту [1], где W представляет собой C(R¹),

[4] соединение по приведенному выше пункту [3], где А представляет собой арильную группу, замещенную группой формулы -Y²-B и необязательно дополнительно замещенную, где Y² представляет собой одинарную связь, -O-, -O-(C_1-3алкилен)-, -NH- или -S-, и В представляет собой арильную группу, гетероциклическую группу, C_3-8циклоалкильную группу, карбамоильную группу, уреидогруппу, C_6-18арилкарбонильную группу или C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена,

[5] соединение по приведенному выше пункту [3], где R¹ представляет собой группу формулы -X²-R⁴, где X² представляет собой одинарную связь, -NH- или -O-, и R⁴ представляет собой атом водорода, цианогруппу или C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена,

[6] соединение по приведенному выше пункту [3], где R² представляет собой атом водорода или C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена,

[7] соединение по приведенному выше пункту [3], где X¹ представляет собой -NR³-, где R³ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,

[8] соединение по приведенному выше пункту [3], где А представляет собой арильную группу, замещенную группой формулы -Y²-B и необязательно дополнительно замещенную, где Y² представляет собой одинарную связь, -O-, -O-(C_1-3алкилен)-, -NH- или -S-, и В представляет собой арильную группу, гетероциклическую группу, C_3-8циклоалкильную группу, карбамоильную группу, уреидогруппу, C_6-18арилкарбонильную группу или C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

R¹ представляет собой группу формулы -X²-R⁴, где X² представляет собой одинарную связь, -NH- или -O-, и R⁴ представляет собой атом водорода, цианогруппу или C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

R² представляет собой атом водорода или C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена; и

X¹ представляет собой -NR³-, где R³ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,

[9] соединение по приведенному выше пункту [1], где W представляет собой N,

[10] соединение по приведенному выше пункту [9], где А представляет собой арильную группу, замещенную группой формулы -Y²-B и необязательно дополнительно замещенную, где Y² представляет собой одинарную связь, -O-, -O-(C_1-3алкилен)-, -NH- или -S-, и В представляет собой арильную группу, гетероциклическую группу, C_3-8циклоалкильную группу, карбамоильную группу, уреидогруппу, C_6-18арилкарбонильную группу или C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена,

[11] соединение по приведенному выше пункту [9], где R² представляет собой атом водорода или C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена,

[12] соединение по приведенному выше пункту [9], где X¹ представляет собой -NR³-, где R³ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,

[13] соединение по приведенному выше пункту [9], где X¹ представляет собой -NR³-, где R³ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу;

А представляет собой арильную группу, замещенную группой формулы -Y²-B и необязательно дополнительно замещенную, где Y² представляет собой одинарную связь, -O-, -O-(C_1-3алкилен)-, -NH- или -S-, и В представляет собой арильную группу, гетероциклическую группу, C_3-8циклоалкильную группу, карбамоильную группу, уреидогруппу, C_6-18арилкарбонильную группу или C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

R² представляет собой атом водорода или C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена,

[14] соединение по приведенному выше пункту [9], где X¹ представляет собой -NR³-;

А представляет собой арильную группу, замещенную группой формулы -Y²-B и необязательно дополнительно замещенную, где Y² представляет собой одинарную связь, -O-, -O-(C_1-3алкилен)-, -NH- или -S-, и В представляет собой арильную группу, гетероциклическую группу, C_3-8циклоалкильную группу, карбамоильную группу, уреидогруппу, C_6-18арилкарбонильную группу или C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена; и

R² и R³ связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

[15] соединение, представленное формулой:

где R^1a представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода,

R^2a представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R^1a и R^2a или R^2a и R^3a необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3a представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или

R^3a необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^a представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, и

C^a представляет собой необязательно замещенную C_6-18арильную группу, или его соль,

[16] соединение, представленное формулой:

где R^1b представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода,

R^2b представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R^1b и R^2b или R^2b и R^3b необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3b представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или

R^3b необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^b представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо,

C^b представляет собой необязательно замещенную C_6-18арильную группу и

Z^b представляет собой необязательно замещенную C_1-3алкиленовую группу, или его соль,

[17] соединение, представленное формулой:

где R^1c представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода,

R^2c представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R^1c и R^2c или R^2c и R^3c необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3c представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или

R^3c необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^c представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, и

C^c представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу, или его соль,

[18] соединение, представленное формулой:

где R^1d представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода,

R^2d представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R^1d и R^2d или R^2d и R^3d необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3d представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или

R^3d необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^d представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо,

C^d представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу и

Z^d представляет собой необязательно замещенную C_1-3алкиленовую группу, или его соль,

[19] соединение, представленное формулой:

где R^2e представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R^2e и R^3e необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3e представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или

R^3e необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^e представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, и

C^e представляет собой необязательно замещенную C_6-18арильную группу, или его соль,

[20] соединение, представленное формулой:

где R^2f представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R^2f и R^3f необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3f представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или

R^3f необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^f представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо,

C^f представляет собой необязательно замещенную C_6-18арильную группу и

Z^f представляет собой необязательно замещенную C_1-3алкиленовую группу, или его соль,

[21] соединение, представленное формулой:

где R^2g представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R^2g и R^3g необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3g представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или

R^3g необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^g представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, и

C^g представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу, или его соль,

[22] (i) 2-{2-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанол,

(ii) 2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанол,

(iii) N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3-гидрокси-3-метилбутанамид,

(iv) N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)ацетамид,

(v) N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-метил-2-(метилсульфонил)пропанамид,

(vi) 5-{2-[2-(трет-бутилсульфонил)этокси]этил}-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин,

(vii) 2-(метилсульфонил)-N-{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}ацетамид,

(viii) N-[2-(4-{[3-хлор-4-(3-хлорфенокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]-2-(метилсульфонил)ацетамид или

(ix) N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)ацетамид или соль любого из них,

[23] способ получения соединения, представленного формулой:

где каждый символ является таким, как определено в приведенном выше пункте [1], или его соли, который включает взаимодействие соединения, представленного формулой:

где L представляет собой уходящую группу, и другие символы являются такими, как определено в приведенном выше пункте [1], или его соли с соединением, представленным формулой:

где G представляет собой атом водорода или атом металла, и другие символы являются такими, как определено в приведенном выше пункте [1], или его солью,

[24] фармацевтическое средство, содержащее соединение, представленное формулой:

где W представляет собой C(R¹) или N,

A представляет собой необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,

X¹ представляет собой -NR³-Y¹-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- или -CHR³-, где R³ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или R³ необязательно связан с атомом углерода или гетероатомом в арильной группе или гетероарильной группе, представленной А, с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, и Y¹ представляет собой одинарную связь или необязательно замещенный C_1-4алкилен или необязательно замещенный -O-(C_1-4алкилен)-,

R¹ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода, и

R² представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R¹ и R² или R² и R³ необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, при условии, что соединения, представленные формулами

исключены, или его соль или пролекарство,

[25] фармацевтическое средство по приведенному выше пункту [24], которое является ингибитором тирозинкиназы,

[26] фармацевтическое средство по приведенному выше пункту [24], которое является средством для профилактики или лечения рака,

[27] фармацевтическое средство по приведенному выше пункту [26], где рак представляет собой рак молочной железы, рак предстательной железы, рак легкого, рак поджелудочной железы или рак почки,

[28] способ профилактики или лечения рака у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения, представленного формулой:

где W представляет собой C(R¹) или N,

A представляет собой необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,

X¹ представляет собой -NR³-Y¹-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- или -CHR³-, где R³ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или R³ необязательно связан с атомом углерода или гетероатомом в арильной группе или гетероарильной группе, представленной А, с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, и y¹ представляет собой одинарную связь или необязательно замещенный C_1-4алкилен или необязательно замещенный -O-(C_1-4алкилен)-,

R¹ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода, и

R² представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R¹ и R² или R² и R³ необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, при условии, что соединения, представленные формулами

исключены, или его соли или пролекарства,

[29] применение соединения, представленного формулой:

где W представляет собой C(R¹) или N,

A представляет собой необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,

X¹ представляет собой -NR³-Y¹-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- или -CHR³-, где R³ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или R³ необязательно связан с атомом углерода или гетероатомом в арильной группе или гетероарильной группе, представленной А, с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, и y¹ представляет собой одинарную связь или необязательно замещенный C_1-4алкилен или необязательно замещенный -O-(C_1-4алкилен)-,

R¹ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода, и

R² представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R¹ и R² или R² и R³ необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, при условии, что соединения, представленные формулами

исключены, или его соли, или пролекарства для изготовления средства для профилактики или лечения рака, и тому подобное.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются:

[30] соединение по приведенному выше пункту [15], где

R^2a представляет собой

(i) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы (группы Т заместителей), состоящей из

(a) галогена,

(b) оксо,

(c) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4алкокси и

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4алкила,

где m равен целому числу от 0 до 4,

n равен целому числу от 1 до 4,

Q представляет собой гидрокси, карбокси, циано, нитро, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -OCONH₂ или -SO₂NR⁶R⁷,

Z¹ представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂- или -NR⁸-C(=NH)-NH-,

Z² представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂- или -SO₂-NR⁸-,

(CH₂)_m и (CH₂)_n необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и гидрокси, и когда m или n равен не менее 2, то подгруппа -CH₂CH₂- групп (СН₂)_m и (CH₂)_n необязательно заменена на -CH=CH- или -C≡C-,

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу или R⁶ и R⁷ связаны с образованием, вместе с атомом азота, 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группы,

R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и

R⁹ представляет собой C_1-4алкильную группу, или

(ii) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей, где указанная карбамоильная группа содержит два заместителя, которые необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

[31] соединение по приведенному выше пункту [15], где

B^a представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из галогена, C_1-4алкила, гидрокси-C_1-4алкила и C_1-4алкилокси;

C^a представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из

(i) галогена,

(ii) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(iii) гидрокси-C_1-4алкила,

(iv) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил, триазолил и тому подобное),

(v) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(vi) C_1-4алкилкарбонила,

(vii) циано,

(viii) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом, и

(ix) C_1-4алкоксикарбонила;

R^1a представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) цианогруппу или

(iii) C_1-4алкильную группу или C_2-4алкенильную группу, каждая из которых необязательно замещена -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и, когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- группы (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-; и

R^2a представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу, каждая из которых необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) карбокси,

(c) циано,

(d) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(e) -O-(CH₂)_n-OH,

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C_1-4алкила,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(p) -CO-NR⁸-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(t) -NR⁸-CO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C_1-4алкила,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C_1-4алкила,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C_1-4алкила,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(ll) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного С_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-O-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, группа (CH₂)_n необязательно замещена галогенированным C_1-4алкилом или гидрокси и, когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- группы (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-;

R^3a представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; или

R^1a и R^2a необязательно связаны с образованием или ; или

R^2a и R^3a необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена, необязательно замещенного иминогруппой,

особенно предпочтительно R^2a представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу (в частности, C_1-8алкильную группу), каждая из которых необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) карбокси,

(c) циано,

(d) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(e) -O-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена гидрокси),

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C_1-4алкила,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(p) -CO-NR⁸-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(t) -NR⁸-CO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена необязательно галогенированным C_1-4алкилом или гидрокси),

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ (когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- группы (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-),

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила) (где группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C_1-4алкила,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C_1-4алкила,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C_1-4алкила,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(ll) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-O-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

[32] соединение по приведенному выше пункту [15], где

B^a представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из галогена и необязательно галогенированного C_1-4алкила;

C^a представляет собой фенильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из

(i) галогена,

(ii) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(iii) гидрокси-C_1-4алкила,

(iv) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил и тому подобное),

(v) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(vi) циано и

(vii) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом;

R^1a представляет собой атом водорода;

R^2a представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу, каждая из которых замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(c) -O-(CH₂)_n-OH,

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(r) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(z) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом или гидрокси;

R^3a представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; или

R^1a и R^2a необязательно связаны с образованием или ; или

R^2a и R^3a необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена,

особенно предпочтительно R^2a представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу (в частности, C_1-8алкильную группу), каждая из которых замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(c) -O-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена гидрокси),

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом),

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(r) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила) (где группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(z) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

[33] соединение по приведенному выше пункту [31], где

R^2a представляет собой (i) C_5-8алкильную группу, замещенную гидрокси,

(ii) C_1-8алкильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) галогенированного C_1-4алкилокси,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(k) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(v) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом или гидрокси,

(iii) C_2-8алкенильную группу, необязательно замещенную гидрокси, или

(iv) C_2-8алкинильную группу, необязательно замещенную гидрокси,

особенно предпочтительно R^2a представляет собой

(i) C_5-8алкильную группу, замещенную гидрокси,

(ii) C_1-8алкильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) галогенированного C_1-4алкилокси,

(b) -O-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена гидрокси),

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(k) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом),

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила) (где группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(v) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

(iii) C_2-8алкенильную группу, необязательно замещенную гидрокси, или

(iv) C_2-8алкинильную группу, необязательно замещенную гидрокси,

[34] соединение по приведенному выше пункту [16], где

R^2b представляет собой (i) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы (группы Т заместителей), состоящей из

(a) галогена,

(b) оксо,

(c) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4алкокси и

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4алкила,

где m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4,

Q представляет собой гидрокси, карбокси, циано, нитро, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -OCONH₂ или -SO₂NR⁶R⁷,

Z¹ представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂- или -NR⁸-C(=NH)-NH-,

Z² представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂- или -SO₂-NR⁸-,

(CH₂)_m и (CH₂)_n необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и гидрокси, и когда m или n равен не менее 2, то подгруппа -CH₂CH₂- групп (СН₂)_m и (CH₂)_n необязательно заменена на -CH=CH- или -C≡C-,

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу или R⁶ и R⁷ связаны с образованием, вместе с атомом азота, 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группы,

R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁹ представляет собой C_1-4алкильную группу, или

(ii) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где карбамоильная группа содержит два заместителя и они необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

[35] соединение по приведенному выше пункту [16], где

B^b представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном;

C^b представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и циано;

R^1b представляет собой (i) атом водорода или (ii) C_2-4алкенильную группу, необязательно замещенную гидрокси;

R^2b представляет собой

(i) C_1-8алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) галогена,

(b) гидрокси,

(c) C_1-4алкилокси,

(d) -O-(CH₂)_n-OH,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(f) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(g) -NR⁶R⁷ и

(h) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

(ii) C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) C_1-4алкила, необязательно содержащего гидрокси,

(b) карбокси,

(c) C_1-4алкоксикарбонила,

(d) 5-8-членного гетероциклкарбонила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, который необязательно содержит заместитель(и), выбранный(е) из гидрокси и C_1-4алкила, и

(e) C_1-4алкилкарбамоила, необязательно содержащего заместитель(и), выбранный(е) из гидрокси и карбамоила,

(iii) C_6-18арилкарбонильную группу, необязательно замещенную C_1-4алкокси,

(iv) C_6-18арилсульфонильную группу, необязательно замещенную C_1-4алкокси, или

(v) 5-8-членную гетероцикл-C_1-4алкильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) карбокси и

(b) C_1-4алкоксикарбонила;

R^3b представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; или

R^2b и R^3b необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена; и

Z^b представляет собой C_1-3алкиленовую группу,

[36] соединение по приведенному выше пункту [16], где

B^b представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном;

C^b представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из галогена и необязательно галогенированного C_1-4алкила;

R^1b представляет собой атом водорода;

R^2b представляет собой C_1-8алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(d) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(e) -NR⁶R⁷ и

(f) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу;

R^3b представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; и

Z^b представляет собой C_1-3алкиленовую группу,

[37] соединение по приведенному выше пункту [36], где

B^b представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном;

C^b представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из галогена и необязательно галогенированного C_1-4алкила;

R^1b представляет собой атом водорода;

R^2b представляет собой C_1-8алкильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) -O-(CH₂)_n-OH,

(b) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила и

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу;

R^3b представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; и

Z^b представляет собой метиленовую группу,

[38] соединение по приведенному выше пункту [17], где

R^2c представляет собой (i) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы (группы Т заместителей), состоящей из

(a) галогена,

(b) оксо,

(c) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4алкокси и

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4алкила,

где m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4,

Q представляет собой гидрокси, карбокси, циано, нитро, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷ или -SO₂NR⁶R⁷,

Z¹ представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂- или -NR⁸-C(=NH)-NH-,

Z² представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂- или -SO₂-NR⁸-,

(CH₂)_m и (CH₂)_n необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и гидрокси, и когда m или n равен не менее 2, то подгруппа -CH₂CH₂- групп (СН₂)_m и (CH₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-,

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу или R⁶ и R⁷ связаны с образованием, вместе с атомом азота, 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группы,

R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и

R⁹ представляет собой C_1-4алкильную группу, или

(ii) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где карбамоильная группа содержит два заместителя и они необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

[39] соединение по приведенному выше пункту [17], где

B^c представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из галогена и необязательно галогенированного C_1-4алкила;

C^c представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (например, пиридил, пиримидинил, 4-пиперидил), которая необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из

(i) галогена,

(ii) C_1-4алкила,

(iii) C_1-4алкилкарбонила,

(iv) необязательно галогенированного C_1-4алкоксикарбонила,

(v) C_3-8циклоалкилкарбонила и

(vi) карбамоильной группы, необязательно замещенной заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) необязательно галогенированного C_1-8алкила,

(b) C_3-8циклоалкила и

(c) C_6-18арила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из галогена, C_1-4алкила и C_1-4алкилокси;

R^1c представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_2-4алкенильную группу, необязательно замещенную гидрокси, или

(iii) 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;

R^2c представляет собой

(i) C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) галогена,

(b) гидрокси,

(c) C_1-4алкилокси,

(d) карбокси,

(e) C_1-4алкоксикарбонила,

(f) -O-(CH₂)_n-OH,

(g) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH и

(i) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, или

(ii) C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную C_1-4алкилом, необязательно содержащим гидрокси;

R^3c представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; или

R^2c и R^3c необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена,

[40] соединение по приведенному выше пункту [17], где

B^c представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из галогена и C_1-4алкила;

C^c представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из

(i) C_1-4алкила,

(ii) C_1-4алкилкарбонила,

(iii) необязательно галогенированного C_1-4алкоксикарбонила,

(iv) C_3-8циклоалкилкарбонила и

(v) карбамоильной группы, необязательно замещенной заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) необязательно галогенированного C_1-8алкила,

(b) C_3-8циклоалкила и

(c) C_6-18арила, необязательно замещенного галогеном;

R^1c представляет собой атом водорода;

R^2c представляет собой C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) C_1-4алкилокси,

(c) -O-(CH₂)_n-OH,

(d) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила и

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу;

R^3c представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу,

[41] соединение по приведенному выше пункту [40], где

R^2c представляет собой C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) -O-(CH₂)_n-OH и

(b) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4,

[42] соединение по приведенному выше пункту [18], где

B^d представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном;

C^d представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;

R^1d представляет собой атом водорода;

R^2d представляет собой

(i) C_1-4алкил, необязательно замещенный заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) C_1-4алкилокси,

(b) -O-(CH₂)_n-OH и

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, или

(ii) 5-8-членную гетероцикл-C_1-4алкильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) карбокси и

(b) C_1-4алкоксикарбонила;

R^3d представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; и

Z^d представляет собой C_1-3алкиленовую группу,

[43] соединение по приведенному выше пункту [18], где

B^d представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном;

C^d представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;

R^1d представляет собой атом водорода;

R^2d представляет собой C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную C_1-4алкилокси;

R^3d представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; и

Z^d представляет собой метиленовую группу,

[44] соединение по приведенному выше пункту [19], где

R^2e представляет собой (i) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы (группы Т заместителей), состоящей из

(a) галогена,

(b) оксо,

(c) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4алкокси и

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4алкила,

где m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4,

Q представляет собой гидрокси, карбокси, циано, нитро, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷ или -SO₂NR⁶R⁷,

Z¹ представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂- или -NR⁸-C(=NH)-NH-,

Z² представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂- или -SO₂-NR⁸-,

(CH₂)_m и (CH₂)_n необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и гидрокси, и когда m или n равен не менее 2, то подгруппа -CH₂CH₂- групп (СН₂)_m и (CH₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-,

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу или R⁶ и R⁷ связаны с образованием, вместе с атомом азота, 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группы,

R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и

R⁹ представляет собой C_1-4алкильную группу, или

(ii) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где карбамоильная группа содержит два заместителя и они необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

[45] соединение по приведенному выше пункту [19], где

B^e представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном;

C^e представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную необязательно галогенированным C_1-4алкилом;

R^2e представляет собой C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную -O-(CH₂)_n-OH, где n равен целому числу от 1 до 4,

[46] соединение по приведенному выше пункту [19], где

B^e представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном;

C^e представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную необязательно галогенированным C_1-4алкилом;

R^2e представляет собой C_1-4алкильную группу, замещенную -O-(CH₂)_n-OH, где n равен целому числу от 1 до 4,

[47] соединение по приведенному выше пункту [20], где

R^2f представляет собой (i) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы (группы Т заместителей), состоящей из

(a) галогена,

(b) оксо,

(c) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4алкокси и

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4алкила,

где m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4,

Q представляет собой гидрокси, карбокси, циано, нитро, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷ или -SO₂NR⁶R⁷,

Z¹ представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂- или -NR⁸-C(=NH)-NH-,

Z² представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂- или -SO₂-NR⁸-,

(CH₂)_m и (CH₂)_n необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и гидрокси, и когда m или n равен не менее 2, то подгруппа -CH₂CH₂- групп (СН₂)_m и (CH₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-,

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу или R⁶ и R⁷ связаны с образованием, вместе с атомом азота, 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группы,

R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и

R⁹ представляет собой C_1-4алкильную группу, или

(ii) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где карбамоильная группа содержит два заместителя и они необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

[48] соединение по приведенному выше пункту [20], где

B^f представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном;

C^f представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную галогеном;

R^2f представляет собой

(i) C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из

(a) гидрокси,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(d) -NR⁸-(CH₂)_n-гетероциклической группы (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы) и

(e) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

(ii) C_6-18арильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из

(a) C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, -NR⁸-(CH₂)_n-OH, -NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила, -NR⁸-(CH₂)_n-гетероциклической группы (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы) и -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила, и

(b) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, или

(iii) C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из

(a) карбокси,

(b) C_1-4алкоксикарбонила и

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу;

R^3f представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; или

R^2f и R^3f необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена; и

Z^f представляет собой C_1-3алкиленовую группу,

[49] соединение по приведенному выше пункту [20], где

B^f представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном;

C^f представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную галогеном;

R^2f представляет собой C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из

(a) гидрокси и

(b) -O-(CH₂)_n-OH, где n равен целому числу от 1 до 4;

R^3f представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; и

Z^f представляет собой метилен,

[50] соединение по приведенному выше пункту [49], где

R^2f представляет собой C_1-4алкильную группу, замещенную -O-(CH₂)_n-OH, где n равен целому числу от 1 до 4,

[51] соединение по приведенному выше пункту [21], где

R^2g представляет собой (i) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы (группы Т заместителей), состоящей из

(a) галогена,

(b) оксо,

(c) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4алкокси и

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4алкила,

где m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4,

Q представляет собой гидрокси, карбокси, циано, нитро, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷ или -SO₂NR⁶R⁷,

Z¹ представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂- или -NR⁸-C(=NH)-NH-,

Z² представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂- или -SO₂-NR⁸-,

(CH₂)_m и (CH₂)_n необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и гидрокси, и когда m или n равен не менее 2, то подгруппа -CH₂CH₂- групп (СН₂)_m и (CH₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-,

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу или R⁶ и R⁷ связаны с образованием, вместе с атомом азота, 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группы,

R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и

R⁹ представляет собой C_1-4алкильную группу, или

(ii) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где карбамоильная группа содержит два заместителя и они необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

[52] соединение по приведенному выше пункту [21], где

B^g представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное C_1-4алкилом;

C^g представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая необязательно замещена C_1-4алкилом;

R^2g представляет собой

(i) C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси,

(ii) C_6-18арильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) нитро,

(b) амино,

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(f) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-COOH

(g) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CO₂-C_1-4алкила и

(h) -NR⁸-CO-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

где m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, или

(iii) C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) карбокси,

(b) C_1-4алкоксикарбонила и

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу;

R^3g представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; или

R^2g и R^3g необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена,

[53] соединение по приведенному выше пункту [21], где

R^2g представляет собой

(i) C_6-18арильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) нитро,

(b) амино,

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(f) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-COOH

(g) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CO₂-C_1-4алкила и

(h) -NR⁸-CO-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

где m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, или

(ii) C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) карбокси,

(b) C_1-4алкоксикарбонила и

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

[54] соединение по приведенному выше пункту [1], где

А представляет собой C_6-18арильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(i) фенилоксигруппы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(c) гидрокси-C_1-4алкила,

(d) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил, триазолил и тому подобное),

(e) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(f) C_1-4алкилкарбонила,

(g) циано,

(h) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом, и

(i) C_1-4алкоксикарбонила,

(ii) фенил-C_1-3алкилоксигруппы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(c) гидрокси-C_1-4алкила,

(d) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил, триазолил и тому подобное),

(e) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(f) C_1-4алкилкарбонила,

(g) циано,

(h) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом, и

(i) C_1-4алкоксикарбонила,

(iii) 5-8-членной гетероциклоксигруппы, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(c) гидрокси-C_1-4алкила,

(d) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил, триазолил и тому подобное),

(e) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(f) C_1-4алкилкарбонила,

(g) циано,

(h) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом, и

(i) C_1-4алкоксикарбонила, и

(iv) 5-8-членного гетероцикл-C_1-3алкилокси, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, который необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(c) гидрокси-C_1-4алкила,

(d) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил, триазолил и тому подобное),

(e) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(f) C_1-4алкилкарбонила,

(g) циано,

(h) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом, и

(i) C_1-4алкоксикарбонила;

где C_6-18арильная группа является дополнительно необязательно замещенной 1-4 заместителями, выбранными из галогена, C_1-4алкила, гидрокси-C_1-4алкила и C_1-4алкилокси;

R¹ представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) цианогруппу или

(iii) C_1-4алкильную группу или C_2-4алкенильную группу, каждая из которых необязательно замещена -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и, когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- группы (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-;

R² представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу, каждая из которых необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) карбокси,

(c) циано,

(d) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(e) -O-(CH₂)_n-OH,

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C_1-4алкила,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(p) -CO-NR⁸-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(t) -NR⁸-CO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C_1-4алкила,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C_1-4алкила,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C_1-4алкила,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(ll) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-O-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, группа (CH₂)_n необязательно замещена галогенированным C_1-4алкилом или гидрокси и, когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- группы (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-;

R³ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; или

R¹ и R² необязательно связаны с образованием или ; или

R² и R³ необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена, необязательно замещенного иминогруппой.

Особенно предпочтительно R² представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу (в частности C_1-8алкильную группу), каждая из которых необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) карбокси,

(c) циано,

(d) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(e) -O-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена гидрокси),

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C_1-4алкила,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(p) -CO-NR⁸-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(t) -NR⁸-CO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена необязательно галогенированным C_1-4алкилом или гидрокси),

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ (когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- группы (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-),

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила) (где группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C_1-4алкила,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C_1-4алкила,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C_1-4алкила,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(ll) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-O-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

[55] соединение по приведенному выше пункту [1], где

A представляет собой C_6-18арильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(i) фенилоксигруппы, замещенной 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(c) гидрокси-C_1-4алкила,

(d) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил и тому подобное),

(e) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(f) циано,

(g) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом, и

(h) C_1-4алкоксикарбонила,

(ii) фенил-C_1-3алкилоксигруппы, замещенной 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(c) гидрокси-C_1-4алкила,

(d) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил и тому подобное),

(e) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(f) циано,

(g) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкила, и

(h) C_1-4алкоксикарбонила,

(iii) 5-8-членной гетероциклоксигруппы, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(c) гидрокси-C_1-4алкила,

(d) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил и тому подобное),

(e) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(f) циано,

(g) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкила, и

(h) C_1-4алкоксикарбонила и

(iv) 5-8-членного гетероцикл-C_1-3алкилокси, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, который замещен 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(c) гидрокси-C_1-4алкила,

(d) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил и тому подобное),

(e) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(f) циано,

(g) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом, и

(h) C_1-4алкоксикарбонила;

где C_6-18арильная группа является дополнительно необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из галогена и необязательно галогенированного C_1-4алкила;

R¹ представляет собой атом водорода;

R² представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу, каждая из которых замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(c) -O-(CH₂)_n-OH,

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(r) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(z) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом или гидрокси);

R³ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; или

R¹ и R² необязательно связаны с образованием или ; или

R² и R³ необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена,

особенно предпочтительно R² представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу (в частности, C_1-8алкильную группу), каждая из которых замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(c) -O-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена гидрокси),

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом),

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(r) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила) (где группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(z) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

[56] соединение по приведенному выше пункту [55], где

R² представляет собой

(i) C_5-8алкильную группу, замещенную гидрокси,

(ii) C_1-8алкильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) галогенированного C_1-4алкилокси,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(k) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(v) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом,

(iii) C_2-8алкенильную группу, необязательно замещенную гидрокси, или

(iv) C_2-8алкинильную группу, необязательно замещенную гидрокси,

особенно предпочтительно R² представляет собой

(i) C_5-8алкильную группу, замещенную гидрокси,

(ii) C_1-8алкильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) галогенированного C_1-4алкилокси,

(b) -O-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена гидрокси),

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(k) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом),

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила) (где группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(v) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

(iii) C_2-8алкенильную группу, необязательно замещенную гидрокси, или

(iv) C_2-8алкинильную группу, необязательно замещенную гидрокси,

[57] соединение по приведенному выше пункту [1], которое выбрано из следующих (A)-(H):

(A) соединение (I), где

W представляет собой CR¹;

A представляет собой фенилокси-C_6-18арильную группу, где фенилокси-часть необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из

(i) галогена,

(ii) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(iii) гидрокси-C_1-4алкила,

(iv) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил, триазолил и тому подобное),

(v) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(vi) C_1-4алкилкарбонила,

(vii) циано,

(viii) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом, и

(ix) C_1-4алкоксикарбонила, и

C_6-18арильная часть также необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из галогена, C_1-4алкила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилокси, карбокси и C_1-4алкоксикарбонила;

X¹ представляет собой -NR^3'-, где R^3' представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R¹ представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) цианогруппу или

(iii) C_1-4алкильную группу или C_2-4алкенильную группу, каждая из которых необязательно замещена -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и, когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- групп (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-; и

R² представляет собой (i) атом водорода или (ii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу, каждая из которых необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) карбокси,

(c) циано,

(d) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(e) -O-(CH₂)_n-OH,

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C_1-4алкила,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(p) -CO-NR⁸-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(t) -NR⁸-CO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C_1-4алкила,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C_1-4алкила,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C_1-4алкила,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(ll) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-O-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, группа (CH₂)_n необязательно замещена необязательно галогенированным C_1-4алкилом или гидрокси и, когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- групп (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-; или

R¹ и R² необязательно связаны с образованием ; или

R² и R^3' необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена, необязательно замещенного иминогруппой,

R^2a особенно предпочтительно представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу (в частности, C_1-8алкильную группу), каждая из которых необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) карбокси,

(c) циано,

(d) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(e) -O-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена гидрокси),

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C_1-4алкила,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(p) -CO-NR⁸-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(t) -NR⁸-CO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена необязательно галогенированным C_1-4алкилом или гидрокси),

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ (когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- группы (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-),

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила) (где группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C_1-4алкила,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C_1-4алкила,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C_1-4алкила,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(ll) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-O-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

(B) соединение (I), где

W представляет собой CR¹;

A представляет собой фенил-C_1-3алкилокси-C_6-18арильную группу, где фенильная часть необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и циано, и

C_6-18арильная часть также необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из галогена, C_1-4алкила, необязательно содержащего гидрокси, и C_1-4алкилокси;

X¹ представляет собой -NR^3'-, где R^3' представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R¹ представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-4алкильную группу или C_2-4алкенильную группу, каждая из которых необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) амино,

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ и

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и, когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂-CH₂ группы (CH₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-, или

(iii) C_6-18арильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) амино,

(b) карбокси и

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила, где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, или

(iv) 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы; и

R² представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-8алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) галогена,

(b) гидрокси,

(c) C_1-4алкилокси,

(d) -O-(CH₂)_n-OH,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(f) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(g) -NR⁶R⁷ и

(h) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

(iii) C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) C_1-4алкила, необязательно содержащего гидрокси,

(b) карбокси,

(c) C_1-4алкоксикарбонила,

(d) 5-8-членного гетероциклкарбонила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, который необязательно содержит заместитель(и), выбранный(е) из гидрокси и C_1-4алкила, и

(e) C_1-4алкилкарбамоила, необязательно содержащего заместитель(и), выбранный(е) из гидрокси и карбамоила,

(iv) C_6-18арилкарбонильную группу, необязательно замещенную C_1-4алкокси,

(v) C_6-18арилсульфонильную группу, необязательно замещенную C_1-4алкокси, или

(vi) 5-8-членную гетероцикл-C_1-4алкильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) карбокси и

(b) C_1-4алкоксикарбонила; или

R² и R^3' необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена,

(C) соединение (I), где

W представляет собой CR¹;

А представляет собой 5-8-членную гетероциклокси-C_6-18арильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, где гетероциклокси-часть необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из

(i) галогена,

(ii) C_1-4алкила,

(iii) C_1-4алкилкарбонила,

(iv) необязательно галогенированного C_1-4алкоксикарбонила,

(v) C_3-8циклоалкилкарбонила и

(vi) карбамоильной группы, необязательно замещенной заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) необязательно галогенированного C_1-8алкила,

(b) C_3-8циклоалкила и

(c) C_6-18арила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из галогена, C_1-4алкил и C_1-4алкилокси, и

C_6-18арильная часть также необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из галогена и необязательно галогенированного C_1-4алкила;

X¹ представляет собой -NR^3'-, где R^3' представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R¹ представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-4алкильную группу или C_2-4алкенильную группу, каждая из которых необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) амино,

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ и

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и, когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- группы (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-,

(iii) C_6-18арильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила и -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(b) амино,

(c) C_1-4алкилокси,

(d) карбокси и

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, или

(iv) 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы; и

R² представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) галогена,

(b) гидрокси,

(c) C_1-4алкилокси,

(d) карбокси,

(e) C_1-4алкоксикарбонила,

(f) -O-(CH₂)_n-OH,

(g) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH и

(i) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, или

(iii) C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную C_1-4алкилом, необязательно содержащим гидрокси; или

R² и R^3' необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена,

(D) соединение (I), где

W представляет собой CR¹;

A представляет собой 5-8-членную гетероцикл-C_1-3алкилокси-C_6-18арильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, где C_6-18арильная часть также необязательно замещена галогеном;

X¹ представляет собой -NR^3'-, где R^3' представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R¹ представляет собой

(i) атом водорода или

(ii) 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы; и

R² представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-4алкил, необязательно замещенный заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) C_1-4алкилокси,

(b) -O-(CH₂)_n-OH и

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, или

(iii) 5-8-членную гетероцикл-C_1-4алкильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) карбокси и

(b) C_1-4алкоксикарбонила,

(E) соединение (I), где

W представляет собой N;

A представляет собой фенилокси-C_6-18арильную группу, где фенилокси-часть необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из необязательно галогенированного C_1-4алкила и циано, и

C_6-18арильная часть также необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из галогена и C_1-4алкила;

X¹ представляет собой -NR^3'-, где R^3' представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; и

R² представляет собой

(i) атом водорода или

(ii) C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную -O-(CH₂)_n-OH, где n равен целому числу от 1 до 4,

(F) соединение (I), где

W представляет собой N;

A представляет собой фенил-C_1-3алкилокси-C_6-18арильную группу, где фенильная часть необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из галогена и циано, и

C_6-18арильная часть также необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из галогена и C_1-4алкила;

X¹ представляет собой -NR^3'-, где R^3' представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; и

R² представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из

(a) гидрокси,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(d) -NR⁸-(CH₂)_n-гетероциклической группы (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы), и

(e) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила, где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

(iii) C_6-18арильную группу, необязательно замещенную C_1-4алкилом, необязательно замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, -NR⁸-(CH₂)_n-OH, -NR⁸-(CH₂)_n-гетероциклической группы (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы) и -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила, или

(iv) C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из

(a) карбокси,

(b) C_1-4алкоксикарбонила и

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила, где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу; или

R² и R^3' необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена,

(G) соединение (I), где

W представляет собой N;

А представляет собой 5-8-членную гетероциклокси-C_6-18арильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, где гетероциклокси-часть необязательно замещена C_1-4алкилом и C_6-18арильная часть также необязательно замещена C_1-4алкилом;

X¹ представляет собой -NR^3'-, где R^3' представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; и

R² представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси,

(iii) C_6-18арильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) нитро,

(b) амино,

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(f) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-COOH

(g) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CO₂-C_1-4алкила и

(h) -NR⁸-CO-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

где m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, или

(iv) C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) карбокси,

(b) C_1-4алкоксикарбонила,

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила, где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу); или

R² и R^3' необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена,

(H) соединение (I), где

W представляет собой CH;

A представляет собой C_6-18арильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) карбокси,

(b) C_1-4алкоксикарбонила,

(c) 5-8-членной гетероциклкарбонильной группы, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (предпочтительно 5-8-членной циклической аминокарбонильной группы, необязательно содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы), которая необязательно замещена C_6-18арил-C_1-4алкилом;

(d) карбамоильной группы, необязательно замещенной C_6-18арил-C_1-4алкилом, и

(e) уреидогруппы, необязательно замещенной C_6-18арил-C_1-4алкилом;

X¹ представляет собой -NR^3'-, где R^3' представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; и

R² представляет собой атом водорода,

[58] соединение по приведенному выше пункту [1], где А представляет собой (i) C_6-18арильную группу или (ii) 5-8-членную гетероарильную группу, содержащую в качестве атома (атома в кольце), составляющего циклическую систему, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, необязательно окисленного атома серы и атома азота (предпочтительно атома кислорода, атома серы и атома азота), каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-4алкилокси, C_1-4алкилоксиметила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино, C_1-4алкилсульфониламино и группу формулы -Y²-B, где Y² представляет собой одинарную связь, -O-, -O-(C_1-3алкилен)-, -NH- или -S-,

B представляет собой

(A) (i) C_6-18арильную группу, (ii) 5-8-членную гетероарильную группу, содержащую в качестве атома (атома в кольце), составляющего циклическую систему, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, необязательно окисленного атома серы и атома азота (предпочтительно атома кислорода, атома серы и атома азота), или насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, (iii) C_3-8циклоалкильную группу, (iv) карбамоильную группу, (v) C_6-18арилкарбонильную группу или (vi) C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-4алкилокси, C_1-4алкилоксиметила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино, или

(B) уреидогруппу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где уреидогруппа содержит два заместителя и они необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где группа Т заместителей является группой, состоящей из

(a) галогена,

(b) оксо,

(c) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4алкокси и

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4алкила,

где m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4,

Q представляет собой гидрокси, карбокси, циано, нитро, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -OCONH₂ или -SO₂NR⁶R⁷,

Z¹ представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂- или -NR⁸-C(=NH)-NH-,

Z² представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂- или -SO₂-NR⁸-,

(CH₂)_m и (CH₂)_n необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и гидрокси, и когда m или n равен не менее 2, то подгруппа -CH₂CH₂- групп (СН₂)m и (CH₂)_n необязательно заменена на -CH=CH- или -C≡C-,

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу или R⁶ и R⁷ образуют, вместе с атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-4алкилокси, C_1-4алкилоксиметила, гидрокси C_1-4алкила, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкил и R⁹ представляет собой C_1-4алкил,

R³ представляет собой (i) атом водорода, или

(ii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу или C_3-8циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино, или

R³ необязательно связан с атомом углерода или гетероатомом в арильной группе или гетероарильной группе, представленной А, с образованием насыщенного или ненасыщенного 4-8-членного азотсодержащего гетероцикла, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

Y¹ представляет собой

(i) одинарную связь или

(ii) C_1-4алкилен или -O-(C_1-4алкилен)-, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

R¹ представляет собой

(i) атом водорода или

(ii) группу, представленную формулой -X²-R⁴, где X² представляет собой одинарную связь, -NH- или -O-, и R⁴ представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) цианогруппу,

(iii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, гетероциклическую группу (например, 5-8-членную гетероарильную группу, содержащую в качестве атома (атома в кольце), составляющего циклическую систему, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, необязательно окисленного атома серы и атома азота (предпочтительно атома кислорода, атома серы и атома азота), или насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу), гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей, или

(iv) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где карбамоильная группа содержит два заместителя и они необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

R² представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей, или

(iii) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где карбамоильная группа содержит два заместителя и они необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей, или

R¹ и R², или R² и R³ необязательно связаны с образованием насыщенного или ненасыщенного 4-8-членного гетероцикла, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей,

[59] соединение по приведенному выше пункту [15], где

R^1a представляет собой (i) атом водорода или

(ii) группу, представленную формулой -X²-R⁴, где X² представляет собой одинарную связь, -NH- или -O-, и R⁴ представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) цианогруппу,

(iii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, гетероциклическую группу (например, 5-8-членную гетероарильную группу, содержащую в качестве атома (атома в кольце), составляющего циклическую систему, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, необязательно окисленного атома серы и атома азота (предпочтительно атома кислорода, атома серы и атома азота), или насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу), гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей, или

(iv) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где карбамоильная группа содержит два заместителя и они необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

R^2a представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей, или

(iii) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где карбамоильная группа содержит два заместителя и они необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей, или

R^1a и R^2a или R^2a и R^3a необязательно связаны с образованием насыщенного или ненасыщенного 4-8-членного гетероцикла, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей,

R^3a представляет собой

(i) атом водорода или

(ii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу или C_3-8циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино, или

R^3a необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием насыщенного или ненасыщенного 4-8-членного азотсодержащего гетероцикла, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

B^a представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-4алкилокси, C_1-4алкилоксиметила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино, и

C^a представляет собой C_6-18арильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-4алкилокси, C_1-4алкилоксиметила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

[60] соединение по приведенному выше пункту [16], где

R^1b представляет собой (i) атом водорода или

(ii) группу, представленную формулой -X²-R⁴, где X² представляет собой одинарную связь, -NH- или -O-, и R⁴ представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) цианогруппу,

(iii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, гетероциклическую группу (например, 5-8-членную гетероарильную группу, содержащую в качестве атома (атома в кольце), составляющего циклическую систему, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, необязательно окисленного атома серы и атома азота (предпочтительно атома кислорода, атома серы и атома азота), или насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу), гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей, или

(iv) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где карбамоильная группа содержит два заместителя и они необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

R^2b представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей, или

(iii) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где карбамоильная группа содержит два заместителя и они необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей, или

R^1b и R^2b или R^2b и R^3b необязательно связаны с образованием насыщенного или ненасыщенного 4-8-членного гетероцикла, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей,

R^3b представляет собой (i) атом водорода или

(ii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу или C_3-8циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино, или

R^3b необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием насыщенного или ненасыщенного 4-8-членного гетероцикла, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

B^b представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-4алкилокси, C_1-4алкилоксиметила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

C^b представляет собой C_6-18арильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила, гидрокси, необязательно галогенированного С_1-4алкилокси, C_1-4алкилоксиметила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино, и

Z^b представляет собой C_1-3алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

[61] соединение по приведенному выше пункту [17], где

R^1c представляет собой (i) атом водорода или

(ii) группу, представленную формулой -X²-R⁴, где X² представляет собой одинарную связь, -NH- или -O- и R⁴ представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) цианогруппу,

(iii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, гетероциклическую группу (например, 5-8-членную гетероарильную группу, содержащую в качестве атома (атома в кольце), составляющего циклическую систему, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, необязательно окисленного атома серы и атома азота (предпочтительно атома кислорода, атома серы и атома азота), или насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу), гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей, или

(iv) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где карбамоильная группа содержит два заместителя и они необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

R^2c представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей, или

(iii) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где карбамоильная группа содержит два заместителя и они необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8 членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей, или

R^1c и R^2c или R^2c и R^3c необязательно связаны с образованием насыщенного или ненасыщенного 4-8-членного гетероцикла, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей,

R^3c представляет собой (i) атом водорода или

(ii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу или C_3-8циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино, или

R^3c необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием насыщенного или ненасыщенного 4-8-членного азотсодержащего гетероцикла, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

B^c представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила, гидрокси, необязательно галогенированного С_1-4алкилокси, C_1-4алкилоксиметила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино, и

C^c представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила, гидрокси, необязательно галогенированного С_1-4алкилокси, C_1-4алкилоксиметила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

[62] соединение по приведенному выше пункту [18], где

R^1d представляет собой (i) атом водорода или

(ii) группу, представленную формулой -X²-R⁴, где X² представляет собой одинарную связь, -NH- или -O- и R⁴ представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) цианогруппу,

(iii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_3-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, гетероциклическую группу (например, 5-8-членную гетероарильную группу, содержащую в качестве атома (атома в кольце), составляющего циклическую систему, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, необязательно окисленного атома серы и атома азота (предпочтительно атома кислорода, атома серы и атома азота), или насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу), гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей, или

(iv) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где карбамоильная группа содержит два заместителя и они необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

R^2d представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей, или

(iii) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где карбамоильная группа содержит два заместителя и они необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей, или

R^1d и R^2d или R^2d и R^3d необязательно связаны с образованием насыщенного или ненасыщенного 4-8-членного гетероцикла, который необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей,

R^3d представляет собой

(i) атом водорода или

(ii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу или C_3-8циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино, или

R^3d необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием насыщенного или ненасыщенного 4-8-членного азотсодержащего гетероцикла, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

B^d представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила, гидрокси, необязательно галогенированного С_1-4алкилокси, C_1-4алкилоксиметила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

C^d представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила, гидрокси, необязательно галогенированного С_1-4алкилокси, C_1-4алкилоксиметила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино, и

Z^d представляет собой C_1-3алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

[63] соединение по приведенному выше пункту [19], где

R^2e представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей, или

(iii) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где карбамоильная группа содержит два заместителя и они необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей, или

R^2e и R^3e необязательно связаны с образованием насыщенного или ненасыщенного 4-8-членного гетероцикла, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей,

R^3e представляет собой (i) атом водорода или

(ii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу или C_3-8циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино, или

R^3e необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием насыщенного или ненасыщенного 4-8-членного азотсодержащего гетероцикла, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

B^e представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила, гидрокси, необязательно галогенированного С_1-4алкилокси, C_1-4алкилоксиметила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино, и

C^e представляет собой C_6-18арильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила, гидрокси, необязательно галогенированного С_1-4алкилокси, C_1-4алкилоксиметила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

[64] соединение по приведенному выше пункту [20], где

R^2f представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей, или

(iii) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где карбамоильная группа содержит два заместителя и они необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей, или

R^2f и R^3f необязательно связаны с образованием насыщенного или ненасыщенного 4-8-членного гетероцикла, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей,

R^3f представляет собой (i) атом водорода или

(ii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу или C_3-8циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино, или

R^3f необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием насыщенного или ненасыщенного 4-8-членного азотсодержащего гетероцикла, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

B^f представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила, гидрокси, необязательно галогенированного С_1-4алкилокси, C_1-4алкилоксиметила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

C^f представляет собой C_6-18арильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила, гидрокси, необязательно галогенированного С_1-4алкилокси, C_1-4алкилоксиметила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

Z^f представляет собой C_1-3алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

[65] соединение по приведенному выше пункту [21], где

R^2g представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей, или

(iii) карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 C_1-8алкильные группы, необязательно замещенные заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей,

где карбамоильная группа содержит два заместителя и они необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из группы Т заместителей, или

R^2g и R^3g необязательно связаны с образованием насыщенного или ненасыщенного 4-8-членного гетероцикла, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из группы Т заместителей,

R^3g представляет собой (i) атом водорода или

(ii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу или C_3-8циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино, или

R^3g необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием насыщенного или ненасыщенного 4-8-членного азотсодержащего гетероцикла, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

B^g представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила, гидрокси, необязательно галогенированного С_1-4алкилокси, C_1-4алкилоксиметила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино,

C^g представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила, гидрокси, необязательно галогенированного С_1-4алкилокси, C_1-4алкилоксиметила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино и тому подобное.

В соответствии с настоящим изобретением могут быть предложены конденсированное производное пиримидина, оказывающее превосходное ингибирующее действие на тирозинкиназу, которое является низкотоксичным и в высокой степени удовлетворительным в качестве фармацевтического продукта, способ его получения и его применение.

В данном описании, если не указано иное, “арил” в “арильной группе” и заместителях включает моноциклическую арильную группу и конденсированную полициклическую арильную группу. В качестве “арильной группы” можно указать, например, C_6-18арильную группу. В качестве “C_6-18арильной группы” можно указать, например, фенил, бифенилил, нафтил, антрил, фенантрил и аценафтиленил.

В данном описании, в качестве “гетероциклической группы” (и “гетероцикла-” в заместителях) можно указать, например, 5-8-членную гетероарильную группу или насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве атома (атома в кольце), составляющего циклическую систему, один или более (предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1 или 2) гетероатомов, выбранных из атома кислорода, необязательно окисленного атома серы и атома азота и тому подобное (предпочтительно атома кислорода, атома серы и атома азота и т.д.).

В данном описании, если не указано иное, в качестве “алифатической углеводородной группы” можно указать неразветвленную или разветвленную алифатическую углеводородную группу, содержащую 1-15 углеродных атомов (предпочтительно 1-8 углеродных атомов). В качестве такой “алифатической углеводородной группы” можно указать, например, C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, C_3-8циклоалкильную группу и тому подобное.

В данном описании, если не указано иное, в качестве “гетероарильной группы” можно указать моноциклическую гетероциклическую группу (например, 5- или 6-членную ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу, такую как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и тому подобное) и ароматическую конденсированную гетероциклическую группу (например, 8-12-членную ароматическую конденсированную гетероциклическую группу, такую как бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, бензиндазолил, бензоксазолил, 1,2-бензизоксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, 1,2-бензизотиазолил, 1H-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксадинил, фталазинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, α-карболинил, β-карболинил, γ-карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенатридинил, фенатролинил, индолизинил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-a]пиридил, имидазо[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридил, 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинил и тому подобное) и тому подобное. В качестве ароматической конденсированной гетероциклической группы предпочтительными являются гетероцикл, где указанная выше 5- или 6-членная ароматическая моноциклическая гетероциклическая группа конденсирована с бензольным кольцом, и гетероцикл, где конденсированы два, одинаковых или различных, гетероцикла указанной выше 5- или 6-членной ароматической моноциклической гетероциклической группы.

В данном описании, если не указано иное, в качестве “алифатической гетероциклической группы” можно указать, например, 3-8-членную (предпочтительно 5- или 6-членную) насыщенную или ненасыщенную (предпочтительно насыщенную) алифатическую гетероциклическую группу, такую как оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, дигидро-1,2,4-оксадиазолил и тому подобное, и тому подобное.

В данном описании, если не указано иное, в качестве “C_1-8алкильной группы” можно указать, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил и н-октил и тому подобное, предпочтительно C_1-6алкильную группу. В данном описании, кроме того, если не указано иное, в качестве “C_1-4алкильной группы” можно указать, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и изобутил.

В данном описании, если не указано иное, в качестве “C_2-8алкенильной группы” можно указать, например, винил, (1- или 2-)пропенил, (1-, 2- или 3-)бутенил, пентенил, октенил и (1,3-)бутадиенил, предпочтительно C_2-4алкенильную группу.

В данном описании, если не указано иное, в качестве “C_2-8алкинильной группы” можно указать, например, этинил, (1- или 2-)пропинил, (1-, 2- или 3-)бутинил, пентинил и октинил, предпочтительно C_2-4алкинильную группу.

В данном описании, если не указано иное, в качестве “C_3-8циклоалкильной группы” можно указать, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, предпочтительно C_3-6циклоалкильную группу.

В данном описании, если не указано иное, в качестве “C_1-4алкилена” можно указать, например, метилен, этилен, триметилен, тетраметилен и пропилен и тому подобное.

В данном описании, если не указано иное, в качестве “-O-(C_1-4алкилена)-” можно указать, например, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -O(CH₂)₃-, -O(CH₂)₄-, -OCH(CH₃)-, -OC(CH₃)₂-, -OCH(CH₃)CH₂-, -OCH₂CH(CH₃)-, -OC(CH₃)₂CH₂- и -OCH₂C(CH₃)₂- и тому подобное.

В данном описании, если не указано иное, в качестве “C_6-18арилкарбонильной группы” можно указать, например, бензоил, нафтоил, антрилкарбонил, фенантрилкарбонил и аценафтиленилкарбонил, и тому подобное.

В данном описании, если не указано иное, в качестве “C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильной группы” можно указать, например, бензилкарбонил, 3-фенилпропионил, 2-фенилпропионил, 4-фенилбутирил и 5-фенилпентаноил и тому подобное.

В данном описании, если не указано иное, в качестве “галогена” можно указать, фтор, хлор, бром и иод.

В качестве “5-8-членной гетероциклкарбонильной группы, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы,” предпочтительной является “5-8-членная циклическая аминокарбонильная группа, необязательно содержащая 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы,” например, можно указать пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, пиперазин-1-илкарбонил, морфолин-4-илкарбонил, тиоморфолин-4-илкарбонил и тому подобное.

В указанной выше формуле в качестве “арильной группы” для A предпочтительной является C_6-18арильная группа и более предпочтительным является фенил.

“Арильная группа” необязательно замещена группой формулы -Y²-B, где Y² представляет собой одинарную связь, -O-, -O-(C_1-3алкилен)- (предпочтительно -OCH₂-), -NH- или -S-; В представляет собой арильную группу, гетероциклическую группу, C_3-8циклоалкильную группу, карбамоильную группу, уреидогруппу, C_6-18арилкарбонильную группу или C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена.

В качестве Y² предпочтительной является одинарная связь, -O- или -OCH₂- и более предпочтительной группа -O- или -OCH₂-.

В качестве “арильной группы” для B предпочтительной является C_6-18арильная группа и более предпочтительным является фенил.

В качестве “гетероциклической группы” для B предпочтительной является указанная выше “5 или 6-членная ароматическая моноциклическая гетероциклическая группа” и более предпочтительным является пиридил.

“Арильная группа”, “гетероциклическая группа”, “C_6-18арилкарбонильная группа” или “C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильная группа” для B может содержать, например, 1-5 одинаковых или различных заместителей, выбранных из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила, гидрокси, необязательно галогенированного С_1-4алкилокси, C_1-4алкилоксиметила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино, в любом замещаемом положении(ях).

“Арильная группа” для А может содержать, кроме указанной в представленной выше группе формулы -Y²-B, 1-5 одинаковых или различных заместителей в любом замещаемом положении(ях). В качестве таких заместителей можно указать заместители, подобные тем, которые указаны в качестве примеров для “арильной группы” или “гетероциклической группы” для B.

В качестве “алифатической углеводородной группы” для R³ предпочтительными являются C_1-8алкильная группа, C_2-8алкенильная группа, C_2-8алкинильная группа и C_3-8циклоалкильная группа.

“Алифатическая углеводородная группа” для R³ необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино.

“C_1-4алкилен” и “-O-(C_1-4алкилен)-” для Y¹ необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино.

В качестве X¹ предпочтительной является группа -NR³-, где R³ является таким, как определено выше.

В качестве “необязательно замещенной группы, присоединенной через атом углерода, атом азота или атом кислорода”, для R¹ можно указать группу формулы -X²-R⁴, где X² представляет собой одинарную связь, -NH- или -O- и R⁴ представляет собой атом водорода, цианогруппу или C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена.

“C_1-8алкильная группа”, “C_2-8алкенильная группа”, “C_2-8алкинильная группа”, “C_1-8алкилкарбонильная группа”, “C_3-8циклоалкильная группа”, “C_6-18арильная группа”, “C_6-18арил-C_1-4алкильная группа”, “C_6-18арилкарбонильная группа”, “C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильная группа”, “гетероциклическая группа”, “гетероцикл-C_1-4алкильная группа”, “гетероциклкарбонильная группа” и “гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильная группа” необязательно замещены, например, одним или более (предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1-3) заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) оксо,

(c) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4алкокси и

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4алкила (далее указанные заместители иногда называют группой Т заместителей).

В указанных формулах m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4, Q представляет собой гидрокси, карбокси, циано, нитро, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷ или -SO₂NR⁶R⁷, Z¹ представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂- или -NR⁸-C(=NH)-NH- и Z² представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂- или -SO₂-NR⁸-. В указанных формулах (CH₂)_m и (CH₂)_n необязательно замещены одним или более (предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1-3) заместителями, выбранными, например, из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и гидрокси, и когда m или n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- групп (СН₂)_m и (CH₂)_n необязательно заменена на -CH=CH- или -C≡C-.

В указанных формулах R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкил или R⁶ и R⁷ образуют кольцо вместе с атомом азота. В указанных формулах, кроме того, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкил и R⁹ представляет собой C_1-4алкил. Когда R⁶ и R⁷ образуют кольцо вместе с атомом азота, в качестве азотсодержащей гетероциклической группы можно указать, например, 3-8-членную (предпочтительно 5 или 6-членную) насыщенную или ненасыщенную (предпочтительно насыщенную) алифатическую гетероциклическую группу, такую как азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, гептаметиленимино, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил и тому подобное, и тому подобное.

В качестве X² предпочтительной является одинарная связь.

Предпочтительный R⁴ представляет собой атом водорода или C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_6-18арильную группу или гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно замещена. В качестве предпочтительной “C_6-18арильной группы” для R⁴ является фенил. Предпочтительной “гетероциклической группой” для R⁴ является указанная выше “5 или 6-членная ароматическая моноциклическая гетероциклическая группа”, предпочтительно фурил.

В качестве “необязательно замещенной группы, присоединенной через атом углерода или атом серы,” для R² можно указать C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена.

“C_1-8алкильная группа”, “C_2-8алкенильная группа”, “C_2-8алкинильная группа”, “C_1-8алкилкарбонильная группа”, “C_1-8алкилсульфонильная группа”, “C_3-8циклоалкильная группа”, “C_6-18арильная группа”, “C_6-18арил-C_1-4алкильная группа”, “C_6-18арилкарбонильная группа”, “C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильная группа”, “C_6-18арилсульфонильная группа”, “гетероциклическая группа”, “гетероцикл-C_1-4алкильная группа”, “гетероциклкарбонильная группа” и “гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильная группа” необязательно замещены, например, одним или более (предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1-3) заместителями, выбранными из указанной выше группы Т заместителей.

Предпочтительный R² представляет собой атом водорода или C_1-8алкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкильную группу, каждая из которых необязательно замещена.

В качестве “C_6-18арильной группы” для R² предпочтительным является фенил. В качестве “C_6-18арил-C_1-4алкильной группы” для R² предпочтительным является бензил. В качестве “C_6-18арилкарбонильной группы” для R² предпочтительным является бензоил. В качестве “C_6-18арилсульфонильной группы” для R² предпочтительным является фенилсульфонил. В качестве "гетероциклической группы” или “гетероцикла-” “гетероцикл-C_1-4алкильной группы”, “гетероциклкарбонильной группы” и “гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильной группы” для R² предпочтительной является указанная выше “5 или 6-членная ароматическая моноциклическая гетероциклическая группа” или указанная выше “алифатическая гетероциклическая группа”, предпочтительно фурил или тетрагидрофурил.

В заместителях, которые группа, представленная R², может содержать, когда R⁶ и R⁷ образуют кольцо вместе с атомом азота, “кольцо” также необязательно содержит 1-5 (предпочтительно 1-3) одинаковых или различных заместителей. В качестве таких заместителей можно указать заместители, подобные указанным в качестве примеров для “арильной группы” или “гетероциклической группы” для B.

Указанные выше “карбамоильная группа” и “уреидогруппа” необязательно содержат 1 или 2 необязательно замещенных C_1-8алкильных группы. Альтернативно, “карбамоильная группа” и “уреидогруппа” могут содержать два заместителя и они могут образовывать, вместе со смежным атомом азота, необязательно замещенное кольцо. В качестве “кольца” указанного “необязательно замещенного кольца” можно указать кольца, подобные тем, которые образуют R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота и которые приведены в качестве примеров выше. В качестве “заместителя” указанной “необязательно замещенный C_1-8алкильной группы” и в качестве “заместителя” “необязательно замещенного кольца” можно указать группы, подобные заместителям указанной группы Т заместителей.

В качестве “необязательно замещенной карбамоильной группы” можно указать карбамоил, C_1-8алкилкарбамоил, ди(C_1-8алкил)карбамоил, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбамоил, азетидин-1-илкарбонил, пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, пиперазин-1-илкарбонил, морфолин-4-илкарбонил, тиоморфолин-4-илкарбонил, (C_1-4алкил)пиперидин-1-илкарбонил, (C_6-18арил-C_1-4алкил)пиперидин-1-илкарбонил и тому подобное.

В качестве “необязательно замещенной уреидогруппы” можно указать уреидо, 3-(C_1-8алкил)уреидо, 3,3-ди(C_1-8алкил)уреидо,

3-(C_6-18арил-C_1-4алкил)уреидо, азетидин-1-илкарбониламино,

пирролидин-1-илкарбониламино, пиперидин-1-илкарбониламино,

пиперазин-1-илкарбониламино, морфолин-4-илкарбониламино,

тиоморфолин-4-илкарбониламино,

(C_1-4алкил)пиперидин-1-илкарбониламино,

(C_6-18арил-C_1-4алкил)пиперидин-1-илкарбониламино и тому подобное.

В качестве “кольцевой структуры” необязательно замещенной кольцевой структуры, образованной группой R³, связанной с углеродным атомом или гетероатомом в арильной или гетероарильной группе, представленной А, можно указать насыщенный или ненасыщенный (предпочтительно насыщенный) 4-8-членный (предпочтительно 5- или 6-членный) азотсодержащий гетероцикл. В частности, представляет собой

“Кольцевая структура” может содержать 1-5 (предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1 или 2) одинаковых или различных заместителей в любом замещаемом положении(ях). В качестве таких заместителей можно указать заместители, подобные указанным в качестве примеров для “арильной группы” или “гетероциклической группы” для B.

В качестве “кольцевой структуры” необязательно замещенной кольцевой структуры, образованной группами R¹ и R², связанными друг с другом, можно указать насыщенный или ненасыщенный (предпочтительно насыщенный) 4-8-членный (предпочтительно 5- или 6-членный) гетероцикл. Когда R¹ и R² связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, можно указать, например,

где каждый символ является таким, как определено выше, и тому подобное.

В качестве “кольцевой структуры” необязательно замещенной кольцевой структуры, образованной группами R² и R³, связанными друг с другом, можно указать насыщенный или ненасыщенный (предпочтительно насыщенный) 4-8-членный (предпочтительно 5- или 7-членный) гетероцикл. Когда R² и R³ связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, можно указать, например,

где каждый символ является таким, как определено выше, и тому подобное. “Кольцевая структура”, образованная группами R¹ и R² или R² и R³, связанными друг с другом, могут содержать 1-5 (предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1 или 2) одинаковых или различных заместителей, выбранных из указанной выше группы Т заместителей, в любом замещаемом положении(ях).

Когда W представляет собой C(R¹), соединение (I) представлено следующей формулой (IA):

где каждый символ является таким, как определено выше.

Когда W представляет собой N, соединение (I) представлено следующей формулой (IB) или (IC):

где каждый символ является таким, как определено выше.

В частности, в случае соединения (I), предпочтительно используют следующие соединения (Ia)-(Ij) и тому подобное.

[Соединение (Ia)]

Соединение, представленное формулой:

где R^1a представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода, и

R^2a представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R^1a и R^2a или R^2a и R^3a необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3a представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или R^3a необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^a представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, и C^a представляет собой необязательно замещенную C_6-18арильную группу или его соль.

В качестве “необязательно замещенной группы, присоединенной через атом углерода, атом азота или атом кислорода”, для R^1a можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной группе, присоединенной через атом углерода, атом азота или атом кислорода”, для R¹.

В качестве “необязательно замещенной группы, присоединенной через атом углерода или атом серы,” для R^2a можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной группе, присоединенной через атом углерода или атом серы”, для R².

В качестве “необязательно замещенной кольцевой структуры”, образованной группами R^1a и R^2a или R^2a и R^3a, связанными друг с другом, можно использовать структуры, подобные “необязательно замещенной кольцевой структуре”, образованной группами R¹ и R² или R² и R³, связанными друг с другом.

В качестве “необязательно замещенной алифатической углеводородной группы” для R^3a можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной алифатической углеводородной группе” для R³.

В качестве “необязательно замещенной кольцевой структуры” для R^3a, которая образована связыванием с углеродными атомами смежной фенильной группы, можно использовать структуры, подобные “необязательно замещенной кольцевой структуре” для R³, которая образована связыванием с углеродными атомами смежной фенильной группы.

В качестве заместителя “необязательно замещенного бензольного кольца” для B^a можно использовать, например, 1-5 одинаковых или различных заместителей, выбранных из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила, гидрокси, необязательно галогенированного С_1-4алкилокси, C_1-4алкилоксиметила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино.

В качестве “C_6-18арильной группы” “необязательно замещенной C_6-18арильной группы” для C^a можно использовать, например, фенил, бифенилил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтиленил и тому подобное, предпочтительно фенильную группу.

В качестве “заместителя” “необязательно замещенной C_6-18арильной группы” для C^а можно использовать заместители, подобные заместителям “необязательно замещенного бензольного кольца” для B^a.

Предпочтительный R^2a представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) оксо,

(c) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4алкокси и

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4алкила

где m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4,

Q представляет собой гидрокси, карбокси, циано, нитро, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -OCONH₂ или -SO₂NR⁶R⁷,

Z¹ представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂- или -NR⁸-C(=NH)-NH-,

Z² представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂- или -SO₂-NR⁸-,

(CH₂)_m и (CH₂)_n необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и гидрокси, и когда m или n равен не менее 2, то подгруппа -CH₂CH₂- групп (СН₂)_m и (CH₂)_n необязательно заменена на -CH=CH- или -C≡C-,

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу или R⁶ и R⁷ связаны с образованием, вместе с атомом азота, 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группы,

R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкил и R⁹ представляет собой C_1-4алкил.

В качестве соединения (Ia) предпочтительным является соединение, где

B^a представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из галогена, C_1-4алкила, гидрокси-C_1-4алкила и C_1-4алкилокси;

C^a представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из (i) галогена, (ii) необязательно галогенированного C_1-4алкила, (iii) гидрокси-C_1-4алкила, (iv) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил, триазолил и тому подобное), (v) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси, (vi) C_1-4алкилкарбонила, (vii) циано, (viii) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкила и (ix) C_1-4алкоксикарбонила;

R^1a представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) цианогруппу или

(iii) C_1-4алкильную группу или C_2-4алкенильную группу, каждая из которых необязательно замещена -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и, когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- группы (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-;

R^2a представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу, каждая из которых необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) карбокси,

(c) циано,

(d) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(e) -O-(CH₂)_n-OH,

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C_1-4алкила,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(p) -CO-NR⁸-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(t) -NR⁸-CO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C_1-4алкила,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C_1-4алкила,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C_1-4алкила,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(ll) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-O-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, группа (CH₂)_n необязательно замещена необязательно галогенированным C_1-4алкилом или гидрокси, и когда n равен не менее 2, то подгруппа -CH₂CH₂- группы (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-; и

R^3a представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; или

R^1a и R^2a необязательно связаны с образованием или ; или

R^2a и R^3a необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена, необязательно замещенного иминогруппой.

В качестве R⁸ предпочтительными являются атом водорода, метил, этил и тому подобное, особенно предпочтительным является атом водорода.

В качестве R^2a предпочтительной является C_1-8алкильная группа, C_2-8алкенильная группа или C_2-8алкинильная группа, каждая из которых необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) карбокси,

(c) циано,

(d) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(e) -O-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена гидрокси),

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C_1-4алкила,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(p) -CO-NR⁸-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(t) -NR⁸-CO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена необязательно галогенированным C_1-4алкилом или гидрокси),

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ (когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- группы (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-),

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила) (где группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C_1-4алкила,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C_1-4алкила,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C_1-4алкила,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(ll) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-O-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу.

В качестве R⁸ предпочтительными являются атом водорода, метил, этил и тому подобное, особенно предпочтительным является атом водорода.

В качестве соединения (Ia) предпочтительным является также соединение, где

B^a представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из галогена и необязательно галогенированного C_1-4алкила;

C^a представляет собой фенильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из (i) галогена, (ii) необязательно галогенированного C_1-4алкила, (iii) гидрокси-C_1-4алкила, (iv) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил и тому подобное), (v) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси, (vi) циано и (vii) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом;

R^1a представляет собой атом водорода;

R^2a представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу, каждая из которых замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(c) -O-(CH₂)_n-OH,

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(r) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(z) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом или гидрокси;

R^3a представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; или

R^1a и R^2a необязательно связаны с образованием или ; или

R^2a и R^3a необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена.

Из описанного предпочтительный R^2a представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу (в частности, C_1-8алкильную группу), каждая из которых замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(c) -O-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена гидрокси),

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом),

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(r) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила) (где группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(z) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу.

Предпочтительный R^2a представляет собой

(i) C_5-8алкильную группу, замещенную гидрокси,

(ii) C_1-8алкильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) галогенированного C_1-4алкилокси,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(k) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(v) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом или гидрокси,

(iii) C_2-8алкенильную группу, необязательно замещенную гидрокси, или

(iv) C_2-8алкинильную группу, необязательно замещенную гидрокси, и

особенно предпочтительный R^2a представляет собой

(i) C_5-8алкильную группу, замещенную гидрокси,

(ii) C_1-8алкильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) галогенированного C_1-4алкилокси,

(b) -O-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена гидрокси),

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(k) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (где (CH₂)_n необязательно замещен C_1-4алкила),

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила) (где (CH₂)_n необязательно замещен C_1-4алкила),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(v) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

(iii) C_2-8алкенильную группу, необязательно замещенную гидрокси, или

(iv) C_2-8алкинильную группу, необязательно замещенную гидрокси, и

в качестве R⁸ предпочтительными являются атом водорода, метил, этил и тому подобное, особенно предпочтительным является атом водорода.

[Соединение (Ib)]

Соединение, представленное формулой:

где R^1b представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода,

R^2b представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R^1b и R^2b или R^2b и R^3b необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3b представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или R^3b необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^b представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, C^b представляет собой необязательно замещенную C_6-18арильную группу,

Z^b представляет собой необязательно замещенную C_1-3алкиленовую группу или его соль.

В качестве “необязательно замещенной группы, присоединенной через атом углерода, атом азота или атом кислорода”, для R^1b можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной группе, присоединенной через атом углерода, атом азота или атом кислорода”, для R¹.

В качестве “необязательно замещенной группы, присоединенной через атом углерода или атом серы,” для R^2b можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной группе, присоединенной через атом углерода или атом серы”, для R².

В качестве “необязательно замещенной кольцевой структуры”, образованной группами R^1b и R^2b или R^2b и R^3b, связанными друг с другом, можно использовать структуры, подобные “необязательно замещенной кольцевой структуре”, образованной группами R¹ и R² или R² и R³, связанными друг с другом.

В качестве “необязательно замещенной алифатической углеводородной группы” для R^3b можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной алифатической углеводородной группе” для R³.

В качестве “необязательно замещенной кольцевой структуры”, образованной группой R^3b и углеродным атомом смежной фенильной группы, можно использовать структуры, подобные “необязательно замещенной кольцевой структуре”, образованной группой R³ и углеродным атомом смежной фенильной группы.

В качестве “необязательно замещенного бензольного кольца” для B^b можно использовать кольца, подобные “необязательно замещенному бензольному кольцу” для B^a.

В качестве “необязательно замещенной C_6-18арильной группы” для C^b можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной C_6-18арильной группе” для C^a.

В качестве “C_1-3алкиленовой группы” “необязательно замещенной C_1-3алкиленовой группы” для Z^b можно использовать метилен, этилен, триметилен и пропилен.

В качестве “заместителя” “необязательно замещенной C_1-3алкиленовой группы” для Z^b можно использовать 1-3 заместителя, выбранных из галогена, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкилкарбонила, карбокси, C_1-4алкоксикарбонила, циано, карбамоила, сульфамоила, нитро, амино, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино и C_1-4алкилсульфониламино.

Предпочтительный R^2b представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) оксо,

(c) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4алкокси и

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4алкила,

где m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4,

Q представляет собой гидрокси, карбокси, циано, нитро, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -OCONH₂ или -SO₂NR⁶R⁷,

Z¹ представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂- или -NR⁸-C(=NH)-NH-,

Z² представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂- или -SO₂-NR⁸-,

(CH₂)_m и (CH₂)_n необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и гидрокси, и когда m или n равен не менее 2, то подгруппа -CH₂CH₂- групп (СН₂)_m и (CH₂)_n необязательно заменена на -CH=CH- или -C≡C-,

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу или R⁶ и R⁷ связаны с образованием, вместе с атомом азота, 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группы,

R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкил и R⁹ представляет собой C_1-4алкил.

В качестве соединения (Ib) предпочтительным является соединение, где

B^b представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном;

C^b представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и циано;

R^1b представляет собой

(i) атом водорода или

(ii) C_2-4алкенильную группу, необязательно замещенную гидрокси;

R^2b представляет собой

(i) C_1-8алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) галогена,

(b) гидрокси,

(c) C_1-4алкилокси,

(d) -O-(CH₂)_n-OH,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(f) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(g) -NR⁶R⁷ и

(h) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

(ii) C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) C_1-4алкила, необязательно содержащего гидрокси,

(b) карбокси,

(c) C_1-4алкоксикарбонила,

(d) 5-8-членного гетероциклкарбонила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, который необязательно содержит заместитель(и), выбранный(е) из гидрокси и C_1-4алкила, и

(e) C_1-4алкилкарбамоила, необязательно содержащего заместитель(и), выбранный(е) из гидрокси и карбамоила,

(iii) C_6-18арилкарбонильную группу, необязательно замещенную C_1-4алкокси,

(iv) C_6-18арилсульфонильную группу, необязательно замещенную C_1-4алкокси, или

(v) 5-8-членную гетероцикл-C_1-4алкильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) карбокси и

(b) C_1-4алкоксикарбонила;

R^3b представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; или

R^2b и R^3b необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена; и

Z^b представляет собой C_1-3алкиленовую группу.

В качестве соединения (Ib) предпочтительным является также соединение, где

B^b представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном;

C^b представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из галогена и необязательно галогенированного C_1-4алкила;

R^1b представляет собой атом водорода;

R^2b представляет собой C_1-8алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(d) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(e) -NR⁶R⁷ и

(f) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу;

R^3b представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

Z^b представляет собой C_1-3алкиленовую группу.

Особенно предпочтительным соединением (Ib) является соединение, где

B^b представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном;

C^b представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из галогена и необязательно галогенированного C_1-4алкила;

R^1b представляет собой атом водорода;

R^2b представляет собой C_1-8алкильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) -O-(CH₂)_n-OH,

(b) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила и

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу;

R^3b представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

Z^b представляет собой метиленовую группу.

В качестве R⁸ предпочтительными являются атом водорода, метил, этил и тому подобное, особенно предпочтительным является атом водорода.

[Соединение (Ic)]

Соединение, представленное формулой:

где R^1c представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода,

R^2c представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R^1c и R^2c или R^2c и R^3c необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3c представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или R^3c необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^c представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, C^c представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу или его соль.

В качестве “необязательно замещенной группы, присоединенной через атом углерода, атом азота или атом кислорода,” для R^1c можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной группе, присоединенной через атом углерода, атом азота или атом кислорода,” для R¹.

В качестве “необязательно замещенной группы, присоединенной через атом углерода или атом серы,” для R^2c можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной группе, присоединенной через атом углерода или атом серы,” для R².

В качестве “необязательно замещенной кольцевой структуры”, образованной группами R^1c и R^2c или R^2c и R^3c, связанными друг с другом, можно использовать структуры, подобные “необязательно замещенной кольцевой структуре”, образованной группами R¹ и R² или R² и R³, связанными друг с другом.

В качестве “необязательно замещенной алифатической углеводородной группы” для R^3c можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной алифатической углеводородной группе” для R³.

В качестве “необязательно замещенной кольцевой структуры”, образованной группой R^3c и углеродным атомом смежной фенильной группы, можно использовать структуры, подобные “необязательно замещенной кольцевой структуре”, образованной группой R³ и углеродным атомом смежной фенильной группы.

В качестве “необязательно замещенного бензольного кольца” для B^c можно использовать кольца, подобные “необязательно замещенному бензольному кольцу” для B^a.

В качестве “гетероциклической группы” “необязательно замещенной гетероциклической группы” для C^c можно использовать указанную выше “гетероциклическую группу”, особенно предпочтительно 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы. В частности, можно использовать 5 или 6-членные ароматические моноциклические гетероциклические группы, такие как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и тому подобное, 3-8-членные (предпочтительно 5- или 6-членные) насыщенные или ненасыщенные (предпочтительно насыщенные) алифатические гетероциклические групп, такие как оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, дигидро-1,2,4-оксадиазолил и тому подобное, особенно предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиперидил (в частности, 4-пиперидил) и тому подобное.

В качестве “заместителя” “необязательно замещенной гетероциклической группы” для C^c можно использовать заместители, подобные “заместителю” “необязательно замещенной C_6-18арильной группы” для C^a.

Предпочтительный R^2c представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) оксо,

(c) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4алкокси и

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4алкила,

где m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4,

Q представляет собой гидрокси, карбокси, циано, нитро, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷ или -SO₂NR⁶R⁷,

Z¹ представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂- или -NR⁸-C(=NH)-NH-,

Z² представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂- или -SO₂-NR⁸-,

(CH₂)_m и (CH₂)_n необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и гидрокси, и когда m или n равен не менее 2, то подгруппа -CH₂CH₂- групп (СН₂)_m и (CH₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-,

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу или R⁶ и R⁷ связаны с образованием, вместе с атомом азота, 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группы,

R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкил и R⁹ представляет собой C_1-4алкил.

В качестве соединения (Ic) предпочтительным является соединение, где

B^c представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из галогена и необязательно галогенированного C_1-4алкила;

C^c представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (например, пиридил, пиримидил, 4-пиперидил), которая необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из

(i) галогена,

(ii) C_1-4алкила,

(iii) C_1-4алкилкарбонила,

(iv) необязательно галогенированного C_1-4алкоксикарбонила,

(v) C_3-8циклоалкилкарбонила и

(vi) карбамоильной группы, необязательно замещенной заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) необязательно галогенированного C_1-8алкила,

(b) C_3-8циклоалкила и

(c) C_6-18арила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из галогена, C_1-4алкила и C_1-4алкилокси;

R^1c представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_2-4алкенильную группу, необязательно замещенную гидрокси, или

(iii) 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;

R^2c представляет собой

(i) C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) галогена,

(b) гидрокси,

(c) C_1-4алкилокси,

(d) карбокси,

(e) C_1-4алкоксикарбонила,

(f) -O-(CH₂)_n-OH,

(g) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH и

(i) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, или

(ii) C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную C_1-4алкилом, необязательно содержащим гидрокси;

R^3c представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; или

R^2c и R^3c необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена.

В качестве соединения (Ic) является предпочтительным также соединение, где

B^c представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из галогена и C_1-4алкила;

C^c представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из

(i) C_1-4алкила,

(ii) C_1-4алкилкарбонила,

(iii) необязательно галогенированного C_1-4алкоксикарбонила,

(iv)C_3-8циклоалкилкарбонила и

(v) карбамоильной группы, необязательно замещенной заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) необязательно галогенированного C_1-8алкила,

(b) C_3-8циклоалкила и

(c) C_6-18арила, необязательно замещенного галогеном;

R^1c представляет собой атом водорода;

R^2c представляет собой C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) C_1-4алкилокси,

(c) -O-(CH₂)_n-OH,

(d) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила и

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу;

R^3c представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу, особенно предпочтительным является соединение, где R^2c представляет собой C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) -O-(CH₂)_n-OH и

(b) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4.

[Соединение (Id)]

Соединение, представленное формулой

где R^1d представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода, атом азота или атом кислорода,

R^2d представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R^1d и R^2d или R^2d и R^3d необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3d представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или R^3d необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^d представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, C^d представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу и

Z^d представляет собой необязательно замещенную C_1-3алкиленовую группу или его соль.

В качестве “необязательно замещенной группы, присоединенной через атом углерода, атом азота или атом кислорода,” для R^1d можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной группе, присоединенной через атом углерода, атом азота или атом кислорода” для R¹.

В качестве “необязательно замещенной группы, присоединенной через атом углерода или атом серы,” для R^2d можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной группе, присоединенной через атом углерода или атом серы”, для R².

В качестве “необязательно замещенной кольцевой структуры”, образованной группами R^1d и R^2d или R^2d и R^3d, связанными друг с другом, можно использовать структуры, подобные “необязательно замещенной кольцевой структуре”, образованной группами R¹ и R² или R² и R³, связанными друг с другом.

В качестве “необязательно замещенной алифатической углеводородной группы” для R^3d можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной алифатической углеводородной группе” для R³.

В качестве “необязательно замещенной кольцевой структуры”, образованной группой R^3d и углеродным атомом смежной фенильной группы, можно использовать структуры, подобные “необязательно замещенной кольцевой структуре”, образованной группой R³ и углеродным атомом смежной фенильной группы.

В качестве “необязательно замещенного бензольного кольца” для B^d можно использовать кольца, подобные “необязательно замещенному бензольному кольцу” для B^a.

В качестве “необязательно замещенной гетероциклической группы” для C^d можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной гетероциклической группе” для C^c.

В качестве “необязательно замещенной C_1-3алкиленовой группы” для Z^d можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной C_1-3алкиленовой группе” для Z^b.

Предпочтительный R^2d представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) оксо,

(c) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4алкокси и

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4алкила,

где m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4,

Q представляет собой гидрокси, карбокси, циано, нитро, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷ или -SO₂NR⁶R⁷,

Z¹ представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂- или -NR⁸-C(=NH)-NH-,

Z² представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂- или -SO₂-NR⁸-,

(CH₂)_m и (CH₂)_n необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и гидрокси, и когда m или n равен не менее 2, то подгруппа -CH₂CH₂- групп (СН₂)_m и (CH₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-,

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу или R⁶ и R⁷ связаны с образованием, вместе с атомом азота, 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группы,

R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкил и R⁹ представляет собой C_1-4алкил.

В качестве соединения (Id) предпочтительным является соединение, где

B^d представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном;

C^d представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;

R^1d представляет собой атом водорода;

R^2d представляет собой

(i) C_1-4алкил, необязательно замещенный заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) C_1-4алкилокси

(b) -O-(CH₂)_n-OH и

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, или

(ii) 5-8-членную гетероцикл-C_1-4алкильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) карбокси и

(b) C_1-4алкоксикарбонила;

R^3d представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

Z^d представляет собой C_1-3алкиленовую группу.

В качестве соединения (Id) предпочтительным является также соединение, где

B^d представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном;

C^d представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;

R^1d представляет собой атом водорода,

R^2d представляет собой C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную C_1-4алкилокси,

R^3d представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

Z^d представляет собой метиленовую группу.

[Соединение (Ie)]

Соединение, представленное формулой:

где R^2e представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы или

R^2e и R^3e необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3e представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или R^3e необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^e представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, и C^e представляет собой необязательно замещенную C_6-18арильную группу или его соль.

В качестве “необязательно замещенной группы, присоединенной через атом углерода или атом серы,” для R^2e можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной группе, присоединенной через атом углерода или атом серы”, для R².

В качестве “необязательно замещенной кольцевой структуры”, образованной группами R^2e и R^3e, связанными друг с другом, можно использовать структуры, подобные “необязательно замещенной кольцевой структуре”, образованной группами R² и R³, связанными друг с другом.

В качестве “необязательно замещенной алифатической углеводородной группы” для R^3e можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной алифатической углеводородной группе” для R³.

В качестве “необязательно замещенной кольцевой структуры”, образованной группой R^3e и углеродным атомом смежной фенильной группы, можно использовать структуры, подобные “необязательно замещенной кольцевой структуре”, образованной группой R³ и углеродным атомом смежной фенильной группы.

В качестве “необязательно замещенного бензольного кольца” для B^e можно использовать кольца, подобные “необязательно замещенному бензольному кольцу” для B^a.

В качестве “необязательно замещенной C_6-18арильной группы” для C^e можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной C_6-18арильной группе” для C^a.

Предпочтительный R^2e представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) оксо,

(c) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4алкокси и

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4алкил,

где m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4,

Q представляет собой гидрокси, карбокси, циано, нитро, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷ или -SO₂NR⁶R⁷,

Z¹ представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂- или -NR⁸-C(=NH)-NH-,

Z² представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂- или -SO₂-NR⁸-,

(CH₂)_m и (CH₂)_n необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и гидрокси, и когда m или n равен не менее 2, то подгруппа -CH₂CH₂- групп (СН₂)_m и (CH₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-,

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу или R⁶ и R⁷ связаны с образованием, вместе с атомом азота, 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группы,

R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкил и R⁹ представляет собой C_1-4алкил.

В качестве соединения (Ie) предпочтительным является соединение, где

B^e представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном;

C^e представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную необязательно галогенированным C_1-4алкилом; и

R^2e представляет собой C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную -O-(CH₂)_n-OH, где n равен целому числу от 1 до 4.

В качестве соединения (Ie) предпочтительным является также соединение, где

B^e представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном;

C^e представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную необязательно галогенированным C_1-4алкилом;

R^2e представляет собой C_1-4алкильную группу, замещенную -O-(CH₂)_n-OH, где n равен целому числу от 1 до 4.

[Соединение (If)]

Соединение, представленное формулой:

где R^2f представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы; или

R^2f и R^3f необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3f представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или R^3f необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^f представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, C^f представляет собой необязательно замещенную C_6-18арильную группу,

Z^f представляет собой необязательно замещенную C_1-3алкиленовую группу или его соль.

В качестве “необязательно замещенной группы, присоединенной через атом углерода или атом серы,” для R^2f можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной группе, присоединенной через атом углерода или атом серы”, для R².

В качестве “необязательно замещенной кольцевой структуры”, образованной группами R^2f и R^3f, связанными друг с другом, можно использовать структуры, подобные “необязательно замещенной кольцевой структуре”, образованной группами R² и R³, связанными друг с другом.

В качестве “необязательно замещенной алифатической углеводородной группы” для R^3f можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной алифатической углеводородной группе” для R³.

В качестве “необязательно замещенной кольцевой структуры”, образованной группой R^3f и углеродным атомом смежной фенильной группы, можно использовать структуры, подобные “необязательно замещенной кольцевой структуре”, образованной группой R³ и углеродным атомом смежной фенильной группы.

В качестве “необязательно замещенного бензольного кольца” для B^f можно использовать кольца, подобные “необязательно замещенному бензольному кольцу” для B^a.

В качестве “необязательно замещенной C_6-18арильной группы” для C^f можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной C_6-18арильной группе” для C^a.

В качестве “необязательно замещенной C_1-3алкиленовой группы” для Z^f можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной C_1-3алкиленовой группе” для Z^b.

Предпочтительный R^2f представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) оксо,

(c) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4алкокси и

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4алкила,

где m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4,

Q представляет собой гидрокси, карбокси, циано, нитро, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷ или -SO₂NR⁶R⁷,

Z¹ представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂- или -NR⁸-C(=NH)-NH-,

Z² представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂- или -SO₂-NR⁸-,

(CH₂)_m и (CH₂)_n необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и гидрокси, и когда m или n равен не менее 2, то подгруппа -CH₂CH₂- групп (СН₂)_m и (CH₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-,

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу или R⁶ и R⁷ связаны с образованием, вместе с атомом азота, 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группы,

R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкил и R⁹ представляет собой C_1-4алкил.

В качестве соединения (If) предпочтительным является соединение, где

B^f представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном;

C^f представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную галогеном;

R^2f представляет собой

(i) C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из

(a) гидрокси,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(d) -NR⁸-(CH₂)_n-гетероциклической группы (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),

(e) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

(ii) C_6-18арильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из

(a) C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, -NR⁸-(CH₂)_n-OH, -NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила, -NR⁸-(CH₂)_n-гетероциклической группы (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы) и -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила, и

(b) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, или

(iii) C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из

(a) карбокси,

(b) C_1-4алкоксикарбонила и

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила, где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

R^3f представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; и

Z^f представляет собой C_1-3алкиленовую группу; или

R^2f и R^3f необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена.

В качестве R⁸ предпочтительными являются атом водорода, метил, этил и тому подобное, особенно предпочтительным является атом водорода.

В качестве соединения (If) предпочтительным является также соединение, где

B^f представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном;

C^f представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную галогеном;

R^2f представляет собой C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из

(a) гидрокси и

(b) -O-(CH₂)_n-OH, где n равен целому числу от 1 до 4;

R^3f представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

Z^f представляет собой метилен, особенно предпочтительным является соединение, где R^2f представляет собой C_1-4алкильную группу, замещенную -O-(CH₂)_n-OH, где n равен целому числу от 1 до 4.

[Соединение Ig)]

Соединение, представленное формулой:

где R^2g представляет собой необязательно замещенную группу, присоединенную через атом углерода или атом серы, или

R^2g и R^3g необязательно связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

R^3g представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу или R^3g необязательно связан с атомом углерода смежной фенильной группы с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры,

B^g представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, и C^g представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу, или его соль.

В качестве “необязательно замещенной группы, присоединенной через атом углерода или атом серы,” для R^2g можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной группе, присоединенной через атом углерода или атом серы,” для R².

В качестве “необязательно замещенной кольцевой структуры”, образованной группами R^2g и R^3g, связанными друг с другом, можно использовать структуры, подобные “необязательно замещенной кольцевой структуре”, образованной группами R² и R³, связанными друг с другом.

В качестве “необязательно замещенной алифатической углеводородной группы” для R^3g можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной алифатической углеводородной группе” для R³.

В качестве “необязательно замещенной кольцевой структуры”, образованной группой R^3g и углеродным атомом смежной фенильной группы, можно использовать структуры, подобные “необязательно замещенной кольцевой структуре”, образованной группой R³ и углеродным атомом смежной фенильной группы.

В качестве “необязательно замещенного бензольного кольца” для B^g, можно использовать кольца, подобные “необязательно замещенному бензольному кольцу” для B^a.

В качестве “необязательно замещенной гетероциклической группы” для C^g можно использовать группы, подобные “необязательно замещенной гетероциклической группе” для C^c.

Предпочтительный R^2g представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) оксо,

(c) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8циклоалкила,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4алкокси и

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4алкила,

где m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4,

Q представляет собой гидрокси, карбокси, циано, нитро, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷ или -SO₂NR⁶R⁷,

Z¹ представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂- или -NR⁸-C(=NH)-NH-,

Z² представляет собой -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂- или -SO₂-NR⁸-,

(CH₂)_m и (CH₂)_n необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и гидрокси, и когда m или n равен не менее 2, то подгруппа -CH₂CH₂- групп (СН₂)_m и (CH₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-,

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу или R⁶ и R⁷ связаны с образованием, вместе с атомом азота, 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группы,

R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкил и R⁹ представляет собой C_1-4алкил.

В качестве соединения (Ig), предпочтительным является соединение, где

B^g представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное C_1-4алкилом;

C^g представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая необязательно замещена C_1-4алкилом;

R^2g представляет собой

(i) C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси,

(ii) C_6-18арильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) нитро,

(b) амино,

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(f) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-COOH,

(g) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CO₂-C_1-4алкила и

(h) -NR⁸-CO-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

где m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, или

(iii) C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) карбокси,

(b) C_1-4алкоксикарбонила и

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила, где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу;

R^3g представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; или

R^2g и R^3g необязательно связаны с образованием C_2-4алкилен.

В качестве соединения (Ig), предпочтительным является соединение, где

R^2g представляет собой

(i) C_6-18арильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) нитро,

(b) амино,

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(f) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-COOH,

(g) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CO₂-C_1-4алкила и

(h) -NR⁸-CO-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

где m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, или

(ii) C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) карбокси,

(b) C_1-4алкоксикарбонила и

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила, где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу.

В качестве R⁸ предпочтительными являются атом водорода, метил, этил и тому подобное, особенно предпочтительным является атом водорода.

[Соединение (Ih)]

Соединение (I), выбранное из следующих ниже пунктов (А)-(Н).

(A) соединение (I), где W представляет собой CR¹;

A представляет собой фенилокси-C_6-18арильную группу, где

фенилокси-часть необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из

(i) галогена,

(ii) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(iii) гидрокси-C_1-4алкила,

(iv) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил, триазолил и тому подобное),

(v) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(vi) C_1-4алкилкарбонила,

(vii) циано,

(viii) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом, и

(ix) C_1-4алкоксикарбонила, и

C_6-18арильная часть также необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из галогена, C_1-4алкила, гидрокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилокси, карбокси и C_1-4алкоксикарбонила;

X¹ представляет собой -NR^3'-, где R^3' представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R¹ представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) цианогруппу или

(iii) C_1-4алкильную группу или C_2-4алкенильную группу, каждая из которых необязательно замещена -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и, когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- группы (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-;

R² представляет собой

(i) атом водорода или

(ii) C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу, каждая из которых необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) карбокси,

(c) циано,

(d) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(e) -O-(CH₂)_n-OH,

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C_1-4алкила,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(p) -CO-NR⁸-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(t) -NR⁸-CO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C_1-4алкила,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C_1-4алкила,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C_1-4алкила,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(ll) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-O-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, группа (CH₂)_n необязательно замещена необязательно галогенированным C_1-4алкилом или гидрокси и, когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- группы (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-; или

R¹ и R² необязательно связаны с образованием ; или

R² и R^3' необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена, необязательно замещенного иминогруппой,

особенно предпочтительно R^2a представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу (в частности, C_1-8алкильную группу), каждая из которых необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) карбокси,

(c) циано,

(d) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(e) -O-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена гидрокси),

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C_1-4алкила,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(p) -CO-NR⁸-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(t) -NR⁸-CO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена необязательно галогенированным C_1-4алкилом или гидрокси),

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ (когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- группы (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-),

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила) (где группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C_1-4алкила,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C_1-4алкила,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C_1-4алкила,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(ll) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-O-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу.

(B) соединение (I), где W представляет собой CR¹;

A представляет собой фенил-C_1-3алкилокси-C_6-18арильную группу, где фенильная часть необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из галогена, необязательно галогенированного C_1-4алкила и циано, и

C_6-18арильная часть также необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из галогена, C_1-4алкила, необязательно содержащего гидрокси, и C_1-4алкилокси;

X¹ представляет собой -NR^3'-, где R^3' представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R¹ представляет собой

(i) атом водорода или

(ii) C_1-4алкильную группу или C_2-4алкенильную группу, каждая из которых необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) амино и

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

(iii) C_6-18арильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) амино,

(b) карбокси,

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила и

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и, когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂-CH₂ группы (CH₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-, или

(iv) 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;

R² представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-8алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) галогена,

(b) гидрокси,

(c) C_1-4алкилокси,

(d) -O-(CH₂)_n-OH,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(f) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(g) -NR⁶R⁷ и

(h) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

(iii) C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) C_1-4алкила, необязательно содержащего гидрокси,

(b) карбокси,

(c) C_1-4алкоксикарбонила,

(d) 5-8-членного гетероциклкарбонила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, который необязательно содержит заместитель(и), выбранный(е) из гидрокси и C_1-4алкила, и

(e) C_1-4алкилкарбамоила, необязательно содержащего заместитель(и), выбранный(е) из гидрокси и карбамоила,

(iv) C_6-18арилкарбонильную группу, необязательно замещенную C_1-4алкокси,

(v) C_6-18арилсульфонильную группу, необязательно замещенную C_1-4алкокси, или

(vi) 5-8-членную гетероцикл-C_1-4алкильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) карбокси и

(b) C_1-4алкоксикарбонила; или

R² и R^3' необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена.

(C) соединение (I), где W представляет собой CR¹;

А представляет собой 5-8-членную гетероциклокси-C_6-18арильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, где гетероциклокси-часть необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из

(i) галогена,

(ii) C_1-4алкила,

(iii) C_1-4алкилкарбонила,

(iv) необязательно галогенированного C_1-4алкоксикарбонила,

(v) C_3-8циклоалкилкарбонила и

(vi) карбамоильной группы, необязательно замещенной заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) необязательно галогенированного C_1-8алкила,

(b) C_3-8циклоалкила и

(c) C_6-18арила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из галогена, C_1-4алкила и C_1-4алкилокси, и

C_6-18арильная часть также необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из галогена и необязательно галогенированного C_1-4алкила;

X¹ представляет собой -NR^3'-, где R^3' представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R¹ представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-4алкильную группу или C_2-4алкенильную группу, каждая из которых необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) амино,

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ и

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и, когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- группы (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-,

(iii) C_6-18арильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила и -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(b) амино,

(c) C_1-4алкилокси,

(d) карбокси и

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, или

(iv) 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;

R² представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) галогена,

(b) гидрокси,

(c) C_1-4алкилокси,

(d) карбокси,

(e) C_1-4алкоксикарбонила,

(f) -O-(CH₂)_n-OH,

(g) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH и

(i) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, или

(iii) C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную C_1-4алкилом, необязательно содержащим гидрокси; или

R² и R^3' необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена.

(D) соединение (I), где W представляет собой CR¹;

A представляет собой 5-8-членную гетероцикл-C_1-3алкилокси-C_6-18арильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;

где C_6-18арильная часть также необязательно замещена галогеном;

X¹ представляет собой -NR^3'-, где R^3' представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R¹ представляет собой

(i) атом водорода или

(ii) 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;

R² представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-4алкил, необязательно замещенный заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) C_1-4алкилокси,

(b) -O-(CH₂)_n-OH и

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, или

(iii) 5-8-членную гетероцикл-C_1-4алкильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) карбокси и

(b) C_1-4алкоксикарбонил.

(E) соединение (I), где W представляет собой N;

A представляет собой фенилокси-C_6-18арильную группу, где фенилокси-часть необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из необязательно галогенированного C_1-4алкила и циано, и

C_6-18арильная часть также необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из галогена и C_1-4алкила;

X¹ представляет собой -NR^3'-, где R^3' представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R² представляет собой

(i) атом водорода или

(ii) C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную -O-(CH₂)_n-OH, где n равен целому числу от 1 до 4.

(F) соединение (I), где W представляет собой N;

A представляет собой фенил-C_1-3алкилокси-C_6-18арильную группу, где фенильная часть необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из галогена и циано, и

C_6-18арильная часть также необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из галогена и C_1-4алкила;

X¹ представляет собой -NR^3'-, где R^3' представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R² представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из

(a) гидрокси,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(d) -NR⁸-(CH₂)_n-гетероциклической группы (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы) и

(e) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

(iii) C_6-18арильную группу, необязательно замещенную C_1-4алкилом, необязательно замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, -NR⁸-(CH₂)_n-OH, -NR⁸-(CH₂)_n-гетероциклической группы (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы) и -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила, или

(iv) C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из

(a) карбокси,

(b) C_1-4алкоксикарбонила и

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила, где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу; или

R² и R^3' необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена.

(G) Соединение (I), где W представляет собой N;

А представляет собой 5-8-членную гетероциклокси-C_6-18арильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, где гетероциклокси-часть необязательно замещена C_1-4алкилом, и

C_6-18арильная часть также необязательно замещена C_1-4алкилом;

X¹ представляет собой -NR^3'-, где R^3' представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R² представляет собой

(i) атом водорода,

(ii) C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси,

(iii) C_6-18арильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) нитро,

(b) амино,

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(f) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-COOH,

(g) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CO₂-C_1-4алкила и

(h) -NR⁸-CO-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

где m равен целому числу от 0 до 4, n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, или

(iv) C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) карбокси,

(b) C_1-4алкоксикарбонила и

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила, где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу; и

R² и R^3' необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена.

(H) соединение (I), где W представляет собой CH;

A представляет собой C_6-18арильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) карбокси,

(b) C_1-4алкоксикарбонила,

(c) 5-8-членной гетероциклкарбонильной группы, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (предпочтительно 5-8-членной циклической аминокарбонильной группы, необязательно содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы), которая необязательно замещена C_6-18арил-C_1-4алкилом,

(d) карбамоильной группы, необязательно замещенной C_6-18арил-C_1-4алкилом, и

(e) уреидогруппы, необязательно замещенной C_6-18арил-C_1-4алкилом;

X¹ представляет собой -NR^3'-, где R^3' представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; и

R² представляет собой атом водорода.

[Соединение (Ii)]

Соединение (I), где А представляет собой C_6-18арильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(i) фенилоксигруппы, замещенной 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(c) гидрокси-C_1-4алкила,

(d) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил, триазолил и тому подобное),

(e) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(f) C_1-4алкилкарбонила,

(g) циано,

(h) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом, и

(i) C_1-4алкоксикарбонила,

(ii) фенил-C_1-3алкилоксигруппы, замещенной 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(c) гидрокси-C_1-4алкила,

(d) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил, триазолил и тому подобное),

(e) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(f) C_1-4алкилкарбонила,

(g) циано,

(h) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом, и

(i) C_1-4алкоксикарбонила,

(iii) 5-8-членной гетероциклоксигруппы, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая замещена 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(c) гидрокси-C_1-4алкила,

(d) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил, триазолил и тому подобное),

(e) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(f) C_1-4алкилкарбонила,

(g) циано,

(h) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом, и

(i) C_1-4алкоксикарбонила, и

(iv) 5-8-членного гетероцикл-C_1-3алкилокси, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, который замещен 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(c) гидрокси-C_1-4алкила,

(d) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил, триазолил и тому подобное),

(e) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(f) C_1-4алкилкарбонила,

(g) циано,

(h) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом, и

(i) C_1-4алкоксикарбонила;

где C_6-18арильная группа также необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из галогена и необязательно галогенированного C_1-4алкила;

R¹ представляет собой атом водорода;

R² представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу, каждая из которых замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) карбокси,

(c) циано,

(d) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(e) -O-(CH₂)_n-OH,

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C_1-4алкила,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(p) -CO-NR⁸-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(t) -NR⁸-CO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C_1-4алкила,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C_1-4алкила,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C_1-4алкила,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(ll) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-O-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, группа (CH₂)_n необязательно замещена необязательно галогенированным C_1-4алкилом или гидрокси и, когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- группы (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-;

R³ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; или

R¹ и R² необязательно связаны с образованием или ; или

R² и R³ необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена, необязательно замещенного иминогруппой,

особенно предпочтительно R² представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу (в частности, C_1-8алкильную группу), каждая из которых необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) карбокси,

(c) циано,

(d) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(e) -O-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена гидрокси),

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C_1-4алкила,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(p) -CO-NR⁸-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(t) -NR⁸-CO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена необязательно галогенированным C_1-4алкилом или гидрокси),

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ (когда n равен не менее 2, подгруппа -CH₂CH₂- группы (СН₂)_n необязательно заменена на -CH=CH-),

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила) (где группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C_1-4алкила,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C_1-4алкила,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C_1-4алкила,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(ll) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-O-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу.

[Соединение (Ij)]

Соединение (I) где

A представляет собой C_6-18арильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(i) фенилоксигруппы, замещенной 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(c) гидрокси-C_1-4алкила,

(d) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил и тому подобное),

(e) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(f) циано,

(g) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом, и

(h) C_1-4алкоксикарбонила,

(ii) фенил-C_1-3алкилоксигруппы, замещенной 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(c) гидрокси-C_1-4алкила,

(d) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил и тому подобное),

(e) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(f) циано,

(g) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом, и

(h) C_1-4алкоксикарбонила,

(iii) 5-8-членной гетероциклоксигруппы, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая замещена 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(c) гидрокси-C_1-4алкила,

(d) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такой как имидазолил и тому подобное),

(e) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(f) циано,

(g) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом, и

(h) C_1-4алкоксикарбонила, и

(iv) 5-8-членного гетероцикл-C_1-3алкилокси, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, который замещен 1-5 заместителями, выбранными из

(a) галогена,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкила,

(c) гидрокси-C_1-4алкила,

(d) гетероцикл-C_1-4алкила (предпочтительно 5-8-членного гетероцикл-C_1-4алкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, такого как имидазолил и тому подобное),

(e) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(f) циано,

(g) карбамоила, необязательно замещенного C_1-8алкилом, и

(h) C_1-4алкоксикарбонила;

где C_6-18арильная группа также необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из галогена и необязательно галогенированного C_1-4алкила;

R¹ представляет собой атом водорода;

R² представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу, каждая из которых замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(c) -O-(CH₂)_n-OH,

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(r) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(z) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом или гидрокси;

R³ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; или

R¹ и R² необязательно связаны с образованием или ; или

R² и R³ необязательно связаны с образованием C_2-4алкилена.

Особенно предпочтительно R² представляет собой C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу или C_2-8алкинильную группу (в частности, C_1-8алкильную группу), каждая из которых замещена заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) гидрокси,

(b) необязательно галогенированного C_1-4алкилокси,

(c) -O-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена гидрокси),

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом),

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(r) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила) (где группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(z) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и тому подобное.

[Соединение (Ik)]

Соединение (I), где

R² представляет собой

(i) C_5-8алкильную группу, замещенную гидрокси,

(ii) C_1-8алкильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) галогенированного C_1-4алкилокси,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(k) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(v) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4, R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом,

(iii) C_2-8алкенильную группу, необязательно замещенную гидрокси, или

(iv) C_2-8алкинильную группу, необязательно замещенную гидрокси.

Особенно предпочтительно R² представляет собой

(i) C_5-8алкильную группу, замещенную гидрокси,

(ii) C_1-8алкильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из

(a) галогенированного C_1-4алкилокси,

(b) -O-(CH₂)_n-OH (где группа (CH₂)_n необязательно замещена гидрокси),

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18арила,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(k) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (где (CH₂)_n необязательно замещен C_1-4алкилом),

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4алкила,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(необязательно галогенированного C_1-4алкила),

(n) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(необязательно галогенированного C_1-4алкила) (где группа (CH₂)_n необязательно замещена C_1-4алкилом),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8циклоалкила,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4алкила,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH и

(v) -NR⁸-CO-(необязательно замещенной гетероциклической группы) (указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, которая необязательно замещена заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно окисленного C_1-4алкилтио, -CO-C_1-4алкила, -CO-NH-C_1-4алкила, -CONH₂, -SO₂-C_1-4алкила, -SO₂-NH-C_1-4алкила, -SO₂NH₂ и тому подобное),

где n равен целому числу от 1 до 4 и R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу,

(iii) C_2-8алкенильную группу, необязательно замещенную гидрокси, или

(iv) C_2-8алкинильную группу, необязательно замещенную гидрокси.

В качестве солей соединения, представленного формулой (I), можно указать, например, соль металла, соль аммония, соли с органическим основанием, соли с неорганической кислотой, соли с органической кислотой, соли с основной или кислотной аминокислотой и тому подобное. В качестве предпочтительных примеров соли металла можно указать, например, соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль и тому подобное; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль, бариевая соль и тому подобное; алюминиевую соль и тому подобное. В качестве предпочтительных примеров солей с органическим основанием можно указать, например, соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, 2,6-лутидином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, трометамином [трис(гидроксиметил)метиламином], трет-бутиламином, циклогексиламином, дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином и тому подобное. В качестве предпочтительных примеров солей с неорганической кислотой можно указать, например, соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и тому подобное. В качестве предпочтительных примеров солей с органической кислотой можно указать, например, соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и тому подобное. В качестве предпочтительных примеров солей с основной аминокислотой можно указать, например, соли с аргинином, лизином, орнитином и тому подобное и в качестве предпочтительных примеров солей с кислотной аминокислотой можно указать, например, соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и тому подобное.

Из указанных солей предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли. Например, когда соединение содержит кислотную функциональную группу, можно указать неорганические соли, такие как соли щелочных металлов (например, натриевая соль, калиевая соль и т.д.), соли щелочноземельных металлов (например, кальциевая соль, магниевая соль, бариевая соль и т.д.) и тому подобное, и когда соединение содержит основную функциональную группу, то можно назвать, например, соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или соли с органической кислотой, такой как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

В качестве соединения (I) предпочтительным является соединение, где А представляет собой арильную группу, замещенную группой формулы -Y²-B и необязательно дополнительно замещенную, где Y² представляет собой одинарную связь, -O-, -OCH₂-, -NH- или -S- и В представляет собой арильную группу, гетероциклическую группу, C_3-8циклоалкильную группу, карбамоильную группу, уреидогруппу, C_6-18арилкарбонильную группу или C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена.

В качестве предпочтительного варианта соединения (I) можно указать соединение, где

W представляет собой C(R¹);

А представляет собой арильную группу, замещенную группой формулы -Y²-B и необязательно дополнительно замещенную, где Y² представляет собой одинарную связь, -O-, -OCH₂-, -NH- или -S- и В представляет собой арильную группу, гетероциклическую группу, C_3-8циклоалкильную группу, карбамоильную группу, уреидогруппу, C_6-18арилкарбонильную группу или C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

R¹ представляет собой группу формулы -X²-R⁴, где X² представляет собой одинарную связь, -NH- или -O- и R⁴ представляет собой атом водорода или C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

R² представляет собой атом водорода или C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена; и

X¹ представляет собой -NR³-, где R³ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу.

В качестве другого предпочтительного варианта соединения (I) можно указать соединение, где

W представляет собой N;

X¹ представляет собой -NR³-, где R³ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу;

А представляет собой арильную группу, замещенную группой формулы -Y²-B и необязательно дополнительно замещенную, где Y² представляет собой одинарную связь, -O-, -OCH₂-, -NH- или -S- и В представляет собой арильную группу, гетероциклическую группу, C_3-8циклоалкильную группу, карбамоильную группу, уреидогруппу, C_6-18арилкарбонильную группу или C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена; и

R² представляет собой атом водорода или C_1-8алкильную группу, C_2-8алкенильную группу, C_2-8алкинильную группу, карбамоильную группу, C_1-8алкилкарбонильную группу, C_1-8алкилсульфонильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-18арильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкильную группу, C_6-18арилкарбонильную группу, C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, C_6-18арилсульфонильную группу, гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-4алкильную группу, гетероциклкарбонильную группу или гетероцикл-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена.

В качестве другого предпочтительного варианта соединения (I) можно указать соединение, где

W представляет собой N;

X¹ представляет собой -NR³-;

А представляет собой арильную группу, замещенную группой формулы -Y²-B и необязательно дополнительно замещенную, где Y² представляет собой одинарную связь, -O-, -OCH₂-, -NH- или -S- и В представляет собой арильную группу, гетероциклическую группу, C_3-8циклоалкильную группу, карбамоильную группу, уреидогруппу, C_6-18арилкарбонильную группу или C_6-18арил-C_1-4алкилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена; и

R² и R³ связаны с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры.

[Способы получения]

Далее описаны способы получения соединения (I) по настоящему изобретению.

Соединение (I) по настоящему изобретению может быть получено, например, способом, показанным на последующих схемах, или аналогичным ему способом и тому подобное.

Соединения (II)-(VIII) на схемах включают соли и в качестве таковых могут быть использованы, например, соли, аналогичные солям соединения (I), и тому подобное.

Соединения, полученные на каждой стадии, можно использовать в виде реакционной смеси или в виде неочищенного продукта на следующей стадии. Кроме того, соединение может быть выделено из реакционной смеси традиционным методом и может быть легко очищено методами разделения, такими как перекристаллизация, перегонка, хроматография и тому подобное.

Ниже показаны схемы реакций, где каждый символ соединений является таким, как определено выше.

Соединение (I) по настоящему изобретению может быть получено, например, взаимодействием соединения, представленного формулой:

где L представляет собой уходящую группу, и другие символы являются такими, как определено выше, или его соли с соединением, представленным формулой:

где G представляет собой атом водорода или атом металла, и другие символы являются такими, как определено выше, или его солью.

Когда X¹ представляет собой -NR³-Y¹-, -O- или -S-, G представляет собой в основном атом водорода, но может быть щелочным металлом, таким как литий, натрий, калий, цезий и тому подобное, или щелочноземельным металлом, таким как магний, кальций и тому подобное. Когда X¹ представляет собой -CHR³-, G предпочтительно представляет собой металл, такой как литий, галогенированный магний, медь, цинк и тому подобное.

Соединение (III) или его соль предпочтительно используют в количестве 1-5 эквивалентов, предпочтительно 1-2 эквивалентов, относительно соединения (II) и реакцию предпочтительно проводят в растворителе. Кроме того, можно использовать основание или соль аммония в количестве около 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1-2 эквивалентов.

В указанной выше формуле в качестве уходящей группы, представленной L, можно использовать атом галогена, такой как хлор, бром, иод и тому подобное, группу формулы: -S(O)_kR^a, где k равно 0, 1 или 2 и R^a представляет собой низшую (C_1-4)алкильную группу, такую как метил, этил, пропил и тому подобное, бензильную группу, C_6-10арильную группу, такую как фенил, толил и тому подобное, или группу формулы: -OR^a, где R^a является таким, как определено выше, и тому подобное.

В качестве растворителя в данной реакции можно использовать, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобное, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, фенол и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, воду или их смешанные растворители и тому подобное.

В качестве основания в данной реакции можно использовать неорганическое основание, органическое основание и тому подобное. В частности, можно использовать, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, триэтиламин, N-этилдиизопропиламин, пиридин, N,N-диметиламинопиридин, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, амид натрия, диазабициклоундецен (DBU) и тому подобное.

В качестве соли аммония в данной реакции можно использовать гидрохлорид пиридина, гидробромид пиридина, п-толуолсульфонат пиридина, гидрохлорид хинолина, гидрохлорид изохинолина, гидрохлорид пиримидина, гидрохлорид пиразина, гидрохлорид триазина, гидрохлорид триметиламина, гидрохлорид триэтиламина, гидрохлорид N-этилдиизопропиламина и тому подобное.

Данная реакция может быть осуществлена при охлаждении, при комнатной температуре и при нагревании (около 40-200°C, предпочтительно около 40-160°C), время реакции составляет обычно около 1-30 ч, предпочтительно около 1-20 ч, более предпочтительно около 1-10 ч.

Соединение (I), где X¹ представляет собой -SO- или -SO₂-, можно получить, подвергая соединение (I), где X¹ представляет собой -S-, реакции окисления. В качестве окислителя можно использовать, например, м-хлорпербензойную кислоту, пероксид водорода, перуксусную кислоту, трет-бутилгидропероксид, пероксисульфат калия, перманганат калия, перборат натрия, периодат натрия, гипохлорит натрия, галоген и тому подобное. При получении соединения (I), где X¹ представляет собой -SO-, окислитель используют в количестве около 1-1,5 эквивалента относительно исходного соединения, и когда получают соединение (I), где X¹ представляет собой -SO₂-, окислитель используют в количестве около 2-3 эквивалентов относительно исходного соединения. Растворитель для реакции особо не ограничивают, лишь бы он не взаимодействовал с окислителем, и можно использовать, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобное, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное, ацетонитрил, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, воду или их смешанные растворители и тому подобное. Реакцию проводят при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании, и время реакции составляет обычно около 1-20 ч, предпочтительно около 1-10 ч.

Соединение в объеме настоящего изобретения может быть также получено применением известных методов как таковых, с получением соединения (I) по настоящему изобретению для введения заместителей и преобразования функциональных групп. Для преобразования заместителей могут быть использованы широко известные методы. Можно указать, например, преобразование до карбоксигруппы гидролизом сложного эфира, преобразование до карбамоильной группы амидированием карбоксигруппы, преобразование до гидроксиметильной группы восстановлением карбоксигруппы, преобразование до спирта восстановлением или алкилированием карбонильной группы, восстановительное аминирование карбонильной группы, оксимирование карбонильной группы, ацилирование аминогруппы, алкилирование аминогруппы, замещение и аминирование активного галогена амином, алкилирование гидроксигруппы, замещение и аминирование гидроксигруппы и тому подобное. Когда во время введения заместителей и преобразования функциональных групп присутствует реакционно-способный заместитель, вызывающий побочную реакцию, предварительно в реакционно-способный заместитель вводят защитную группу известным самим по себе способом, и по окончании целевой реакции защитную группу удаляют известным самим по себе способом, благодаря чему и может быть получено соединение по настоящему изобретению.

Соединение (I), являющееся продуктом реакции, может быть получено в виде отдельного соединения или в виде смеси.

Соединение (I) по настоящему изобретению, полученное описанным образом, может быть подвергнуто известным самим по себе воздействиям, таким как экстрагирование растворителями, концентрирование, нейтрализация, фильтрование, кристаллизация, перекристаллизация, колоночная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография и тому подобное, в результате чего целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси и очищено с высокой степенью чистоты.

В качестве исходного соединения (III) для данного способа получения можно использовать коммерчески доступное соединение или его можно получить известным самим по себе способом.

Исходное соединение (II) в данном способе может быть получено, например, способом, показанным на следующей схеме. Здесь соединение (II) охватывает соединения (IIa), (IIb), (IIc), (IId) и (IIe).

где L¹ и L² представляют собой атомы галогена, R^a является таким, как определено выше, и t равно 1 или 2.

В способе A соединение (IIa) может быть получено взаимодействием соединения (IV) с галогенирующим агентом. В способе B соединение (IV) подвергают взаимодействию с осерняющим агентом с получением соединения (V), которое затем подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой R^aL², в присутствии основания с получением соединения (IIb), которое дополнительно подвергают реакции окисления с получением соединения (IIc). В способе С соединение (IIa) подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой R^aOH, в присутствии основания с получением соединения (IId).

В качестве галогенирующего агента в способе А можно использовать, например, около 1-100 эквивалентов оксихлорида фосфора, пентахлорида фосфора, трихлорида фосфора, тионилхлорида, сульфурилхлорида, трибромида фосфора и тому подобное. В данном случае реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как диэтиланилин, диметиланилин, пиридин и тому подобное. Реакция может быть осуществлена без растворителя, но в качестве растворителя для реакции можно использовать, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное, ацетонитрил, этилацетат и тому подобное. Реакцию проводят при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании и время реакции составляет обычно около 1-20 ч, предпочтительно около 1-10 ч.

В качестве осерняющего агента, используемого на стадии получения соединения (V) из соединения (IV) в способе B, можно использовать, например, около 1-5 эквивалентов реактива Лавессона (Lawesson), пентасульфида фосфора и тому подобное. В качестве растворителя для реакции можно использовать, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное, и тому подобное. Реакцию осуществляют при комнатной температуре или при нагреве и время реакции составляет обычно около 1-20 ч, предпочтительно около 1-10 ч.

В качестве R^aL² на стадии получения соединения (IIb) из соединения (V) в способе B можно использовать, например, около 1-5 эквивалентов метилиодида, бензилхлорида, бензилбромида и тому подобное, и в качестве основания можно использовать, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, триэтиламин, N-этилдиизопропиламин, пиридин, N,N-диметиламинопиридин, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, амид натрия, диазабициклоундецен (DBU) и тому подобное. В качестве растворителя можно использовать, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобное, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, воду или их смешанные растворители и тому подобное. Реакцию проводят при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании и время реакции составляет обычно около 1-20 ч, предпочтительно около 1-10 ч.

В качестве окислителя на стадии получения из соединения (IIb) соединения (IIc) в способе B можно использовать, например, м-хлорпербензойную кислоту, пероксид водорода, перуксусную кислоту, трет-бутилгидропероксид, пероксисульфат калия, перманганат калия, перборат натрия, периодат натрия, гипохлорит натрия, галоген и тому подобное. Когда получают соединение (IIc), где t=1, окислитель используют в количестве около 1-1,5 эквивалента относительно соединения (IIb), и когда получают соединение (IIc), где t=2, окислитель используют в количестве около 2-3 эквивалентов относительно соединения (IIb). Растворитель для реакции особо не ограничивают, лишь бы он не взаимодействовал с окислителем, и можно использовать, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобное, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное, ацетонитрил, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, воду или их смешанные растворители и тому подобное. Реакцию проводят при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании и время реакции составляет обычно около 1-20 ч, предпочтительно около 1-10 ч.

В качестве R^aOH на стадии получения из соединения (IIa) соединения (IId) в способе С можно использовать, например, около 1-10 эквивалентов метанола, этанола, фенола и тому подобное, и в качестве основания можно использовать, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, триэтиламин, N-этилдиизопропиламин, пиридин, N,N-диметиламинопиридин, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, амид натрия, диазабициклоундецен (DBU) и тому подобное. В качестве растворителя можно использовать, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, воду или их смешанные растворители и тому подобное. Реакцию проводят при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании и время реакции составляет обычно около 1-20 ч, предпочтительно около 1-10 ч.

Кроме того, соединение (IV) может быть получено способом, показанным на следующей схеме:

где R¹⁰ представляет собой C_1-4алкильную группу, другие символы являются такими, как определено выше.

То есть соединение (VI) подвергают взаимодействию в присутствии около 1-4 эквивалентов формамидина или его соли, в результате чего может быть получено соединение (IV). В качестве растворителя можно использовать, например, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и тому подобное, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, воду или их смешанные растворители и тому подобное. Реакцию проводят при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании, и время реакции составляет обычно около 1-20 ч, предпочтительно около 1-10 ч.

Когда W представляет собой C(R¹), соединение (II) может быть также получено, например, способом, показанным на следующей схеме:

где L³ представляет собой атом галогена, другие символы являются такими, как определено выше.

В данном способе на стадии получения соединения (VIII) из соединения (VII) обычно может быть использована реакция, известная как реакция Соногаширы (Sonogashira), или аналогичная ей реакция и обычно соединение (VIII) может быть получено взаимодействием соединения (VII) с примерно 1-3 эквивалентами соединения, представленного формулой , в присутствии основания, около 0,01-1 эквивалента палладиевого катализатора и иодида меди. В качестве основания можно использовать, например, триэтиламин, N-этилдиизопропиламин, диизопропиламин, пиридин, N,N-диметиламинопиридин, диазабициклоундецен (DBU), карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и тому подобное. В качестве палладиевого катализатора можно использовать, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), палладий на углероде, диацетат палладия (II), бис(бензонитрил)дихлорпалладий(II) и тому подобное. Данная реакция может быть осуществлена в совместном присутствии третичного соединения фосфина, такого как трифенилфосфин, трибутилфосфин и тому подобное, в качестве лиганда. В качестве растворителя для реакции можно использовать, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобное, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, воду или их смешанные растворители и тому подобное. Данную реакцию осуществляют при комнатной температуре или при нагревании, и время реакции составляет обычно около 1-50 ч, предпочтительно около 1-20 ч.

В данном способе на стадии получения соединения (IIe) из соединения (VIII) обычно проводят реакцию циклизации в присутствии около 1-3 эквивалентов основания или около 0,01-1 эквивалента иодида меди с получением соединения (IIe). В качестве основания можно использовать, например, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид цезия, этоксид натрия, гидрид калия, гидрид натрия, гидроксид цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, триэтиламин, N-этилдиизопропиламин, диизопропиламин, пиридин, N,N-диметиламинопиридин, диазабициклоундецен (DBU) и тому подобное. В качестве растворителя для реакции можно использовать, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобное, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, воду или их смешанные растворители и тому подобное. Реакцию проводят при низкой температуре, при комнатной температуре или при нагревании, и время реакции составляет обычно около 1-50 ч, предпочтительно около 1-20 ч.

В зависимости от вида заместителя исходного соединения (II) исходное соединение (II), имеющее иной заместитель, может быть получено преобразованием заместителя из используемого в качестве исходного соединения, полученного указанным выше способом получения. Для преобразования заместителя можно использовать известный общий метод. Можно указать, например, преобразование до карбамоильной группы гидролизом и амидированием сложного эфира, преобразование до гидроксиметильной группы восстановлением карбоксигруппы, преобразование до спирта восстановлением или алкилированием карбонильной группы, восстановительное аминирование карбонильной группы, оксимирование карбонильной группы, ацилирование аминогруппы, алкилирование аминогруппы, замещение и аминирование активного галогена амином, алкилирование гидроксигруппы, замещение и аминирование гидроксигруппы и тому подобное. Когда во время введения заместителей и преобразования функциональных групп присутствует реакционно-способный заместитель, вызывающий побочную реакцию, в реакционно-способный заместитель предварительно вводят при необходимости защитную группу известным самим по себе способом, и по окончании целевой реакции защитную группу удаляют известным самим по себе способом, в результате чего также может быть получено исходное соединение (II).

Полученное описанным выше образом соединение (I) может быть выделено и очищено известным самим по себе методом, таким как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстрагирование растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос, хроматография и тому подобное.

Если соединение (I) получают в виде свободной формы, его можно преобразовать в требуемую соль, используя известный сам по себе метод или его модификацию, и наоборот, если соединение (I) получают в виде соли, ее можно преобразовать в свободную форму или другую требуемую соль, используя известный сам по себе метод или его модификацию.

Когда соединение (I) имеет изомеры, такие как оптический изомер, стереоизомер, изомер положения, поворотный изомер и тому подобное, соединение (I) охватывает любые изомеры и их смеси. Например, когда соединение (I) имеет оптический изомер, оптический изомер, выделенный из рацемата, также входит в объем соединения (I). Указанные изомеры могут быть получены как независимые продукты известным самим по себе способом синтеза или методом разделения (концентрирование, экстрагирование растворителями, колоночная хроматография, перекристаллизация и тому подобное).

Соединение (I) может быть кристаллическим, причем соединение (I) охватывает как отдельный кристалл, так и смеси кристаллов. Кристаллы могут быть получены кристаллизацией в соответствии с методами кристаллизации, известными как таковые.

Соединение (I) может представлять собой сольват (например, гидрат и т.д.) или несольват, причем и тот, и другой входят в объем соединения (I).

Соединение, меченное изотопом (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I и тому подобное), также входит в объем соединения (I).

Пролекарство соединения (I) или его соли (далее называемые как соединение (I)) означает соединение, которое превращается в соединение (I) в результате реакции, обусловленной ферментом, желудочной кислотой и т.д. в физиологических условиях живого организма, то есть соединение, которое превращается в соединение (I) в результате окисления, восстановления, гидролиза и т.д. в соответствии с ферментом; соединение, которое превращается в соединение (I) в результате гидролиза и т.д., обусловленных желудочной кислотой и т.д. Пролекарство соединения (I) может представлять собой соединение, полученное подверганием аминогруппы в соединении (I) ацилированию, алкилированию или фосфорилированию (например, соединение, полученное подверганием аминогруппы в соединении (I) эйкозаноилированию, аланилированию, пентиламинокарбонилированию, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированию, тетрагидрофуранилированию, пирролидилметилированию, пивалоилоксиметилированию и трет-бутилированию и т.д.); соединение, полученное подверганием гидроксигруппы в соединении (I) ацилированию, алкилированию, фосфорилированию или борированию (например, соединение, полученное подверганием гидроксигруппы в соединении (I) ацетилированию, пальмитоилированию, пропаноилированию, пивалоилированию, сукцинилированию, фумарилированию, аланилированию, диметиламинометилкарбонилированию и т.д.); соединение, полученное подверганием карбоксильной группы в соединении (I) этерификации или амидированию (например, соединение, полученное подверганием карбоксильной группы в соединении (I) этилэтерификации, фенилэтерификации, карбоксиметилэтерификации, диметиламинометилэтерификации, пивалоилоксиметилэтерификации, этоксикарбонилоксиэтилэтерификации, фталидилэтерификации, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерификации, циклогексилоксикарбонилэтилэтерификации и метиламидированию и т.д.) и тому подобное. Любое из указанных соединений может быть получено из соединения (I) способом, известным самим по себе.

Пролекарство для соединения (I) может также представлять собой пролекарство, которое превращается в соединение (I) в физиологических условиях, таких как описано в IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).

Соединение (I) по настоящему изобретению или его соль, или пролекарство (далее называемые как соединение по настоящему изобретению) обладает ингибирующей тирозинкиназу активностью и может быть использовано для профилактики или лечения зависящих от тирозинкиназы заболеваний у млекопитающих. Зависящие от тирозинкиназы заболевания включают заболевания, характеризуемые повышенной пролиферацией клеток вследствие аномальной ферментной активности тирозинкиназы. Кроме того, соединение по настоящему изобретению специфически ингибирует HER2 киназу и/или EGER киназу и, следовательно, полезно также в качестве терапевтического средства для угнетения роста злокачественной опухоли, экспрессирующей HER2 и/или EGER киназу, или профилактического средства для предупреждения превращения гормонзависимого рака в гормоннезависимый рак. Кроме того, соединение полезно в качестве фармацевтического средства потому, что оно проявляет низкую токсичность (например, острую токсичность, хроническую токсичность, генетическую токсичность, репродуктивную токсичность, кардиотоксичность, взаимодействие фармацевтических веществ, канцерогенность и тому подобное), высокую растворимость в воде и обладает превосходными проявлениями устойчивости, фармакокинетики (всасывание, распределение, метаболизм, выделение и тому подобное) и эффективности.

Таким образом, соединение по настоящему изобретению может быть использовано в качестве безопасного средства для профилактики или лечения заболеваний, обусловленных аномальной клеточной пролиферацией, таких как различные виды рака (в частности, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак легкого, рак ободочной кишки, рак прямой кишки, рак пищевода, рак двенадцатиперстной кишки, рак языка, рак глотки, опухоль головного мозга, невринома, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак печени, рак почки, рак желчного протока, рак тела матки, рак шейки матки, рак яичника, рак мочевого пузыря, рак кожи, гемангиома, злокачественная лимфома, злокачественная меланома, рак щитовидной железы, опухоли костей, васкулярная фиброма, ретинобластома, рак полового члена, солидный рак в детстве, саркома Капоши, саркома Капоши от СПИДа, максиллярная опухоль, фиброзная гистиоцитома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, лейкоз и т.д.), атеросклероз, ангиогенез (например, ангиогенез, связанный с разрастанием солидного рака и саркомы, ангиогенез, связанный с метастазом опухоли, и ангиогенез, связанный с диабетической ретинопатией, и т.д.) и вирусные заболевания (ВИЧ-инфекция и т.д.).

Зависимые от тирозинкиназы заболевания дополнительно включают сердечно-сосудистые заболевания, связанные с аномальной ферментной активностью тирозинкиназы. Соединение по настоящему изобретению можно поэтому использовать в качестве средства для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как рестеноз.

Соединение по настоящему изобретению полезно в качестве противоракового средства для профилактики или лечения рака, в частности, например, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака легкого, рака ободочной кишки, рака толстой кишки, рака почки и тому подобное.

Соединение по настоящему изобретению проявляет низкую токсичность и может быть использовано в качестве лекарственного средства в том виде, как оно есть, или в виде фармацевтической композиции в смеси с широко известным фармацевтически приемлемым носителем и т.д. для млекопитающих (например, людей, лошадей, коров, собак, кошек, крыс, мышей, кроликов, свиней, обезьян и тому подобное).

В дополнение к соединению по настоящему изобретению, указанная фармацевтическая композиция может содержать другие активные компоненты, например указанные ниже гормональные терапевтические средства, противораковое средство (например, химиотерапевтические средства, иммунотерапевтические средства или фармацевтические средства, ингибирующие действие факторов роста клеток или рецепторов факторов роста клеток) и тому подобное.

В качестве фармацевтического средства для млекопитающих, таких как люди, соединение по настоящему изобретению может быть введено перорально в форме, например, таблеток, капсул (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), порошков, гранул и тому подобное, или парентерально в форме инъекционных растворов, суппозиториев, пилюль и тому подобное. Примеры “парентерального способа введения” включают внутривенный, внутримышечный, подкожный, внутритканевый, интраназальный, интрадермальный, капельный, интрацеребральный, интраректальный, интравагинальный, интраперитонеальный, внутриопухолевый, вблизи опухоли и непосредственно в зону поражения.

Доза соединения по настоящему изобретению изменяется в зависимости от способа введения, симптомов и т.д. Например, при пероральном введении его в качестве противоракового средства больному (масса тела 40-80 кг) раком молочной железы или раком предстательной железы доза составляет, например, 0,5-100 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно 1-50 мг/кг массы тела в сутки и более предпочтительно 1-25 мг/кг массы тела в сутки. Указанное количество может быть введено за один раз или 2-3 раздельными дозами в течение суток.

Соединение по настоящему изобретению можно безопасно вводить перорально или парентерально (например, местное, ректальное, внутривенное введения и т.д.), в виде отдельного вещества или в виде фармацевтической композиции, содержащей фармакологически приемлемый носитель, в соответствии с традиционным методом (например, методом, описанным в фармакопее Японии и т.д.), такой как таблетка (включая таблетку с сахарным покрытием, таблетку с пленочным покрытием), порошок, гранула, капсула, жидкость, эмульсия, суспензия, инъекционная форма, суппозиторий, препарат замедленного высвобождения, пластырь и тому подобное.

Комбинация (1) введения эффективного количества соединения по настоящему изобретению и (2) 1-3 действий, выбранных из группы, состоящей из (i) введения эффективного количества других противораковых средств, (ii) введения эффективного количества гормональных терапевтических средств и (iii) нелекарственной терапии, может предупреждать и/или лечить рак более эффективно. Примеры нелекарственной терапии включают хирургию, радиотерапию, генную терапию, термотерапию, криотерапию, лазерное прижигание и тому подобное, причем могут быть объединены два или более указанных методов.

Например, соединение по настоящему изобретению может быть введено одному и тому же субъекту одновременно с гормональными терапевтическими средствами, противораковыми средствами (например, химиотерапевтическими средствами, иммунотерапевтическими средствами или фармацевтическими средствами, ингибирующими действие факторов роста клеток или рецепторов факторов роста клеток) (далее в данном описании указанные средства называют как сопутствующие лекарственные средства).

Хотя соединение по настоящему изобретению проявляет превосходное противораковое действие даже при применении в виде простого средства, его эффект может быть усилен при использовании его в комбинации с одним или несколькими указанными выше сопутствующими лекарственными средствами (совместное введение нескольких средств).

В качестве примеров указанных “гормональных терапевтических средств” можно указать фосфэстрол, диэтилстилбэстрол, хлортрианизен, ацетат медроксипрогестерона, ацетат мегэстрола, ацетат хлормадинона, ацетат ципротерона, даназол, диеногест, азопризнил, аллилэстренол, гестринон, номегэстрол, Таденан, мепартрицин, ралоксифен, ормелоксифен, девормелоксифен, антиэстрогены (например, цитрат тамоксифена, цитрат торемифена и тому подобное), понижающий регулятор ER (например, фулвестрант и тому подобное), человеческий менопаузный гонадотропин, фолликулостимулирующий гормон, препараты в форме пилюль, мепитиостан, тестролактон, аминоглютетимид, агонисты LH-RH (например, ацетат гозерелина, бузерелин, лейпрорелин и тому подобное), дролоксифен, эпитиостанол, сульфонат этинилэстрадиола, ингибиторы ароматазы (например, фадрозолгидрохлорид, анастрозол, ретрозол, экземестан, ворозол, форместан и тому подобное), антиандрогены (например, флутамид, бикартамид, нилутамид и тому подобное), ингибиторы 5α-редуктазы (например, финастерид, дутастерид, эпристерид и тому подобное), адренокортикогормональные лекарственные средства (например, дексаметазон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон и тому подобное), ингибиторы синтеза андрогенов (например, абиратерон и тому подобное), ретиноид и лекарственные средства, замедляющие ретиноидный метаболизм (например, лиарозол и тому подобное), и т.д., причем предпочтительными являются агонисты LH-RH (например, ацетат гозерелина, бузерелин, лейпрорелин.

В качестве примеров указанных “химиотерапевтических средств” можно указать алкилирующие средства, антиметаболиты, противораковые антибиотики, противораковые средства растительного происхождения и тому подобное.

В качестве примеров “алкилирующих средств” можно указать азотистый иприт, гидрохлорид азотистого иприт-N-оксида, хлорамбутил, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа, карбоквон, импросульфантозилат, бусульфан, нимустингидрохлорид, митобронитол, мелфалан, дакарбазин, ранимустин, эстрамустинфосфат натрия, триэтиленмеламин, кармустин, ломустин, стрептозоцин, пипоброман, этоглюцид, карбоплатин, цисплатин, мибоплатин, недаплатин, оксалиплатин, алтретамин, амбамустин, диброспидиумгидрохлорид, фотемустин, преднимустин, пумитепа, рибомустин, темозоломид, треосульфан, трофосфамид, циностатин стималамер, адоцелезин, цистемустин, бицелезин и тому подобное.

В качестве примеров “антиметаболитов” можно указать меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, тиоинозин, метотрексат, эноцитабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, анцитабингидрохлорид, 5-FU лекарственные средства (например, флуороурацил, тегафур, UFT, доксифлуридин, кармофор, галлоцитабин, эммитефур и тому подобное), аминоптерин, лейковорин-кальций, таблоид, бутоцин, фолинат-кальций, левофолинат-кальций, кладрибин, эмитефур, флударабин, гемцитабин, гидроксикарбамид, пентостатин, пиритрексим, идоксуридин, митогуазон, тиазофрин, амбамустин и тому подобное.

В качестве примеров “противораковых антибиотиков” можно указать актиномицин-D, актиномицин-C, митомицин-C, хромомицин-A3, блеомицина гидрохлорид, блеомицина сульфат, пепломицина сульфат, даунорубицина гидрохлорид, доксорубицина гидрохлорид, акларубицина гидрохлорид, пирарубицина гидрохлорид, эпирубицина гидрохлорид, неокарциностатин, митрамицин, саркомицин, карцинофилин, митотан, зорубицина гидрохлорид, митоксантрона гидрохлорид, идарубицина гидрохлорид и тому подобное.

В качестве “противораковых средств растительного происхождения” можно указать этопозид, этопозидфосфат, винбластинсульфат, винкристинсульфат, виндезинсульфат, тенипозид, паклитаксел, доцетаксел, винорелбин и тому подобное.

В качестве примеров указанных “иммунотерапевтических средств (BRM)” можно указать пицибанил, крестин, сизофиран, лентинан, убенимекс, интерфероны, интерлейкины, микрофаг-колониестимулирующий фактор, гранулоцит-колониестимулирующий фактор, эритропоэтин, лимфотоксин, вакцина BCG, Corynebacterium parvum, левамизол, полисахарид K, прокодазол и тому подобное.

“Фактором роста” в указанных “фармацевтических средствах, ингибирующих действие факторов роста клеток или рецепторов факторов роста клеток” можно назвать любые вещества, которые способствуют пролиферации клеток, обычно являются пептидами, имеющими молекулярную массу не более 20000, и способны проявлять активность при низких концентрациях, связываясь с рецептором, и которые включают (1) EGF (эпидермальный фактор роста) или вещества, обладающие по существу аналогичной ему активностью [например, EGF, герегулин (HER2 лиганд) и тому подобное], (2) инсулин или вещества, обладающие по существу аналогичной ему активностью [например, инсулин, IGF (инсулиноподобный фактор роста)-1, IGF-2 и тому подобное], (3) FGF (фактор роста фибробластов) или вещества, обладающие по существу аналогичной ему активностью [например, кислотный FGF, основный FGF, KGF (фактор роста кератиноцитов), FGF-10 и тому подобное], (4) другие факторы роста клеток [например, CSF (колониестимулирующий фактор), EPO (эритропоэтин), IL-2 (интерлейкин-2), NGF (фактор роста нервов), PDGF (фактор роста, полученный из тромбоцитов), TGFβ (трансформирующий фактор роста β), HGF (фактор роста гепатоцитов), VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста) и тому подобное] и тому подобное.

В качестве примеров указанных “рецепторов факторов роста” можно указать любые рецепторы, способные связываться с названными выше факторами роста, которые включают EGF рецептор, герегулиновый рецептор (HER2), инсулиновый рецептор, IGF рецептор, FGF рецептор-1 или FGF рецептор-2 и тому подобное.

В качестве примеров указанных “фармацевтических средств, ингибирующих действие фактора роста клеток” можно указать трастузумаб (герцептин (Herceptin, торговый знак)): антитело к HER2), иматиниб мезилат, ZD1839 или цетуксимаб, антитело к VEGF (например, бевацизумаб), антитело к VEGF рецептору, гефитиниб, эрлотиниб и тому подобное.

Кроме указанных выше фармацевтических средств, можно использовать L-аспарагиназу, ацеглатон, прокарбазина гидрохлорид, протопорфирин-кобальтовую комплексную соль, содержащий двухвалентную ртуть гематопорфирин-натрий, ингибиторы топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан и тому подобное), ингибиторы топоизомеразы II (например, собузоксан и тому подобное), индукторы дифференцировки (например, ретиноид, витамин D и тому подобное), ингибиторы ангиогенеза (например, талидомид, SU11248 и тому подобное), α-блокаторы (например, тамсулозина гидрохлорид, нафтопидил, урапидил, алфузозин, тетразозин, празозин, силодозин и тому подобное), ингибитор серин-треонинкиназы, антагонист эндотелинового рецептора (например, атразентан и тому подобное), ингибитор протеазомы (например, бортезомиб и тому подобное), ингибитор Hsp 90 (например, 17-AAG и тому подобное), спиронолактон, миноксидил, 11α-гидроксипрогестерон, средство, ингибирующее резорбцию и подавляющее метастазирование кости (например, золедроновая кислота, алендроновая кислота, памидроновая кислота, этидроновая кислота, ибандроновая кислота, клондроновая кислота) и тому подобное.

Из указанных выше средств предпочтительными в качестве сопутствующих фармацевтических средств являются агонист LH-RH (например, гозерелинацетат, бузерелин, лейпрорелин и тому подобное), трастузумаб (антитело к HER2) и тому подобное.

Для комбинации соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства время введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не ограничивают и соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство могут быть введены субъекту одновременно или в разные моменты времени. Доза сопутствующего лекарственного средства может быть определена в соответствии с клинически используемым вводимым количеством или может быть подходяще подобранной в зависимости от субъекта, которому нужно вводить дозу, способа введения, заболевания, комбинации и тому подобное.

Режим введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства особенно не ограничивают, лишь бы соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство были при введении объединены. Примеры такого режима введения включают следующее.

(1) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство приготавливают одновременно и получают единый препарат, который вводят. (2) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство приготавливают раздельно и получают два вида препаратов, которые вводят одновременно одним и тем же способом введения. (3) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство приготавливают раздельно и получают два вида препаратов, которые вводят одним и тем же способом введения, но только в разные моменты времени. (4) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство приготавливают раздельно и получают два вида препаратов, которые вводят одновременно разными способами введения. (5) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство приготавливают раздельно и получают два вида препаратов, которые вводят разными способами введения в разные моменты времени (например, соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство вводят в указанном порядке или в обратном порядке).

Примеры

Настоящее изобретение объясняется подробно со ссылками на следующие ссылочные примеры, примеры, примеры составления композиции и экспериментальные примеры, но указанные примеры не ограничивают настоящее изобретение.

Элюирование в колоночной хроматографии в ссылочных примерах и примерах осуществляют под наблюдением с использованием ТСХ (тонкослойная хроматография). При наблюдении с помощью ТСХ в качестве пластин для ТСХ использовали Kieselgel 60F₂₅₄ пластину (Merck) или NH пластину производства ф. Fuji Silysia Chemical Ltd., растворитель, используемый в качестве элюирующего растворителя в колоночной хроматографии, использовали в качестве проявляющего растворителя и в качестве средства детектирования использовали УФ-детектор. В качестве силикагеля для колонки использовали Кизельгель 60F₂₅₄ (70-230 меш) производства ф. Merck или Хроматорекс NH DM1020 (основный силикагель 100-200 меш) производства ф. Fuji Silysia Chemical Ltd.

ЯМР-спектры показаны протонным ЯМР с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта при использовании VARIAN Gemini-200 (200 МГц тип спектрометра) или Gemini-300 (300 МГц тип спектрометра) или BRUKER AVANCE300 (300 МГц тип спектрометра); значения δ выражены в м.д.

Сокращения, используемые в ссылочных примерах и примерах, означают следующее:

с: синглет, шир.: широкий, д: дублет, т: триплет, кв: квартет, дд: двойной дублет, м: мультиплет, J: констатнта взаимодействия, Гц: герц, ДМСО: диметилсульфоксид.

Методы генетического манипулирования, описанные в экспериментальных примерах, основаны на методах, описанных у Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989, и в приложенном протоколе.

Ссылочный пример 1

Получение 2-[(2-хлор-4-нитрофенокси)метил]бензонитрила

К раствору 2-хлор-4-нитрофенола (3,5 г) и 2-(бромметил)бензонитрила (4,0 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли карбонат калия (3,7 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. По окончании реакции добавляли воду (50 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Полученное бледно-желтое твердое вещество отделяли фильтрованием. Остаток промывали диизопропиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения (5,04 г) в виде бледно-желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 5,44 (2H, c), 7,13 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,51 (1H, дт, J=1,2, 7,2 Гц), 7,68-7,80 (3H, м), 8,19 (1H, дд, J=2,7, 9,0 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,7 Гц).

Ссылочный пример 2

Получение 2-[(4-амино-2-хлорфенокси)метил]бензонитрила

К раствору 2-[(2-хлор-4-нитрофенокси)метил]бензонитрила (2,0 г) в смеси этанол-вода (9:1, 40 мл) добавляли хлорид кальция (90%, 427 мг) и смесь перемешивали при 100°C в течение 10 мин. Восстановленное железо (90%, 2,6 г) добавляли при комнатной температуре и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч. По окончании реакции реакционную смесь фильтровали (целит) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат:метиленхлорид=2:1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 3,53 (2H, ушир. c), 5,23 (2H, c), 6,54 (1H, дд, J=2,7, 8,7 Гц), 6,76 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,88 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,42 (1H, дт, J=0,9, 7,8 Гц), 7,62-7,70 (2H, м), 7,81 (1H, д, J=7,8 Гц).

Ссылочный пример 3

Получение 2-[(2-метил-4-нитрофенокси)метил]бензонитрила

Указанное в заголовке соединение (8,2 г) получали в виде бледно-желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике ссылочного примера 1, с использованием 2-метил-4-нитрофенола (5,0 г) и 2-(бромметил)бензонитрила (6,4 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,37 (3H, c), 5,36 (2H, c), 6,97 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,50 (1H, м), 7,65-7,69 (2H, м), 7,76 (1H, тд, J=0,9, 7,5 Гц), 8,09-8,14 (2H, м).

Ссылочный пример 4

Получение 2-[(4-амино-2-метилфенокси)метил]бензонитрила

Указанное в заголовке соединение (3,7 г) получали в виде белого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике ссылочного примера 2, с использованием 2-[(2-метил-4-нитрофенокси)метил]бензонитрила (6,0 г), хлорида кальция (90%, 1,3 г) и восстановленного железа (90%, 8,3 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,24 (3H, c), 3,41 (2H, ушир. c), 5,17 (2H, c), 6,48 (1H, дд, J=3,0, 8,4 Гц), 6,56 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,73 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,40 (1H, дт, J=1,2, 7,5 Гц), 7,59-7,71 (3H, м).

Ссылочный пример 5

Получение 3-(2-хлор-4-нитрофенокси)бензонитрила

К раствору 2-хлор-1-фтор-4-нитробензола (3,7 г) и 3-гидроксибензонитрила (2,5 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли карбонат калия (4,4 г) и смесь перемешивали при 60°C в течение 4 ч. По окончании реакции добавляли воду (50 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Полученное бледно-желтое твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали диизопропиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения (5,3 г) в виде бледно-желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,03 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,27-7,33 (2H, м), 7,55-7,56 (2H, м), 8,15 (1H, дд, J=2,7, 9,0 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,7 Гц).

Ссылочный пример 6

Получение 3-(4-амино-2-хлорфенокси)бензонитрила

К раствору 3-(2-хлор-4-нитрофенокси)бензонитрила (2,0 г) в смеси этанол-вода (9:1, 40 мл) добавляли хлорид кальция (90%, 449 мг) и смесь перемешивали при 100°C в течение 10 мин. Восстановленное железо (90%, 2,7 г) добавляли при комнатной температуре и смесь перемешивали при 100°C в течение 5 ч. По окончании реакции реакционную смесь фильтровали (целит) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 3,75 (2H, ушир. c), 6,60 (1H, дд, J=2,7, 8,4 Гц), 6,80 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,92 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,06 (1H, м), 7,14 (1H, м), 7,30 (1H, тд, J=1,2, 7,5 Гц), 7,37 (1H, д, J=7,5 Гц).

Ссылочный пример 7

Получение 2-фтор-5-нитроэтилбензоата

При охлаждении льдом добавляли по каплям тионилхлорид (8,02 мл) к этанолу (200 мл) и затем добавляли 2-фтор-5-нитробензойную кислоту (13,81 г). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (15,77 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,46 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,32 (1H, т, J=9,1 Гц), 8,41 (1H, ддд, J=9,1, 4,3, 3,0 Гц), 8,85 (1H, дд, J=6,1, 3,0 Гц).

Ссылочный пример 8

Получение 5-амино-2-феноксиэтилбензоата

Смесь 2-фтор-5-нитроэтилбензоата (1,07 г), фенола (565 мг), карбоната калия (1,38 г) и N,N-диметилформамида (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:гексан=20:80→30:70). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и к остатку (1,54 г) добавляли этанол (20 мл) и 10% палладий на углероде (1,5 г). Смесь перемешивали в течение ночи в токе водорода. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:гексан=20:80→50:50) и перекристаллизовывали из смеси диизопропиловый эфир-гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г) в виде бледно-коричневого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,71 (2H, c), 4,17 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,80-6,87 (3H, м), 6,91 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,97 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,21-7,30 (3H, м).

Ссылочный пример 9

Получение 4-{[7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]метил}метилбензоата и 4-{[7-(метилтио)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метил}метилбензоата

К раствору 7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидина (400 мг) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли 60% гидрид натрия (98 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли при охлаждении льдом 4-(бромметил)метилбензоат (606 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. По окончании реакции смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=2:1→1:2) с получением 4-{[7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]метил}метилбензоата (251 мг) и 4-{[7-(метилтио)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метил}метилбензоата (450 мг), оба в виде бледно-желтых твердых веществ.

4-{[7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]метил}метилбензоат: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,71 (3H, c), 3,89 (3H, c), 5,93 (2H, c), 7,22 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,98 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,23 (1H, c), 8,80 (1H, c).

4-{[7-(метилтио)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метил}метилбензоат: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,73 (3H, c), 3,92 (3H, c), 5,69 (2H, c), 7,34 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,03 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,04 (1H, c), 8,73 (1H, c).

Ссылочный пример 10

Получение 2-[7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]этилбензоата и 2-[7-(метилтио)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]этилбензоата

К раствору 7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидина (300 мг) и 2-иодэтилбензоата (548 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (374 мг) и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. По окончании реакции к реакционной смеси добавляли воду. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:2) с получением 2-[7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]этилбензоата (266 мг) и 2-[7-(метилтио)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]этилбензоата (191 мг), оба в виде бледно-желтых твердых веществ:

2-[7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]этилбензоат: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,66 (3H, c), 4,78 (2H, т, J=5,4 Гц), 5,06 (2H, т, J=5,4 Гц), 7,27-7,40 (2H, м), 7,53 (1H, м), 7,85-7,89 (2H, м), 8,20 (1H, c), 8,79 (1H, c).

2-[7-(метилтио)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]этилбензоат: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,73 (3H, c), 4,80-4,86 (4H, м), 7,40-7,46 (2H, м), 7,58 (1H, м), 7,94-7,97 (2H, м), 8,20 (1H, c), 8,73 (1H, c).

Ссылочный пример 11

Получение 3-[7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]пропилбензоата и 3-[7-(метилтио)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]пропилбензоата

3-[7-(Метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]пропилбензоат (623 мг) и 3-[7-(метилтио)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]пропилбензоат (556 мг), оба получали в виде бледно-желтых твердых веществ взаимодействием по аналогичной методике ссылочного примера 10, с использованием 7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидина (600 мг), 3-иодпропилбензоата (1,15 г) и карбоната калия (748 мг):

3-[7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]пропилбензоат: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,40-2,47 (2H, м), 2,66 (3H, c), 4,42 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,88 (2H, т, J=7,2 Гц), 7,42-7,46 (2H, м), 7,57 (1H, м), 7,98-8,02 (2H, м), 8,15 (1H, c), 8,73 (1H, c).

3-[7-(метилтио)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]пропилбензоат: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,52-2,58 (2H, м), 2,72 (3H, c), 4,39 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,65 (2H, т, J=6,9 Гц), 7,40-7,46 (2H, м), 7,57 (1H, м), 7,96-8,02 (2H, м), 8,14 (1H, c), 8,71 (1H, c).

Пример 1

Получение гидрохлорида N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

4-Хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин (770 мг) и 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилин (2,52 г) растворяли в 1-метил-2-пирролидоне (10 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 140°C в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпавший в осадок порошок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом (30 мл) и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,62 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 5,27 (2H, c), 6,63 (1H, д, J=3 Гц), 7,0-7,5 (5H, м), 7,78 (1H, дд, J=3 Гц, 9 Гц), 8,00 (1H, м), 8,15 (1H, д, J=3 Гц), 8,79 (1H, c), 11,79 (1H, ушир. c).

Пример 2

Получение (4-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}фенил)метанола

(i) Получение {4-[(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил]фенил}метанола

4-Хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин (307 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл), добавляли карбонат калия (304 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 4-гидроксиметилбензилхлорид (377 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После разбавления водой (30 мл) смесь экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран (3:1, 80 мл×2). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→0:100) с получением указанного в заголовке соединения (383 мг) в виде порошка.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ: 2,15 (1H, ушир. c), 4,69 (2H, д, J=4 Гц), 5,71 (2H, c), 6,76 (1H, м), 7,06 (2H, д, J=8 Гц), 7,34 (2H, д, J=8 Гц), 7,50 (1H, д, J=3 Гц), 8,69 (1H, c).

(ii) Получение (4-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}фенил)метанола

{4-[(4-Хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил]фенил}метанол (354 мг) и 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилин (488 мг) растворяли в 1-метил-2-пирролидоне (2,58 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 140°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (80 мл) и разделяли с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→0:100) с получением указанного в заголовке соединения (588 мг) в виде порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,77 (2H, c), 5,07 (2H, c), 5,52 (2H, c), 6,26 (2H, c), 6,64 (1H, д, J=3 Гц), 6,81 (1H, д, J=9 Гц), 6,9-7,4 (8H, м), 7,49 (2H, д, J=8 Гц), 8,44 (1H, c).

Пример 3

Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-(3,4-диметоксибензоил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

При охлаждении льдом к суспензии гидрохлорида N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (150 мг) и карбоната калия (102 мг) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли 3,4-диметоксибензоилхлорид (82 мг) и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 ч. Смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→этилацетат:метанол=80:20) и кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (104 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,97 (3H, c), 4,01 (3H, c), 5,14 (2H, c), 6,72 (1H, д, J=3 Гц), 6,9-7,6 (10H, м), 7,88 (2H, д, J=3 Гц), 8,63 (1H, c), 9,75 (1H, ушир. c).

Пример 4

Получение (4-{[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}фенил)метанола

Указанное в заголовке соединение (242 мг) получали в виде кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 2 (ii), с использованием {4-[(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил]фенил}метанола (200 мг), 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (235 мг) и 1-метил-2-пирролидона (1,46 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,14 (3H, c), 2,50 (3H, c), 3,01 (1H, ушир. c), 4,75 (2H, c), 5,53 (2H, c), 6,38 (1H, ушир. c), 6,64 (1H, д, J=3 Гц), 6,75 (1H, д, J=9 Гц), 6,8-7,2 (6H, м), 7,34 (2H, д, J=3 Гц), 7,47 (1H, д, J=9 Гц), 8 09 (1H, м), 8,46 (1H, c).

Пример 5

Получение N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (283 мг) получали в виде кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 2 (ii), с использованием 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (200 мг), 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (418 мг) и 1-метил-2-пирролидона (2,6 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,16 (3H, c), 2,51 (3H, c), 6,56 (1H, д, J=3 Гц), 6,80 (1H, д, J=9 Гц), 7,0-7,6 (5H, м), 8 17 (1H, м), 8,59 (1H, c), 8,76 (1H, ушир. c), 11,08 (1H, ушир. c).

Пример 6

Получение 4-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}метилбензоата

(i) Получение 4-[(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил]метилбензоата

Указанное в заголовке соединение (1,0 г) получали в виде порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 2 (i), с использованием 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (710 мг), 4-(бромметил)метилбензоата (1,27 г), карбоната калия (703 мг) и N,N-диметилформамида (9,2 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,90 (3H, c), 5,77 (2H, c), 6,83 (1H, д, J=3 Гц), 7,08 (2H, д, J=8 Гц), 7,53 (1H, д, J=3 Гц), 8,00 (2H, д, J=8 Гц), 8,73 (1H, c).

(ii) Получение 4-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}метилбензоата

Указанное в заголовке соединение (1,35 г) получали в виде порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 2 (ii), с использованием 4-[(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил]метилбензоата (1,0 г), 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилина (1,25 г) и 1-метил-2-пирролидона (6,63 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,93 (3H, c), 5,07 (2H, c), 5,57 (2H, c), 6,10 (2H, ушир. c), 6,68 (1H, д, J=3 Гц), 6,7-7,4 (10H, м), 8,11 (2H, д, J=9 Гц), 8,47 (1H, c).

Пример 7

Получение 4-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}бензойной кислоты

4-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}метилбензоат (850 мг) растворяли в смешанном растворителе этанол (3,29 мл)-тетрагидрофуран (3,29 мл), добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (3,29 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли к реакционной смеси 1н. хлористоводородную кислоту (3,29 мл) и смесь разбавляли водой (20 мл). Выпавшие в осадок кристаллы отделяли фильтрованием, промывали водой (10 мл) и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (738 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 5,21 (2H, c), 5,94 (2H, c), 6,62 (1H, д, J=3 Гц), 7,0-7,6 (9H, м), 7,84 (2H, д, J=9 Гц), 7,91 (1H, д, J=3 Гц), 8,40 (1H, c), 8,81 (1H, ушир. c), 12,88 (1H, ушир. c).

Пример 8

Получение 1-(4-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}бензоил)пиперидин-4-ола

К смеси 4-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}бензойной кислоты (150 мг), 4-гидроксипиперидина (33,2 мг) и моногидрата 1-гидроксибензотриазола (60 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (86 мг) и триэтиламин (0,208 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→этилацетат:метанол=80:20) и кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (168 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,4-2,1 (5H, м), 3,0-3,7 (3H, м), 3,97 (1H, м), 4,16 (1H, м), 5,08 (2H, c), 5,55 (2H, c), 6,33 (1H, ушир. c), 6,66 (1H, д, J=3 Гц), 6,82 (1H, д, J=9 Гц), 6,9-7,5 (11H, м), 8,47 (1H, c).

Пример 9

Получение 6-(3-аминофенил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение гидрохлорида 6-хлор-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5-нитропиримидин-4-амина

4,6-Дихлор-5-нитропиримидин (9,7 г) растворяли в 1-метил-2-пирролидоне (25,7 мл), раствор 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (5,35 г) в 1-метил-2-пирролидоне (10 мл) добавляли по каплям при охлаждении при -15°C и смесь перемешивали при температуре от -10°C до 0°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и перемешивали при 0°C в течение 15 мин. Выпавшие в осадок кристаллы отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом (30 мл) и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7,34 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,20 (3H, c), 2,67 (3H, c), 7,0-8,0 (5H, м), 8,44 (1H, м), 8,55 (1H, c), 10,14 (1H, ушир. c).

(ii) Получение 6-хлор-N4-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамина

Гидрохлорид 6-хлор-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5-нитропиримидин-4-амина (2,04 г) суспендировали в диэтиловом эфире (9,45 мл) и раствор дигидрата хлорида олова(IV) (9,1 г) в концентрированной хлористоводородной кислоте (20,17 мл) добавляли при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь вливали в ледяную воду (400 мл). Добавляли по каплям 50% водный раствор гидроксида натрия (18 мл) для доведения рН до 8. Этилацетат (300 мл) добавляли и смесь фильтровали через целит. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,30 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,23 (3H, c), 2,52 (3H, c), 6,85 (1H, д, J=9 Гц), 7,0-7,5 (4H, м), 8,16 (1H, c), 8,21 (1H, д, J=3 Гц).

(iii) Получение гидроиодида 6-иод-N4-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамина

6-Хлор-N4-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамин (400 мг) суспендировали в 55% иодистоводородной кислоте (6,16 мл), добавляли иодид натрия (878 мг) и смесь перемешивали при нагревании при 70°C в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляли смесь вода (40 мл)-этилацетат (30 мл). После доведения рН смеси до не менее 7 водным раствором гидрокарбоната натрия смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (626 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,19 (3H, c), 2,52 (3H, c), 4,23 (2H, ушир. c), 6,81 (1H, д, J=9 Гц), 7,0-7,5 (5H, м), 7,97 (1H, c), 8,18 (1H, д, J=3 Гц).

(iv) Получение 6-[(3-аминофенил)этинил]-N4-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамина

Гидроиодид 6-иод-N4-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамин (200 мг) растворяли в смешанном растворителе ацетонитрил (7,6 мл)-триэтиламин (5,72 мл), последовательно добавляли 3-этиниланилин (0,0574 мл), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (15,4 мг) и иодид меди(I) (5,3 мг) и смесь перемешивали в токе азота при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→этилацетат:метанол=80:20) с получением указанного в заголовке соединения (157 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,19 (3H, c), 2,51 (3H, c), 3,65 (2H, ушир. c), 4,37 (2H, ушир. c), 6,6-7,5 (9H, м), 7,50 (1H, ушир. c), 8,19 (1H, д, J=3 Гц), 8,29 (1H, c).

(v) Получение 6-(3-аминофенил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

6-[(3-Аминофенил)этинил]-4-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамин (140 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,82 мл), добавляли иодид меди(I) (6,3 мг) и смесь перемешивали в токе азота при нагревании при 110°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→85:15) и кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (76 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,22 (3H, c), 2,44 (3H, c), 5,32 (2H, ушир. c), 6,65 (1H, д, J=7 Гц), 6,76 (1H, д, J=2 Гц), 6,9-7,3 (6H, м), 7,75 (1H, дд, J=3 Гц, 9 Гц), 7,83 (1H, д, J=2 Гц), 8,18 (1H, д, J=3 Гц), 8,34 (1H, c), 9,14 (1H, ушир. c), 11,47 (1H, ушир. c).

Пример 10

Получение 6-(4-аминофенил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение 6-[(4-аминофенил)этинил]-N4-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамина

Гидроиодид 6-Иод-N4-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамина (270 мг) растворяли в смешанном растворителе ацетонитрил (10,3 мл)-триэтиламин (7,72 мл) и к полученному раствору последовательно добавляли 4-этиниланилин (80,3 мг), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (20,8 мг) и иодид меди(I) (7,16 мг). Указанное в заголовке соединение (134 мг) получали в виде порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 9 (iv).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,20 (3H, c), 2,51 (3H, c), 4,00 (4H, ушир. c), 6,60 (2H, д, J=9 Гц), 6,83 (1H, д, J=9 Гц), 7,0-7,5 (6H, м), 8,21 (1H, м), 8,29 (1H, c).

(ii) Получение 6-(4-аминофенил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (68 мг) получали в виде порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 9 (v), с использованием 6-[(4-аминофенил)этинил]-N4-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамина (160 мг) и иодида меди(I) (7,2 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,21 (3H, c), 2,44 (3H, c), 5,58 (2H, ушир. c), 6,70 (2H, д, J=9 Гц), 6,99 (1H, д, J=2 Гц), 7,20 (2H, м), 7,56 (1H, д, J=9 Гц), 7,75 (1H, дд, J=2 Гц, 9 Гц), 7,81 (1H, д, J=2 Гц), 8,18 (1H, д, J=2 Гц), 8,32 (1H, c), 9,12 (1H, ушир. c), 11,38 (1H, ушир. c).

Пример 11

Получение 2-метокси-N-{4-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]фенил}ацетамид

К смеси 6-(4-аминофенил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (40 мг), метоксиуксусной кислоты (0,0145 мл) и моногидрата 1-гидроксибензотриазола (38 мг) в N,N-диметилформамиде (1,9 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (54 мг) и триэтиламин (0,079 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл). Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→этилацетат:метанол=85:15) и кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (24 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,21 (3H, c), 2,43 (3H, c), 3,39 (3H, c), 4,04 (2H, c), 6,91 (1H, д, J=2 Гц), 6,99 (1H, д, J=9 Гц), 7,20 (2H, м), 7,7-7,9 (6H, м), 8,17 (1H, д, J=3 Гц), 8,33 (1H, c), 9,07 (1H, ушир. c), 9,97 (1H, ушир. c), 11,52 (1H, ушир. c).

Пример 12

Получение гидрохлорида 6-(4-метоксифенил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение 6-(4-метоксифенил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ола

Этил 3-амино-5-(4-метоксифенил)-1H-пиррол-2-карбоксилат (7,2 г) растворяли в смеси тетрагидрофуран (16 мл)-этанол (32 мл), добавляли формамидин (3,46 г) и смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры тетрагидрофуран выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этанолом (20 мл) и выпавший в осадок порошок отделяли фильтрованием, промывали этанолом (15 мл) и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (769 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,80 (3H, c), 6,76 (1H, c), 6,9-7,1 (3H, м), 7,7-8,0 (2H, м), 11,83 (1H, ушир. c).

(ii) Получение 4-хлор-6-(4-метоксифенил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

6-(4-Метоксифенил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ол (500 мг) суспендировали в смеси N,N-диэтиланилин (1,11 мл)-1,2-дихлорэтан (3,73 мл), добавляли оксихлорид фосфора (2,29 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 110°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывали ледяной водой (20 мл) и доводили до рН 7 или выше добавлением водного аммиака. После разбавления тетрагидрофураном (500 мл) смесь промывали насыщенным раствором соли (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→20:80) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,90 (3H, c), 6,92 (1H, c), 7,05 (2H, д, J=9 Гц), 7,71 (2H, д, J=9 Гц), 8,73 (1H, c).

(iii) Получение гидрохлорида 6-(4-метоксифенил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (11 мг) получали в виде кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 1, с использованием 4-хлор-6-(4-метоксифенил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (13 мг), 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (16 мг) и 1-метил-2-пирролидона (0,2 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,24 (3H, c), 2,46 (3H, c), 3,86 (3H, c), 7,02 (1H, c), 7,14 (2H, д, J=9 Гц), 7,26 (2H, м), 7,80 (1H, дд, J=3 Гц, 9 Гц), 7,90 (1H, д, J=3 Гц), 8,11 (2H, д, J=9 Гц), 8,22 (1H, д, J=3 Гц), 8,72 (1H, c), 11,54 (1H, ушир. c).

Пример 13

Получение (2E)-3-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]-2-пропен-1-ола

(i) Получение (2E)-5-[5-амино-6-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)пиримидин-4-ил]-2-пентен-4-ин-1-ола

Гидроиодид 6-иод-N4-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамин (507 мг) растворяли в смешанном растворителе ацетонитрил (19,4 мл)-триэтиламин (14,5 мл), последовательно добавляли 2-пентен-4-ин-1-ол (106 мг), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (38,8 мг) и иодид меди(I) (13,4 мг). Указанное в заголовке соединение (373 мг) получали в виде порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 9 (iv).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,17 (3H, c), 2,43 (3H, c), 4,12 (2H, м), 5,52 (2H, ушир. c), 6,05 (1H, дт, J=2 Гц, 16 Гц), 6,53 (1H, дт, J=5 Гц, 16 Гц), 6,93 (1H, д, J=9 Гц), 7,20 (2H, м), 7,63 (2H, м), 7,96 (1H, c), 8,15 (1H, д, J=3 Гц), 8,57 (1H, ушир. c).

(ii) Получение (2E)-3-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]-2-пропен-1-ола

Указанное в заголовке соединение (59 мг) получали взаимодействием по аналогичной методике примера 9 (v), с использованием (2E)-5-[5-амино-6-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)пиримидин-4-ил]-2-пентен-4-ин-1-ола (200 мг), иодида меди(I) (9,8 мг) и N,N-диметилформамида (1,29 мл) и кристаллизации из диизопропилового эфира.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,20 (3H, c), 2,43 (3H, c), 4,22 (2H, д, J=3 Гц), 6,45 (1H, м), 6,50 (1H, c), 6,67 (1H, дт, J=16 Гц), 6,98 (1H, д, J=9 Гц), 7,19 (2H, м), 7,72 (1H, дд, J=3 Гц, 9 Гц), 7,80 (1H, д, J=2 Гц), 8,17 (1H, д, J=2 Гц), 8,30 (1H, c), 9,02 (1H, ушир. c), 11,30 (1H, ушир. c).

Пример 14

Получение 6-[3-(аминометил)фенил]-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина(i) Получение трет-бутил 3-{[5-амино-6-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)пиримидин-4-ил]этинил}бензилкарбамата

Гидроиодид 6-иод-N4-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамина (500 мг) растворяли в смешанном растворителе ацетонитрил (14,8 мл)-триэтиламин (11,0 мл) и последовательно добавляли трет-бутил 3-этинилбензилкарбамат (247 мг), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (31,3 мг) и иодид меди(I) (10,2 мг. Указанное в заголовке соединение (376 мг) получали в виде порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 9 (iv).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 2,24 (3H, c), 2,53 (3H, c), 4,00 (2H, ушир. c), 4,32 (2H, д, J=6 Гц), 5,04 (1H, ушир. c), 6,87 (1H, д, J=9 Гц), 7,01 (1H, ушир. c), 7,09-7,5 (9H, м), 8,22 (1H, д, J=2 Гц), 8,34 (1H, c).

(ii) Получение трет-бутил 3-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]бензилкарбамата

Указанное в заголовке соединение (287 мг) получали в виде порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 9 (v), с использованием трет-бутил 3-{[5-амино-6-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)пиримидин-4-ил]этинил}бензилкарбамата (363 мг) и иодида меди(I) (12,9 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (9H, c), 2,17 (3H, c), 2,51 (3H, c), 4,23 (2H, ушир. c), 5,67 (1H, ушир. c), 6,72 (1H, c), 6,82 (1H, д, J=8 Гц), 6,9-7,7 (8H, м), 8,16 (1H, ушир. c), 8,60 (1H, c), 8,66 (1H, ушир. c), 10,64 (1H, ушир. c).

(iii) Получение 6-[3-(аминометил)фенил]-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

трет-Бутил-3-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]бензилкарбамат (230 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (2,3 мл), добавляли 2н. хлористоводородную кислоту (2,3 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 60°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (4,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Растворитель удаляли декантацией и остаток растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), сушили над карбонатом калия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в диизопропиловом эфире, отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (164 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,18 (3H, c), 2,41 (3H, c), 3,92 (2H, ушир. c), 4,86 (2H, ушир. c), 6,9-8,2 (11H, м), 8,33 (1H, c), 9,62 (1H, ушир. c), 12,13 (1H, ушир. c).

Пример 15

Получение 2-метокси-N-{3-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]бензил}ацетамида

Указанное в заголовке соединение (56 мг) получали взаимодействием по аналогичной методике примера 11, с использованием 6-[3-(аминометил)фенил]-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (50 мг), метоксиуксусной кислоты (0,01055 мл), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (23,2 мг), N,N-диметилформамида (2,3 мл), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (32,9 мг) и триэтиламина (0,080 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,27 (3H, c), 2,52 (3H, c), 3,44 (3H, c), 3,98 (2H, c), 4,56 (2H, д, J=6 Гц), 6,65 (1H, c), 6,82 (1H, д, J=2 Гц), 6,93 (1H, д, J=8 Гц), 7,11 (2H, м), 7,3-7,9 (6H, м), 8,22 (1H, м), 8,47 (1H, c), 8,82 (1H, ушир. c), 11,26 (1H, ушир. c).

Пример 16

Получение 6-(аминометил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение трет-бутил 3-[5-амино-6-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)пиримидин-4-ил]-2-пропинилкарбамата

Гидроиодид 6-иод-N4-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамина (500 мг) растворяли в смешанном растворителе ацетонитрил (14,8 мл)-триэтиламин (11,0 мл) и последовательно добавляли трет-бутил 2-пропинилкарбамат (166 мг), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (31,3 мг) и иодид меди(I) (10,2 мг). Указанное в заголовке соединение (303 мг) получали в виде порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 9 (iv).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 2,22 (3H, c), 2,52 (3H, c), 4,06 (2H, ушир. c), 4,17 (2H, д, J=6 Гц), 5,09 (1H, ушир. c), 6,84 (1H, д, J=9 Гц), 7,0 - 7,5 (4H, м), 8,20 (1H, д, J=3 Гц), 8,25 (1H, c).

(ii) Получение трет-бутил[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]метилкарбамата

Указанное в заголовке соединение (212 мг) получали в виде порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 9 (v), с использованием трет-бутил 3-[5-амино-6-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)пиримидин-4-ил]-2-пропинилкарбамата (286 мг) и иодида меди(I) (11,8 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38 (9H, c), 2,20 (3H, c), 2,52 (3H, c), 4,30 (2H, д, J=6 Гц), 5,38 (1H, т, J=6 Гц), 6,32 (1H, ушир. c), 6,83 (1H, д, J=9 Гц), 7,07 (1H, д, J=9 Гц), 7,1-7,4 (4H, м), 7,84 (1H, ушир. c), 8,20 (1H, д, J=2 Гц), 8,50 (1H, c), 9,95 (1H, ушир. c).

(iii) Получение 6-(аминометил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (160 мг) получали в виде порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 14 (iii), с использованием трет-бутил[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]метилкарбамата (165 мг), 2н. хлористоводородной кислоты (1,92 мл) и тетрагидрофурана (1,92 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,17 (3H, c), 2,42 (3H, c), 3,59 (2H, т, J=6 Гц), 3,95 (2H, c), 6,25 (1H, c), 6,86 (1H, c), 6,94 (1H, д, J=8 Гц), 7,1-7,3 (2H, м), 7,78 (2H, м), 8,14 (1H, д, J=3 Гц), 8,26 (1H, c), 9,46 (1H, ушир. c), 11,50 (1H, ушир. c).

Пример 17

Получение (2E)-4-(диметиламино)-N-{[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]метил}-2-бутенамида

Указанное в заголовке соединение (32 мг) получали взаимодействием по аналогичной методике примера 11, с использованием 6-(аминометил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (40 мг), гидрохлорида (2E)-4-(диметиламино)-2-бутеновой кислоты (22 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (22,5 мг), N,N-диметилформамида (2,2 мл), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (31,9 мг) и триэтиламина (0,0928 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,15 (6H, c), 2,19 (3H, c), 2,43 (3H, c), 3,01 (2H, д, J=5 Гц), 4,55 (2H, д, J=5 Гц), 6,12 (1H, д, J=16 Гц), 6,36 (1H, д, J=1 Гц), 6,68 (1H, м), 6,96 (1H, д, J=8 Гц), 7,18 (2H, м), 7,74 (2H, м), 8,16 (1H, д, J=3 Гц), 8,30 (1H, c), 8,70 (1H, т, J=5 Гц), 9,30 (1H, ушир. c), 11,03 (1H, ушир. c).

Пример 18

Получение 6-[(1E)-3-амино-1-пропен-1-ил]-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение (2E)-5-[5-амино-6-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)пиримидин-4-ил]-2-пентен-4-ин-1-илтрет-бутилкарбамата

Гидроиодид 6-иод-N4-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамина (500 мг) растворяли в смешанном растворителе ацетонитрил (14,8 мл)-триэтиламин (11,0 мл) и последовательно добавляли (2E)-2-пентен-4-ин-1-илтрет-бутилкарбамат (194 мг), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (31,3 мг) и иодид меди(I) (10,2 мг). Указанное в заголовке соединение (199 мг) получали в виде порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 9 (iv).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 2,20 (3H, c), 2,52 (3H, c), 3,85 (2H, м), 4,22 (2H, ушир. c), 5,02 (1H, ушир. c), 5,84 (1H, д, J=16 Гц), 6,29 (1H, м), 6,84 (1H, д, J=9 Гц), 7,0-7,5 (5H, м), 8,19 (1H, д, J=2 Гц), 8,26 (1H, c).

(ii) Получение (2E)-3-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]-2-пропенилтрет-бутилкарбамата

Указанное в заголовке соединение (66 мг) получали в виде порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 9 (v), с использованием (2E)-5-[5-амино-6-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)пиримидин-4-ил]-2-пентен-4-ин-1-илтрет-бутилкарбамата (195 мг) и иодида меди(I) (7,63 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, c), 2,12 (3H, c), 2,49 (3H, c), 3,82 (2H, ушир. c), 5,53 (1H, ушир. c), 6,00 (1H, д, J=16 Гц), 6,36 (1H, м), 6,77 (1H, д, J=9 Гц), 7,0-7,5 (4H, м), 8,09 (1H, c), 8,43 (1H, ушир. c), 8,51 (1H, ушир. c), 11,00 (1H, ушир. c).

(iii) Получение 6-[(1E)-3-амино-1-пропен-1-ил]-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (41 мг) получали в виде порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 14 (iii), с использованием (2E)-3-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]-2-пропенилтрет-бутилкарбамата (65 мг), 2н. хлористоводородной кислоты (0,755 мл) и тетрагидрофурана (0,755 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,17 (3H, c), 2,42 (3H, c), 3,41 (2H, м), 6,40 (1H, c), 6,62 (2H, м), 6,96 (1H, д, J=8 Гц), 7,17 (2H, м), 7,95 (2H, м), 8,16 (1H, д, J=3 Гц), 8,28 (1H, c), 10,09 (1H, ушир. c), 12,43 (1H, ушир. c).

Пример 19

Получение 2-метокси-N-{(2E)-3-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]-2-пропенил}ацетамида

Указанное в заголовке соединение (15 мг) получали взаимодействием по аналогичной методике примера 11, с использованием 6-[(1E)-3-аминопропен-1-ил]-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (50 мг), метоксиуксусной кислоты (0,0119 мл), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (26,2 мг), N,N-диметилформамида (2,56 мл), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (37,2 мг) и триэтиламина (0,090 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,20 (3H, c), 2,43 (3H, c), 3,36 (3H, c), 3,88 (2H, c), 3,97 (2H, т, J=5 Гц), 6,32 (1H, м), 6,49 (1H, д, J=1 Гц), 6,56 (1H, д, J=17 Гц), 6,97 (1H, д, J=9 Гц), 7,19 (2H, м), 7,75 (2H, м), 8,15 (1H, д, J=2 Гц), 8,24 (1H, т, J=5 Гц), 8,29 (1H, c), 9,04 (1H, ушир. c), 11,33 (1H, ушир. c).

Пример 20

Получение (2E)-3-[5-этил-4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]-2-пропен-1-ола

(i) Получение 4-иод-6-феноксипиримидин-5-амина

4,6-Дииодпиримидин-5-амин (2,2 г) растворяли в 1-метил-2-пирролидоне (11,5 мл), добавляли фенол (656 мг) и карбонат калия (964 мг) и смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали последовательно водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→20:80) с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г) в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,34 (2H, ушир. c), 7,1-7,5 (5H, м), 7,87 (1H, c).

(ii) Получение 4-((3E)-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-пентен-1-инил)-6-феноксипиримидин-5-амина

4-Иод-6-феноксипиримидин-5-амин (1,0 г) растворяли в смешанном растворителе ацетонитрил (53 мл)-триэтиламин (39 мл) и последовательно добавляли трет-бутил(диметил)[(2E)-2-пентен-4-инилокси]силан (753 мг), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (112 мг) и иодид меди(I) (36,5 мг). Указанное в заголовке соединение (1,07 г) получали в виде кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 9 (iv).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,09 (6H, c), 0,93 (9H, c), 4,32 (2H, м), 4,42 (2H, ушир. c), 6,08 (1H, дт, J=16 Гц, 3 Гц), 6,48 (1H, дт, J=16 Гц, 4 Гц), 7,1-7,5 (5H, м), 8,11 (1H, c).

(iii) Получение 6-((1E)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-1-пропенил)-4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

Указанное в заголовке соединение (409 мг) получали в виде порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 9 (v), с использованием 4-((3E)-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-пентен-1-инил)-6-феноксипиримидин-5-амина (950 мг) и иодида меди(I) (47,4 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,12 (6H, c), 0,95 (9H, c), 4,39 (2H, м), 6,44 (1H, дт, J=16 Гц, 4 Гц), 6,67 (2H, м), 7,1-7,5 (5H, м), 8,48 (1H, c), 9,07 (1H, ушир. c).

(iv) Получение 6-((1E)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-1-пропенил)-5-этил-4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

6-((1E)-3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-1-пропенил)-4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин (100 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,786 мл), добавляли карбонат цезия (102,6 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Иодэтан (0,0231 мл) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и при 40°C в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали последовательно водой (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→50:50) с получением указанного в заголовке соединения (79 мг) в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,14 (6H, c), 0,97 (9H, c), 1,44 (3H, т, J=7 Гц), 4,44 (2H, м), 4,52 (2H, кв, J=7 Гц), 6,58 (1H, дт, J=15 Гц, 4 Гц), 6,74 (1H, c), 6,78 (1H, м), 7,2-7,5 (5H, м), 8,41 (1H, c).

(v) Получение (2E)-3-[5-этил-4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]-2-пропен-1-ола

Смесь 6-((1E)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-1-пропенил)-5-этил-4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (78 мг), 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (61,2 мг), гидрохлорида пиридина (26 мг) и фенола (122 мг) перемешивали при нагревании при 120°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли дихлорметаном (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0 → 80:20) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг) в виде порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (3H, т, J=7 Гц), 2,24 (3H, c), 2,53 (3H, c), 4,31 (2H, кв, J=7 Гц), 4,42 (1H, дд, J=5 Гц, 2 Гц), 6,54 (1H, дт, J=15 Гц, 5 Гц), 6,66 (1H, c), 6,70 (1H, д, J=15 Гц), 6,88 (1H, д, J=8 Гц), 7,0-7,4 (4H, м), 8,20 (1H, д, J=2 Гц), 8,46 (1H, c).

Пример 21

Получение гидрохлорида [4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанола

(i) Получение 3-(5-амино-6-феноксипиримидин-4-ил)-2-пропин-1-ола

4-Иод-6-феноксипиримидин-5-амин (3,0 г) растворяли в смешанном растворителе ацетонитрил (159 мл)-триэтиламин (117 мл) и последовательно добавляли 2-пропин-1-ол (0,669 мл), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (336 мг) и иодид меди(I) (109,5 мг). Указанное в заголовке соединение (2,02 г) получали в виде кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 9 (iv).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,53 (1H, ушир. c), 4,52 (2H, ушир. c), 4,63 (2H, ушир. c), 7,1-7,5 (5H, м), 8,09 (1H, c).

(ii) Получение (4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанола

Указанное в заголовке соединение (1,31 г) получали в виде кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 9 (v), с использованием 3-(5-амино-6-феноксипиримидин-4-ил)-2-пропин-1-ола (1,98 г) и иодида меди(I) (156 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,67 (2H, д, J=5 Гц), 5,45 (1H, т, J=5 Гц), 6,50 (1H, c), 7,2-7,5 (5H, м), 8,26 (1H, c), 12,15 (1H, ушир. c).

(iii) Получение гидрохлорида [4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанола

Указанное в заголовке соединение (142 мг) получали в виде кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 1, с использованием (4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанола (100 мг), 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилина (156 мг), гидрохлорида пиридина (56,7 мг) и 1-метил-2-пирролидона (0,828 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,76 (2H, c), 5,27 (2H, c), 6,50 (1H, д, J=2 Гц), 7,1-7,6 (5H, м), 7,73 (1H, дд, J=3 Гц, 9 Гц), 8,12 (1H, д, J=3 Гц), 8,77 (1H, c), 11,50 (1H, ушир. c).

Пример 22

Получение (2E)-3-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]-2-пропен-1-ола

(i) Получение (2E)-5-(5-амино-6-феноксипиримидин-4-ил)-2-пентен-4-ин-1-ола

4-Иод-6-феноксипиримидин-5-амин (3,5 г) растворяли в смешанном растворителе ацетонитрил (185 мл)-триэтиламин (136 мл) и последовательно добавляли 2-пентен-4-ин-1-ол (1,1 г), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (392 мг) и иодид меди(I) (127 мг). Указанное в заголовке соединение (1,79 г) получали в виде порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 9 (iv).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,48 (1H, ушир. c), 4,33 (2H, дд, J=5 Гц, 2 Гц), 4,45 (2H, ушир. c), 6,12 (1H, дт, J=2 Гц, 16 Гц), 6,54 (1H, дт, J=16 Гц, 5 Гц), 7,1-7,5 (5H, м), 8,11 (1H, c).

(ii) Получение (2E)-3-(4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-пропен-1-ола

Указанное в заголовке соединение (1,25 г) получали в виде кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 9 (v), с использованием (2E)-5-(5-амино-6-феноксипиримидин-4-ил)-2-пентен-4-ин-1-ола (1,7 г) и иодида меди(I) (268 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,38 (1H, ушир. c), 4,41 (2H, д, J=4 Гц), 6,58 (1H, дт, J=3 Гц, 16 Гц), 6,66 (1H, c), 6,75 (1H, д, J=16 Гц), 7,2-7,5 (5H, м), 8,48 (1H, c), 9,73 (1H, ушир. c).

(iii) Получение (2E)-3-(4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-пропенилбензоата

(2E)-3-(4-Фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-пропен-1-ол (1,0 г) суспендировали в тетрагидрофуране (20 мл) и последовательно добавляли триэтиламин (0,651 мл) и бензоилхлорид (0,86 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 2 ч, разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→0:100) с получением указанного в заголовке соединения (1,08 г) в виде кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,03 (2H, д, J=6 Гц), 6,52 (1H, м), 6,72 (1H, дт, J=16 Гц, 2 Гц), 6,80 (1H, д, J=16 Гц), 7,1-7,7 (8H, м), 8,08 (2H, м), 8,50 (1H, c), 9,27 (1H, ушир. c).

(iv) Получение (2E)-3-(5-метил-4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-пропенилбензоата

(2E)-3-(4-Фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-пропенилбензоат (500 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл) и последовательно добавляли карбонат калия (279 мг) и иодметан (0,1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч, воду (30 мл) добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→50:50) с получением указанного в заголовке соединения (301 мг) в виде кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,14 (3H, c), 5,08 (2H, дд, J=6 Гц, 1 Гц), 6,66 (1H, м), 6,84 (1H, c), 6,85 (1H, д, J=16 Гц), 7,2-7,7 (8H, м), 8,10 (2H, д, J=9 Гц), 8,42 (1H, c).

(v) Получение (2E)-3-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]-2-пропен-1-ола

Смесь (2E)-3-(5-метил-4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-пропенилбензоата (100 мг), 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилина (130 мг), гидрохлорида пиридина (36 мг) и 1-метил-2-пирролидона (0,518 мл) перемешивали при нагревании при 140°C в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси тетрагидрофуран (0,518 мл)-этанол (0,518 мл), добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,518 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли смесь тетрагидрофуран-этилацетат (1:1, 50 мл) и насыщенный раствор соли (30 мл) и смесь экстрагировали. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0 → 85:15) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг) в виде кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,00 (3H, c), 4,21 (2H, т, J=4 Гц), 5,07 (1H, т, J=5 Гц), 5,23 (2H, c), 6,58 (1H, м), 6,68 (1H, c), 6,80 (1H, д, J=16 Гц), 7,1-7,8 (7H, м), 8,21 (1H, c), 8,49 (1H, ушир. c).

Пример 23

Получение (2E)-3-[5-метил-4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]-2-пропен-1-ола

Указанное в заголовке соединение (60 мг) получали в виде кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 22 (v), с использованием (2E)-3-(5-метил-4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-пропенилбензоата (100 мг), 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (111 мг), гидрохлорида пиридина (36 мг) и 1-метил-2-пирролидона (0,518 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,16 (3H, c), 2,43 (3H, c), 4,02 (3H, c), 4,22 (2H, ушир. c), 5,07 (1H, т, J=5 Гц), 6,60 (1H, м), 6,69 (1H, c), 6,80 (1H, д, J=16 Гц), 6,93 (1H, д, J=9 Гц), 7,1-7,6 (5H, м), 8,16 (1H, д, J=2 Гц), 8,23 (1H, c), 8,54 (1H, ушир. c).

Пример 24

Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-[(3,4-диметоксифенил)сульфонил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Гидрохлорид N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (150 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) и карбонат калия (102 мг) и (3,4-диметоксифенил)сульфонилхлорид (96,9 мг) последовательно добавляли при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали два раза водой (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→0:100) с получением указанного в заголовке соединения (95 мг) в виде порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,68 (3H, c), 3,86 (3H, c), 5,16 (2H, c), 6,76 (1H, д, J=4 Гц), 6,82 (1H, д, J=9 Гц), 6,97 (1H, д, J=9 Гц), 7,02 (1H, м), 7,1-7,4 (5H, м), 7,55 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 7,79 (1H, д, J=4 Гц), 7,94 (1H, д, J=3 Гц), 8,52 (1H, c), 9,39 (1H, ушир. c).

Пример 25

Получение 5-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-2-этилфуроата

(i) Получение 5-[(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил]-2-этилфуроата

К суспензии 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (500 мг) в N,N-диметилформамиде (6,5 мл) добавляли карбонат калия (541 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 15 мин при подогреве смеси до комнатной температуры. Добавляли к реакционной смеси 5-(хлорметил)-2-этилфуроат (737 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали смешанным растворителем (40 мл×3) этилацетат-тетрагидрофуран (1/1). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (20 мл×3) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель, элюент: гексан/этилацетат=80/20→10/90). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (825 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,36 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,75 (2H, c), 6,30 (1H, ддд, J=0,9, 2,1, 2,7 Гц), 6,80 (1H, т, J=3,9 Гц), 7,10 (1H, т, J=3,3 Гц), 7,63 (1H, дд, J=2,7, 3,3 Гц), 8,73 (1H, д, J=3,9 Гц).

(ii) Получение 5-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-2-этилфуроата

К раствору 5-[(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил]-2-этилфуроата (200 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (1,3 мл) добавляли 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилин (247 мг) и смесь нагревали до 140°C и перемешивали в течение 2 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли ее 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель, элюент: этилацетат/метанол=10/0→8/2). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (307 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,34 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,38 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,14 (2H, c), 5,49 (2H, c), 6,45 (1H, д, J=3,4 Гц), 6,63 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,94 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,03 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,26-7,38 (6H, м), 7,43 (1H, дд, J=2,6, 8,8 Гц), 7,65 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,50 (1H, c).

Пример 26

Получение 5-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-2-фуранкарбоновой кислоты

К раствору 5-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-2-этилфуроата (280 мг) в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (1,34 мл) и этанола (1,34 мл) вводили 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,34 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Добавляли к реакционной смеси 1н. хлористоводородную кислоту (1,34 мл) и воду (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали водой (10 мл×3) и диизопропиловым эфиром (10 мл×3) и сушили при пониженном давлении (80°C) с получением указанного в заголовке соединения (178 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 5,24 (2H, c), 5,89 (2H, c), 6,37 (1H, д, J=3,3 Гц), 6,54 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,10 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,21 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,32 (2H, т, J=6,6 Гц), 7,48 (2H, т, J=8,1 Гц), 7,73 (2H, д, J=9,6 Гц), 8,29 (1H, c), 8,57 (1H, ушир. c).

Пример 27

Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-{4-[(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

К раствору 4-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}бензойной кислоты (120 мг) в N,N-диметилформамиде (2,4 мл) добавляли цис-2,6-диметилпиперазин (95 мг) и 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ол (65 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N'-этилкарбодиимида (92 мг) и триэтиламин (0,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (20 мл×3) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (основный силикагель, элюент: этилацетат/метанол=10/0→9/1). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь хлороформ-диизопропиловый эфир (3/7), полученный осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (85 мг) в виде белых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,13 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,66 (4H, ушир. c), 2,69 (2H, ушир.), 3,41 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 4,60 (1H, ушир.д, J=13,5 Гц), 5,08 (2H, c), 5,56 (2H, c), 6,28 (1H, c), 6,68 (1H, дд, J=2,1, 5,4 Гц), 6,82 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,00 (2H, дт, J=2,1, 8,7 Гц), 7,15-7,21 (4H, м), 7,25 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,30-7,38 (4H, м), 7,48 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,48 (1H, c).

Пример 28

Получение N-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

К раствору 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (63 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,8 мл) добавляли 3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)анилин (149 мг), смесь нагревали до 140°C и перемешивали в течение 2 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали смешанным растворителем (25 мл×3) этилацетат-тетрагидрофуран (1/1). Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (основный силикагель, элюент: этилацетат/метанол=10/0→8/2). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь хлороформ-диизопропиловый эфир (1/9), полученный осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (112 мг) в виде бледно-желтых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 5,27 (2H, c), 6,48 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,37 (1H, дд, J=5,1, 7,5 Гц), 7,55-7,60 (2H, м), 7,66 (1H, c), 7,89 (1H, т, J=7,5 Гц), 8,20 (1H, дд, J=1,5, 2,4 Гц), 8,35 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,60 (1H, дд, J=0,6, 4,8 Гц), 9,25 (1H, c), 12,78 (1H, c).

Пример 29

Получение 5-[(4-{[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил]-2-этилфуроата

К раствору 5-[(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил]-2-этилфуроата (300 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (2,0 мл) добавляли 3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)анилин (360 мг) и смесь нагревали до 140°C и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл) и экстрагировали смешанным растворителем (45 мл×3) этилацетат-тетрагидрофуран (1/1). Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (основный силикагель, элюент: этилацетат/метанол=10/0→8/2). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь хлороформ-диизопропиловый эфир (1/9), полученный осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (440 мг) в виде бледно-желтых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,36 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,33 (2H, c), 5,91 (2H, c), 6,39 (1H, д, J=3,4 Гц), 6,57 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,12 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,23 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,43 (1H, дд, J=4,8, 7,8 Гц), 7,50 (1H, дд, J=2,2, 9,2 Гц), 7,61 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,75 (2H, c), 7,90 (1H, дт, J=1,2, 7,8 Гц), 8,14 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,30 (1H, c), 8,55 (1H, ушир. c).

Пример 30

Получение 5-[(4-{[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил]-2-фуранкарбоновой кислоты

К раствору 5-[(4-{[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил]-2-этилфуроата (440 мг) в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (2,0 мл) и этанола (2,0 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли к реакционной смеси 1н. хлористоводородную кислоту (2,0 мл) и воду (25 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали водой (10 мл×3) и диизопропиловым эфиром (10 мл×3) и сушили при пониженном давлении (80°C) с получением указанного в заголовке соединения (310 мг) в виде белых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 5,27 (2H, c), 5,88 (2H, c), 6,35 (1H, д, J=3,4 Гц), 6,53 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,08 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,20 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,37 (1H, дд, J=4,8,7,8 Гц), 7,47 (1H, дд, J=2,2, 9,2 Гц), 7,58 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,73 (2H, c), 7,88 (1H, т, J=1,2, 7,8 Гц), 8,27 (1H, c), 8,53 (1H, ушир. c), 8,59 (1H, д, J=4,8 Гц).

Пример 31

Получение 2-(3,5-дихлорфенокси)-5-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)этилбензоата

К раствору 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (61 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,8 мл) добавляли 5-амино-2-(3,5-дихлорфенокси)этилбензоат (186 мг) и смесь нагревали до 140°C и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали смешанным растворителем (25 мл×3) этилацетат-тетрагидрофуран (1/1). Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (основный силикагель, элюент: гексан/этилацетат=8/2→0/10). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат добавляли к остатку, полученный осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (149 мг) в виде бледно-желтых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,10 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,18 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,52 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,90 (2H, т, J=3,0 Гц), 7,28 (1H, дд, J=1,8, 2,8 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,8 Гц), 7,71 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,36 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,39 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,60 (1H, c), 11,15 (1H, c).

Пример 32

Получение 2-(3,5-дихлорфенокси)-5-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)бензойной кислоты

К раствору 2-(3,5-дихлорфенокси)-5-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)этилбензоата (100 мг) в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (0,68 мл) и этанола (0,68 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,68 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли к реакционной смеси 1н. хлористоводородную кислоту (0,68 мл) и воду (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали водой (10 мл×3) и диизопропиловым эфиром(10 мл×3) и сушили при пониженном давлении (80°C) с получением указанного в заголовке соединения (76 мг) в виде белых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 6,52 (1H, д, J=1,2 Гц), 6,90 (2H, т, J=1,2 Гц), 7,28 (2H, дт, J=3,0, 5,1 Гц), 7,71 (1H, т, J=2,7 Гц), 8,29 (1H, дд, J=2,7, 8,7 Гц), 8,37 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,40 (1H, д, J=1,2 Гц), 9,59 (1H, c), 11,18 (1H, ушир. c).

Пример 33

Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-этил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение 4-хлор-5-этил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

К суспензии 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (200 мг) в N,N-диметилформамиде (1,3 мл) добавляли карбонат калия (269 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали, давая нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин. Иодэтан (305 мг) добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (20 мл×3) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель, элюент: гексан/этилацетат=80/20→10/90). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (187 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,52 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,55 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,73 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,51 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,70 (1H, c).

(ii) Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-этил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

К раствору 4-хлор-5-этил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (85 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,94 мл) добавляли 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилин (177 мг). Указанное в заголовке соединение (98 мг) получали в виде бледно-пурпурных порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 29.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,56 (3H, т, J=7,4 Гц), 4,33 (2H, кв, J=7,4 Гц), 5,15 (2H, c), 6,51 (1H, ушир. c), 6,58 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,72 (2H, c), 6,95 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,02 (1H, м), 7,21 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,25 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,33-7,40 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,49 (1H, ушир. c).

Пример 34

Получение 5-этил-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

К раствору 4-хлор-5-этил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (85 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,94 мл) добавляли 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилин (150 мг). Указанное в заголовке соединение (67 мг) получали в виде белых порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 29.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,57 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,25 (3H, c), 2,53 (3H, c), 4,35 (2H, кв, J=7,4 Гц), 6,58 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,67 (1H, ушир. c), 6,89 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,13 (1H, дд, J=3,0, 8,7 Гц), 7,25 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,34 (1H, дд, J=2,6, 8,7 Гц), 7,42 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,23 (1H, д, 1H, J=2,5 Гц), 8,50 (1H, c).

Пример 35

Получение N-бензил-N'-[3-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил]мочевины

К раствору 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (100 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (1,3 мл) добавляли N-(3-аминофенил)-N'-бензилмочевину (220 мг), смесь нагревали до 140°C и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали смешанным растворителем (30 мл×3) этилацетат-тетрагидрофуран (1/1). Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (основный силикагель, элюент: этилацетат/метанол=100/0→85/15). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, полученный осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (97 мг) в виде бледно-желтых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 4,32 (2H, д, J=5,8 Гц), 6,47 (1H, c), 6,63 (1H, т, J=5,8 Гц), 7,02 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,16-7,32 (6H, м), 7,62 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,98 (1H, c), 8,33 (1H, c), 8,63 (1H, c), 9,15 (1H, c), 11,22 (1H, c).

Пример 36

Получение 4-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-N-(2-гидроксиэтил)бензамида

К раствору 4-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}бензойной кислоты (126 мг) в N,N-диметилформамиде (1,2 мл) добавляли гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N'-этилкарбодиимида (72 мг) и 1-гидроксипирролидин-2,5-дион (43 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К полученной реакционной смеси добавляли по каплям раствор 2-аминоэтанола (23 мг) в смешанном растворителе из N,N-диметилформамида (1,2 мл) и 10% водного гидрокарбоната натрия (1,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (25 мл×3) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (основный силикагель, элюент: этилацетат/метанол=10/0→8/2). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь хлорформ-диизопропиловый эфир (1/4), полученный осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (105 мг) в виде белых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,27 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,41-3,48 (2H, м), 4,68 (1H, т, J=5,9 Гц), 5,21 (2H, c), 5,84 (2H, c), 6,56 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,08 (2H, т, J=7,5 Гц), 7,27-7,35 (3H, м), 7,46 (1H, дт, J=5,8, 8,1 Гц), 7,64 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,73 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,82 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,27 (2H, c), 8,33 (1H, т, J=5,4 Гц).

Пример 37

Получение N-(3-амино-3-оксопропил)-4-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}бензамида

Указанное в заголовке соединение (83 мг) получали в виде белых порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 27, с использованием 4-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}бензойной кислоты (120 мг) и гидрохлорида β-аланинамида (45 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,29 (1H, т, J=7,2 Гц), 3,37-3,42 (4H, м), 5,21 (2H, c), 5,83 (2H, c), 6,56 (1H, д, J=3,3 Гц), 6,80 (1H, ушир. c), 7,06 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,18 (2H, т, J=9,0 Гц), 7,29-7,34 (4H, м), 7,46 (1H, дт, J=5,8, 7,9 Гц), 7,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,81 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,26 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,40 (1H, т, J=5,7 Гц).

Пример 38

Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-(2-этоксиэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение 4-хлор-5-(2-этоксиэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

К суспензии 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (500 мг) в N,N-диметилформамиде (4,5 мл) добавляли карбонат цезия (1324 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали, давая нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин. 1-Бром-2-этоксиэтан (1016 мг) добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (120 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (100 мл×3) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель, элюент: гексан/этилацетат=85/15→20/80). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (697 мг) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,13 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6,9 Гц), 3,78 (2H, т, J=5,1 Гц), 4,67 (2H, т, J=5,1 Гц), 6,71 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,59 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,70 (1H, c).

(ii) Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-(2-этоксиэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

К раствору 4-хлор-5-(2-этоксиэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (90 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,7 мл) добавляли 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилин (151 мг), смесь нагревали до 140°C и перемешивали в течение 7 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (основный силикагель, элюент: этилацетат/метанол=10/0 → 8/2). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из диизопропилового эфира, отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (90 мг) в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,63 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,90 (2H, т, J=4,4 Гц), 4,50 (2H, т, J=4,4 Гц), 5,13 (2H, c), 6,61 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,94 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,01 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,17-7,25 (3H, м), 7,35 (1H, дт, J=5,6, 7,9 Гц), 7,47 (1H, дд, J=1,3, 8,9 Гц), 7,64 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,48 (1H, c), 8,79 (1H, c).

Пример 39

Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение 4-хлор-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

К суспензии 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (320 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли карбонат калия (452 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали, давая нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин. Иодметан (444 мг) добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (20 мл×3) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель, элюент: гексан/этилацетат=80/20→10/90). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (325 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 4,16 (3H, c), 6,70 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,42 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,69 (1H, c).

(ii) Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

К раствору 4-хлор-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (100 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (1,0 мл) добавляли 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилин (225 мг), смесь нагревали до 140°C и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат=95/5→0/100). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смешанного растворителя из диизопропилового эфира и хлороформа, отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (121 мг) в виде бледно-пурпурных порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 4,14 (3H, c), 5,24 (2H, c), 6,42 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,16-7,23 (2H, м), 7,29-7,34 (2H, м), 7,44-7,56 (3H, м), 7,78 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,24 (1H, c), 8,36 (1H, c).

Пример 40

Получение 5-метил-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

К раствору 4-хлор-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (100 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (1,0 мл) добавляли 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилин (192 мг). Указанное в заголовке соединение (106 мг) получали в виде белых порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 39 (ii).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,17 (3H, c), 2,44 (3H, c), 4,15 (3H, c), 6,43 (1H, дд, J=0,9, 3,0 Гц), 6,94 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,18 (1H, дд, J=3,0, 8,4 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,56 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,17 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,25 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,40 (1H, c), 8,63 (1H, c).

Пример 41

Получение 2-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этанола

(i) Получение 5-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

К суспензии 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (307 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли карбонат цезия (977 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали, давая нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли трет-бутил(2-иодэтокси)диметилсилан (839 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (30 мл×3) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель, элюент: гексан/этилацетат=85/15→10/90). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (591 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,95 (9H, c), 4,10 (2H, т, J=5,2 Гц), 4,76 (2H, т, J=5,2 Гц), 6,87 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,57 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,85 (1H, c).

(ii) Получение 2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этанола

К раствору 5-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (560 мг) в тетрагидрофуране (1,7 мл) добавляли тетрабутиламмонийфторид (1M тетрагидрофурановый раствор) (2,69 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (30 мл×3) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель, элюент: этилацетат/метанол=10/0→9/1). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (391 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,13 (2H, тд, J=6,3, 12,6 Гц), 4,66 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,72 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,57 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,70 (1H, c).

(iii) Получение 2-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этанола

К раствору 2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этанола (130 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (1,3 мл) добавляли 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилин (193 мг) и реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 2 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и добавляли к ней этилацетат (20 мл). Полученный осадок перекристаллизовывали из смешанного растворителя гексан-метанол (3/7), отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (206 мг) в виде бледно-пурпурных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,86 (2H, т, J=4,3 Гц), 4,54 (2H, м), 5,24 (2H, c), 6,23 (1H, ушир. c), 6,53 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,18 (1H, дт, J=2,6, 8,1 Гц), 7,25 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,29-7,34 (2H, м), 7,43-7,51 (2H, м), 7,70 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,78 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,37 (1H, ушир. c), 9,82 (1H, ушир. c).

Пример 42

Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-пропил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение 4-хлор-5-пропил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

К суспензии 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (150 мг) в N,N-диметилформамиде (1,6 мл) добавляли карбонат цезия (798 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали, давая нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1-бромпропан (301 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (30 мл×3) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель, элюент: гексан/этилацетат=90/10→20/80). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (161 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 0,96 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,86-1,98 (2H, м), 4,44 (2H, т, J=7,5 Гц), 6,73 (1H, т, J=3,3 Гц), 7,48 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,70 (1H, c).

(ii) Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-пропил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

К раствору 4-хлор-5-пропил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (80 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,8 мл) добавляли 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилин (193 мг) и реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 2 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/метанол=100/0→95/5). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смешанный растворитель из диизопропилового эфира и хлороформа. Полученный осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (96 мг) в виде бледно-пурпурного порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,85 (3H, т, J=6,0 Гц), 1,81 (2H, кв, J=6,9 Гц), 4,42 (2H, т, J=6,9 Гц), 5,18 (2H, c), 6,47 (1H, дд, J=1,8, 3,0 Гц), 7,02 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,06 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,21-7,49 (4H, м), 7,71 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,77 (1H, ушир. c), 8,07 (1H, ушир. c), 8,34 (1H, д, J=2,1 Гц).

Пример 43

Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-изобутил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение 4-хлор-5-изобутил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

К суспензии 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (150 мг) в N,N-диметилформамиде (1,6 мл) добавляли карбонат цезия (478 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали, давая нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1-бром-2-метилпропан (336 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (30 мл×3) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель, элюент: гексан/этилацетат=90/10→20/80). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (210 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 0,94 (6H, д, J=6,6 Гц), 2,14-2,27 (1H, м), 4,26 (2H, д, J=7,5 Гц), 6,72 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,46 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,70 (1H, c).

(ii) Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-изобутил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (89 мг) получали в виде бледно-пурпурного порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 42 (ii), с использованием раствора 4-хлор-5-изобутил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (90 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,8 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,83 (6H, д, J=6,3 Гц), 2,08 (1H, м), 4,24 (2H, д, J=7,5 Гц), 5,17 (2H, c), 6,47 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,02 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,22-7,29 (2H, м), 7,32 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,40 (1H, дт, J=6,0, 8,1 Гц), 7,46 (1H, дд, J=2,7, 9,0 Гц), 7,73 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,79 (1H, c), 8,09 (1H, ушир. c).

Пример 44

Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-(тетрагидрофуран-2-илметил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение 4-хлор-5-(тетрагидрофуран-2-илметил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

К суспензии 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (150 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли карбонат цезия (478 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали, давая нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 2-(бромметил)тетрагидрофуран (242 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 26 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (30 мл×3) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель, элюент: гексан/этилацетат=90/10→20/80). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (200 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,47-1,64 (1H, м), 1,85-2,17 (3H, м), 3,75-3,90 (2H, м), 4,18-4,31 (1H, м), 4,42-4,53 (1H, м), 4,71 (1H, дд, J=3,4, 14,6 Гц), 6,74 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,63 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,70 (1H, c).

(ii) Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-(тетрагидрофуран-2-илметил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (139 мг) получали в виде белого порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 42 (ii), с использованием раствора 4-хлор-5-(тетрагидрофуран-2-илметил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (200 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (1,6 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,56-1,65 (2H, м), 1,78-1,80 (1H, м), 1,97-2,07 (1H, м), 3,70 (2H, м), 4,17-4,19 (1H, м), 4,43 (1H, дд, J=6,0, 15,0 Гц), 4,67 (1H, д, J=13,8 Гц), 5,21 (2H, c), 7,14 (1H, дд, J=8,1 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,27-7,48 (4H, м), 7,61 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,78 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,25 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,60 (1H, д, J=1,2 Гц), 9,03 (1H, c).

Пример 45

Получение 3-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}метилбензоата

(i) Получение 3-[(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил]метилбензоата

К суспензии 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (300 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли карбонат цезия (955 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали, давая нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 3-(бромметил)метилбензоат (671 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали смешанным растворителем (40 мл×3) этилацетат-тетрагидрофуран (1/1). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (120 мл×3) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель, элюент: гексан/этилацетат=80/20→10/90). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь хлороформ-диизопропиловый эфир (4/1), полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (319 мг) в виде бледно-коричневого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 3,90 (3H, c), 5,77 (2H, c), 6,82 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,19 (1H, дд, J=1,2, 7,8 Гц), 7,41 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,54 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,82 (1H, c), 7,98 (1H, дт, J=1,2, 7,8 Гц), 8,73 (1H, c).

(ii) Получение 3-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}метилбензоата

К раствору 3-[(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил]метилбензоата (670 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (3,0 мл) добавляли 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилин (549 мг) и реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 1,5 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (основный силикагель, элюент: гексан/этилацетат=9/1→0/10). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1010 мг) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 3,93 (3H, c), 5,08 (2H, c), 5,60 (2H, c), 6,39 (1H, c), 6,67 (1H, д, J=3,4 Гц), 6,82 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,01 (2H, дд, J=2,6, 8,8 Гц), 7,16-7,40 (3H, м), 7,56 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,94 (1H, c), 8,09 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,47 (1H, c).

Пример 46

Получение 3-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}бензойной кислоты

К раствору 3-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}метилбензоата (800 мг) в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (4,0 мл) и метанола (4,0 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (4,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли к реакционной смеси 1н. хлористоводородную кислоту (4,0 мл) и воду (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали водой (10 мл×3) и диизопропиловым эфиром (10 мл×3) и сушили при пониженном давлении (80°C) с получением указанного в заголовке соединения (610 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 5,21 (2H, c), 5,86 (2H, c), 6,57 (1H, дд, J=1,5, 3,3 Гц), 7,14-7,51 (8H, м), 7,58 (1H, дд, J=1,5, 2,4 Гц), 7,69 (1H, c), 7,78 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,84 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,27 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,30 (1H, c).

Пример 47

Получение 5-(2-этоксиэтил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

К раствору 4-хлор-5-(2-этоксиэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (160 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (1,4 мл) добавляли 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилин (228 мг) и реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 2 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (40 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат=90/10→0/100). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (191 мг) в виде бесцветного прозрачного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (3H, дт, J=2,1, 7,2 Гц), 2,14 (3H, c), 2,52 (3H, c), 3,65 (2H, кв, J=7,2 Гц), 3,92 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,54 (2H, т, J=4,5 Гц), 6,62 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,11 (1H, дд, J=2,7, 8,4 Гц), 7,20 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,40 (1H, дд, J=2,7, 8,4 Гц), 7,51 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,26 (1H, дд, J=0,6, 2,7 Гц), 8,50 (1H, c), 8,84 (1H, ушир. c).

Пример 48

Получение N-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-5-(2-этоксиэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

К раствору 4-хлор-5-(2-этоксиэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (160 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (1,4 мл) добавляли 3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)анилин (250 мг). Указанное в заголовке соединение (160 мг) получали в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 42 (ii).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,64 (2H, кв, J=7,2 Гц), 3,91 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,51 (2H, т, J=7,2 Гц), 5,27 (2H, c), 6,12 (1H, c), 6,61 (1H, д, J=3,3 Гц), 6,97 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,18 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,42 (1H, дд, J=2,7, 8,7 Гц), 7,66 (1H, c), 7,69 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,76 (1H, дт, J=1,5, 8,7 Гц), 8,49 (1H, c), 8,60 (1H, д, J=4,5 Гц), 8,81 (1H, c).

Пример 49

Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-(2-фторэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение 4-хлор-5-(2-фторэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

К суспензии 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (100 мг) в N,N-диметилформамиде (0,6 мл) добавляли карбонат цезия (281 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали, давая нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1-бром-2-фторэтан (124 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (20 мл×3) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель, элюент: гексан/этилацетат=90/10→0/10). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (110 мг) в виде бесцветного прозрачного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 4,64-4,69 (1H, м), 4,75-4,79 (1H, м), 4,91 (2H, д, J=5,1 Гц), 6,77 (1H, дд, J=1,4, 3,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=3,4 Гц), 8,73 (1H, c).

(ii) Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-(2-фторэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (124 мг) получали в виде белых порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 39 (ii), с использованием раствора 4-хлор-5-(2-фторэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (110 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (1,0 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 4,65(2H, дт, J=4,0, 29,0 Гц), 4,90(2H, дт, J=4,0, 47,2 Гц), 5,14 (2H, c), 6,65 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,93 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,21-7,41 (6H, м), 7,55 (1H, c), 8,48 (1H, c).

Пример 50

Получение 3-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-N-(2-гидроксиэтил)бензамида

Указанное в заголовке соединение (93 мг) получали в виде белых порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 36, с использованием 3-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}бензойной кислоты (126 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,26-3,48 (4H, м), 4,71 (1H, т, J=5,6 Гц), 5,21 (2H, c), 5,83 (2H, c), 6,55 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,06-7,52 (7H, м), 7,61-7,72 (4H, м), 7,80 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,26 (2H, c), 8,39 (1H, м).

Пример 51

Получение этил[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]ацетата

(i) Получение этил(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетата

К суспензии 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (200 мг) в N,N-диметилформамиде (1,3 мл) добавляли карбонат цезия (615 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали, давая нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли этилбромацетат (326 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (20 мл×3) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель, элюент: гексан/этилацетат=90/10→0/10). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (210 мг) в виде белых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,29 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,27 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,21 (2H, c), 6,80 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,45 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,74 (1H, c).

(ii) Получение этил[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]ацетата

К раствору этил(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетата (140 мг) в изопропиловом спирте (0,6 мл) добавляли 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилин (188 мг) и смесь перемешивали на масляной бане при температуре 110°C в течение 2 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (основный силикагель, элюент: этилацетат/метанол=10/0→9/1). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. Диизопропиловый эфир добавляли к остатку, полученный осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (210 мг) в виде белых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,35 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,25 (3H, c), 2,53 (3H, c), 4,35 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,96 (2H, c), 6,64 (1H, д, J=3,4 Гц), 6,90 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,08 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,09 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,22 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,44 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,17 (1H, ушир. c), 8,26 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,53 (1H, c).

Пример 52

Получение [4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение (101 мг) получали в виде белого порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 46, с использованием этил[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]ацетата (200 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,43 (3H, c), 2,51 (3H, c), 5,30 (2H, c), 6,49 (1H, c), 6,92 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,20-7,25 (2H, м), 7,37-7,44 (2H, м), 7,62 (1H, c), 8,17 (1H, c), 8,31 (1H, c).

Пример 53

Получение 3-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пропан-1-ола

(i) Получение 5-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)-4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

К суспензии 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (400 мг) в N,N-диметилформамиде (2,6 мл) добавляли карбонат цезия (957 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали, давая нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилан (979 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (30 мл×3) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель, элюент: гексан/этилацетат=85/15→10/90). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (630 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 0,95 (9H, c), 2,83 (2H, т, J=5,2 Гц), 4,10 (2H, т, J=5,2 Гц), 4,76 (2H, т, J=5,2 Гц), 6,87 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,71 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,85 (1H, c).

(ii) Получение 3-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)пропан-1-ола

Указанное в заголовке соединение (320 мг) получали в виде белых порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 41 (ii), с использованием 5-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)-4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (600 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,13 (2H, дт, J=6,3, 12,6 Гц), 3,65 (2H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 4,66 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,72 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,57 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,70 (1H, c).

(iii) Получение 3-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пропан-1-ола

Указанное в заголовке соединение (180 мг) получали в виде бледно-пурпурных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 41 (iii), с использованием 3-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)пропан-1-ола (100 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,98 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,39 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,66 (2H, т, J=6,0 Гц), 5,30 (2H,c), 6,66 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,19 (1H, дт, J=1,9, 8,3 Гц), 7,29-7,34 (3H, м), 7,44-7,52 (2H, м), 7,72 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,00 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,66 (1H, c), 9,97 (1H, c).

Пример 54

Получение N-(2-гидроксиэтил)-2-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]ацетамида

Указанное в заголовке соединение (38 мг) получали в виде белого порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 36, с использованием [4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фениламино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)уксусной кислоты (70 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,17 (3H, c), 2,43 (3H, c), 3,24 (2H, дд, J=5,6, 11,3 Гц), 3,47 (2H, дд, J=5,6, 11,3 Гц), 4,86 (1H, т, J=5,3 Гц), 5,04 (2H, c), 6,49 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,97 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,15 (1H, дд, J=2,8, 8,5 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,54-7,57 (3H, м), 8,16 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,30 (1H, c), 8,91 (1H, т, J=5,6 Гц), 10,10 (1H, c).

Пример 55

Получение N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5-(4,4,4-трифторбутил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение 4-хлор-5-(4,4,4-трифторбутил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

К суспензии 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (250 мг) в N,N-диметилформамиде (1,6 мл) добавляли карбонат цезия (675 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали, давая нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 4-бром-1,1,1-трифторбутан (466 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (20 мл×3) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель, элюент: гексан/этилацетат=9/1→0/10). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (440 мг) в виде бесцветного прозрачного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,17 (4H, м), 4,57 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,76 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,47 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,72 (1H, c).

(ii) Получение N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5-(4,4,4-трифторбутил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (171 мг) получали в виде бесцветного масла взаимодействием по аналогичной методике примера 38, с использованием 4-хлор-5-(4,4,4-трифторбутил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (150 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,00-2,17 (4H, м), 2,25 (3H, c), 2,53 (3H, c), 4,29 (2H, т, J=6,9 Гц), 6,54 (1H, ушир. c), 6,63 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,88 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,13 (1H, дд, J=2,6, 8,5 Гц), 7,20 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,23 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,26 (1H, c), 7,32 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,23 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,54 (1H, c).

Пример 56

Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-[2-(2-этоксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение 4-хлор-5-[2-(2-этоксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

К суспензии 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (300 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли карбонат цезия (728 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали, давая нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1-бром-2-(2-этоксиэтокси)этан (496 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (20 мл×3) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель, элюент: гексан/этилацетат=9/1→0/10). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (440 мг) в виде бесцветного прозрачного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,17 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,40-3,58 (6H, м), 3,87 (2H, т, J=5,1 Гц), 4,69 (2H, т, J=5,1 Гц), 6,70 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,63 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,69 (1H, c).

(ii) Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-[2-(2-этоксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

К раствору 4-хлор-5-[2-(2-этоксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (150 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (1,1 мл) добавляли 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилин (189 мг) и реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 1 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (основный силикагель, элюент: этилацетат/метанол=100/0→95/5). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (146 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,09 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,36 (2H, кв, J=6,9 Гц), 3,51 (2H, т, J=4,2 Гц), 3,71 (2H, т, J=4,5 Гц), 3,98 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,51 (2H, т, J=4,2 Гц), 5,24 (2H, c), 6,60 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,00 (2H, т, J=7,2 Гц), 7,17-7,37 (2H, м), 7,50 (1H, дд, J=2,7, 8,8 Гц), 7,68 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,47 (1H, c), 8,68 (1H, c).

Пример 57

Получение 5-[2-(2-этоксиэтокси)этил]-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (98 мг) получали в виде бесцветного масла взаимодействием по аналогичной методике примера 47, с использованием 4-хлор-5-[2-(2-этоксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (150 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,93 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,24 (3H, c), 2,74 (3H, c), 3,23 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,37-3,40 (2H, м), 3,56-3,59 (2H, м), 3,86 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,89 (2H, т, J=4,5 Гц), 6,72 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,58-7,66 (2H, м), 7,91 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,05 (1H, т, J=3,0 Гц), 8,09 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,73 (1H, c), 10,07 (1H, ушир. c).

Пример 58

Получение 2-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этанола

Указанное в заголовке соединение (241 мг) получали в виде белых порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 47, с использованием 2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этанола (250 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,17 (3H, c), 2,43 (3H, c), 3,87 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,52 (2H, т, J=4,5 Гц), 6,27 (1H, ушир. c), 6,48 (1H, дд, J=1,6, 3,0 Гц), 6,97 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,16 (1H, ддд, J=1,6, 3,0, 8,7 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,53 (2H, ушир. c), 7,63 (1H, дд, J=1,6, 3,0 Гц), 8,17 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,28 (1H, д, J=1,6 Гц), 9,66 (1H, ушир. c).

Пример 59

Получение 4-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5,6-дигидро-4H-пирроло[3.2.1-de]птеридина

К суспензии 2-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этанола (50 мг) и трибутилфосфина (54 мг) в толуоле (2,5 мл) добавляли 1,1'-[(E)-диазен-1,2-диилдикарбонил]дипиперидин (67 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (основный силикагель, элюент: этилацетат/метанол=100/0 → 90/10). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (36 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,29 (3H, c), 2,54 (3H, c), 4,21 (2H, т, J=5,1 Гц), 4,41 (2H, т, J=5,1 Гц), 6,59 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,92 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,11 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,18 (1H, дд, J=2,7, 8,4 Гц), 7,23-7,27 (2H, м), 7,38 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,49 (1H, c).

Пример 60

Получение 3-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)этилбензоата

Смесь 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (2,78 г), 3-аминоэтилбензоата (4,49 г) и 1-метил-2-пирролидона (20 мл) перемешивали при 120°C в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат, воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывали и этилацетатный слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом, смешанный этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отфильтрованные нерастворимые вещества суспендировали в метаноле и добавляли этилацетат и насыщенный раствор соли. Этилацетатный слой отделяли. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Смешанный этилацетатный слой концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат) и кристаллизовали из смеси метанол-ацетон-диизопропиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (2,85 г) в виде бледно-коричневого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,51 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,28-7,32 (1H, м), 7,42 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,70 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,09 (1H, c), 8,29 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,49 (1H, м).

Пример 61

Получение 3-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)бензойной кислоты

Смесь 3-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)этилбензоата (3,34 г), 1н. водного раствора гидроксида натрия (25 мл) и метанола (50 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 1н. хлористоводородную кислоту (25 мл) и выпаривали при пониженном давлении метанол. Выпавшие в осадок кристаллы отделяли фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (3,09 г) в виде бледно-коричневого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,50 (1H, м), 7,49 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,60 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,69 (1H, т, J=2,7 Гц), 8,25 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,39 (1H, c), 8,43 (1H, c), 9,54 (1H, c), 11,24 (1H, c), 13,01 (1H, ушир.).

Пример 62

Получение N-[3-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Смесь 3-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)бензойной кислоты (153 мг), пиперидина (0,078 мл), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (173 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли пиперидин (0,078 мл) и гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (173 мг) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли 1-гидроксибензотриазол (138 мг) и смесь перемешивали в течение 3 суток. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор соли и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: метанол:этилацетат=0:100→20:80). Добавляли диизопропиловый эфир и осадок отделяли фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (78 мг) в виде бледно-коричневого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,56 (2H, м), 1,73 (4H, м), 3,42 (2H, м), 3,83 (2H, м), 6,58 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,90 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,18-7,22 (1H, м), 7,23 (1H, c), 7,30 (1H, т, J=2,4 Гц), 7,88 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,47 (1H, c), 8,70 (1H, c), 10,71 (1H, c).

Пример 63

Получение N-[3-(тиоморфолин-4-илкарбонил)фенил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Смесь 3-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)бензойной кислоты (153 мг), тиоморфолина (0,091 мл), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (173 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли тиоморфолин (0,030 мл) и гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (173 мг) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли 1-гидроксибензотриазол (138 мг) и смесь перемешивали в течение 3 суток. Добавляли к реакционной смеси насыщенный раствор соли и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: метанол:этилацетат=0:100→20:80). Добавляли диизопропиловый эфир и осадок отделяли фильтрованием. Осадок растворяли в этилацетате, содержащем метанол, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и осадок отделяли фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (82 мг) в виде бледно-коричневого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,65 (2H, м), 2,77 (2H, м), 3,78 (2H, м), 4,05 (2H, м), 6,59 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,98 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,33 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,38 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,53 (1H, c), 7,95 (1H, ушир.), 8,48 (1H, c).

Пример 64

Получение N-{3-[(4-бензилпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Смесь 3-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)бензойной кислоты (153 мг), 4-бензилпиперидина (158 мг), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (173 мг), 1-гидроксибензотриазола (138 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом, содержащим тетрагидрофуран. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: метанол:этилацетат=0:100→20:80). Полученный продукт растворяли в этилацетате, содержащем метанол и тетрагидрофуран, промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир. Осадок отделяли фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (201 мг) в виде бледно-коричневого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10-2,00 (6H, м), 2,86 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,75-3,05 (2H, м), 3,78-3,91 (1H, м), 4,68-4,82 (1H, м), 6,55 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,90 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,10-7,33 (7H, м), 7,40 (1H, c), 7,72 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,45 (1H, c), 8,77 (1H, c), 10,83 (1H, c).

Пример 65

Получение N-бензил-3-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)бензамида

Смесь 3-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)бензойной кислоты (153 мг), бензиламина (96 мг), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (173 мг), 1-гидроксибензотриазола (138 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом, содержащим тетрагидрофуран. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: метанол:этилацетат=0:100→50:50). Добавляли этилацетат и диэтиловый эфир и осадок отделяли фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (128 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,50 (2H, д, J=6,0 Гц), 6,49 (1H, м), 7,21-7,38 (5H, м), 7,46 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,55 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,68 (1H, т, J=3,0 Гц), 8,19 (1H, c), 8,26 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,37 (1H, c), 9,06 (1H, т, J=6,0 Гц), 9,41 (1H, c), 11,13 (1H, c).

Пример 66

Получение [2-(бензилокси)-5-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил]метанола

Смесь 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (307 мг), [5-амино-2-(бензилокси)фенил]метанола (459 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом, содержащим тетрагидрофуран. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: метанол:этилацетат=0:100→30:70). Добавляли этанол и этилацетат и осадок отделяли фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (279 мг) в виде коричневого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,60 (2H, д, J=5,5 Гц), 5,12 (2H, c), 5,17 (1H, т, J=5,5 Гц), 6,45 (1H, м), 7,03 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,29-7,51 (5H, м), 7,62 (1H, т, J=2,9 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,93 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 8,29 (1H, c), 9,08 (1H, c), 11,05 (1H, c).

Пример 67

Получение N-[4-(бензилокси)-3-метоксифенил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Смесь 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (200 мг), 4-(бензилокси)-3-метоксианилина (298 мг) и 1-метил-2-пирролидона (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 ч. Метанол и активированный уголь добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали. Активированный уголь отфильтровывали, добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: метанол:этилацетат=10:80→20:80) и перекристаллизовывали из смеси метанол-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (269 мг) в виде бледно-серого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,82 (3H, c), 5,06 (2H, c), 6,45 (1H, м), 7,03 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,30-7,49 (6H, м), 7,51 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,63 (1H, т, J=2,9 Гц), 8,30 (1H, c), 9,07 (1H, c), 11,06 (1H, c).

Пример 68

Получение N-[4-(бензилокси)-3-хлорфенил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Смесь 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (200 мг), 4-(бензилокси)-3-хлоранилина (365 мг) и 1-метил-2-пирролидона (3 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 ч. Метанол и активированный уголь добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали. Активированный уголь отфильтровывали, добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: метанол:этилацетат=0:100→15:75) и перекристаллизовывали из смеси этанол-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (226 мг) в виде бледно-коричневого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,15 (2H, c), 6,56 (1H, c), 6,98 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,28-7,43 (4H, м), 7,48 (2H, д, J=7,5 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,80 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,50 (1H, c), 8,63 (1H, c), 10,56 (1H, c).

Пример 69

Получение 2-фенокси-5-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)этилбензоата

Смесь этил-4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (461 мг), 5-амино-2-феноксибензоата (926 мг) и 1-метил-2-пирролидона (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Этанол, воду и активированный уголь добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали. Активированный уголь отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: метанол:этилацетат=0:100→20:80) и перекристаллизовывали из смеси этанол-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (572 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,19 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,57 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,84 (2H, д, J=7,7 Гц), 6,95 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,00 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,19-7,29 (2H, м), 7,34 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,80 (1H, дд, J=8,9, 2,8 Гц), 8,00 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,67 (1H, c), 8,87 (1H, c), 10,89 (1H, c).

Пример 70

Получение 2-фенокси-5-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)бензойной кислоты

Смесь 2-фенокси-5-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)этилбензоата (899 мг), 1н. водный раствора гидроксида натрия (5 мл) и метанола (15 мл) перемешивали при 60°C в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли 1н. хлористоводородную кислоту (5 мл) и выпаривали при пониженном давлении метанол. Выпавшие в осадок кристаллы отделяли фильтрованием и промывали водой и ацетоном с получением указанного в заголовке соединения (768 мг) в виде бледно-коричневого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,50 (1H, м), 6,89 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,04 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,12 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,33 (2H, т, J=8,0 Гц), 7,69 (1H, т, J=2,9 Гц), 8,16 (1H, дд, J=8,9, 2,9 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,37 (1H, c), 9,46 (1H, c), 11,11 (1H, c), 12,95 (1H, ушир.).

Пример 71

Получение [2-фенокси-5-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил]метанола

К раствору 2-фенокси-5-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)бензойной кислоты (173 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (97 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Боргидрид натрия (38 мг) добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре и метанол (1 мл) добавляли по каплям. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: метанол:этилацетат=0:100→20:80) и кристаллизовали из смеси метанол-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (44 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,50 (2H, д, J=5,1 Гц), 5,28 (1H, т, J=5,1 Гц), 6,48 (1H, м), 6,90 (2H, д, J=7,7 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,06 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,30-7,40 (2H, м), 7,66 (1H, т, J=2,9 Гц), 7,85 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,04 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 8,34 (1H, c), 9,28 (1H, c), 11,11 (1H, c).

Пример 72

Получение 6-(2-фурил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение 2-циано-1-(2-фурил)винил 4-метилбензолсульфоната

К смеси 3-(2-фурил)-3-оксопропаннитрила (5,29 г), п-толуолсульфонилхлорида (9,00 г) и дихлорметана (60 мл) добавляли по каплям триэтиламин (5,99 г) при охлаждении льдом. После перемешивания при охлаждении льдом в течение 1,5 ч смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл). Смесь промывали водой (150 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:метилацетат=9:1→3:1) с получением указанного в заголовке соединения (10,48 г) в виде смеси (E)-формы и (Z)-формы (3:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,47 (3/4H, c), 2,49 (9/4H, c), 5,27 (1/4H, c), 5,63 (3/4H, c), 6,47 (1/4H, м), 6,53 (3/4H, м), 6,86 (1/4H, д, J=3,6 Гц), 6,95 (3/4H, д, J=3,6 Гц), 7,38 (1/2H, д, J=7,8 Гц), 7,42 (3/2H, д, J=7,8 Гц), 7,51 (3/4H, м), 7,55 (1/4H, м), 7,83 (1/2H, д, J=7,8 Гц), 7,97 (3/2H, д, J=7,8 Гц).

(ii) Получение 3-амино-5-(2-фурил)-1H-пиррол-2-этилкарбоксилата

К раствору 2-циано-1-(2-фурил)винил 4-метилбензолсульфоната (10,48 г) и гидрохлорида диэтиламиномалоната (7,67 г) в смешанном растворителе этанол (120 мл)-тетрагидрофуран (64 мл) добавляли по каплям раствор (36,9 мл) 20% этоксида натрия в этаноле при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч реакционную смесь вливали в ледяную воду (350 мл) и смесь доводили до рН 7 добавлением 1н. хлористоводородной кислоты. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом (150 мл×3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:метилацетат=3:1→1:1) и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (2,66 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,34 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,37 (2H, ушир. c), 5,93 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,45 (1H, дд, J=3,6, 1,8 Гц), 6,49 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,41 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,35 (1H, ушир. c).

(iii) Получение 6-(2-фурил)-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-она

К раствору 3-амино-5-(2-фурил)-1H-пиррол-2-этилкарбоксилата (2,58 г) в этаноле (35 мл) добавляли формамидинацетат (1,83 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили при пониженном давлении при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (2,26 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 6,58 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,61 (1H, дд, J=3,5, 2,1 Гц), 7,08 (1H, м), 7,76 (1H, м), 7,80 (1H, д, J=3,5 Гц), 11,91 (1H, ушир. c), 12,50 (1H, ушир. c).

(iv) Получение 4-хлор-6-(2-фурил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

Смесь 6-(2-фурил)-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-она (2,20 г) и фосфорилхлорида (10,7 г) перемешивали при 100°C в течение 20 мин, добавляли диоксан (30 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч. После концентрирования при пониженном давлении насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к остатку и смесь экстрагировали смесью этилацетат-ацетон (155 мл×4). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этилацетат-диэтиловый эфир и сушили при пониженном давлении при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (2,19 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 6,74 (1H, дд, J=3,6, 2,1 Гц), 6,95 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,37 (1H, дд, J=3,6, 0,6 Гц), 7,95 (1H, дд, J=2,1, 0,6 Гц), 8,60 (1H, c), 12,71 (1H, ушир. c).

(v) Получение 6-(2-фурил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Смесь 4-хлор-6-(2-фурил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (110 мг), 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (161 мг) и 1-метил-2-пирролидинона (2,5 мл) перемешивали при 140°C в течение 2 ч, вливали в воду (10 мл) и смесь доводили до рН 8 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (25 мл×2), органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=1:1→0:1). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. Добавляли к остатку смесь хлороформ-диизопропиловый эфир, твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (114 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,21 (3H, c), 2,48 (3H, c), 6,72 (1H, дд, J=3,3, 1,8 Гц), 6,78 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,98 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,02 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,4, 2,7 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,74 (1H, дд, J=8,4, 2,7 Гц), 7,80 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,92 (1H, дд, J=1,8, 0,9 Гц), 8,16 (1H, дд, J=2,7, 0,9 Гц), 8,33 (1H, c), 9,17 (1H, ушир. c), 11,67 (1H, ушир. c).

Пример 73

Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-(2-фурил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Смесь 4-хлор-6-(2-фурил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (110 мг), 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилина (189 мг) и 1-метил-2-пирролидинона (2,5 мл) перемешивали при 140°C в течение 2 ч, вливали в воду (10 мл) и смесь доводили до рН 8 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл×2). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=4:1→1:1). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь хлорформ-диизопропиловый эфир, твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (122 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 5,23 (2H, c), 6,71 (1H, дд, J=3,3, 2,1 Гц), 6,78 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,02 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,18 (1H, м), 7,25 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,28-7,33 (2H, м), 7,46 (1H, м), 7,57 (1H, дд, J=9,0, 3,0 Гц), 7,92 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,18 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,33 (1H, c), 9,18 (1H, ушир. c), 11,61 (1H, ушир. c).

Пример 74

Получение N-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-6-(2-фурил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Смесь 4-хлор-6-(2-фурил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (80 мг), 3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)анилина (94 мг) и 1-метил-2-пирролидинона (2,5 мл) перемешивали при 140°C в течение 2 ч, вливали в воду (10 мл) и смесь доводили до рН 8 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл×2). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=1:1→0:1). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь хлороформ-диизопропиловый эфир, твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (71 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 5,27 (2H, c), 6,72 (1H, м), 6,78 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,02 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,26 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,36 (1H, м), 7,53-7,59 (2H, м), 7,81 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,91 (1H, c), 8,21 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,34 (1H, c), 8,59 (1H, д, J=5,1 Гц), 9,19 (1H, ушир. c), 11,62 (1H, ушир. c).

Пример 75

Получение гидрохлорида 4-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты

(i) Получение 4-(2-циано-1-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}винил)метилбензоата

К смеси 4-(цианоацетил)метилбензоата (10,29 г), п-толуолсульфонилхлорида (11,58 г) и дихлорметана (110 мл) добавляли по каплям триэтиламин (7,68 г) при охлаждении льдом. После перемешивания при охлаждении льдом в течение 2,5 ч смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали водой (150 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:метилацетат=9:1→1:1) с получением указанного в заголовке соединения (17,60 г) в виде смеси (Е)-формы и (Z)-формы (6:5).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,44 (18/11H, c), 2,47 (15/11H, c), 3,94 (18/11H, c), 3,95 (15/11H, c), 5,66 (6/11H, c), 5,68 (5/11H, c), 7,33 (12/11H, д, J=7,8 Гц), 7,38 (10/11H, д, J=7,8 Гц), 7,62-8,09 (6H, м).

(ii) Получение 3-амино-5-[4-(этоксикарбонил)фенил]-1H-пиррол-2-этилкарбоксилата

К суспензии 4-(2-циано-1-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}винил)метилбензоата (17,5 г) и гидрохлорида диэтиламиномалоната (10,36 г) в смешанном растворителе этанол (165 мл)-тетрагидрофуран (80 мл) добавляли по каплям раствор (50 мл) 20% этоксида натрия в этаноле при охлаждении льдом. После перемешивания при охлаждении льдом в течение 1 ч смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч. Реакционную смесь вливали в ледяную воду (400 мл) и доводили до рН 7 добавлением 1н. хлористоводородной кислоты. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом (250 мл×3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли (150 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=2:1→1:1) и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (4,76 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,36-1,43 (6H, м), 4,31-4,42 (6H, м), 6,11 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,55 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,04 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,40 (1H, ушир. c).

(iii) Получение 4-(4-оксо-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил)этилбензоата

Смесь 3-амино-5-[4-(этоксикарбонил)фенил]-1H-пиррол-2-этилкарбоксилата (3,36 г), формамидинацетата (1,74 г) и этанола (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили при пониженном давлении при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (2,97 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,34 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,33 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,04 (1H, c), 7,84 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,00 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,11 (2H, д, J=8,1 Гц), 11,97 (1H, ушир. c), 12,64 (1H, ушир. c).

(iv) Получение гидрохлорида 4-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил)этилбензоата

Смесь 4-(4-оксо-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил)этилбензоата (2,97 г) и фосфорилхлорида (16,45 г) перемешивали при 110°C в течение 1 ч, добавляли диоксан (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После концентрирования при пониженном давлении к остатку добавляли этанол (30 мл) и после перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием. Твердое вещество промывали этанолом и сушили при пониженном давлении при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (3,34 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,36 (3H, д, J=7,1 Гц), 4,36 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,40 (1H, c), 8,09 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,26 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,67 (1H, c), 12,77 (1H, ушир. c).

(v) Получение гидрохлорида 4-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты

Смесь гидрохлорида 4-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил)этилбензоата (1,297 г), 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (1,00 г), диизопропилэтиламина (0,834 г) и 1-метил-2-пирролидинона (12,5 мл) перемешивали при 140°C в течение 3 ч, вливали в смесь вода (100 мл)-этилацетат (150 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием. Твердое вещество промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении при 60°C. Полученное твердое вещество суспендировали в метаноле (40 мл) и добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (20 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток доводили до рН 2 добавлением 1н. хлористоводородной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (1,08 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,21 (3H, c), 2,44 (3H, c), 6,98 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,15 (1H, c), 7,17-7,25 (2H, м), 7,76 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,85 (1H, c), 8,01-8,17 (5H, м), 8,48 (1H, c), 9,99 (1H, ушир. c), 12,47 (1H, ушир. c).

Пример 76

Получение гидрохлорида 4-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты

Смесь гидрохлорида 4-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил)этилбензоата (517 мг), 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилина (462 мг) и 1-метил-2-пирролидинона (8 мл) перемешивали при 140°C в течение 5 ч, вливали в воду (40 мл) и доводили до рН 8 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и суспендировали в метаноле (15 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин, твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении при 60°C. Полученное твердое вещество суспендировали в этаноле (10 мл) и добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 6,5 ч и при 60°C в течение 3,5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 1н. хлористоводородную кислоту (155 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (498 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 5,24 (2H, c), 7,12-7,35 (5H, м), 7,48 (1H, м), 7,70 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,01-8,12 (4H, м), 8,27 (1H, c), 8,37 (1H, c), 9,65 (1H, ушир. c), 12,15 (1H, ушир. c).

Пример 77

Получение 6-(2-фурил)-5-метил-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение 4-хлор-6-(2-фурил)-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

К раствору 4-хлор-6-(2-фурил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (220 мг) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) добавляли карбонат калия (139 мг) и метилиодид (0,25 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Смесь вливали в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=4:1→0:1) с получением указанного в заголовке соединения (94 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 4,29 (3H, c), 6,62 (1H, дд, J=3,6, 1,8 Гц), 6,86 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,94 (1H, c), 7,67 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,68 (1H, c).

(ii) Получение 6-(2-фурил)-5-метил-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Смесь 4-хлор-6-(2-фурил)-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (92 мг), 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (102 мг) и 1-метил-2-пирролидинона (2,5 мл) перемешивали при 140°C в течение 3,5 ч, вливали в воду (10 мл) и смесь доводили до рН 8 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (25 мл×2), органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=1:1→0:1). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли диэтиловый эфир, твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (105 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,17 (3H, c), 2,43 (3H, c), 4,12 (3H, c), 6,74 (1H, дд, J=3,6, 1,2 Гц), 6,76 (1H, c), 6,93 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,05 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,7, 2,4 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,7, 3,0 Гц), 7,52 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,94 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,16 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,27 (1H, c), 8,71 (1H, ушир. c).

Пример 78

Получение 5-(2-этоксиэтил)-6-(2-фурил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение 4-хлор-5-(2-этоксиэтил)-6-(2-фурил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

К раствору 4-хлор-6-(2-фурил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (220 мг) в N,N-диметилформамиде (1,2 мл) добавляли карбонат цезия (489 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 15 мин. Добавляли 2-бромэтилэтиловый эфир (0,169 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Добавляли карбонат цезия (326 мг) и 2-бромэтилэтиловый эфир (0,113 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 суток. Реакционную смесь вливали в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (60 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=4:1→1:4) с получением указанного в заголовке соединения (76 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,09 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6,9 Гц), 3,82 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,92 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,60 (1H, дд, J=3,6, 2,1 Гц), 6,94 (1H, c), 6,98 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,64 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,68 (1H, c).

(ii) Получение 5-(2-этоксиэтил)-6-(2-фурил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Смесь 4-хлор-5-(2-этоксиэтил)-6-(2-фурил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (76 мг), 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (67 мг) и 1-метил-2-пирролидинона (1,5 мл) перемешивали при 140°C в течение 2 ч, вливали в воду (8 мл) и смесь доводили до рН 8 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл×2) и органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=1:1→0:1). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь диизопропиловый эфир-гексан, твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (78 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,08 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,18 (3H, c), 2,43 (3H, c), 3,52 (2H, кв, J=6,9 Гц), 3,95 (2H, т, J=4,4 Гц), 4,68 (2H, ушир.т, J=4,4 Гц), 6,73 (1H, дд, J=3,6, 1,8 Гц), 6,84 (1H, c), 6,96 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,01 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8,4, 2,7 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,50-7,55 (2H, м), 7,93 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,15 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,31 (1H, c), 9,15 (1H, ушир. c).

Пример 79

Получение {4-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]фенил}метанола

К суспензии 4-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (122 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли триэтиламин (30,5 мг), после перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (49 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. При охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (28 мг) и затем дополнительно добавляли метанол (2,5 мл). После перемешивания при охлаждении льдом в течение 2 ч, добавляли воду (1,5 мл) и тетрагидрофуран и метанол выпаривали при пониженном давлении. Добавляли воду (20 мл) смесь экстрагировали смесью этилацетат (30 мл)-тетрагидрофуран (15 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали смесью этилацетат (15 мл)-тетрагидрофуран (5 мл). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=99:1→9:1). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси метанол-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (65 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,21 (3H, c), 2,43 (3H, c), 4,57 (2H, д, J=4,8 Гц), 5,32 (1H, ушир.т, J=4,8 Гц), 6,96 (1H, c), 6,99 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,18 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,50 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,74 (1H, дд, J=8,4, 2,7 Гц), 7,81-7,85 (3H, м), 8,16 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,34 (1H, c), 9,09 (1H, ушир. c), 11,56 (1H, ушир. c).

Пример 80

Получение N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-6-[4-({[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)фенил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Смесь {4-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]фенил}метанола (96 мг), диоксида марганца (1,0 г) и N,N-диметилформамида (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После фильтрования через целит фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→9:1). Смесь полученного твердого вещества, гидрохлорида метилсульфонилэтиламина (27,5 мг), N,N-диметилформамида (2 мл) и уксусной кислоты (0,02 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (36,6 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4,5 ч насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) добавляли и смесь экстрагировали этилацетатом (25 мл×2). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат:метанол=10:0→9:1). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь хлороформ-диизопропиловый эфир, твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (28 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,21 (3H, c), 2,44 (3H, c), 2,94 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,00 (3H, c), 3,29 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,78 (2H, c), 6,97 (1H, c), 7,00 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,4, 2,7 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,51 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,77 (1H, дд, J=8,7, 2,4 Гц), 7,83-7,87 (3H, м), 8,18 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,34 (1H, c), 9,23 (1H, ушир. c), 11,73 (1H, ушир. c).

Пример 81

Получение дигидрохлорида 6-(аминометил)-N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение N4-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-иодпиримидин-4,5-диамина

Раствор 5-амино-4,6-дииодпиримидина (3,83 г) и 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилина (2,78 г) в 1-метил-2-пирролидоне (30 мл) перемешивали при 70°C в течение 14 ч. Добавляли к реакционной системе воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли и очищали колоночной хроматографией (элюент: этилацетат:гексан=1:4→2:3→1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,21 г) в виде коричневых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,47 (2H, ушир. c), 5,13 (2H, c), 6,73 (1H, ушир. c), 6,92 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,96-7,04 (1H, м), 7,15-7,25 (2H, м), 7,31-7,38 (2H, м), 7,64 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,04 (1H, c).

(ii) Получение трет-бутил-3-[5-амино-6-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)пиримидин-4-ил]проп-2-инилкарбамата

К раствору N4-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-иодпиримидин-4,5-диамина (0,84 г) и трет-бутилпроп-2-инилкарбамата (0,36 г) в смеси ацетонитрил-триэтиламин (20 мл - 15 мл) добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (62,5 мг) и иодид меди(I) (20,3 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 6 ч. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли и очищали колоночной хроматографией (элюент: этилацетат:гексан=1:1→этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (766,5 мг) в виде коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42 (9H, c), 4,06 (2H, д, J=5,4 Гц), 5,22 (2H, c), 5,45 (2H, ушир. c), 7,13-7,23 (2H, м), 7,26-7,34 (2H, м), 7,42-7,51 (2H, м), 7,54-7,60 (1H, м), 7,95 (2H, c), 8,54 (1H, c).

(iii) Получение трет-бутил[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]метилкарбамата

Смесь трет-бутил(3-[5-амино-6-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)пиримидин-4-ил]проп-2-инилкарбамата (720 мг) и иодида меди(I) (55,2 мг) в N,N-диметилформамиде (7,0 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 ч. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли и очищали колоночной хроматографией (основный силикагель, элюент: этилацетат→метанол:этилацетат=1:9) с получением указанного в заголовке соединения (604 мг) в виде бледно-желтых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42 (9H, c), 4,33 (2H, д, J=5,7 Гц), 5,22 (2H, c), 6,29 (1H, c), 7,14-7,35 (4H, м), 7,41-7,60 (3H, м), 8,16 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,30 (1H, c), 9,29 (1H, c), 10,96 (1H, ушир. c).

(iv) Получение дигидрохлорида 6-(аминометил)-N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

К раствору трет-бутил[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]метилкарбамата (500 мг) в тетрагидрофуране (12 мл) добавляли 2н. хлористоводородную кислоту (6,0 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч, этанол добавляли к реакционной смеси и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученные кристаллы отделяли фильтрованием и промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (481,4 мг) в виде бледно-желтых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,28-4,39 (2H, м), 5,28 (2H, c), 6,89 (1H, c), 7,15-7,25 (1H, м), 7,29-7,40 (3H, м), 7,45-7,54 (1H, м), 7,73-7,80 (1H, м), 8,15 (1H, c), 8,48-8,65 (3H, м), 8,82 (1H, c).

Пример 82

Получение (2E)-N-{[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]метил}-4-(диметиламино)бут-2-енамида

Раствор дигидрохлорида 6-(аминометил)-N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (150 мг), гидрохлорида (2E)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты (105 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (244 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (196 мг) и триэтиламина (0,30 мл) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, остаток отделяли и очищали колоночной хроматографией (основный силикагель, элюент: метанол:этилацетат=1:9→1:4) с получением указанного в заголовке соединения (104,2 мг) в виде бледно-коричневых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,14 (6H, c), 3,00 (2H, д, J=6,1 Гц), 4,54 (2H, д, J=5,7 Гц), 5,21 (2H, c), 6,11 (1H, д, J=15,3 Гц), 6,35 (1H, c), 6,66 (1H, дт, J=15,3, 6,1 Гц), 7,12-7,34 (4H, м), 7,41-7,49 (1H, м), 7,53-7,60 (1H, м), 8,14 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,29 (1H, c), 8,69 (1H, т, J=5,7 Гц), 9,34 (1H, ушир. c), 10,99 (1H, ушир. c).

Пример 83

Получение 6-(3-аминофенил)-N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение 6-[(3-аминофенил)этинил]-N4-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамина

Указанное в заголовке соединение (1,35 г) получали в виде коричневых порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 81 (ii), с использованием N4-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-иодпиримидин-4,5-диамина (1,90 г), 3-аминофенилацетилена (0,41 мл), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (102 мг), иодида меди(I) (27 мг), ацетонитрила (24 мл) и триэтиламина (18 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,65-3,78 (4H, м), 5,15 (2H, c), 6,59 (1H, c), 6,73 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,90-7,06 (4H, м), 7,14-7,41 (5H, м), 7,68 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,35 (1H, c).

(ii) Получение 6-(3-аминофенил)-N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (673 мг) получали в виде коричневых порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 81 (iii), с использованием 6-[(3-аминофенил)этинил]-N4-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамина (1,30 г), иодида меди(I) (54 мг) и N,N-диметилформамида (7,0 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 5,23 (2H, c), 5,31 (2H, c), 6,58-6,65 (1H, м), 6,75 (1H, c), 6,94-7,01 (2H, м), 7,13-7,34 (5H, м), 7,43-7,50 (1H, м), 7,57 (1H, дд, J=8,9, 2,6 Гц), 8,19 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,32 (1H, c), 9,13 (1H, c), 11,40 (1H, c).

Пример 84

Получение N-{3-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]фенил}-2-метоксиацетамида

Указанное в заголовке соединение (42,9 мг) получали в виде бледно-коричневых порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 82, с использованием 6-(3-аминофенил)-N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (80 мг), метоксиуксусной кислоты (31 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (67 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (54 мг), триэтиламина (0,1 мл) и N,N-диметилформамида (5 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,42 (3H, c), 4,06 (2H, c), 5,24 (2H, c), 6,87 (1H, c), 7,13-7,36 (4H, м), 7,44-7,69 (5H, м), 8,19-8,26 (2H, м), 8,35 (1H, c), 9,25 (1H, c), 9,95 (1H, c), 11,56 (1H, c).

Пример 85

Получение 6-(4-аминофенил)-N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение 6-[(4-аминофенил)этинил]-N4-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамина

Указанное в заголовке соединение (1,12 г) получали в виде желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 81 (ii), с использованием N4-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-иодпиримидин-4,5-диамина (1,50 г), 4-аминофенилацетилена (411 мг), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (112 мг), иодида меди(I) (36,5 мг), ацетонитрила (24 мл) и триэтиламина (18 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,68 (2H, ушир. c), 3,94 (2H, ушир. c), 5,14 (2H, c), 6,58 (1H, ушир. c), 6,65 (2H, д, J=7,8 Гц), 6,95 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,96-7,06 (1H, м), 7,19-7,43 (6H, м), 7,68 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,34 (1H, c).

(ii) Получение 6-(4-аминофенил)-N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (768,6 мг) получали в виде желтых порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 81 (iii), с использованием 6-[(4-аминофенил)этинил]-N4-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамина (1,11 г), иодида меди(I) (46 мг) и N,N-диметилформамида (6,0 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 5,22 (2H, c), 5,53 (2H, c), 6,65-6,70 (3H, м), 7,12-7,35 (4H, м), 7,42-7,61 (4H, м), 8,17 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,28 (1H, c), 8,99 (1H, c), 11,21 (1H, ушир. c).

Пример 86

Получение N-{4-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]фенил}-2-метоксиацетамида

Раствор 6-(4-аминофенил)-N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (100 мг), метоксиуксусной кислоты (29,4 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (94 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (75 мг) и триэтиламина (0,23 мл) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Метоксиуксусную кислоту (29,4 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (94 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (75 мг) добавляли в реакционную систему и смесь дополнительно перемешивали в течение 24 ч. Воду добавляли в реакционную систему и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, остаток отделяли и очищали колоночной хроматографией (основный силикагель, элюент: этилацетат→метанол:этилацетат=14:85) с получением указанного в заголовке соединения (63,5 мг) в виде бледно-коричневых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,40 (3H, c), 4,04 (2H, c), 5,23 (2H, c), 6,90 (1H, c), 7,12-7,21 (1H, м), 7,23-7,35 (3H, c), 7,43-7,49 (1H, м), 7,52-7,60 (1H, м), 7,78-7,87 (4H, м), 8,19 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,33 (1H, c), 9,07 (1H, c), 9,97 (1H, c), 11,45 (1H, c).

Пример 87

Получение (2E)-3-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]проп-2-en-1-ола

(i) Получение (2E)-5-[5-амино-6-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)пиримидин-4-ил]пент-2-ен-4-ин-1-ола

Указанное в заголовке соединение (188,2 мг) получали в виде коричневого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 81 (ii), с использованием N4-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-иодпиримидин-4,5-диамина (300 мг), 2-пентен-4-ин-1-ола (58 мг), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (22,5 мг), иодида меди(I) (7,3 мг), ацетонитрила (6,0 мл) и триэтиламина (4,5 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,06-4,15 (2H, м), 5,06 (1H, т, J=5,4 Гц), 5,21 (2H, c), 5,45 (2H, ушир. c), 5,98-6,07 (1H, м), 6,46-6,57 (1H, м), 7,12-7,34 (4H, м), 7,39-7,59 (2H, м), 7,92-7,99 (2H, м), 8,55 (1H, ушир. c).

(ii) Получение (2E)-3-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]проп-2-ен-1-ола

Указанное в заголовке соединение (98 мг) получали в виде бледно-желтых порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 81 (iii), с использованием (2E)-5-[5-амино-6-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)пиримидин-4-ил]пент-2-ен-4-ин-1-ола (170 мг), иодида меди(I) (7,6 мг) и N,N-диметилформамида (1,5 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,16-4,24 (2H, м), 5,02-5,09 (1H, м), 5,22 (2H, c), 6,40-6,52 (2H, м), 6,66 (1H, д, J=15,9 Гц), 7,13-7,34 (4H, м), 7,41-7,50 (1H, м), 7,52-7,60 (1H, м), 8,17 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,29 (1H, c), 9,13 (1H, ушир. c), 11,38 (1H, ушир. c).

Пример 88

Получение 3-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пропан-1-ола

(i) Получение 5-[5-амино-6-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)пиримидин-4-ил]пент-4-ин-1-ола

К раствору N4-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-иодпиримидин-4,5-диамина (300 мг) и 4-пентин-1-ола (65 мг) в смеси ацетонитрил-триэтиламин (6,0 мл-4,5 мл) добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (22,5 мг) и иодид меди(I) (7,3 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 24 ч. 4-Пентин-1-ол (65 мг), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (22,5 мг) и иодид меди(I) (7,3 мг) добавляли в реакционную систему и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли и очищали колоночной хроматографией (основный силикагель, элюент: этилацетат→метанол:этилацетат=1:19) с получением указанного в заголовке соединения (157,2 мг) в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,66-1,79 (2H, м), 2,43-2,58 (2H, м), 3,53 (2H, кв, J=5,4 Гц), 4,61 (1H, т, J=5,1 Гц), 5,20 (2H, c), 5,31 (2H, c), 7,11-7,21 (2H, м), 7,25-7,33 (2H, м), 7,39-7,50 (1H, м), 7,55 (1H, дд, J=9,0, 2,1 Гц), 7,92-7,94 (2H, м), 8,50 (1H, c).

(ii) Получение 3-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пропан-1-ола

Смесь 5-[5-амино-6-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)пиримидин-4-ил]пент-4-ин-1-ола (140 мг) и иодида меди(I) (19 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 ч. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли и очищали колоночной хроматографией (основный силикагель, элюент: этилацетат→метанол:этилацетат=15:85) с получением указанного в заголовке соединения (95,2 мг) в виде бледно-коричневых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,79-1,91 (2H, м), 2,84 (2H, т, J=7,8 Гц), 3,44-3,52 (2H, м), 4,62-4,68 (1H, м), 5,22 (2H, c), 6,24 (1H, c), 7,13-7,35 (4H, м), 7,43-7,59 (2H, м), 8,17 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,29 (1H, c), 9,01 (1H, ушир. c), 10,94-11,05 (1H, м).

Пример 89

Получение 4-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]бутан-1-ола

(i) Получение 6-[5-амино-6-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)пиримидин-4-ил]гекс-5-ин-1-ола

Указанное в заголовке соединение (242 мг) получали в виде коричневого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 81 (ii), с использованием N4-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-иодпиримидин-4,5-диамина (300 мг), 5-гексин-1-ола (94,2 мг), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (22,5 мг), иодида меди(I) (7,3 мг), ацетонитрила (6,0 мл) и триэтиламина (4,5 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,51-1,69 (4H, м), 2,39-2,58 (2H, м), 3,41-3,47 (2H, м), 4,46 (1H, т, J=4,8 Гц), 5,20 (2H, c), 5,28 (2H, ушир. c), 7,12-7,22 (2H, м), 7,25-7,33 (2H, м), 7,41-7,49 (1H, м), 7,55 (1H, дд, J=8,6, 2,9 Гц), 7,89-7,96 (2H, м), 8,50 (1H, c).

(ii) Получение 4-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]бутан-1-ола

Указанное в заголовке соединение (109 мг) получали в виде бледно-коричневых порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 81 (iii), с использованием 6-[5-амино-6-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)пиримидин-4-ил]гекс-5-ин-1-ола (220 мг), иодида меди(I) (9,5 мг) и N,N-диметилформамида (4,0 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,44-1,56 (2H, м), 1,67-1,81 (2H, м), 2,80 (2H, т, J=7,8 Гц), 3,45 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,40-4,50 (1H, м), 5,21 (2H, c), 6,22 (1H, c), 7,12-7,32 (4H, м), 7,42-7,55 (2H, м), 8,15 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,27 (1H, c), 8,98 (1H, c), 10,93 (1H, ушир. c).

Пример 90

Получение 6-[(1E)-3-аминопроп-1-енил]-N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение трет-бутил-(2E)-5-[5-амино-6-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)пиримидин-4-ил]пент-2-ен-4-инилкарбамата

Указанное в заголовке соединение (373,8 мг) получали в виде желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 81 (ii), с использованием N4-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-иодпиримидин-4,5-диамина (600 мг), трет-бутилпент-2-ен-4-инилкарбамата (0,26 г), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (44,6 мг), иодида меди(I) (14,5 мг), ацетонитрила (12 мл) и триэтиламина (9 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40 (9H, c), 3,66-3,75 (2H, м), 5,21 (2H, c), 5,49 (2H, ушир. c), 5,91 (1H, д, J=10,2 Гц), 6,30-6,42 (1H, м), 7,12-7,25 (3H, м), 7,27-7,36 (2H, м), 7,42-7,51 (1H, м), 7,54-7,62 (1H, м), 7,93-7,99 (2H, м), 8,58 (1H, c).

(ii) Получение трет-бутил-(2E)-3-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]проп-2-енилкарбамата

Указанное в заголовке соединение (189 мг) получали в виде бледно-коричневых порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 81 (iii), с использованием трет-бутил-(2E)-5-[5-амино-6-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)пиримидин-4-ил]пент-2-ен-4-инилкарбамата (350 мг), иодида меди(I) (12,7 мг) и N,N-диметилформамида (2,0 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,41 (9H, c), 3,73-3,85 (2H, м), 5,23 (2H, c), 6,22-6,36 (1H, м), 6,48-6,62 (2H, м), 7,14-7,38 (5H, м), 7,42-7,50 (1H, м), 7,52-7,62 (1H, м), 8,18 (1H, c), 8,30 (1H, c), 9,06 (1H, ушир. c), 11,29 (1H, ушир. c).

(iii) Получение 6-[(1E)-3-аминопроп-1-енил]-N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

К раствору трет-бутил-(2E)-3-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]проп-2-енилкарбамата (150 мг) в тетрагидрофуране (6,0 мл) добавляли 2н. хлористоводородную кислоту (3,0 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия для подщелачивания реакционной системы. После экстрагирования хлороформом органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученные кристаллы отделяли фильтрованием. Кристаллы промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (104 мг) в виде бледно-коричневых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,42 (2H, д, J=4,2 Гц), 5,22 (2H, c), 6,41-6,50 (2H, м), 6,62 (1H, д, J=15,9 Гц), 7,12-7,35 (4H, м), 7,42-7,50 (1H, м), 7,57-7,60 (1H, м), 8,18 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,28 (1H, c), 9,20 (1H, ушир. c), 11,39 (1H, ушир. c).

Пример 91

Получение N-{(2E)-3-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]проп-2-енил}-2-метоксиацетамида

Указанное в заголовке соединение (23,2 мг) получали в виде бледно-коричневых порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 82, с использованием 6-[(1E)-3-аминопроп-1-енил]-N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (30 мг), метоксиуксусной кислоты (14 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (55 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (44 мг), триэтиламина (0,1 мл) и N,N-диметилформамида (5 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,34 (3H, c), 3,87 (2H, c), 3,95 (2H, т, J=5,4 Гц), 5,21 (2H, c), 6,35 (1H, дт, J=16,2, 5,7 Гц), 6,47 (1H, c), 6,56 (1H, д, J=16,2 Гц), 7,12-7,32 (4H, м), 7,41-7,50 (1H, м), 7,62 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 8,16-8,25 (2H, м), 8,28 (1H, c), 9,37-9,52 (1H, м), 11,67-11,84 (1H, м).

Пример 92

Получение (2E)-N-{(2E)-3-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]проп-2-енил}-4-(диметиламино)бут-2-енамида

Указанное в заголовке соединение (25,6 мг) получали в виде бледно-желтых порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 82, с использованием 6-[(1E)-3-аминопроп-1-енил]-N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (40 мг), гидрохлорида (2E)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты (31 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (72 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (58 мг), триэтиламина (0,13 мл) и N,N-диметилформамида (5 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,15 (6H, c), 3,00 (2H, д, J=6,3 Гц), 3,97-4,06 (2H, м), 5,23 (2H, c), 6,10 (1H, д, J=15,3 Гц), 6,27-6,40 (1H, м), 6,51 (1H, c), 6,55-6,68 (2H, м), 7,14-7,36 (4H, м), 7,43-7,60 (2H, м), 8,17 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,31 (1H, c), 8,41-8,45 (1H, м), 9,01 (1H, c), 11,22 (1H, c).

Пример 93

Получение 2-{[2-хлор-4-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенокси]метил}бензонитрила

Указанное в заголовке соединение (272 мг) получали взаимодействием по аналогичной методике примера 2 (ii), с использованием 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (200 мг) и 2-[(4-амино-2-хлорфенокси)метил]бензонитрила (337 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 5,33 (2H, c), 6,49 (1H, c), 7,32 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,57-7,68 (3H, м), 7,78-7,80 (2H, м), 7,94 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,20 (1H, м), 8,36 (1H, c), 9,32 (1H, ушир. c), 11,1 (1H, ушир. c).

Пример 94

Получение 3-[2-метил-4-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенокси]бензонитрила

Указанное в заголовке соединение (338 мг) получали взаимодействием по аналогичной методике примера 2 (ii), с использованием 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (200 мг) и 3-(4-амино-2-метилфенокси)бензонитрила (292 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,16 (3H, c), 6,49 (1H, c), 7,06 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,21 (1H, м), 7,35 (1H, c), 7,51-7,59 (2H, м), 7,69 (1H, м), 7,80-7,83 (2H, м), 8,35 (1H, c), 9,26 (1H, c), 11,1 (1H, ушир. c).

Пример 95

Получение 3-[2-хлор-4-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенокси]бензонитрила

Указанное в заголовке соединение (230 мг) получали взаимодействием по аналогичной методике примера 2 (ii), с использованием 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (150 мг) и 3-(4-амино-2-хлорфенокси)бензонитрила (219 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 6,53 (1H, c), 7,26 (1H, м), 7,32 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,45 (1H, c), 7,58 (2H, д, J=5,7 Гц), 7,70-7,73 (2H, м), 8,41 (2H, c), 9,50 (1H, c), 11,1 (1H, ушир. c).

Пример 96

Получение 2-{[2-метил-4-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенокси]метил}бензонитрила

Указанное в заголовке соединение (250 мг) получали взаимодействием по аналогичной методике примера 2 (ii), с использованием 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (200 мг) и 2-[(4-амино-2-метилфенокси)метил]бензонитрила (310 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,24 (3H, c), 5,26 (2H, c), 6,46 (1H, т, J=1,5 Гц), 7,08 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,58-7,68 (4H, м), 7,78 (2H, д, J=4,2 Гц), 7,94 (1H, д, J=7,5 Гц), 8,29 (1H, c), 9,02 (1H, ушир. c), 11,1 (1H, ушир. c).

Пример 97

Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-амина

Смесь 7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидина (известное из литературы соединение: J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2418) (150 мг), 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилина (227 мг) и гидрохлорида пиридина (156 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (3 мл) перемешивали при 120°C в течение 10 ч. По окончании реакции смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат=1/3→1/10) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, выход 61%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 5,15 (2H, c), 6,96 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,03 (1H, м), 7,20-7,26 (2H, м), 7,36 (1H, дт, J=5,7, 8,4 Гц), 7,71 (1H, дд, J=2,7, 9,0 Гц), 7,81 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,14 (1H, c), 8,57 (1H, c).

Пример 98

Получение N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-амина

Указанное в заголовке соединение (195 мг) получали в виде коричневого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 97, с использованием 7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидина (150 мг), 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (193 мг) и гидрохлорида пиридина (156 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,13 (3H, c), 6,89 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,11 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,15 (1H, дд, J=2,7, 8,4 Гц), 7,50 (1H, дд, J=2,7, 9,0 Гц), 7,68 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,14 (1H, c), 8,25 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,58 (1H, c).

Пример 99

Получение 4-{[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]метил}метилбензоата

Указанное в заголовке соединение (45 мг) получали в виде коричневого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 97, с использованием 4-{[7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]метил}метилбензоата (120 мг), 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилина (87 мг) и гидрохлорида пиридина (60 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 3,94 (3H, c), 5,11 (2H, c), 5,90 (2H, c), 6,34 (1H, ушир. c), 6,85 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,94 (1H, дд, J=2,7, 8,7 Гц), 7,01 (1H, м), 7,16-7,22 (2H, м), 7,32 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,35 (1H, м), 8,14 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,18 (1H, c), 8,51 (1H, c).

Пример 100

Получение 4-{[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метил}метилбензоата

Указанное в заголовке соединение (140 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 97, с использованием 4-{[7-(метилтио)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метил}метилбензоата (150 мг), 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилина (109 мг) и гидрохлорида пиридина (75 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 3,92 (3H, c), 5,16 (2H, c), 5,62 (2H, c), 6,97 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,02 (1H, м), 7,18-7,42 (4H, м), 7,55-7,68 (2H, м), 8,00-8,08 (4H, м), 8,50 (1H, c).

Пример 101

Получение 4-{[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]метил}бензойной кислоты

К раствору 4-{[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]метил}метилбензоата (25 мг) в смешанном растворителе тетрагидрофуран-метанол (1:1, 1 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По окончании реакции 1н. водный раствор хлористоводородной кислоты (0,5 мл) и воду (1 мл) добавляли при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали диизопропиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения (16 мг) в виде бледно-желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 5,24 (2H, c), 6,10 (2H, c), 7,13-7,31 (5H, м), 7,42-7,47 (2H, м), 7,70 (1H, м), 7,83-7,91 (2H, м), 8,27 (1H, c), 8,35 (1H, c), 8,81 (1H, c), 12,9 (1H, ушир. c).

Пример 102

Получение 4-{[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метил}бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (130 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 101, с использованием 4-{[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метил}метилбензоата (150 мг) и 1н. водного раствора гидроксида натрия (6 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 5,26 (2H, c), 5,85 (2H, c), 7,15-7,32 (4H, м), 7,41 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,45 (1H, м), 7,72 (1H, дд, J=2,4, 8,7 Гц), 7,94 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,65 (1H, c), 8,85 (1H, c), 11,4 (1H, ушир. c).

Пример 103

Получение 4-{[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]метил}бензойной кислоты

4-{[7-({3-Метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]метил}метилбензоат получали в виде смеси с 1-метил-2-пирролидоном взаимодействием по аналогичной методике примера 97, с использованием 4-{[7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]метил}метилбензоата (120 мг), 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (87 мг) и гидрохлорида пиридина (60 мг).

Указанное в заголовке соединение (20 мг) получали в виде желтых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 101, с использованием указанной выше смеси и 1н. водного раствора гидроксида натрия (1 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,17 (3H, c), 2,43 (3H, c), 6,12 (2H, c), 6,91 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,12-7,24 (4H, м), 7,38-7,47 (2H, м), 7,85 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,28 (1H, c), 8,35 (1H, c), 8,81 (1H, c).

Пример 104

Получение 4-{[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метил}метилбензоата

Указанное в заголовке соединение (160 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 97, с использованием 4-{[7-(метилтио)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метил}метилбензоата (150 мг), 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (93 мг) и гидрохлорида пиридина (75 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,27 (3H, c), 2,52 (3H, c), 3,91 (3H, c), 5,60 (2H, c), 6,90 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,08-7,09 (2H, м), 7,31 (1H, c), 7,66 (1H, дд, J=3,0, 9,0 Гц), 7,76 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,86 (1H, м), 8,02 (2H, c), 8,04 (1H, c), 8,25 (1H, м), 8,51 (1H, c).

Пример 105

Получение 4-{[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метил}бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (120 мг) получали в виде белых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 101, с использованием 4-{[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метил}метилбензоата (150 мг) и 1н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,17 (3H, c), 2,43 (3H, c), 5,80 (2H, c), 6,93 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,13-7,23 (2H, м), 7,37 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,84 (1H, дд, J=2,1, 9,0 Гц), 7,92-7,97 (2H, м), 8,15 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,32 (1H, c), 8,67 (1H, c), 10,09 (1H, c), 13,0 (1H, ушир. c).

Пример 106

Получение 4-{[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метил}-N-(2-метоксиэтил)бензамида

Раствор 4-{[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метил}бензойной кислоты (45 мг), 2-метоксиэтиламина (9 мг), 1-гидроксибензотриазола (18 мг), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (26 мг) и триэтиламина (0,08 мл) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. По окончании реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (основный силикагель; этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (115 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 3,38 (3H, c), 3,54-3,57 (2H, м), 3,63-3,68 (2H, м), 5,12 (2H, c), 5,60 (2H, c), 6,53 (1H, ушир. c), 6,97 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,02 (1H, м), 7,20-7,40 (3H, м), 7,31 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,64 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,65 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,00-8,01 (2H, м), 8,50 (1H, c).

Пример 107

Получение N-(2-метоксиэтил)-4-{[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метил}бензамида

Указанное в заголовке соединение (30 мг) получали в виде белых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 106, с использованием 4-{[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метил}бензойной кислоты (45 мг), 2-метоксиэтиламина (10 мг), 1-гидроксибензотриазола (20 мг), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (28 мг) и триэтиламина (0,08 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,29 (3H, c), 2,53 (3H, c), 3,38 (3H, c), 3,54-3,57 (2H, м), 3,63-3,68 (2H, м), 5,62 (2H, c), 6,51 (1H, ушир. c), 6,93 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,09-7,10 (2H, м), 7,34 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,62-7,69 (2H, м), 7,76 (1H, м), 7,80 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,02 (1H, c), 8,26 (1H, м), 8,51 (1H, c).

Пример 108

Получение N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-2-(4-нитрофенил)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-амина

(i) Получение 7-(метилтио)-2-(4-нитрофенил)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидина

К раствору 7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидина (500 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (405 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли 1-фтор-4-нитробензол (465 мг) и смесь перемешивали при 70°C в течение 30 мин. По окончании реакции добавляли воду к реакционной смеси и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали диизопропиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения (860 мг) в виде коричневых кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,72 (3H, c), 8,39 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,46 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,76 (1H, c), 9,64 (1H, c).

(ii) Получение N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-2-(4-нитрофенил)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-амина

Указанное в заголовке соединение (667 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 97, с использованием 7-(метилтио)-2-(4-нитрофенил)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидина (430 мг), 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (321 мг) и гидрохлорида пиридина (259 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,32 (3H, c), 2,54 (3H, c), 6,95 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,07-7,15 (2H, м), 7,71 (1H, дд, J=2,7, 8,4 Гц), 7,80-7,81 (2H, м), 8,12 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,25 (1H, дд, J=0,6, 2,7 Гц), 8,45 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,55 (1H, c), 8,57 (1H, c).

Пример 109

Получение 2-(4-аминофенил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-амина

К раствору N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-2-(4-нитрофенил)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-амина (200 мг) в смешанном растворителе этанол-вода (9:1, 6 мл) добавляли хлорид кальция (90%, 28 мг) и смесь перемешивали при 100°C в течение 10 мин. Восстановленное железо (90%, 164 мг) добавляли при комнатной температуре и смесь перемешивали при 100°C в течение 5 ч. По окончании реакции реакционную смесь фильтровали (целит) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/метиленхлорид=10/1) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,20 (3H, c), 2,44 (3H, c), 5,55 (2H, c), 6,71-6,74 (2H, м), 6,95-6,98 (1H, м), 7,18-7,23 (2H, м), 7,73-7,76 (2H, м), 7,901 (1H, м), 8,03 (1H, ушир. c), 8,18 (1H, ушир. c), 8,34 (1H, ушир. c), 8,94 (1H, ушир. c), 10,05 (1H, ушир. c).

Пример 110

Получение 2-метокси-N-{4-[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]фенил}ацетамида

Указанное в заголовке соединение (64 мг) получали в виде белых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 106, с использованием 2-(4-аминофенил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-амина (100 мг), метоксиуксусной кислоты (30 мг), 1-гидроксибензотриазола (48 мг), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (68 мг) и триэтиламина (0,20 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,26 (3H, c), 2,53 (3H, c), 3,55 (3H, c), 4,07 (2H, c), 6,92 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,12-7,25 (2H, м), 7,35-7,45 (3H, м), 7,70-7,83 (4H, м), 8,19 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,44 (2H, c), 8,50 (1H, c).

Пример 111

Получение 2-(N,N-диметиламино)-N-{4-[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]фенил}ацетамида

Указанное в заголовке соединение (60 мг) получали в виде белых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 106, с использованием 2-(4-аминофенил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-амина (100 мг), гидрохлорида N,N-диметилглицина (46 мг), 1-гидроксибензотриазола (48 мг), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (68 мг) и триэтиламина (0,20 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,31 (3H, c), 2,43 (6H, c), 2,53 (3H, c), 3,14 (2H, c), 6,95 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,09-7,11 (2H, м), 7,70-7,76 (2H, м), 7,81-7,85 (5H, м), 8,27 (1H, м), 8,43 (1H, c), 8,55 (1H, c), 9,35 (1H, ушир. c).

Пример 112

Получение 4-({4-[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]фенил}амино)-4-оксометилбутаноата

Указанное в заголовке соединение (175 мг) получали в виде белых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 106, с использованием 2-(4-аминофенил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-амина (150 мг), монометилового эфира янтарной кислоты (66 мг), 1-гидроксибензотриазола (72 мг), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (102 мг) и триэтиламина (0,30 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,30 (3H, c), 2,53 (3H, c), 2,73-2,75 (2H, м), 2,79-2,81 (2H, м), 3,75 (3H, c), 6,94 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,10-7,12 (2H, м), 7,69-7,74 (3H, м), 7,79-7,82 (4H, м), 8,08 (1H, ушир. c), 8,27 (1H, дд, J=0,6, 2,4 Гц), 8,42 (1H, c), 8,53 (1H, c).

Пример 113

Получение 4-({4-[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]фенил}амино)-4-оксобутановой кислоты

Указанное в заголовке соединение (98 мг) получали в виде белых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 101, с использованием метил 4-({4-[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]фенил}амино)-4-оксобутаноата (175 мг) и 1н. водного раствора гидроксида натрия (0,5 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,21 (3H, c), 2,44 (3H, c), 2,50-2,61 (4H, м), 6,97 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,20-7,22 (2H, м), 7,81-7,93 (4H, м), 8,03-8,09 (3H, м), 8,18 (1H, м), 8,36 (1H, c), 9,13 (1H, c), 10,2 (1H, ушир. c), 10,3 (1H, c).

Пример 114

Получение 2-(2-метоксиэтокси)-N-{4-[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]фенил}ацетамида

Указанное в заголовке соединение (88 мг) получали в виде белых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 106, с использованием 2-(4-аминофенил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-амина (130 мг), (2-метоксиэтокси)уксусной кислоты (58 мг), 1-гидроксибензотриазола (62 мг), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (88 мг) и триэтиламина (0,26 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,30 (3H, c), 2,53 (3H, c), 3,52 (3H, c), 3,63-3,66 (2H, м), 3,80-3,82 (2H, м), 4,16 (2H, c), 6,94 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,07-7,10 (2H, м), 7,71 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,80 (1H, м), 7,83 (4H, c), 8,27 (1H, c), 8,43 (1H, c), 8,54 (1H, c), 9,16 (1H, c).

Пример 115

Получение 4-[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метилбензоата

(i) Получение 4-[7-(метилтио)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метилбензоата

К раствору 7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидина (100 мг) и 4-фторметилбензоата (102 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (2 мл) добавляли карбонат калия (125 мг) и смесь перемешивали при 120°C в течение 3 ч. По окончании реакции к реакционной смеси добавляли воду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали диизопропиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения (90 мг) в виде желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,76 (3H, c), 3,98 (3H, c), 8,04 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,24 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,63 (1H, c), 8,77 (1H, c).

(ii) Получение 4-[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метилбензоата

Указанное в заголовке соединение (135 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 97, с использованием 4-[7-(метилтио)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метилбензоата (115 мг), 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (82 мг) и гидрохлорида пиридина (66 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,32 (3H, c), 2,54 (3H, c), 3,99 (3H, c), 6,95 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,10-7,12 (2H, м), 7,73 (1H, дд, J=2,7, 8,7 Гц), 7,81-7,82 (2H, м), 8,00 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,26 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,27 (1H, c), 8,55 (1H, c), 8,56 (1H, c).

Пример 116

Получение 4-[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (91 мг) получали в виде белых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 101, с использованием 4-[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]метилбензоата (110 мг) и 1н. водного раствора гидроксида натрия (0,4 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,21 (3H, c), 2,44 (3H, c), 6,98 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,21-7,26 (2H, м), 7,90 (1H, дд, J=2,7, 8,7 Гц), 8,03 (1H, м), 8,12-8,22 (6H, м), 8,38 (1H, c), 9,30 (1H, c), 10,3 (1H, ушир. c).

Пример 117

Получение N-(2-метоксиэтил)-4-[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]бензамида

Указанное в заголовке соединение (63 мг) получали в виде белых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 106, с использованием 4-[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]бензойной кислоты (75 мг), 2-метоксиэтиламина (17 мг), 1-гидроксибензотриазола (34 мг), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (48 мг) и триэтиламина (0,14 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,31 (3H, c), 2,54 (3H, c), 3,43 (3H, c), 3,60-3,63 (2H, м), 3,69-3,74 (2H, м), 6,61 (1H, ушир. c), 6,96 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,10-7,12 (2H, м), 7,72 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,81 (1H, т, J=3,3 Гц), 8,00 (4H, c), 8,27 (1H, м), 8,53 (1H, c), 8,55 (1H, c).

Пример 118

Получение {4-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]фенил}метанола

(i) Получение 4-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]бензальдегида

Указанное в заголовке соединение (60 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 115 (i), с использованием N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-амина (100 мг) и 4-фторбензальдегида (37 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 5,26 (2H, c), 7,16-7,35 (4H, м), 7,46 (1H, м), 7,93 (1H, дд, J=2,6, 8,8 Гц), 8,18 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,30 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,38-8,43 (3H, м), 9,40 (1H, c), 10,1 (1H, c), 10,3 (1H, c).

(ii) Получение {4-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]фенил}метанола

К раствору 4-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]бензальдегида (50 мг) в метаноле (2 мл) добавляли боргидрид натрия (2 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 30 мин. По окончании реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (тетрагидрофуран/этилацетат=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 4,60 (2H, д, J=5,8 Гц), 5,25 (2H, c), 5,38 (1H, т, J=5,8 Гц), 7,16-7,35 (3H, м), 7,49 (1H, м), 7,56 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,93 (1H, м), 8,09 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,30 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,38 (1H, c), 9,22 (1H, c), 10,2 (1H, c).

Пример 119

Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-2-[4-({[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)фенил]-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-амина

К раствору 4-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]бензальдегида (80 мг) и гидрохлорида 2-(метилсульфонил)этиламина (40 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли уксусную кислоту (0,02 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (54 мг) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 2 ч. По окончании реакции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат/метанол=5/1) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 3,02 (3H, c), 3,22 (4H, c), 3,92 (2H, c), 5,17 (2H, c), 6,98-7,04 (2H, м), 7,21-7,26 (3H, м), 7,36 (1H, м), 7,52 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,68-7,71 (2H, м), 7,84 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,05 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,45 (1H, c), 8,54 (1H, c).

Пример 120

Получение 2-({4-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]бензил}амино)этанола

Указанное в заголовке соединение (83 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 119, с использованием 4-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]бензальдегида (120 мг), этаноламина (23 мг) и триацетоксиборгидрида натрия (134 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,59 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,48 (2H, м), 3,80 (2H, c), 4,51 (1H, ушир. c), 5,25 (2H, c), 7,16-7,34 (5H, м), 7,46 (1H, м), 7,57 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,91 (1H, дд, J=1,8, 9,0 Гц), 8,07 (2H, д, J=7,8 Гц), 8,30 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,38 (1H, c), 9,21 (1H, c), 10,2 (1H, c).

Пример 121

Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-2-(4-{[(2-морфолин-4-илэтил)амино]метил}фенил)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-амина

Указанное в заголовке соединение (68 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 119, с использованием 4-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]бензальдегида (80 мг), N-(2-аминоэтил)морфолина (33 мг) и триацетоксиборгидрида натрия (54 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,44 (4H, т, J=4,5 Гц), 2,53 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,74 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,70 (4H, т, J=4,5 Гц), 3,91 (2H, c), 5,16 (2H, c), 6,98 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,02 (1H, м), 7,19-7,25 (3H, м), 7,35 (1H, м), 7,52 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,67-7,71 (2H, м), 7,82 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,43 (1H, c), 8,52 (1H, c).

Пример 122

Получение 2-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]этанола

2-[7-({3-Хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]этилбензоата получали в виде смеси с 1-метил-2-пирролидоном взаимодействием по аналогичной методике примера 97, с использованием 2-[7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]этилбензоата (130 мг), 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилина (104 мг) и гидрохлорида пиридина (72 мг).

Указанное в заголовке соединение (60 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 101, с использованием указанной выше смеси и 1н. водного раствора гидроксида натрия (0,2 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,87-3,93 (2H, м), 4,75 (2H, т, J=5,7 Гц), 5,24 (2H,c), 6,27 (1H, т, J=3,9 Гц), 7,13-7,32 (4H, м), 7,48 (1H, м), 7,55 (1H, дд, J=2,4, 9,3 Гц), 7,86 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,17 (1H, c), 8,36 (1H, c), 9,85 (1H, c).

Пример 123

Получение 2-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]этанола

2-[7-({3-Хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]этилбензоата получали в виде смеси с 1-метил-2-пирролидоном взаимодействием по аналогичной методике примера 97, с использованием 2-[7-(метилтио)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]этилбензоата (120 мг), 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилина (96 мг) и гидрохлорида пиридина (66 мг).

Указанное в заголовке соединение (86 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 101, с использованием указанной выше смеси и 1н. водного раствора гидроксида натрия (0,2 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,88-3,93 (2H, м), 4,50 (2H, т, J=5,4 Гц), 5,04 (1H, т, J=5,7 Гц), 5,23 (2H, c), 7,14-7,32 (4H, м), 7,46 (1H, м), 7,88 (1H, дд, J=2,7, 9,0 Гц), 8,28 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,31 (1H, c), 8,45 (1H, c), 10,12 (1H, c).

Пример 124

Получение 2-[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]этанола

2-[7-({3-Метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]этилбензоат получали в виде смеси с 1-метил-2-пирролидоном взаимодействием по аналогичной методике примера 101, с использованием 2-[7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]этилбензоата (190 мг), 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (129 мг) и гидрохлорида пиридина (105 мг).

Указанное в заголовке соединение (88 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 101, с использованием указанной выше смеси и 1н. водного раствора гидроксида натрия (0,3 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,22 (3H, c), 2,48 (3H, c), 4,25 (2H, ушир. c), 4,76 (2H, ушир. c), 6,01 (1H, ушир. c), 6,86 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,16 (1H, дд, J=3,0, 8,7 Гц), 7,45 (1H, дд, J=2,7, 8,7 Гц), 7,56 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,05 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,37 (1H, c), 9,88 (1H, c).

Пример 125

Получение 2-[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]этанола

2-[7-({3-Метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]этилбензоат получали в виде смеси с 1-метил-2-пирролидоном взаимодействием по аналогичной методике примера 97, с использованием 2-[7-(метилтио)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]этилбензоата (115 мг), 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (78 мг) и гидрохлорида пиридина (63 мг).

Указанное в заголовке соединение (95 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 101, с использованием указанной выше смеси и 1н. водного раствора гидроксида натрия (0,3 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,24 (3H, c), 2,52 (3H, c), 4,16 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,26 (1H, ушир. c), 4,50-4,53 (2H, м), 6,86 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,05-7,12 (2H, м), 7,57-7,61 (2H, м), 7,69 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,97 (1H, c), 8,23 (1H, м), 8,34 (1H, c).

Пример 126

Получение 3-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]пропанола

Указанное в заголовке соединение (240 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 122, с использованием 3-[7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]пропилбензоата (623 мг), 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилина (477 мг) и гидрохлорида пиридина (329 мг) и 1н. водного раствора гидроксида натрия (0,5 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,97-2,04 (2H, м), 3,25-3,28 (2H, м), 4,71(2H, т, J=6,6 Гц), 5,27 (2H, c), 5,44 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,16-7,34 (4H, м), 7,48 (1H, м), 7,57 (1H, дд, J=2,7, 9,0 Гц), 7,82 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,19 (1H, c), 8,35 (1H, c), 9,22 (1H, c).

Пример 127

Получение 3-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]пропанола

Указанное в заголовке соединение (512 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 123, с использованием 3-[7-(метилтио)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]пропилбензоата (556 мг), 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилина (426 мг), гидрохлорида пиридина (293 мг) и 1н. водного раствора гидроксида натрия (10 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,06-2,13 (2H, м), 3,41-3,46 (2H, м), 4,53 (2H, т, J=6,9 Гц), 4,70 (1H, т, J=5,4 Гц), 5,24 (2H, c), 7,16-7,33 (4H, м), 7,46 (1H, м), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 9,0 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,32 (1H, c), 8,51 (1H, c), 10,12 (1H, c).

Пример 128

Получение 4-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5,6-дигидро-4H-пиразоло[4.5.1-de]птеридина

Раствор 2-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]этанола (40 мг), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (48 мг) и трибутилфосфина (40 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. По окончании реакции к реакционной смеси добавляли воду, смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат=4/1→1/4) с получением указанного в заголовке соединения (31 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 4,32 (2H, дд, J=5,0, 6,6 Гц), 4,62 (2H, дд, J=5,0, 6,6 Гц), 5,19 (2H, c), 7,04 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,05 (1H, м), 7,18-7,26 (2H, м), 7,32-7,43 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,09 (1H, c), 8,51 (1H, c).

Пример 129

Получение 4-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5,6-дигидро-4H-пиразоло[4.5.1-de]птеридина

Указанное в заголовке соединение (21 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 128, с использованием 2-[7-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]этанола (30 мг), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (40 мг) и трибутилфосфина (32 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,34 (3H, c), 2,55 (3H, c), 4,36 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,64 (2H, т, J=5,7 Гц), 6,92 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,20 (1H, дд, J=2,7, 8,4 Гц), 7,27 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,09 (1H, c), 8,30 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,53 (1H, c).

Пример 130

Получение 6-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6,7,8,9-тетрагидро-1,3,5,6,9a-пентаазабензо[cd]азулена

Указанное в заголовке соединение (29 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 128, с использованием 3-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]пропанола (60 мг), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (70 мг) и трибутилфосфина (57 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,49-2,56 (2H, м), 4,03 (2H, м), 4,62 (2H, т, J=5,7 Гц), 5,19 (2H, c), 7,02 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,05 (1H, м), 7,15 (1H, дд, J=2,7, 9,0 Гц), 7,21-7,26 (2H, м), 7,35-7,42 (2H, м), 8,12 (1H, c), 8,37 (1H, c).

Пример 131

Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-2-(3-{[2-(метилсульфонил)этил]амино}пропил)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-амина

Раствор 3-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]пропанола (50 мг), N-[2-(метилсульфонил)этил]-2-нитробензолсульфонамида (47 мг), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (59 мг) и трибутилфосфина (47 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. По окончании реакции к реакционной смеси добавляли воду, смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/метанол=4/1→1/4) с получением N-{3-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]пропил}-N-[2-(метилсульфонил)этил]-2-нитробензолсульфонамида. К раствору полученного соединения в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 2-меркаптоэтанол (12 мг) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (23 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. По окончании реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/метанол=10/1) с получением указанного в заголовке соединения (34 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,05-2,14 (2H, м), 2,57 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,08 (3H, c), 3,14-3,16 (2H, м), 3,22-3,26 (2H, м), 4,54 (2H, т, J=6,3 Гц), 5,16 (2H, c), 6,97 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,02 (1H, м), 7,20-7,26 (3H, м), 7,36 (1H, дт, J=6,3, 7,8 Гц), 7,71 (1H, дд, J=2,7, 9,0 Гц), 7,99 (2H, c), 8,09 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,49 (1H, c).

Пример 132

Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-2-{3-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]пропил}-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-амина

Указанное в заголовке соединение (32 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 131, с использованием 3-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]пропанола (60 мг), N-(2-морфолин-4-илэтил)-2-нитробензолсульфонамида (53 мг), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (71 мг), трибутилфосфина (57 мг), 2-меркаптоэтанола (12 мг) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (23 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,42-2,51 (8H, м), 2,59-2,72 (4H, м), 3,70 (4H, т, J=4,8 Гц), 4,51 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,15 (2H, c), 6,97 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,02 (1H, м), 7,19-7,26 (2H, м), 7,31-7,42 (2H, м), 7,66 (2H, м), 7,98 (1H, c), 8,01 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,49 (1H, c).

Пример 133

Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-2-{3-[(2-метоксиэтил)амино]пропил}-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-амина

Указанное в заголовке соединение (26 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 131, с использованием 3-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-2-ил]пропанола (60 мг), N-(2-метоксиэтил)-2-нитробензолсульфонамида (44 мг), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (71 мг), трибутилфосфина (57 мг), 2-меркаптоэтанола (12 мг) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (23 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,14-2,18 (2H, м), 2,61 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,76 (2H, т, J=5,1 Гц), 3,37 (3H, c), 3,50 (2H, т, J=5,1 Гц), 4,52 (2H, т, J=6,6 Гц), 5,15 (2H, c), 6,97 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,01 (1H, м), 7,18-7,26 (4H, м), 7,35 (1H, м), 7,58 (1H, ушир. c), 7,65 (1H, дд, J=2,4, 8,7 Гц), 7,99-8,00 (2H, м), 8,48 (1H, c).

Пример 134

Получение 2-{[2-хлор-4-(1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-иламино)фенокси]метил}бензонитрила

Указанное в заголовке соединение (96 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 97, с использованием 7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидина (80 мг), 2-[(4-амино-2-хлорфенокси)метил]бензонитрила (125 мг) и гидрохлорида пиридина (83 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,23 (3H, c), 5,26 (2H, c), 7,09 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,54-7,77 (5H, м), 7,92 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,20 (1H, ушир. c), 8,34 (1H, ушир. c), 9,45 (1H, ушир. c), 12,8 (1H, ушир. c).

Пример 135

Получение 2-{[2-метил-4-(1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-иламино)фенокси]метил}бензонитрила

Указанное в заголовке соединение (110 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 97, с использованием 7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидина (80 мг), 2-[(4-амино-2-метилфенокси)метил]бензонитрила (115 мг) и гидрохлорида пиридина (83 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,23 (3H, c), 5,26 (2H, c), 7,09 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,54-7,77 (5H, м), 7,92 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,20 (1H, ушир. c), 8,34 (1H, ушир. c), 9,45 (1H, ушир. c), 12,8 (1H, ушир. c).

Пример 136

Получение 3-[2-хлор-4-(1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-иламино)фенокси]бензонитрила

Указанное в заголовке соединение (89 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 97, с использованием 7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидина (80 мг), 3-(4-амино-2-хлорфенокси)бензонитрила (117 мг) и гидрохлорида пиридина (83 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,26-7,35 (2H, м), 7,46 (1H, м), 7,55-7,59 (2H, м), 7,89 (1H, м), 8,39 (1H, ушир. c), 8,46 (2H, c), 10,16 (1H, ушир. c), 12,6 (1H, ушир. c).

Пример 137

Получение 3-[2-метил-4-(1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-иламино)фенокси]бензонитрила

Указанное в заголовке соединение (98 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 97, с использованием 7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидина (80 мг), 3-(4-амино-2-метилфенокси)бензонитрила (108 мг) и гидрохлорида пиридина (83 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,18 (3H, c), 7,09 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,24 (1H, м), 7,37 (1H, м), 7,53-7,59 (2H, м), 7,86 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,93 (1H, ушир. c), 8,32 (1H, ушир. c), 8,42 (1H, ушир. c), 9,85 (1H, ушир. c), 12,2 (1H, ушир. c).

Пример 138

Получение 2-{2-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанола

(i) Получение 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата

К раствору 2,2'-оксидиэтанола (2,12 г) в пиридине (20 мл) добавляли бензойный ангидрид (4,52 г) малыми порциями при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали, давая нагреться до комнатной температуры в течение 18 ч. Пиридин выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл). Добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл×3). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=95/5→40/60). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением 2-(2-гидроксиэтокси)этилбензоата (2,21 г). К раствору полученного 2-(2-гидроксиэтокси)этилбензоата (2,10 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли 1-иодпирролидин-2,5-дион (2,70 г) и трифенилфосфин (3,14 г) малыми порциями при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь вливали в 5% водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (120 мл×3). Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=100/0→60/40). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением 2-(2-иодэтокси)этилбензоата (2,05 г) в виде бесцветного прозрачного масла.

К суспензии 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (0,659 г) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) добавляли карбонат цезия (3,13 г) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали, давая нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 2-(2-иодэтокси)этилбензоат (1,45 г), полученный ранее, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь вливали в 5% водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 мл×3). Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=95/5→60/40). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,822 г) в виде бесцветного прозрачного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 3,718 (2H, дт, J=3,0, 6,6 Гц), 3,887 (2H, т, J=5,1 Гц), 4,412 (2H, дт, J=3,0, 6,6 Гц), 4,680 (2H, т, J=5,1 Гц), 6,566 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,404-7,462 (2H, м), 7,542-7,600 (2H, м), 7,944-7,982 (2H, м), 8,665 (1H, c).

(ii) Получение 2-{2-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этилбензоата

К раствору 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (802 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (8,0 мл) добавляли 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилин (745 мг) и смесь перемешивали на масляной бане при температуре 100°C в течение 2 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали смешанным растворителем (50 мл×3) этилацетат-тетрагидрофуран (3/1). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на основном силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=95/5→0/100). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1141 мг) в виде желтого аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 3,901-3,931 (2H, м), 4,036 (2H, т, J=4,2 Гц), 4,452-4,483 (2H, м), 4,540 (2H, т, J=4,2 Гц), 5,033 (2H, c), 6,590 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,704 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,005 (1H, тд, J=1,8, 7,5 Гц), 7,164-7,372 (7H, м), 7,511 (1H, тт, J=1,8, 7,5 Гц), 7,679 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,769 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,788 (1H, т, J=0,6 Гц), 8,431 (1H, c), 8,511 (1H, c).

(iii) Получение 2-{2-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанола

К раствору 2-{2-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этилбензоата (760 мг) в тетрагидрофуране (7,0 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (7,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Добавляли к реакционной смеси 1н. хлористоводородную кислоту (7,0 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и экстрагировали смешанным растворителем (100 мл×3) этилацетат-тетрагидрофуран (1/1). Органический слой промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат/метанол=100/0→90/10). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. Смешанный растворитель этанол-изопропиловый эфир (1/4) добавляли к остатку, смесь нагревали до 80°C и затем давали охладиться до комнатной температуры. Полученный осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (431 мг) в виде белых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,471-3,478 (4H, м), 3,817 (2H, т, J=4,6 Гц), 4,616 (2H, т, J=4,6 Гц), 4,681-4,712 (1H, м), 5,234 (2H, c), 6,480 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,173-7,212 (2H, м), 7,289-7,339 (2H, м), 7,433-7,523 (2H, м), 7,641 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,829 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,271 (1H, c), 8,698 (1H, c).

Температура плавления: 168-169°C.

Пример 139

Получение 4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]бутан-1-ола

(i) Получение 4-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)бутилацетата

К суспензии 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (0,768 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (2,01 г) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали, давая нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли по каплям 4-бромбутилацетат (1,26 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Реакционную смесь вливали в 5% водный раствор гидрокарбоната натрия (80 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=95/5→0/100). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,084 г) в виде бесцветного прозрачного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,636-1,730 (2H, м), 1,874-1,971 (2H, м), 2,047 (3H, c), 4,098 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,512 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,718 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,482 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,690 (1H, c).

(ii) Получение 4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]бутилацетата

К раствору 4-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)бутилацетата (302 мг) в изопропиловом спирте (2,24 мл) добавляли 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилин (421 мг) и смесь перемешивали на масляной бане при температуре 100°C в течение 3,5 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия (35 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на основном силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=95/5→20/80). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (293 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,624-1,714 (2H, м), 1,924-2,005 (2H, м), 2,005 (3H, c), 4,108 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,342 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,573 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,054 (1H, c), 7,083-7,471 (7H, м), 7,793 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,526 (1H, c).

(iii) Получение 4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]бутан-1-ола

К раствору 4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]бутилацетата (281 мг) в тетрагидрофуране (4,0 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Добавляли 1н. водный раствор хлористоводородной кислоты (2,8 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органический слой промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на основном силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=95/5→0/100). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили. К остатку добавляли смесь этанол-диизопропиловый эфир (5/95), смесь перемешивали при нагревании до 80°C, давали остыть до комнатной температуры и давали дополнительно постоять. Полученный осадок отделяли фильтрованием. Полученный осадок промывали диизопропиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (214 мг) в виде белых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,240-1,331 (2H, м), 1,690-1,782 (2H, м), 3,324-3,361 (2H, м), 4,473 (1H, ушир. c), 4,540 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,492 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,200-7,254 (2H, м), 7,303 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,472 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,621 (1H, т, J=9,0 Гц), 7,653-7,713 (2H, м), 7,970 (1H, c), 8,351 (1H, c), 8,632 (1H, c).

Пример 140

Получение 3-(2-хлор-4-{[5-(2-гидроксиэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил]амино}фенокси)бензонитрила

(i) Получение 2-(4-{[3-хлор-4-(3-цианофенокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этилбензоата

К суспензии 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (141 мг) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) добавляли карбонат цезия (358 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали, давая нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 2-иодэтилбензоат (298 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь вливали в 5% водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=95/5→60/40). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением 2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этилбензоата (205 мг) в виде бесцветного прозрачного масла.

Указанное в заголовке соединение (311 мг) получали в виде желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 42 (ii), с использованием 3-(4-амино-2-хлорфенокси)бензонитрила (211 мг) и раствора 2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этилбензоата (205 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (1,3 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 4,693 (4H, c), 6,688 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,086-7,497 (8H, м), 7,609-7,727 (2H, м), 7,962 (2H, д, J=6,9 Гц), 8,024 (2H, д, J=6,9 Гц), 8,569 (1H, c).

(ii) Получение 3-(2-хлор-4-{[5-(2-гидроксиэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил]амино}фенокси)бензонитрила

Указанное в заголовке соединение (187 мг) получали в виде бледно-желтого порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 138 (iii), с использованием 2-(4-{[3-хлор-4-(3-цианофенокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этилбензоата (310 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,977-3,990 (2H, м), 4,542 (2H, ушир. c), 6,470 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,162-7,24 (3H, м), 7,421-7,625 (3H, м), 7,645 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,989 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,078 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,368 (1H, c), 10,10 (1H, ушир. c).

Пример 141

Получение 3-[2-хлор-4-({5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)фенокси]бензонитрила

(i) Получение 2-[2-(4-{[3-хлор-4-(3-цианофенокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата

Указанное в заголовке соединение (117 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 138 (ii), с использованием 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (130 мг) и 3-(4-амино-2-хлорфенокси)бензонитрила (112 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 4,051-4,077 (2H, м), 4,206 (2H, т, J=4,2 Гц), 4,582-4,599 (2H, м), 4,610 (2H, т, J=4,2 Гц), 6,781 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,904 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,195 (1H, тд, J=1,8, 7,5 Гц), 7,360-7,568 (7H, м), 7,709 (1H, тт, J=1,8, 7,5 Гц), 7,872 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,975 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,968 (1H, т, J=0,6 Гц), 8,531 (1H, c), 8,671 (1H, c).

(ii) Получение 3-[2-хлор-4-({5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)фенокси]бензонитрила

Указанное в заголовке соединение (52 мг) получали в виде бледно-желтого порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 138 (iii), с использованием 2-[2-(4-{[3-хлор-4-(3-цианофенокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (92 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,578-3,693 (4H, м), 3,617 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,515 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,589-4,699 (1H, м), 6,378 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,153-7,181 (3H, м), 7,411-7,461 (1H, м), 7,553-7,663 (2H, м), 7,840 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,049 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,377 (1H, c), 8,879 (1H, c).

Пример 142

Получение 2-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамида

(i) Получение этил[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]ацетата

К раствору этил(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетата (530 мг) в изопропиловом спирте (4,0 мл) добавляли 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилин (695 мг) и смесь перемешивали на масляной бане при температуре 100°C в течение 2,5 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на основном силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=95/5→20/80). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (743 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,298-1,344 (3H, м), 4,338 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,938 (2H, c), 5,132 (2H, c), 6,616 (1H, д, J=3,4 Гц), 6,935 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,979-7,056 (1H, м), 7,190-7,263 (3H, м), 7,301-7,426 (2H, м), 7,638 (1H, т, J=2,4 Гц), 8,200 (1H, c), 8,499 (1H, ушир. c).

(ii) Получение [4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение (504 мг) получали в виде бледно-пурпурного порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 46, с использованием этил[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]ацетата (730 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 5,223 (2H, c), 5,282 (2H, c), 6,480 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,137-7,525 (7H, м), 7,603 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,666 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,299 (1H, c).

(iii) Получение 2-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамида

Указанное в заголовке соединение (39 мг) получали в виде бледно-желтого порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 36, с использованием [4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]уксусной кислоты (103 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,23 (2H, м), 3,46 (2H, м), 4,89 (1H, т, J=4,5 Гц), 5,04 (2H, c), 5,22 (2H, c), 6,48 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,14-7,24 (2H, м), 7,29-7,33 (2H, м), 7,43-7,53 (2H, м), 7,56 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,85 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,29 (1H, c), 8,97 (1H, ушир. c), 10,08 (1H, ушир. c).

Пример 143

Получение 3-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пропан-1-ола

К раствору 3-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)пропан-1-ола (201 мг), синтезированного в примере 53 (ii), в изопропиловом спирте (2,5 мл) добавляли 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилин (381 мг) и смесь перемешивали на масляной бане при температуре 100°C в течение 2,0 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на основном силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=95/5→20/80). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили. К остатку добавляли смесь этанол-диизопропиловый эфир (1/9), смесь перемешивали при нагревании до 80°C, давали остыть до комнатной температуры и дополнительно постоять еще. Полученный осадок отделяли фильтрованием. Полученный осадок промывали диизопропиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (375 мг) в виде белых порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,953 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,380 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,545 (2H, т, J=6,6 Гц), 5,372 (1H, ушир. c), 6,527 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,198-7,327 (3H, м), 7,470 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,592-7,707 (3H, м), 7,981 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,354 (1H, c), 9,038 (1H, ушир. c).

Пример 144

Получение гидрохлорида 2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этилкарбамата

К раствору 2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанола (84 мг) в смешанном растворителе (1,0 мл) толуол-дихлорметан (1/1) добавляли трихлорацетилизоционат (22 мкл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли метанол (0,2 мл) и карбонат калия (71 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь вливали в 5% водный раствор гидрокарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на основном силикагеле (элюент: этилацетат/метанол=100/0→95/5). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением 2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этилкарбамата (83 мг) в виде бесцветного прозрачного масла. К полученному бесцветному прозрачному маслу добавляли 4н. этилацетатный раствор хлористоводородной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч, полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали диизопропиловым эфиром, этилацетатом и ледяной водой и сушили при пониженном давлении при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (57 мг) в виде бледно-желтого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,57 (2H, т, J=3,0 Гц), 3,79 (2H, т, J=3,0 Гц), 3,96 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,64 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,48 (2H, ушир. c), 6,56 (1H, c), 7,15-7,23 (2H, м), 7,30-7,34 (2H, м), 7,41 (1H, дд, J=3,0, 9,0 Гц), 7,47 (1H, дт, J=6,0, 9,0 Гц), 7,63 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,82 (1H, c), 8,28 (1H, c), 8,56 (1H, c).

Пример 145

Получение 2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этанола

Смесь 2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этилбензоата (302 мг), 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (288 мг) и 1-метил-2-пирролидона (3 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:гексан=20:80→100:0). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли диэтиловый эфир для обеспечения кристаллизации, затем добавляли диизопропиловый эфир и смесь фильтровали с получением белого порошка (286 мг). К раствору полученного белого порошка (221 мг) в метаноле (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли этилацетат и диизопропиловый эфир, затем смесь фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (160 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 4,16 (2H, т, J=4,4 Гц), 4,38 (2H, т, J=4,4 Гц), 6,12 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,97 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,10-7,17 (1H, м), 7,21 (1H, c), 7,32 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,43 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,52 (1H, дд, J=8,8, 2,6 Гц), 7,84 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,24 (1H, c), 9,59 (1H, ушир. c).

Пример 146

Получение 2-[2-(4-{[3-хлор-4-(3-хлорфенокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этанола

Смесь 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (346 мг), 3-хлор-4-(3-хлорфенокси)анилина (280 мг) и 1-метил-2-пирролидона (3 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:гексан=30:70→100:0). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка (431 мг) в метаноле (10 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из смеси этилацетат-диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (312 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,05 (1H, ушир. c), 3,71-3,84 (4H, м), 4,03 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,57 (2H, т, J=4,5 Гц), 6,61 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,83-6,88 (1H, м), 6,92 (1H, т, J=2,2 Гц), 7,01-7,06 (1H, м), 7,06 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,19-7,27 (2H, м), 7,61 (1H, дд, J=8,9, 2,6 Гц), 7,89 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,52 (1H, c), 8,82 (1H, ушир. c).

Пример 147

Получение 2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанола

Смесь 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (1,037 г), 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (863 мг) и 1-метил-2-пирролидона (10 мл) перемешивали при 120°C в течение 1,5 ч. Добавляли к реакционной смеси воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:гексан=50:50→100:0). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка (1,420 г) в метаноле (30 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: метанол:этилацетат=0:100→5:95). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. Выпавшие в осадок кристаллы отделяли фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (933 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,94 (1H, ушир. c), 3,71-3,85 (4H, м), 4,03 (2H, т, J=4,4 Гц), 4,57 (2H, т, J=4,4 Гц), 6,63 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,08-7,14 (1H, м), 7,19 (1H, c), 7,22 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,31 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,42 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,9, 2,6 Гц), 7,91 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,52 (1H, c), 8,83 (1H, ушир. c).

Температура плавления: 130-132°C.

Пример 148

Получение 2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанола

Указанное в заголовке соединение (293 мг) получали в виде белого порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 146, с использованием 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (346 мг), 3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]анилина (334 мг) и 1-метил-2-пирролидона (3 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,95 (1H, ушир. c), 3,71-3,84 (4H, м), 4,03 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,57 (2H, т, J=4,5 Гц), 6,62 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,80-6,95 (3H, м), 7,08 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,21 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,30 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,62 (1H, дд, J=8,8, 2,6 Гц), 7,90 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,52 (1H, c), 8,82 (1H, ушир. c).

Пример 149

Получение 1-{3-[2-хлор-4-({5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)фенокси]фенил}этанона

Указанное в заголовке соединение (493 мг) получали в виде белого порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 146, с использованием 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (692 мг), 1-[3-(4-амино-2-хлорфенокси)фенил]этанона (576 мг) и 1-метил-2-пирролидона (5 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,97 (1H, ушир. c), 2,58 (3H, c), 3,71-3,84 (4H, м), 4,03 (2H, т, J=4,4 Гц), 4,58 (2H, т, J=4,4 Гц), 6,63 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,06 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,15-7,20 (1H, м), 7,22 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,41 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,48-7,51 (1H, м), 7,61 (1H, дд, J=8,9, 2,6 Гц), 7,62-7,67 (1H, м), 7,90 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,52 (1H, c), 8,80 (1H, ушир. c).

Пример 150

Получение 1-{3-[2-хлор-4-({5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)фенокси]фенил}этанола

К раствору 1-{3-[2-хлор-4-({5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)фенокси]фенил}этанона (233 мг) в метаноле (5 мл) добавляли боргидрид натрия (38 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из смеси этилацетат-диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (225 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,47 (3H, д, J=6,4 Гц), 3,67-3,77 (4H, м), 4,00 (2H, т, J=4,4 Гц), 4,58 (2H, т, J=4,4 Гц), 4,84 (1H, кв, J=6,4 Гц), 6,62 (1H, д, J=3,3 Гц), 6,85-6,90 (1H, м), 6,96-7,00 (1H, м), 7,01-7,09 (2H, м), 7,24-7,32 (2H, м), 7,52 (1H, дд, J=8,9, 2,6 Гц), 7,86 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,45 (1H, c).

Пример 151

Получение 2-[2-(4-{[3-хлор-4-(пиримидин-5-илокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этанола

Указанное в заголовке соединение (63 мг) получали в виде белого порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 146, с использованием 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (346 мг), 3-хлор-4-(пиримидин-5-илокси)анилина (360 мг) и 1-метил-2-пирролидона (3 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,08 (1H, ушир. c), 3,72-3,84 (4H, м), 4,03 (2H, т, J=4,4 Гц), 4,58 (2H, т, J=4,4 Гц), 6,63 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,12 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,23 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8,7, 2,6 Гц), 7,95 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,43 (2H, c), 8,52 (1H, c), 8,89 (1H, ушир. c), 8,94 (1H, c).

Пример 152

Получение 2-(2-{4-[(3-хлор-4-{[2-(трифторметил)бензил]окси}фенил)амино]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил}этокси)этанола

Указанное в заголовке соединение (276 мг) получали в виде белого порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 146, с использованием 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (277 мг), 3-хлор-4-{[2-(трифторметил)бензил]окси}анилина (241 мг) и 1-метил-2-пирролидона (3 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,02 (1H, ушир. c), 3,68-3,81 (4H, м), 4,00 (2H, т, J=4,4 Гц), 4,53 (2H, т, J=4,4 Гц), 5,34 (2H, c), 6,58 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,93 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,17 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,42 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,49 (1H, дд, J=8,8, 2,6 Гц), 7,60 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,69 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,76 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,89 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,46 (1H, c), 8,57 (1H, ушир. c).

Пример 153

Получение 2-(2-{4-[(3-хлор-4-{[3-(трифторметил)бензил]окси}фенил)амино]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил}этокси)этанола

Указанное в заголовке соединение (393 мг) получали в виде белого порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 146, с использованием 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (346 мг), 3-хлор-4-{[3-(трифторметил)бензил]окси}анилина (302 мг) и 1-метил-2-пирролидона (3 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,03 (1H, ушир. c), 3,68-3,80 (4H, м), 4,00 (2H, т, J=4,4 Гц), 4,54 (2H, т, J=4,4 Гц), 5,17 (2H, c), 6,59 (1H, д, J=3,1 Гц), 6,95 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,17 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,48-7,62 (3H, м), 7,66-7,76 (3H, м), 8,46 (1H, c), 8,58 (1H, ушир. c).

Пример 154

Получение 5-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пентан-1-ола

(i) Получение 5-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)пентилацетата

Смесь 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (0,50 г), 5-бромпентилацетата (0,71 мл), карбоната цезия (1,59 г) и N,N-диметилформамида (5,0 мл) перемешивали при 40°C в течение 4 суток. В реакционную систему добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:гексан=1:3→6:4) с получением указанного в заголовке соединения (637 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33-1,46 (2H, м), 1,61-1,72 (2H, м), 1,84-1,97 (2H, м), 2,04 (3H, c), 4,05 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,48 (2H, т, J=7,5 Гц), 6,71 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,46 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,69 (1H, c).

(ii) Получение 5-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пентан-1-ола

Раствор 5-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)пентилацетата (200 мг) и 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (265 мг) в изопропиловом спирте (3,5 мл) перемешивали при 80°C в течение 14 ч. Добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2,1 мл) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли в реакционную систему 1н. хлористоводородную кислоту (2,0 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат→этилацетат:метанол=1:19) с получением бесцветного твердого вещества. Перекристаллизация из смеси этилацетат-гексан давала указанное в заголовке соединение (275 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35 (1H, т, J=4,7 Гц), 1,50-1,69 (4H, м), 1,92-2,05 (2H, м), 3,63-3,71 (2H, м), 4,32 (2H, т, J=7,4 Гц), 6,59 (1H, д, J=3,3 Гц), 6,70 (1H, c), 7,08 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,09-7,12 (1H, м), 7,15-7,27 (2H, м), 7,30-7,35 (1H, м), 7,40-7,43 (1H, м), 7,47 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,82 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,53 (1H, c).

Пример 155

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-гидроксиацетамида

(i) Получение трет-бутил[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]карбамата

Указанное в заголовке соединение (687 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 154 (i), с использованием 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (0,50 г), трет-бутил-2-бромэтилкарбамата (0,95 г), карбоната цезия (1,59 г) и N,N-диметилформамида (10 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,31-1,46 (9H, м), 3,55 (2H, дт, J=6,0, 6,0 Гц), 4,51-4,68 (3H, м), 6,74 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,47 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,71 (1H, c).

(ii) Получение трет-бутил{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}карбамата

Раствор трет-бутил[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]карбамата (712 мг) и 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (830 мг) в изопропиловом спирте (7,1 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 ч. Добавляли в реакционную систему водный гидрокарбонат натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=1:1→этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (9H, c), 3,43-3,54 (2H, м), 4,43-4,51 (2H, м), 5,10 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,60 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,07 (1H, м), 7,09-7,14 (1H, м), 7,16-7,22 (2H, м), 7,25-7,30 (1H, м), 7,37-7,45 (1H, м), 7,89 (1H, дд, J=8,7, 2,4 Гц), 8,02 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,50 (1H, c), 8,64 (1H, ушир. c).

(iii) Получение дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Смесь трет-бутил{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}карбамата (1,12 г), 2н. хлористоводородной кислоты (15 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) перемешивали при 60°C в течение 20 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли этанол и смесь дополнительно концентрировали. Выпавшие в осадок кристаллы отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г) в виде бледно-желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,21-3,35 (2H, м), 4,92-5,02 (2H, м), 6,71-6,76 (1H, м), 7,24-7,32 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,50-7,56 (1H, м), 7,64-7,71 (2H, м), 7,91-7,97 (1H, м), 7,98-8,06 (1H, м), 8,13-8,26 (3H, м), 8,71 (1H, ушир. c), 9,88-9,99 (1H, м).

(iv) Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-гидроксиацетамида

Смесь дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (105 мг), гликолевой кислоты (44 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (167 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (133 мг), триэтиламина (0,40 мл) и N,N-диметилформамида (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Добавляли в реакционную систему воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат→метанол:этилацетат=1:9) с получением указанного в заголовке соединения (108 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,93-3,09 (1H, м), 3,59-3,73 (2H, м), 4,24 (2H, c), 4,43-4,53 (2H, м), 6,59 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,09-7,46 (6H, м), 7,72 (1H, дд, J=8,7, 2,4 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,49 (1H, c), 8,57 (1H, c).

Пример 156

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)ацетамида

(i) Получение трет-бутил{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}карбамата

Раствор трет-бутил[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]карбамата (100 мг), 3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]анилина (153 мг) в изопропиловом спирте (1,5 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 ч. В реакционную систему добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=1:1→этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (173 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (9H, c), 3,45-3,54 (2H, м), 4,43-4,52 (2H, м), 5,01-5,08 (1H, м), 6,61 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,80-6,95 (3H, м), 7,09 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,19 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,29-7,34 (1H, м), 7,90 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 8,03 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,52 (1H, c), 8,62 (1H, ушир. c).

(ii) Получение дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Смесь трет-бутил{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}карбамата (173 мг), 2н. хлористоводородной кислоты (2,5 мл) и тетрагидрофурана (5,0 мл) перемешивали при 60°C в течение 6 ч. Добавляли в реакционную систему этанол. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К концентрату добавляли этанол и смесь еще концентрировали при пониженном давлении. Остаточные кристаллы отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (155 мг) в виде бледно-желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,21-3,34 (2H, м), 4,89-5,00 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,94-7,01 (2H, м), 7,16 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,36 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,51-7,57 (1H, м), 7,62-7,69 (1H, м), 7,90-7,95 (1H, м), 7,99-8,05 (1H, м), 8,12-8,27 (3H, м), 8,71 (1H, c), 9,92 (1H, ушир. c).

(iii) Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)ацетамида

Смесь дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (160 мг), 2-(метилсульфонил)уксусной кислоты (82,3 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (171 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (137 мг), триэтиламина (0,42 мл) и N,N-диметилформамида (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли в реакционную систему воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат→этилацетат:метанол=4:1) и кристаллизацией из смеси этанол-этилацетат-диизопропиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (112 мг) в виде бледно-желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,12 (3H, c), 3,64-3,76 (2H, м), 3,99 (2H, c), 4,34-4,52 (2H, м), 6,62 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,81-6,84 (1H, м), 6,86-6,95 (2H, м), 7,08 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,17-7,24 (2H, м), 7,29-7,34 (1H, м), 7,76 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,95 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,18 (1H, c), 8,51 (1H, c).

Температура плавления: 133-135°C.

Пример 157

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-метоксиацетамида

Указанное в заголовке соединение (120 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (150 мг), метоксиуксусной кислоты (52 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (166 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (133 мг), триэтиламина (0,40 мл) и N,N-диметилформамида (5,0 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,44 (3H, c), 3,60-3,71 (2H, м), 4,00 (2H, c), 4,44-4,53 (2H, м), 6,62 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,02-7,15 (3H, м), 7,19 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,22-7,35 (2H, м), 7,38-7,45 (1H, м), 7,74 (1H, дд, J=8,7, 2,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,52 (1H, c), 8,55 (1H, c).

Пример 158

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3-гидрокси-3-метилбутанамида

Смесь дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (150 мг), 3-гидрокси-3-метилмасляной кислоты (68 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (166 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (133 мг), триэтиламина (0,40 мл) и N,N-диметилформамида (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 суток. Добавляли в реакционную систему воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат→этилацетат:метанол=9:1). Кристаллизация из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир давала указанное в заголовке соединение (122 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33 (6H, c), 2,49 (2H, c), 2,65-2,77 (1H, м), 3,57-3,68 (2H, м), 4,44-4,53 (2H, м), 6,61 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,93-7,01 (1H, м), 7,07 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,09-7,15 (1H, м), 7,19 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,23-7,35 (2H, м), 7,40-7,45 (1H, м), 7,77 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,52 (1H, c), 8,66 (1H, c).

Температура плавления: 167-169°C.

Пример 159

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-гидрокси-2-метилпропанамида

К суспензии дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (150 мг) и триэтиламина (0,40 мл) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляли 1-хлоркарбонил-1-метилэтилацетат (0,12 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 суток, добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в этаноле (3,0 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат→этилацетат:метанол=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (133 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (6H, c), 2,12-2,27 (1H, м), 3,56-3,67 (2H, м), 4,42-4,52 (2H, м), 6,61 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,06 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,08-7,14 (1H, м), 7,15-7,43 (5H, м), 7,86 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,51 (1H, c), 8,72 (1H, c).

Пример 160

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)ацетамида

Смесь дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (150 мг), 2-(метилсульфонил)уксусной кислоты (79,6 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (166 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (133 мг), триэтиламина (0,40 мл) и N,N-диметилформамида (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли в реакционную систему воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат→этилацетат:метанол=4:1). Кристаллизация из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир давала указанное в заголовке соединение (128 мг) в виде бесцветных порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,12 (3H, c), 3,64-3,75 (2H, м), 3,98 (2H, c), 4,43-4,53 (2H, м), 6,62 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,07 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,09-7,15 (1H, м), 7,18-7,33 (4H, м), 7,40-7,45 (1H, м), 7,77 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 7,96 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,19 (1H, c), 8,51 (1H, c).

Температура плавления: 177-178°C.

Пример 161

Получение 5-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]-3-метилпентане-1,3-диола

(i) Получение 3,5-дигидрокси-3-метилпентилбензоата

Раствор 3-метил-1,3,5-пентантриола (21,9 г), бензойного ангидрида (7,39 г), пиридина (4,0 мл) и 4-(N,N-диметиламино)пиридина (0,39 г) в ацетонитриле (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. После концентрирования при пониженном давлении добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=1:1→этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,27 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,36 (3H, c), 1,72-1,81 (1H, м), 1,86-2,13 (3H, м), 2,47 (1H, т, J=4,7 Гц), 2,89 (1H, c), 3,85-4,02 (2H, м), 4,52 (2H, т, J=6,8 Гц), 7,42-7,48 (2H, м), 7,54-7,60 (1H, м), 8,00-8,04 (2H, м).

(ii) Получение 5-бром-3-гидрокси-3-метилпентилбензоата

К раствору 3,5-дигидрокси-3-метилпентилбензоата (1,0 г) и тетрабромида углерода (2,78 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли по каплям раствор трифенилфосфина (2,20 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 суток добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=9:1→6:4) с получением указанного в заголовке соединения (979 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (3H, c), 1,78 (1H, c), 1,97-2,02 (2H, м), 2,11-2,23 (2H, м), 3,53 (2H, т, J=8,1 Гц), 4,51 (2H, т, J=6,5 Гц), 7,42-7,48 (2H, м), 7,55-7,60 (1H, м), 8,00-8,04 (2H, м).

(iii) Получение 5-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-3-гидрокси-3-метилпентилбензоата

Указанное в заголовке соединение (773 мг) получали в виде бесцветного масла взаимодействием по аналогичной методике примера 154 (i), с использованием 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (400 мг), 5-бром-3-гидрокси-3-метилпентилбензоата (979 мг), карбоната цезия (0,94 г) и N,N-диметилформамида (10 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41 (3H, c), 1,91 (1H, c), 2,01-2,13 (4H, м), 4,54 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,59-4,76 (2H, м), 6,71 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,40-7,46 (2H, м), 7,51 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,54-7,60 (1H, м), 7,98-8,01 (2H, м), 8,69 (1H, c).

(iv) Получение 5-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]-3-метилпентане-1,3-диола

Указанное в заголовке соединение (223 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 154 (ii), с использованием 5-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-3-гидрокси-3-метилпентилбензоата (250 мг), 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (230 мг), изопропилового спирта (1,5 мл) и 1н. водного раствора гидроксида натрия (2,0 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35 (3H, c), 1,62-1,71 (1H, м), 1,89-2,22 (4H, м), 3,93-4,18 (2H, м), 4,54-4,65 (3H, м), 6,56 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,08-7,14 (1H, м), 7,19-7,25 (2H, м), 7,29-7,35 (1H, м), 7,39-7,44 (1H, м), 7,61 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,93 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,49 (1H, c), 8,52 (1H, ушир. c).

Пример 162

Получение 2-({2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}тио)этанола

(i) Получение 2-[(2-гидроксиэтил)тио]этилбензоата

Раствор 2-меркаптоэтанола (1,52 мл), 2-иодэтилбензоата (6,00 г) и этилдиизопропиламина (4,53 мл) в N,N-диметилформамиде (60 мл) перемешивали при 40°C в течение 3 суток. Добавляли в реакционную систему и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=4:1→3:7) с получением указанного в заголовке соединения (3,77 г) в виде масла оранжевого цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,15 (1H, т, J=6,0 Гц), 2,83 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,92 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,79 (2H, дт, J=6,0, 6,0 Гц), 4,50 (2H, т, J=6,8 Гц), 7,43-7,48 (2H, м), 7,55-7,61 (1H, м), 8,03-8,08 (2H, м).

(ii) Получение 2-[(2-бромэтил)тио]этилбензоата

Указанное в заголовке соединение (966 мг) получали в виде бесцветного масла взаимодействием по аналогичной методике примера 161 (ii), с использованием 2-[(2-гидроксиэтил)тио]этилбензоата (1,0 г), тетрабромида углерода (2,20 г), трифенилфосфина (1,74 г) и дихлорметана (50 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,95 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,02-3,08 (2H, м), 3,50-3,56 (2H, м), 4,49 (2H, т, J=6,8 Гц), 7,43-7,48 (2H, м), 7,55-7,61 (1H, м), 8,03-8,06 (2H, м).

(iii) Получение 2-{[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]тио}этилбензоата

Указанное в заголовке соединение (790 мг) получали в виде бесцветного масла взаимодействием по аналогичной методике примера 154 (i), с использованием 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (420 мг), 2-[(2-бромэтил)тио]этилбензоата (966 мг), карбоната цезия (1,34 г) и N,N-диметилформамида (4,2 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,81 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,08 (2H, т, J=6,9 Гц), 4,45 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,69 (2H, т, J=6,9 Гц), 6,73 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,39-7,46 (2H, м), 7,53-7,62 (2H, м), 7,96-8,06 (2H, м), 8,71 (1H, c).

(iv) Получение 2-({2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}тио)этанола

Указанное в заголовке соединение (420 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 154 (ii), с использованием 2-{[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]тио}этилбензоата (505 мг), 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (480 мг), изопропилового спирта (10 мл) и 1н. водного раствора гидроксида натрия (3,0 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,92-2,00 (1H, м), 2,52 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,13 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,65-3,75 (2H, м), 4,61 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,67 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,09-7,13 (1H, м), 7,18-7,23 (1H, м), 7,29 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,32-7,35 (1H, м), 7,41-7,46 (1H, м), 7,51 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,77 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,80 (1H, c), 8,55 (1H, c).

Пример 163

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-N-метил-2-(метилсульфонил)ацетамида

(i) Получение трет-бутил[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]метилкарбамата

К раствору 2-(метиламино)этанола (1,00 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (3,60 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, смесь концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка и триэтиламина (3,71 мл) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1,55 мл) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Добавляли в реакционную систему водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла. Указанное в заголовке соединение (902 мг) получали в виде бледно-желтого масла взаимодействием по аналогичной методике примера 154 (i), с использованием полученного масла, 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (1,34 г), карбоната цезия (5,69 г) и N,N-диметилформамида (20 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12 (4,5H, c), 1,43 (4,5H, м), 2,55 (1,5H, c), 2,81 (1,5H, c), 3,58-3,60 (2H, м), 4,54-4,69 (2H, м), 6,73 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,29-7,35 (0,5H, м), 7,38-7,46 (0,5H, м), 8,71 (1H, c).

(ii) Получение трет-бутил{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}метилкарбамата

Указанное в заголовке соединение (622 мг) получали в виде бесцветного аморфного твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (ii), с использованием трет-бутил[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]метилкарбамата (450 мг), 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (500 мг) и изопропилового спирта (4,5 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (9H, c), 3,01 (3H, c), 3,51-3,59 (2H, м), 4,41-4,51 (2H, м), 6,60 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,06 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,08-7,13 (1H, м), 7,15-7,24 (2H, м), 7,30 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,38-7,44 (1H, м), 7,85-7,93 (1H, м), 7,99-8,04 (1H, м), 8,50 (1H, c), 8,82 (1H, c).

(iii) Получение дигидрохлорида N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5-[2-(метиламино)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (538 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iii), с использованием трет-бутил{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}метилкарбамата (622 мг), 2н. хлористоводородной кислоты (10 мл) и тетрагидрофурана (20 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,54 (3H, т, J=5,3 Гц), 3,32-3,44 (2H, м), 5,01-5,15 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,22-7,27 (2H, м), 7,36 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,60-7,69 (2H, м), 7,91-7,96 (1H, м), 8,01-8,07 (1H, м), 8,72 (1H, c), 9,00-9,18 (2H, м), 10,06 (1H ушир. c).

(iv) Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-N-метил-2-(метилсульфонил)ацетамида

Указанное в заголовке соединение (131 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием дигидрохлорида N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5-[2-(метиламино)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (170 мг), 2-(метилсульфонил)уксусной кислоты (88 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (183 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (146 мг), триэтиламина (0,44 мл) и N,N-диметилформамида (5,0 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,17 (3H, c), 3,34 (3H, c), 3,75-3,84 (2H, м), 4,18 (2H, c), 4,43-4,52 (2H, м), 6,64 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,10-7,16 (1H, м), 7,17-7,25 (2H, м), 7,32-7,37 (1H, м), 7,41-7,46 (1H, м), 7,86 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,96 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,46 (1H, c), 8,53 (1H, c).

Пример 164

Получение 2-({2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}сульфинил)этанола

К раствору 2-({2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}тио)этанола (100 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям 70% раствор 3-хлорпербензойной кислоты (58 мг) в дихлорметане (5,0 мл) -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и добавляли водный раствор тиосульфата натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 ч смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат→этилацетат:метанол=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (87 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,78-3,01 (2H, м), 3,27-3,40 (1H, м), 3,42-3,58 (1H, м), 3,71-3,79 (2H, м), 4,80-4,90 (2H, м), 5,02-5,09 (1H, м), 6,58-6,63 (1H, м), 7,16-7,25 (2H, м), 7,27-7,31 (1H, м), 7,44-7,50 (1H, м), 7,59-7,64 (1H, м), 7,66-7,72 (1H, м), 7,74-7,82 (1H, м), 7,96-8,03 (1H, м), 8,37 (1H, c), 9,38 (1H, c).

Пример 165

Получение 2-({2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}сульфонил)этанола

К раствору 2-({2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}тио)этанола (150 мг), тетраизопропоксида титана (43 мкл), метанола (24 мкл) и воды (10 мкл) в дихлорметане перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В реакционную систему добавляли 70% водный раствор трет-бутилгидроксипероксида (0,12 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. В реакционную систему добавляли водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат→этилацетат:метанол=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (118 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,09-3,15 (2H, м), 3,62-3,75 (4H, м), 4,92-5,02 (2H, м), 5,09-5,15 (1H, м), 6,50-6,57 (1H, м), 7,16-7,32 (3H, м), 7,45-7,48 (1H, м), 7,58-7,74 (3H, м), 7,91-7,97 (1H, м), 8,37 (1H, ушир. c), 8,69-8,79 (1H, м).

Пример 166

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-N-метил-2-(метилсульфонил)ацетамида

(i) Получение трет-бутил{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}метилкарбамата

Указанное в заголовке соединение (665 мг) получали в виде бесцветного аморфного твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (ii), с использованием трет-бутил[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]метилкарбамата (463 мг), 3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]анилина (679 мг) и изопропилового спирта (5,0 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (9H, c), 3,01 (3H, c), 3,48-3,61 (2H, м), 4,42-4,50 (2H, м), 6,60 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,80-6,83 (1H, м), 6,86-6,95 (2H, м), 7,08 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,20 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,28-7,33 (1H, м), 7,85-7,95 (1H, м), 7,99-8,05 (1H, м), 8,51 (1H, c), 8,81 (1H, ушир. c).

(ii) Получение дигидрохлорида N-{3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}-5-[2-(метиламино)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (557 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iii), с использованием трет-бутил{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}метилкарбамата (665 мг), 2н. хлористоводородной кислоты (10 мл) и тетрагидрофурана (20 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,52-2,66 (2H, м)), 3,29-3,45 (2H, м), 5,03-5,15 (2H, м), 6,75 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,91-7,00 (2H, м), 7,11-7,18 (1H, м), 7,35 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,51-7,57 (1H, м), 7,63-7,69 (1H, м), 7,91-7,96 (1H, м), 8,06 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,73 (1H, c), 9,06-9,26 (2H, м), 10,11 (1H, ушир. c).

(iii) Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-N-метил-2-(метилсульфонил)ацетамида

Указанное в заголовке соединение (147 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием дигидрохлорида N-{3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}-5-[2-(метиламино)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (170 мг), 2-(метилсульфонил)уксусной кислоты (87 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (179 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (143 мг), триэтиламина (0,43 мл) и N,N-диметилформамида (5,0 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,17 (3H, c), 3,34 (3H, c), 3,75-3,84 (2H, м), 4,18 (2H, c), 4,43-4,52 (2H, м), 6,64 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,10-7,16 (1H, м), 7,17-7,25 (2H, м), 7,32-7,37 (1H, м), 7,41-7,46 (1H, м), 7,86 (1H, д, J=8,7, 2,7 Гц), 7,96 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,46 (1H,c), 8,53 (1H, c).

Пример 167

Получение гидрохлорида N-{3-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пропил}-2-(метилсульфонил)ацетамида

(i) Получение трет-бутил[3-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)пропил]карбамата

Указанное в заголовке соединение (1,04 г) получали в виде бесцветного масла взаимодействием по аналогичной методике примера 154 (i), с использованием 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (500 мг), трет-бутил 3-бромпропилкарбамата (1,00 г), карбоната цезия (1,59 г) и N,N-диметилацетамида (5,0 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 2,02-2,12 (2H, м), 3,13-3,25 (2H, м), 4,50-4,66 (3H, м), 6,78 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,61-7,69 (1H, м), 8,71 (1H, c).

(ii) Получение трет-бутил{3-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пропил}карбамата

Указанное в заголовке соединение (398 мг) получали в виде бесцветного аморфного твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (ii), с использованием трет-бутил[3-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)пропил]карбамата (546 мг), 3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]анилина (640 мг) и изопропилового спирта (10 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (9H, c), 2,10-2,21 (2H, м), 3,17-3,27 (2H, м), 4,40 (2H, т, J=7,5 Гц), 4,69-4,79 (1H, м), 6,62 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,81 (1H, ушир. c), 6,85-6,95 (2H, м), 7,04-7,13 (2H, м), 7,29-7,34 (2H, м), 7,54-7,60 (1H, м), 7,89 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,52 (1H, c).

(iii) Получение дигидрохлорида 5-(3-аминопропил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (355 мг) получали в виде бесцветных порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iii), с использованием трет-бутил{3-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пропил}карбамата (398 мг), 2н. хлористоводородной кислоты (10 мл) и тетрагидрофурана (20 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,03-2,16 (2H, м), 2,61-2,75 (2H, м), 4,86 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,70 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,94-7,01 (2H, м), 7,11-7,19 (1H, м), 7,37 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,52-7,58 (1H, м), 7,67 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,95 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,96-815 (4H, м), 8,72 (1H, c), 9,96 (1H, ушир. c).

(iv) Получение гидрохлорида N-{3-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пропил}-2-(метилсульфонил)ацетамида

N-{3-[4-({3-Хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пропил}-2-(метилсульфонил)ацетамид получали взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием дигидрохлорида 5-(3-аминопропил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (170 мг), 2-(метилсульфонил)уксусной кислоты (85,0 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (177 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (141 мг), триэтиламина (0,43 мл) и N,N-диметилформамида (5,0 мл). К раствору N-{3-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пропил}-2-(метилсульфонил)ацетамида в этилацетате (1,0 мл) добавляли смесь 4н. хлористоводородная кислота-этилацетат (0,50 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования при пониженном давлении добавляли диизопропиловый эфир и выпавшие в осадок кристаллы отделяли фильтрованием. Кристаллы промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (128 мг) в виде бесцветных порошкообразных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,88-2,00 (2H, м), 2,97-3,08 (2H, м), 3,11 (3H, c), 4,04 (2H, c), 4,63-4,72 (2H, м), 6,67 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,94-7,01 (2H, м), 7,13-7,21 (1H, м), 7,36 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,49-7,65 (2H, м), 7,91 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,96 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,45-8,52 (1H, м), 8,70 (1H, c), 9,67 (1H, ушир. c).

Пример 168

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3-(метилсульфонил)пропанамида

(i) Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3-(метилтио)пропанамида

К смеси дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (230 мг) и триэтиламина (0,61 мл) в тетрагидрофуране (8,0 мл) добавляли 3-(метилтио)пропионилхлорид (0,15 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат→этилацетат:метанол=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (133 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,13(3H, c), 2,59 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,83 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,57-3,69 (2H, м), 4,45-4,55 (2H, м), 6,39-6,47 (1H, м), 6,62 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,09-7,14 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,23-7,27 (1H, м), 7,29-7,34 (1H, м), 7,39-7,47 (1H, м), 7,83 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 8,12 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,523 (1H, c), 8,63 (1H, c).

(ii) Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3-(метилсульфонил)пропанамида

Указанное в заголовке соединение (97 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 165, с использованием N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3-(метилтио)пропанамида (150 мг), тетраизопропоксида титана (40,3 мкл), метанола (22,2 мкл), воды (9,3 мкл), 70% водного раствора трет-бутилгидропероксида (0,12 мл) и дихлорметана (8,0 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,41-2,57 (2H, м), 2,95 (3H, c), 3,26 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,35-3,45 (2H, м), 4,48-4,58 (2H, м), 6,51 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,18-7,32 (3H, м), 7,43-7,50 (1H, м), 7,58-7,67 (2H, м), 7,73-7,82 (1H, м), 8,02-8,07 (1H, м), 8,34-8,45 (2H, м), 8,75 (1H, c).

Пример 169

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-метил-2-(метилсульфонил)пропанамида

К раствору 2-метил-2-(метилсульфонил)пропановой кислоты (115 мг) и N,N-диметилформамида (каталитическое количество) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляли тионилхлорид (0,10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям к суспензии дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (180 мг) и триэтиламина (0,48 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч, в реакционную систему добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат→этилацетат:метанол=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (205 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70 (6H, c), 2,93 (3H, c), 3,63-3,73 (2H, м), 4,43-4,52 (2H, м), 6,64 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,10-7,16 (1H, м), 7,18-7,24 (2H, м), 7,27-7,35 (2H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 7,90 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 8,05 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,38 (1H, c), 8,54 (1H, c).

Температура плавления: 167-168°C.

Пример 170

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-метил-2-(метилсульфонил)пропанамида

К раствору 2-метил-2-(метилсульфонил)пропановой кислоты (92 мг) и N,N-диметилформамида (каталитическое количество) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляли тионилхлорид (80 мкл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка в смеси тетрагидрофуран-дихлорметан (10 мл-10 мл) добавляли по каплям к суспензии дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (150 мг) и триэтиламина (0,39 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч, добавляли в реакционную систему водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат→этилацетат:метанол=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (108 мг) в виде бледно-желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70 (6H, c), 2,93 (3H, c), 3,62-3,73 (2H, м), 4,42-4,51 (2H, м), 6,64 (1H, д, J=3,3 Гц), 6,82-6,86 (1H, м), 6,88-6,96 (2H, м), 7,09 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,21 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,26-7,35 (2H, м), 7,89 (1H, дд, J=9,0, 2,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,37 (1H, c), 8,54 (1H, c).

Пример 171

Получение гидрохлорида N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

4-Хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин (500 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли карбонат калия (830 мг) и 2-(2-метоксиэтокси)этил-4-метилбензолсульфонат (920 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=50:50→0:100). Полученное масло растворяли в изопропиловом спирте (10 мл) и добавляли 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилин. Смесь перемешивали при 90°C в течение 4 ч, добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→этилацетат:метанол=90:10) и кристаллизовали из смеси 4н. этилацетатный раствор хлористоводородной кислоты-гексан с получением указанного в заголовке соединения (277 мг).

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ: 3,06 (3H, c), 3,33-3,35 (2H, м), 3,55-3,61 (2H, м), 3,83-3,86 (2H, м), 4,83-4,86 (2H, м), 6,71 (1H, д, J=3 Гц), 7,24-7,72 (7H, м), 7,99-8,04 (2H, м), 8,77 (1H, c), 9,92 (1H, c).

Пример 172

Получение N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5-{2-[2-(метилсульфонил)этокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5-{2-[2-(метилтио)этокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Соединение (150 мг) примера 147 растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли триэтиламин (1,50 мл) и метансульфонилхлорид (0,70 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 ч. К полученному реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали и остаток растворяли в смешанном растворителе из N,N-диметилформамида (5,0 мл) и тетрагидрофурана (4,0 мл). Добавляли метантиолат натрия (180 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→этилацетат:метанол=90:10) с получением указанного в заголовке соединения (123 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,02 (3H, c), 2,66-2,73 (2H, м), 3,74-3,78 (2H, м), 3,98-4,01 (2H, м), 4,55-4,58(2H, м), 6,66 (1H, д, J=3 Гц), 7,07-7,63 (6H, м), 7,88(1H, ушир. c), 8,02 (1H, c), 8,55 (1H, c), 8,74(1H, c).

(ii) Получение N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5-{2-[2-(метилсульфонил)этокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

N-{3-Хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5-{2-[2-(метилтио)этокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин (70,0 мг) растворяли в дихлорметане (5,0 мл), добавляли тетраизопропоксид титана (0,10 мл), метанол (0,50 мл) и 70% водный раствор трет-бутилгидропероксида (8,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор тиосульфата натрия при охлаждении льдом, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→этилацетат:метанол=90:10). Кристаллизация из смеси диэтиловый эфир-этилацетат-гексан давала указанное в заголовке соединение (62,5 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,62 (3H, c), 4,57-4,61 (2H, м), 6,68 (1H, д, J=3 Гц), 4,16 (1H, м), 5,08 (2H, c), 5,55 (2H, c), 6,33 (1H, ушир. c), 6,66 (1H, д, J=3 Гц), 7,09-7,60 (7H, м), 7,86 (1H, д, J=3 Гц), 8,11 (1H, c), 8,55 (1H, c).

Пример 173

Получение гидрохлорида N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5-{2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)этокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (107 мг) получали в виде кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 172 (i), с использованием соединения (200 мг) примера 147, 2,2,2-трифторэтанолата натрия (1,20 г), тетрагидрофурана (7,0 мл) и N,N-диметилформамида (10 мл) при температуре реакции 50°C, и кристаллизацией из смеси 4н. этилацетатный раствор хлористоводородной кислоты-гексан.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,09 (4H, м), 3,30-3,39 (2H, м), 4,61 (2H, ушир. c), 5,12 (2H, ушир. c), 6,53 (1H, д, J=3 Гц), 7,20-8,56 (10H, м).

Пример 174

Получение 2-(метилсульфонил)этил{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}карбамата

Дигидрохлорид 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (64,1 мг) и триэтиламин (1,0 мл) растворяли в дихлорметане (5,0 мл), добавляли 1-({[2-(метилсульфонил)этокси]карбонил}окси)пирролидин-2,5-дион (45,6 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли к реакционной смеси при охлаждении льдом насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→этилацетат:метанол=95:5). Кристаллизация из смеси диэтиловый эфир-гексан давала указанное в заголовке соединение (61,0 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,10 (3H, c), 3,48-3,52 (2H, м), 3,70-3,75 (2H, м), 4,62-4,68 (2H, м), 4,75-4,79 (2H, м), 5,57 (1H, м), 6,78 (1H, д, J=3 Гц), 7,22-7,61 (6H, м), 7,92 (1H, м), 8,11 (1H, м), 8,20 (1H, c), 8,68 (1H, c).

Пример 175

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-N'-[2-(метилсульфонил)этил]мочевины

Дигидрохлорид 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (54,1 мг) и триэтиламин (0,7 мл) растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли 1,1'-карбонилбис(1H-имидазол) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли 2-(метилсульфонил)этанамин (1,0 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали и остаток отделяли, очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→этилацетат:метанол=90:10) и кристаллизовали из смеси диэтиловый эфир-этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (37,6 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,84 (3H, c), 3,11-3,17 (2H, м), 3,40-3,50 (2H, м), 3,66-3,72 (2H, м), 4,39-4,44 (2H, м), 5,55 (2H, м), 6,47 (1H, д, J=3 Гц), 7,00-7,39 (6H, м), 7,81-7,88 (1H, м), 7,99 (1H, м), 8,40 (1H, c), 8,73 (1H, c).

Пример 176

Получение 5-{2-[2-(трет-бутилсульфонил)этокси]этил}-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение 5-{2-[2-(трет-бутилтио)этокси]этил}-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

2-{2-[4-({3-Хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанол (150 мг) растворяли в тетрагидрофуране (6,0 мл), добавляли триэтиламин (1,00 мл) и метансульфонилхлорид (0,59 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли к полученному реакционному раствору насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали и остаток растворяли в смешанном растворителе из N,N-диметилформамида (4,0 мл) и тетрагидрофурана (6,0 мл). Добавляли 2-метилпропан-2-тиолат натрия (220 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→этилацетат:метанол=90:10) с получением указанного в заголовке соединения (143 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23 (9H, c), 2,69-2,73 (2H, м), 3,73-3,78 (2H, м), 3,97-3,99 (2H, м), 4,54-4,57 (2H, м), 6,66 (1H, д, J=3 Гц), 7,07-7,45 (6H, м), 7,64-7,68 (1H, м), 7,89 (1H, д, J=3 Гц), 8,55 (1H, c), 8,77 (1H, c).

(ii) Получение 5-{2-[2-(трет-бутилсульфонил)этокси]этил}-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

5-{2-[2-(Трет-бутилтио)этокси]этил}-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин (140 мг) растворяли в дихлорметане (5,0 мл), добавляли тетраизопропоксид титана (0,90 мл), метанол (0,20 мл) и 70% водный раствора трет-бутилгидропероксида (7,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор тиосульфата натрия при охлаждении льдом, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→этилацетат:метанол=90:10). Кристаллизация из смеси диэтиловый эфир-этилацетат-гексан давала указанное в заголовке соединение (10,6 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24 (9H, c), 3,00-3,04 (2H, м), 3,97-4,08 (4H, м), 4,49-4,52 (2H, м), 6,59 (1H, д, J=3 Гц), 7,00-7,56 (7H, м), 7,84 (1H, д, J=3 Гц), 8,27 (1H, c), 8,48 (1H, c).

Температура плавления: 79,5-81,5°C.

Пример 177

Получение N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5-{2-[2-(фенилсульфонил)этокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5-{2-[2-(фенилтио)этокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (96,4 мг) получали взаимодействием по аналогичной методике примера 172 (i), с использованием соединения (100 мг) примера 147, бензолтиолата натрия (200 мг), тетрагидрофурана (5,0 мл) и N,N-диметилформамида (4,0 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,06-3,10 (2H, м), 3,75-3,79 (2H, м), 3,94-3,97 (2H, м), 4,52-4,55 (2H, м), 6,66 (1H, д, J=3 Гц), 7,01-7,56 (12H, м), 7,88 (1H, д, J=3 Гц), 8,56(1H, c), 8,71 (1H, c).

(ii) Получение N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5-{2-[2-(фенилсульфонил)этокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (7,2 мг) получали взаимодействием по аналогичной методике примера 172 (ii), с использованием N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5-{2-[2-(фенилтио)этокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (60 мг), дихлорметана (5,0 мл), N,N-диметилформамида (2,0 мл), тетраизопропоксида титана (0,90 мл), метанола (0,20 мл) и 70% водного раствора трет-бутилгидропероксида (4,0 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,23-3,27 (2H, м), 3,88-4,00 (4H, м), 4,42-4,45 (2H, м), 6,58 (1H, д, J=3 Гц), 7,00-7,70 (12H, м), 7,79 (1H, д, J=3 Гц), 8,13 (1H, c), 8,47 (1H, c).

Пример 178

Получение 2-[(2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этил)сульфинил]этанола

Соединение (120 мг), полученное взаимодействием по аналогичной методике примера 172 (i), с использованием соединения (200 мг) примера 147, 2-гидроксиэтантиолата натрия (2,02 г), тетрагидрофурана (6,0 мл) и N,N-диметилформамида (5,0 мл), растворяли в дихлорметане (7,0 мл). Добавляли м-хлорпербензойную кислоту (110 мг) при -18°C и смесь перемешивали в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→этилацетат:метанол=80:20). Кристаллизация из смеси диэтиловый эфир-этилацетат-гексан давала указанное в заголовке соединение (97,0 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,66-2,73 (2H, м), 2,90-2,98 (2H, м), 3,93-4,13 (6H, м), 4,56-4,62 (2H, м), 6,68 (1H, д, J=3 Гц), 7,08-7,59 (7H,м), 7,83 (1H, д, J=3 Гц), 8,37 (1H, м), 8,55 (1H, c).

Пример 179

Получение 2-[(2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этил)сульфонил]этанола

Указанное в заголовке соединение (60,2 мг) получали в виде кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 172 (ii), с использованием соединения (87,0 мг) примера 178, дихлорметана (4,0 мл), N,N-диметилформамида (2,0 мл), тетраизопропоксида титана (0,90 мл), метанола (0,50 мл) и 70% водного раствора трет-бутилгидропероксида (5,0 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,78-2,82 (2H, м), 3,34-3,38 (2H, м), 3,79 (2H, м), 4,03-4,13 (4H, м), 4,57-4,60 (2H, м), 6,68 (1H, д, J=3 Гц), 7,07-7,57 (7H, м), 7,80 (1H, д, J=3 Гц), 8,23 (1H, м), 8,54 (1H, c).

Пример 180

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-1-(метилсульфонил)метансульфонамида

Дигидрохлорид 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (245 мг) и N-метилморфолин (1,0 мл) растворяли в дихлорметане (6,0 мл), (метилсульфонил)метансульфонилхлорид (0,40 мл) добавляли по каплям при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 ч. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли при охлаждении льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→этилацетат:метанол=80:20). Кристаллизация из смеси диэтиловый эфир-этилацетат давала указанное в заголовке соединение (79,4 мг) в виде кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,60 (3H, ушир. c), 3,83-3,92 (4H, м), 4,82 (2H, ушир. c), 6,68 (1H, д, J=3 Гц), 7,24-7,99 (8H, м), 8,73 (1H, c), 8,73 (1H, c), 9,72 (1H, c).

Пример 181

Получение гидрохлорида 3-[2-хлор-4-(6,7-дигидро-9H-пиримидо[4',5':4,5]пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-4-иламино)фенокси]бензонитрил

(i) Получение 4-фенокси-6,7-дигидро-9H-пиримидо[4',5':4,5]пирроло[2,1-c][1,4]оксазина

Соединение (130 мг), полученное в примере 21 (ii), растворяли в N,N-диметилформамиде (2,16 мл) и последовательно добавляли карбонат цезия (1,05 г) и 1,2-дибромэтан (0,255 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (1,08 мл), добавляли трет-бутоксид калия (90,5 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли смесь этилацетат (30 мл)-вода (20 мл), органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат=70/30→0/100) с получением указанного в заголовке соединения (76 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 4,20 (2H, т, J=5 Гц), 4,55 (2H, т, J=5 Гц), 5,06 (2H, c), 6,40 (1H, c), 7,2-7,5 (5H, м), 8,44 (1H, c).

(ii) Получение гидрохлорида 3-[2-хлор-4-(6,7-дигидро-9H-пиримидо[4',5':4,5]пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-4-иламино)фенокси]бензонитрила

Смесь 4-фенокси-6,7-дигидро-9H-пиримидо[4',5':4,5]пирроло[2,1-c][1,4]оксазина (69 мг), 3-(4-амино-2-хлорфенокси)бензонитрила (95 мг), гидрохлорида пиридина (75 мг) и 1-метил-2-пирролидона (1 мл) перемешивали при 140°C в течение 14 ч. По окончании реакции смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат=50/50→0/100). Полученные фракции собирали, концентрировали, остаток растворяли в этилацетате (2 мл) и обрабатывали смесью 4н. хлористоводородная кислота-этилацетат (0,13 мл) с получением указанного в заголовке соединения (81 мг) в виде кристаллов гидрохлорида.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 4,17 (2H, т, J=5 Гц), 4,75 (2H, м), 5,07 (2H, c), 6,55 (1H, c), 7,2-7,7 (6H, м), 7,94 (1H, м), 8,70 (1H, c), 9,91 (1H, ушир. c).

Пример 182

Получение N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5-(2-{[2-(метилсульфонил)этил]амино}этил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

(i) Получение 4-хлор-5-(2,2-диэтоксиэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

4-Хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин (1 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (13 мл), последовательно добавляли карбонат цезия (6,37 г) и 2-бром-1,1-диэтоксиэтан (2,94 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 4,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (80 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат=50/50→0/100) с получением указанного в заголовке соединения (1,26 г) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,14 (6H, т, J=6 Гц), 3,40 (2H, м), 3,72 (2H, м), 4,08 (1H, м), 4,56 (2H, д, J=5 Гц), 6,71 (1H, д, J=3 Гц), 7,55 (1H, д, J=3 Гц), 8,69 (1H, c).

(ii) Получение 4-фенокси-5-(2,2-диэтоксиэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

Смесь 4-хлор-5-(2,2-диэтоксиэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (1 г), фенола (420 мг), карбоната калия (617 мг) и 1-метил-2-пирролидона (6,74 мл) перемешивали при нагревании при 140°C в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (80 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат=90/10→40/60) с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,13 (6H, т, J=7 Гц), 3,40 (2H, м), 3,69 (2H, м), 4,51 (2H, д, J=6 Гц), 4,76 (1H, т, J=6 Гц), 6,65 (1H, д, J=3 Гц), 7,2-7,5 (6H, м), 8,45 (1H, c).

(iii) Получение 2-(4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этан-1,1-диола

4-Фенокси-5-(2,2-диэтоксиэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин (1,1 г) растворяли в смеси дихлорметан (4,53 мл)-трифторуксусная кислота (4,53 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (80 мл), органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (826 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 4,35 (2H, д, J=6 Гц), 5,17 (1H, т, J=6 Гц), 6,14 (2H, д, J=6 Гц), 6,59 (1H, д, J=3 Гц), 7,2-7,6 (5H, м), 7,75 (1H, д, J=3 Гц), 8,28 (1H, c).

(iv) Получение 2-(метилсульфонил)-N-[2-(4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]этанамина

2-(4-Фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этан-1,1-диол (500 мг) и 2-(метилсульфонил)этиламин (341 мг) растворяли в смеси N,N-диметилформамид (29 мл)-уксусная кислота (2,9 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (579 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/метанол=100/0→70/30) с получением указанного в заголовке соединения (508 мг) в виде подобно засахаренному вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,84 (3H, c), 3,0-3,2 (6H, м), 4,54 (2H, т, J=6 Гц), 6,66 (1H, д, J=3 Гц), 7,2-7,5 (6H, м), 8,45 (1H, c).

(v) Получение N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5-(2-{[2-(метилсульфонил)этил]амино}этил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

2-(Метилсульфонил)-N-[2-(4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]этанамин (500 мг) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,478 мл) и триэтиламин (0,29 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат=80/20 → 0/100). Смесь части (243 мг), взятой из полученного остатка (491 мг), 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (228 мг), гидрохлорида пиридина (183 мг) и фенола (406 мг) перемешивали при 140°C в течение 14 ч. По окончании реакции смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат/метанол=100/0→70/30) и кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (123 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,88 (3H, c), 2,89 (2H, м), 2,99 (2H, м), 3,16 (2H, т, J=6 Гц), 4,50 (2H, м), 6,51 (1H, д, J=3 Гц), 7,22 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=9 Гц), 7,46 (1H, д, J=8 Гц), 7,5-7,7 (3H, м), 8,04 (1H, д, J=2 Гц), 8,35 (1H, c).

Пример 183

Получение 2-[2-(4-{[4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]-3-(трифторметил)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этанола

Смесь 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (150 мг), 4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]-3-(трифторметил)анилина (175 мг) и 1-метил-2-пирролидона (0,863 мл) перемешивали при нагревании при 140°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (80 мл) и промывали водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/метанол=100/0→90/10). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (1,9 мл), добавляли 1н. гидроксид натрия (0,433 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли 1н. хлористоводородную кислоту (0,433 мл), смесь разбавляли этилацетатом (80 мл) и промывали насыщенным раствором соли (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат/метанол=100/0→90/10) и кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (118 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,46 (3H, c), 3,47 (4H, ушир. c), 3,82 (2H, м), 4,66 (3H, м), 6,51 (1H, д, J=3 Гц), 7,10 (1H, д, J=9 Гц), 7,31 (2H, м), 7,68 (1H, д, J=3 Гц), 7,90 (1H, дд, J=3 Гц, 9 Гц), 8,10 (1H, д, J=3 Гц), 8,24 (1H, д, J=3 Гц), 8,30 (1H, c), 8,99 (1H, ушир. c).

Пример 184

Получение 2-(4-{[3-хлор-4-(3-хлорфенокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этанола

Указанное в заголовке соединение (81 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 183, с использованием 2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этилбензоата (100 мг), 3-хлор-4-(3-хлорфенокси)анилина (126 мг) и 1-метил-2-пирролидона (0,66 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,87 (2H, м), 4,53 (2H, т, J=4,5 Гц), 6,31 (1H, ушир. c), 6,51 (1H, д, J=3 Гц), 6,88 (1H, д, J=9 Гц), 6,95 (1H, c), 7,15 (1H, д, J=9 Гц), 7,28 (1H, д, J=9 Гц), 7,38 (1H, т, J=9 Гц), 7,60 (1H, дд, J=2 Гц, 9 Гц), 7,66 (1H, д, J=3 Гц), 7,97 (1H, д, J=2 Гц), 8,34 (1H, c), 9,89 (1H, ушир. c).

Пример 185

Получение 2-{2-[4-({3-метокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанола

Указанное в заголовке соединение (80 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 183, с использованием 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (150 мг), 3-метокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (185 мг) и 1-метил-2-пирролидона (0,863 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,52 (4H, м), 3,74 (3H, c), 3,85 (2H, т, J=5 Гц), 4,65 (2H, т, J=5 Гц), 4,76 (1H, т, J=5 Гц), 6,51 (1H, д, J=3 Гц), 7,13 (3H, м), 7,35 (2H, м), 7,49 (1H, д, J=2 Гц), 7,55 (1H, т, J=8 Гц), 7,68 (1H, д, J=3 Гц), 8,32 (1H, c), 8,90 (1H, ушир. c).

Пример 186

Получение 2-{2-[4-({3-(гидроксиметил)-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанола

Указанное в заголовке соединение (175 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 183, с использованием 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (150 мг), {5-амино-2-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}метанола (184 мг) и 1-метил-2-пирролидона (0,863 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,52 (4H, м), 3,74 (3H, c), 3,85 (2H, т, J=5 Гц), 4,65 (2H, т, J=5 Гц), 4,76 (1H, т, J=5 Гц), 6,51 (1H, д, J=3 Гц), 7,13 (3H, м), 7,35 (2H, м), 7,49 (1H, д, J=2 Гц), 7,55 (1H, т, J=8 Гц), 7,68 (1H, д, J=3 Гц), 8,32 (1H, c), 8,90 (1H, ушир. c).

Пример 187

Получение 2-{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанола

Указанное в заголовке соединение (98 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 183, с использованием 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (150 мг), 3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (174 мг) и 1-метил-2-пирролидона (0,863 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,13 (3H, c), 3,51 (4H, м), 3,84 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,63 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,74 (1H, т, J=4,5 Гц), 6,49 (1H, д, J=3 Гц), 7,04 (1H, д, J=9 Гц), 7,16 (2H, м), 7,41 (1H, д, J=8 Гц), 7,5-7,7 (4H, м), 8,29 (1H, c), 8,83 (1H, ушир. c).

Пример 188

Получение 2-(метилсульфонил)-N-{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}ацетамида

(i) Получение трет-бутил{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}карбамата

Смесь трет-бутил[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]карбамата (297 мг), 3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (401 мг) и изопропилового спирта (2,97 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (80 мл) и промывали водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат=90/10→0/100) с получением указанного в заголовке соединения (528 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,47 (9H, c), 2,21 (3H, c), 3,50 (2H, м), 4,46 (2H, м), 5,11 (1H, м), 6,58 (1H, д, J=3 Гц), 6,97 (1H, д, J=9 Гц), 7,0-7,2 (3H, м), 7,27 (1H, м), 7,39 (1H, т, J=8 Гц), 7,69 (2H, м), 8,45 (1H, ушир. c), 8,50 (1H, c).

(ii) Получение 5-(2-аминоэтил)-N-{3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

трет-Бутил{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}карбамат (494 мг) растворяли в дихлорметане (6,4 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (4,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (442 мг) в виде порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,20 (3H, c), 3,30 (2H, т, J=5 Гц), 4,46 (2H, т, J=5 Гц), 6,61 (1H, д, J=3 Гц), 6,95 (1H, д, J=9 Гц), 7,0-7,5 (6H, м), 7,51 (1H, д, J=3 Гц), 8,50 (1H, c).

(iii) Получение 2-(метилсульфонил)-N-{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}ацетамида

Указанное в заголовке соединение (89 мг) получали в виде бесцветных порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием 5-(2-аминоэтил)-N-{3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (196 мг), 2-(метилсульфонил)уксусной кислоты (64 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (133 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (94 мг), триэтиламина (0,319 мл) и N,N-диметилформамида (5,0 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,14 (3H, c), 3,09 (3H, c), 3,45 (2H, м), 4,05 (2H, c), 4,56 (2H, т, J=7 Гц), 6,47 (1H, д, J=3 Гц), 7,04 (1H, д, J=9 Гц), 7,17 (2H, м), 7,47 (1H, м), 7,59 (4H, м), 8,29 (1H, c), 8,55 (1H, ушир. c), 8,67 (1H, т, J=5,5 Гц).

Пример 189

Получение 2-{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанола

Указанное в заголовке соединение (128 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 183, с использованием 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (150 мг), 3-метил-4-[3-(трифторметокси)фенокси]анилина (184 мг) и 1-метил-2-пирролидона (0,863 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,12 (3H, c), 3,51 (4H, м), 3,84 (2H, т, J=5 Гц), 4,63 (2H, т, J=5 Гц), 4,73 (1H, т, J=5 Гц), 6,49 (1H, д, J=3 Гц), 6,87 (2H, м), 7,04 (2H, м), 7,47 (1H, т, J=8 Гц), 7,59 (2H, м), 7,66 (1H, д, J=3 Гц), 8,29 (1H, c), 8,82 (1H, ушир. c).

Пример 190

Получение 2-(метилсульфонил)-N-{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}ацетамида

(i) Получение трет-бутил{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}карбамата

трет-Бутил[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]карбамат (297 мг) и 3-метил-4-[3-(трифторметокси)фенокси]анилин (425 мг) растворяли в изопропиловом спирте (2,97 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (60 мл) и промывали водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→0:100) с получением указанного в заголовке соединения (563 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,47 (9H, c), 2,20 (3H, c), 3,49 (2H, м), 4,46 (2H, м), 5,08 (1H, м), 6,59 (1H, д, J=3 Гц), 6,78 (1H, м), 6,86 (2H, м), 6,97 (1H, м), 7,16 (1H, д, J=3 Гц), 7,27 (2H, м), 7,69 (2H, м), 8,43 (1H, ушир. c), 8,50 (1H, c).

(ii) Получение 5-(2-аминоэтил)-N-{3-метил-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

трет-Бутил{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}карбамат (523 мг) растворяли в дихлорметане (6,4 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (4,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водным раствором гидрокарбоната натрия (40 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (420 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 2,20 (3H, c), 3,30 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,46 (2H, т, J=4,5 Гц), 6,62 (1H, д, J=3 Гц), 6,85 (3H, м), 6,96 (1H, д, J=9 Гц), 7,19 (1H, д, J=3 Гц), 7,27 (1H, м), 7,44 (1H, дд, J=2 Гц, 9 Гц), 7,50 (1H, д, J=3 Гц), 8,50 (1H, c).

(iii) Получение 2-(метилсульфонил)-N-{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}ацетамида

Раствор 5-(2-аминоэтил)-N-{3-метил-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (174 мг), 2-(метилсульфонил)уксусной кислоты (54 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (112 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (79 мг) и триэтиламина (0,273 мл) в N,N-диметилформамиде (7,69 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (80 мл) и промывали водой (60 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0 → 92:8) и кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (92 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,14 (3H, c), 3,10 (3H, c), 3,46 (2H, кв, J=6 Гц), 4,06 (2H, c), 4,56 (2H, т, J=6 Гц), 6,48 (1H, д, J=3 Гц), 6,89 (2H, м), 7,06 (2H, м), 7,48 (1H, т, J=8 Гц), 7,59 (3H, м), 8,30 (1H, c), 8,55 (1H, ушир. c), 8,67 (1H, т, J=6 Гц).

Температура плавления: 106-108°C.

Пример 191

Получение N-[2-(4-{[3-хлор-4-(3-хлорфенокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]-2-(метилсульфонил)ацетамида

(i) Получение трет-бутил-2-(4-{[3-хлор-4-(3-хлорфенокси)фенил)амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этилкарбамата

Смесь трет-бутил-2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этилкарбамата (1,19 г), 3-хлор-4-(3-хлорфенокси)анилина (1,22 г) и изопропилового спирта (12,0 мл) перемешивали при 80°C в течение 15 ч. При охлаждении льдом добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=50/50→100/0) и промывали смесью диизопропиловый эфир-гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,69 г) в виде кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (9H, c), 3,4-3,6 (2H, м), 4,4-4,6 (2H, м), 5,0-5,1 (1H, м), 6,61 (1H, д, J=2,6 Гц), 6,85-7,05 (2H, м), 7,07 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,18 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,2-7,3 (1H, м), 7,85-7,95 (1H, м), 8,0-8,05 (1H, м), 8,52 (1H, c), 8,62 (1H, ушир. c).

(ii) Получение дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-[3-хлор-4-(3-хлорфенокси)фенил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

К раствору трет-бутил-2-(4-{[3-хлор-4-(3-хлорфенокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этилкарбамата (1,69 г) в тетрагидрофуране (32 мл) добавляли 2н. хлористоводородную кислоту (16 мл). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 18 ч и концентрировали. Добавляли этанол и смесь снова концентрировали. К остатку добавляли этилацетат и диизопропиловый эфир, осадок отделяли фильтрованием и промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,50 г) в виде кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆+CDCl₃) δ: 3,3-3,6 (4H, м), 5,0-5,15 (2H, м), 6,71 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,9-7,0 (2H, м), 7,1-7,2 (1H, м), 7,22 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,3-7,45 (1H, м), 7,6-7,7 (1H, м), 7,87 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,05 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,2-8,4 (2H, м), 8,71 (1H, c).

(iii) Получение N-[2-(4-{[3-хлор-4-(3-хлорфенокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]-2-(метилсульфонил)ацетамида

К раствору дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-[3-хлор-4-(3-хлорфенокси)фенил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (200 мг), 2-(метилсульфонил)уксусной кислоты (113 мг) и 1-гидроксибензотриазола (122 мг) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) добавляли раствор триэтиламина (419 мг) в N,N-диметилформамиде (1,25 мл) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (173 мг) при охлаждении льдом. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 16 ч добавляли воду при охлаждении льдом и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои собирали, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/метанол=100/0→80/20) и перекристаллизовывали из смеси этанол-этилацетат-диизопропиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (151 мг) в виде кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,13 (3H, c), 3,6-3,8 (2H, м), 3,99 (2H, c), 4,4-4,6 (2H, м), 6,62 (1H, д, J=3,4 Гц), 6,85-6,95 (2H, м), 7,0-7,1 (2H, м), 7,2-7,3 (2H, м), 7,7-7,8 (1H, м), 7,95-8,0 (1H, м), 8,19 (1H, c), 8,52 (1H, c).

Температура плавления: 206-207°C.

Пример 192

Получение дигидрохлорида 2-[{3-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пропил}(метил)амино]этанол

(i) Получение 4-хлор-5-(3-хлорпропил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

К раствору 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (1,54 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат цезия (4,89 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 20 мин. Добавляли 1-бром-3-хлорпропане (1,89 г) и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 32 ч. Реакционную смесь вливали в воду (40 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл×2). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→50:50) с получением указанного в заголовке соединения (1,87 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,35 (2H, м), 3,49 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,69 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,73 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,56 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,70 (1H, c).

(ii) Получение N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-(3-хлорпропил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Смесь 4-хлор-5-(3-хлорпропил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (839 мг), 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилина (1,10 г) и изопропилового спирта (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли к остатку насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=90:10→20:80) с получением указанного в заголовке соединения (1,19 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,36 (2H, м), 3,56 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,47 (2H, т, J=6,9 Гц), 5,14 (2H, c), 6,60 (1H, д, J=3,3 Гц), 6,73 (1H, ушир. c), 6,94 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,02 (1H, м), 7,19-7,40 (5H, м), 7,65 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,49(1H, c).

(iii) Получение дигидрохлорида 2-[{3-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пропил}(метил)амино]этанола

Смесь N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-(3-хлорпропил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (634 мг), 2-метиламиноэтанола (534 мг) и N,N-диметилформамида (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч. После концентрирования при пониженном давлении к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (55 мл×2). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→0:100). К полученному аморфному твердому веществу добавляли 4н. этилацетатный раствор хлористого водорода (10 мл) и после концентрирования при пониженном давлении остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (523 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,16-2,32 (2H, м), 2,74 (3H, c), 2,94-3,40 (4H, м), 3,62-3,80 (2H, м), 4,74-4,84 (2H, м), 5,31 (2H, c), 6,69 (1H, м), 7,20 (1H, м), 7,29-7,36 (5H, м), 7,43-7,50 (2H, м), 7,71 (1H, м), 8,03 (1H, ушир. c), 8,64 (1H, c), 9,84 (1H, ушир. c), 10,12 (1H, ушир. c).

Пример 193

Получение дигидрохлорида N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-[3-(диметиламино)пропил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

N-{3-Хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-(3-хлорпропил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин (560 мг) растворяли в 2,0М тетрагидрофурановом растворе диметиламина (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 26 ч. Дополнительно добавляли 2,0М тетрагидрофурановый раствор диметиламина (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Снова добавляли 2,0М тетрагидрофурановый раствор диметиламина (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (35 мл×2). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=90:10→20:80) и к полученному аморфному твердому веществу добавляли 4н. этилацетатный раствор хлористого водорода (10 мл). После концентрирования при пониженном давлении остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (428 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,18-2,26 (2H, м), 2,70 (6H, c), 2,94-3,04 (2H, м), 4,77-4,84 (2H, м), 5,30 (2H, c), 6,67 (1H, м), 7,19 (1H, м), 7,28-7,34 (4H, м), 7,43-7,51 (2H, м), 7,71 (1H, м), 8,04 (1H, м), 8,63 (1H, c), 9,87 (1H, ушир. c), 10,74 (1H, ушир. c).

Пример 194

Получение 6-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6,7,8,9-тетрагидро-3,5,6,9a-тетраазабензо[cd]азулена

Смесь N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-5-(3-хлорпропил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (839 мг), 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилина (1,10 г) и 1-метил-2-пирролидона (5 мл) перемешивали при 140°C в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в воду (10 мл) и смесь доводили до рН 8 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл×3), органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=60:40→50:50) и снова подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→0:100). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь хлороформ-диизопропиловый эфир, твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили. Перекристаллизация из этилацетата давала указанное в заголовке соединение (74,5 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,31 (2H, м), 3,88 (2H, м), 4,31 (2H, м), 5,27 (2H, c), 6,47 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,14-7,36 (5H, м), 7,42 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,47 (1H, м), 7,65 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,02 (1H, c).

Пример 195

Получение 6-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-6,7,8,9-тетрагидро-3,5,6,9a-тетраазабензо[cd]азулена

(i) Получение 5-(3-хлорпропил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Смесь 4-хлор-5-(3-хлорпропил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (789 мг), 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (1,09 г) и изопропилового спирта (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 4,5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли к остатку насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл×3). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=90:10→20:80) с получением указанного в заголовке соединения (1,46 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,39 (2H, м), 3,60 (2H, т, J=5,6 Гц), 4,53 (2H, т, J=6,9 Гц), 6,62 (1H, д, J=3,3 Гц), 6,96 (1H, ушир. c), 7,07 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,08-7,49 (6H, м), 7,87 (1H, м), 8,55 (1H, c).

(ii) Получение 6-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-6,7,8,9-тетрагидро-3,5,6,9a-тетраазабензо[cd]азулена

Смесь 5-(3-хлорпропил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (470 мг), карбоната калия (270 мг) и этиленгликоля (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18,5 ч и при 60°C в течение 4 ч. Реакционную смесь вливали в водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×2). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=90:10→0:100) и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этанол-вода с получением указанного в заголовке соединения (116 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,45 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,34 (2H, т, J=5,4 Гц), 6,65 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,06 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,16-7,22 (2H, м), 7,28 (1H, м), 7,33 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,37 (1H, м), 7,42 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,46 (1H, м), 8,36 (1H, c).

Пример 196

Получение 2-{2-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил}этокси}этанола

(i) Получение 2-{2-[7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]этокси}этилбензоата

Смесь 7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидина (747 мг), 2-{2-[(метилсульфонил)окси]этокси}этилбензоата (1,43 г), карбоната калия (931 мг) и N,N-диметилформамида (12 мл) перемешивали при 60°C в течение 4 ч. Реакционную смесь вливали в воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→20:80) и дополнительно очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=90:10→40:60) с получением указанного в заголовке соединения (533 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,67 (3H, c), 3,75 (2H, м), 4,01 (2H, м), 4,38 (2H, м), 4,87 (2H, т, J=5,8 Гц), 7,38-7,48 (3H, м), 7,91-7,95 (2H, м), 8,11 (1H, c), 8,71 (1H, c).

(ii) Получение 2-{2-[7-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]этокси}этанола

Смесь 2-{2-[7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]этокси}этилбензоата (200 мг), 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилина (140 мг), гидрохлорида пиридина (96 мг) и 1-метил-2-пирролидона (5 мл) перемешивали при 140°C в течение 16,5 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=90:10→20:80). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле (5 мл). Добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 11,5 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (45 мл×2). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→0:100) и перекристаллизовывали из смеси этанол-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (78 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,30-3,55 (4H, м), 3,87 (2H, м), 4,67 (1H, м), 4,86 (2H, м), 5,26 (2H, c), 7,14-7,35 (4H, м), 7,46 (1H, м), 7,60 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,92 (1H, м), 8,18 (1H, c), 8,35 (1H, c), 8,99 (1H, ушир. c).

Пример 197

Получение 2-{2-[7-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]этокси}этанола

Смесь 2-{2-[7-(метилтио)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил]этокси}этилбензоата (328 мг), 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (264 мг), гидрохлорида пиридина (159 мг) и 1-метил-2-пирролидона (7,5 мл) перемешивали при 140°C в течение 33,5 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (35 мл×2). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→0:100). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле (5 мл). Добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл×2). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→0:100) и перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (50 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,40-3,55 (4H, м), 3,88 (2H, м), 4,68 (1H, м), 4,89 (2H, м), 7,20-7,24 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,47 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,62 (1H, м), 7,77 (1H, м), 8,13 (1H, c), 8,22 (1H, c), 8,44 (1H, м), 9,23 (1H, ушир. c).

Пример 198

Получение 2-{2-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанола

(i) Получение 4-фенокси-6-проп-1-ин-1-илпиримидин-5-амина

4-Иод-6-феноксипиримидин-5-амин (5,00 г) растворяли в смешанном растворителе N,N-диметилформамид (100 мл)-триэтиламин (50 мл) и последовательно добавляли 1-(триметилсилил)-1-пропин (3,3 мл), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (557,7 мг), трифенилфосфин (421,1 мг), иодид меди(I) (303,0 мг) и фторид калия (1,29 г). Смесь перемешивали при 60°C в токе аргона в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→50:50) с получением указанного в заголовке соединения (2,64 г) в виде оранжевого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,19 (3H, c), 4,36 (2H, ушир. c), 7,07-7,22 (2H, м), 7,22-7,34 (1H, м), 7,35-7,54 (2H, м), 8,08 (1H, c).

(ii) Получение 6-метил-4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

4-Фенокси-6-проп-1-ин-1-илпиримидин-5-амин (776,0 мг) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и охлаждали до 0°C. К полученному раствору добавляли по каплям 1,0М раствор (4 мл) трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=67:33→20:80) с получением указанного в заголовке соединения (578,6 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,54 (3H, c), 6,44 (1H, кв, J=1,0 Гц), 7,21-7,30 (3H, м), 7,41-7,48 (2H, м), 8,47 (1H, c), 8,55 (1H, ушир. c).

(iii) Получение 2-[2-(6-метил-4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата

6-Метил-4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин (299,9 мг) и 2-{2-[(метилсульфонил)окси]этокси}этилбензоат (464,1 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (7 мл), добавляли карбонат калия (431 мг) и смесь перемешивали при 60°C в течение 21 ч. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→20:80) с получением указанного в заголовке соединения (517,8 мг) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,50 (3H, c), 3,62-3,74 (2H, м), 3,92 (2H, т, J=5 Гц), 4,33-4,44 (2H, м), 4,57 (2H, т, J=5 Гц), 6,36 (1H, c), 7,15-7,34 (3H, м), 7,34-7,51 (4H, м), 7,51-7,65 (1H, м), 7,87-8,00 (2H, м), 8,40 (1H, c).

(iv) Получение 2-{2-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этилбензоата

Смесь 2-[2-(6-метил-4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (92,3 мг), 3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]анилина (86,3 мг), гидрохлорида пиридина (81,6 мг) и фенола (156,1 мг) перемешивали при 120°C в течение 3 ч и при 140°C в течение 5,5 ч. Затем добавляли гидрохлорид пиридина (77,6 мг) и фенол (188,7 мг) и смесь перемешивали при 140°C в течение 22,5 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=50:50→0:100) с получением указанного в заголовке соединения (33,3 мг) в виде пурпурного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,43 (3H, c), 3,88-3,97 (2H, м), 4,00 (2H, т, J=4,4 Гц), 4,42-4,55 (4H, м), 5,04 (2H, c), 6,38 (1H, c), 6,71 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,93-7,09 (1H, м), 7,13-7,42 (6H, м), 7,46-7,58 (1H, м), 7,65 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,74-7,85 (2H, м), 8,40 (1H, c), 8,48 (1H, c).

(v) Получение 2-{2-[4-({3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанола

2-{2-[4-({3-Хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}амино)-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этилбензоат (90,0 мг) растворяли в метаноле (1 мл), добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1н. хлористоводородной кислотой и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=33:67→0:100) с получением указанного в заголовке соединения (43,9 мг) в виде бледно-желтого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,45 (3H, c), 3,46-3,52 (4H, м), 3,82 (2H, т, J=4,7 Гц), 4,52 (2H, т, J=4,3 Гц), 4,64-4,80 (1H, м), 5,23 (2H, c), 6,30 (1H, c), 7,10-7,24 (2H, м), 7,26-7,38 (2H, м), 7,41-7,55 (2H, м), 7,82 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,21 (1H, c), 8,68 (1H, c).

Пример 199

Получение 2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанола

(i) Получение 2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этилбензоата

Указанное в заголовке соединение (288,2 мг) получали в виде бледно-розового масла взаимодействием по аналогичной методике примера 198 (iv), с использованием 2-[2-(6-метил-4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (271,0 мг), 3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]анилина (297,3 мг), гидрохлорида пиридина (235,0 мг) и фенола (497,9 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,45 (3H, c), 3,92-4,00 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=4,4 Гц), 4,45-4,55 (4H, м), 6,42 (1H, c), 6,75-6,85 (3H, м), 6,85-6,96 (2H, м), 7,19-7,37 (3H, м), 7,45-7,53 (1H, м), 7,75-7,82 (2H, м), 7,85 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,46 (1H, c), 8,73 (1H, ушир. c).

(ii) Получение 2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанола

Указанное в заголовке соединение (119,1 мг) получали в виде белого порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 198 (v), с использованием 2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этилбензоата (281,5 мг), 1н. водного раствора гидроксида натрия (0,6 мл) и метанола (2 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,47 (3H, c), 3,44-3,56 (4H, м), 3,81-3,89 (2H, м), 4,56 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,71-4,79 (1H, м), 6,35 (1H, c), 6,88-6,95 (2H, м), 7,06-7,14 (1H, м), 7,26 (1H, д, J=9 Гц), 7,50 (1H, т, J=9 Гц), 7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 2,5 Гц), 8,01 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,30 (1H, c), 8,99 (1H, ушир. c).

Пример 200

Получение 4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбонитрила

(i) Получение 4-(3,3-диэтоксипроп-1-ин-1-ил)-6-феноксипиримидин-5-амина

Указанное в заголовке соединение (6,20 г) получали в виде коричневого масла взаимодействием по аналогичной методике примера 9 (iv), с использованием 4-иод-6-феноксипиримидин-5-амина (7,0 г), 3,3-диэтоксипроп-1-ина (3,8 мл), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (783,3 мг), иодида меди(I) (255,2 мг) и смеси ацетонитрил (160 мл)-триэтиламин (120 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (6H, т, J=7,2 Гц), 3,62-3,77 (2H, м), 3,77-3,91 (2H, м), 4,48 (2H, ушир. c), 5,56 (1H, c), 7,14-7,21 (2H, м), 7,27-7,33 (1H, м), 7,39-7,50 (2H, м), 8,11 (1H, c).

(ii) Получение 6-(диэтоксиметил)-4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

4-(3,3-Диэтоксипроп-1-ин-1-ил)-6-феноксипиримидин-5-амин (2,30 г) растворяли в 1-метил-2-пирролидоне (7,5 мл) и смесь охлаждали до 0°C. К полученному раствору добавляли раствор (7,6 мл) трет-бутоксида калия в 1,0М тетрагидрофуране и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=90:10→50:50) с получением указанного в заголовке соединения (1,34 г) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (6H, т, J=7,1 Гц), 3,52-3,75 (4H, м), 5,78 (1H, c), 6,66 (1H, ушир. д, J=2,2 Гц), 7,26-7,34 (3H, м), 7,42-7,52 (2H, м), 8,52 (1H, c), 8,95 (1H, ушир. c).

(iii) Получение 4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида

6-(Диэтоксиметил)-4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин (3,15 г) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл), добавляли 1н. хлористоводородную кислоту (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали смешанным растворителем этилацетат-тетрагидрофуран=1/1. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок отделяли фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2,17 г) в виде желтого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,25-7,40 (3H, м), 7,43-7,58 (3H, м), 8,44 (1H, c), 10,06 (1H, c), 13,26 (1H, c).

(iv) Получение 4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты

4-Фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид (2,17 г) растворяли в диметилсульфоксиде (21 мл) и добавляли раствор дигидрофосфата натрия (5,45 г) в воде (14 мл). К полученному раствору добавляли по каплям раствор хлорита натрия (2,06 г) в воде (14 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси постепенно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и pH раствора доводили до 2-3 добавлением 1н. хлористоводородной кислоты. Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и диизопропиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2,40 г) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,09 (1H, c), 7,23-7,36 (3H, м), 7,41-7,54 (2H, м), 8,36 (1H, c), 12,82 (1H, c).

(v) Получение 4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида

Тионилхлорид (7 мл) добавляли к 4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоте (465,0 мг) и смесь перемешивали при 75°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и суспендировали в тетрагидрофуране (10 мл). Полученную суспензию постепенно добавляли к водному аммиаку (20 мл) и осадок отделяли фильтрованием. Фильтрат экстрагировали смешанным растворителем этилацетат-тетрагидрофуран=1/1, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок отделяли фильтрованием, объединяли с осадком, собранным фильтрованием ранее, и сушили с получением указанного в заголовке соединения (427,4 мг) в виде бледно-желтого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,25 (1H, c), 7,27-7,35 (3H, м), 7,39-7,57 (2H, м), 7,75 (1H, c), 8,17 (1H, c), 8,36 (1H, c), 12,58 (1H, c).

(vi) Получение 4-фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбонитрила

4-Фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид (1,67 г) суспендировали в оксихлориде фосфора (20 мл) и суспензию перемешивали при 70°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (25 мл). К раствору добавляли воду и водный аммиак и смесь экстрагировали смешанным растворителем этилацетат-тетрагидрофуран=1/1. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=90:10→67:33) с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г) в виде бледно-желтого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,29-7,39 (3H, м), 7,46-7,55 (2H, м), 7,59 (1H, c), 8,47 (1H, c), 13,76 (1H, c).

(vii) Получение 2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-6-циано-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этилбензоата

4-Фенокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбонитрил (240,4 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляли 2-{2-[(метилсульфонил)окси]этокси}этилбензоат (354,1 мг) и карбонат калия (354,8 мг). Указанное в заголовке соединение (266,5 мг) получали в виде бесцветного масла взаимодействием по аналогичной методике примера 198 (iii), с использованием полученной, как описано выше, смеси.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,73-3,79 (2H, м), 3,96 (2H, т, J=4,9 Гц), 4,37-4,43 (2H, м), 4,83 (2H, т, J=4,9 Гц), 7,17 (1H, c), 7,18-7,23 (2H, м), 7,27-7,35(1H, м), 7,36-7,49 (4H, м), 7,51-7,58 (1H, м), 7,85-7,92 (2H, м), 8,49 (1H, c).

(viii) Получение 2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-6-циано-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этилбензоата

Указанное в заголовке соединение (282,6 мг) получали в виде желтого масла взаимодействием по аналогичной методике примера 198 (iv), с использованием 2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-6-циано-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этилбензоата (261,5 мг), 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (264,4 мг), гидрохлорида пиридина (221,6 мг) и фенола (461,6 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,96-4,06 (2H, м), 4,16-4,22 (2H, м), 4,45-4,54 (2H, м), 4,68-4,79 (2H, м), 6,80 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,01-7,09 (1H, м), 7,14-7,20 (1H, м), 7,24 (1H, c), 7,27-7,53 (6H, м), 7,68-7,76 (2H, м), 7,92 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,53 (1H, c), 8,95 (1H, c).

(ix) Получение 4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбонитрила

Указанное в заголовке соединение (143,2 мг) получали в виде белого порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 198 (v), с использованием 2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-6-циано-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этилбензоата (282,6 мг), 1н. водного раствора гидроксида натрия (0,6 мл) и метанола (3 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,77 (1H, т, J=4,4 Гц), 3,74-3,88 (4H, м), 4,08-4,16 (2H, м), 4,70-4,80 (2H, м), 7,05-7,15 (2H, м), 7,16-7,21 (1H, м), 7,25 (1H, c), 7,30-7,36 (1H, м), 7,43 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,8 Гц), 7,96 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,58 (1H, c), 9,03 (1H, c).

Пример 201

Получение гидрохлорида 2-{3-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пропокси}этанола

(i) Получение 3-[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этокси]пропилметансульфоната

60% Гидрид натрия (8,05 г) суспендировали в N,N-диметилформамиде (80 мл) и суспензию охлаждали до 0°C. Добавляли по каплям раствор пропан-1,3-диола (7,2 мл) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли по каплям раствор 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2H-пирана (4,0 мл) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и добавляли триэтиламин (9 мл) и метансульфонилхлорид (2,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→20:80) с получением указанного в заголовке соединения (3,78 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45-1,66 (4H, м), 1,66-1,92 (2H, м), 1,96-2,09 (2H, м), 3,02 (3H, c), 3,45-3,68 (6H, м), 3,81-3,94 (2H, м), 4,36 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,62 (1H, дд, J=4,4 Гц, 2,7 Гц).

(ii) Получение 4-хлор-5-{3-[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этокси]пропил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

4-Хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин (203,6 мг), 3-[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этокси]пропилметансульфонат (559,3 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл), добавляли карбонат цезия (1,30 г) и смесь перемешивали при 40°C в течение 4,5 ч. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=67:33→20:80) с получением указанного в заголовке соединения (380,2 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44-1,70 (4H, м), 1,70-1,95 (2H, м), 1,95-2,24 (2H, м), 3,23-3,43 (2H, м), 3,45-3,69 (2H, м), 3,78-4,02 (2H, м), 4,53-4,75 (3H, м), 6,69 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,66 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,69 (1H, c).

(iii) Получение гидрохлорида 2-{3-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пропокси}этанола

4-Хлор-5-{3-[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этокси]пропил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин (380,2 мг) растворяли в изопропиловом спирте (7 мл), добавляли 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилин (419,2 мг) и смесь перемешивали при 80°C в течение 18 ч. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли, очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=50:50→0:100) и смесь растворяли в этилацетате (4 мл). К полученному раствору добавляли 4н. этилацетатный раствор (0,3 мл) хлористоводородной кислоты, осадок отделяли фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (398,2 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,86-2,02 (2H, м), 3,22 (2H, т, J=5,8 Гц), 3,27-3,40 (2H, м), 3,41-3,55 (2H, м), 4,53-4,69 (2H, м), 6,50 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,16-7,26 (2H, м), 7,30 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,47 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,56-7,76 (2H, м), 7,97 (1H, c), 8,35 (1H, c), 8,61 (1H, c).

Пример 202

Получение 2-[4-({3-хлор-4-{3-(трифторметил)фенокси}фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]-N-[2-(метилсульфонил)этил]ацетамида

(i) Получение этил[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]ацетата

Указанное в заголовке соединение (221,2 мг) получали в виде масла оранжевого цвета взаимодействием по аналогичной методике примера 201 (iii), с использованием этил(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетата (119,3 мг), 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (171,3 мг) и изопропилового спирта (3 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7 Гц), 4,98 (2H, c), 6,66 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,09-7,14 (1H, м), 7,17-7,22 (1H, м), 7,24 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,32 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,42 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,53 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,52-8,63 (2H, м).

(ii) Получение [4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]уксусной кислоты

Этил[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]ацетат (221,2 мг) растворяли в смешанном растворителе тетрагидрофуран (1,5 мл)-этанол (1,5 мл), добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь доводили до рН 2-3 добавлением 1н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали смешанным растворителем этилацетат-тетрагидрофуран=1/1. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (169,8 мг) в виде желтого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 5,62 (2H, c), 6,70 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,22-7,31 (2H, м), 7,35 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,51 (1H, д, J=8 Гц), 7,59 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,5 Гц), 7,65 (1H, т, J=8 Гц), 7,86 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,95 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,70 (1H, c), 9,99 (1H, c).

(iii) Получение 2-[4-({3-хлор-4-{3-(трифторметил)фенокси}фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]-N-[2-(метилсульфонил)этил]ацетамида

[4-({3-Хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]уксусную кислоту (149,3 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,6 мл), добавляли 2-(метилсульфонил)этанамин (60,3 мг), 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ол (67,8 мг), триэтиламин (0,15 мл) и гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N'-этилкарбодиимида (93,0 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Кроме того, добавляли 2-(метилсульфонил)этанамин (120,6 мг), 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ол (134,6 мг), триэтиламин (0,3 мл) и гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N'-этилкарбодиимида (181,4 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→90:10) и хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=33:67 → 0:100 → этилацетат:метанол=90:10) с получением указанного в заголовке соединения (20,3 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,98 (3H, c), 3,27 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,50-3,61 (2H, м), 5,12 (2H, c), 6,54 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,15-7,26 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,56-7,68 (3H, м), 8,04 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,38 (1H, c), 9,07 (1H, т, J=5,8 Гц), 9,97 (1H, c).

Пример 203

Получение 4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]бут-2-ин-1-ола

(i) Получение 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}бут-2-ин-1-ола

60% Гидрид натрия (1,39 г) суспендировали в тетрагидрофуране (50 мл) и суспензию охлаждали до 0°C, добавляли по каплям раствор бут-2-ин-1,4-диола (3,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли к реакционной смеси трет-бутилдиметилсилилхлорид (5,26 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=100:0→80:20) с получением указанного в заголовке соединения (1,48 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,12 (6H, c) ,0,91 (9H, c), 1,60-1,66 (1H, м), 4,27-4,33 (2H, м), 4,36 (2H, т, J=1,8 Гц).

(ii) Получение 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}бут-2-ин-1-илметансульфоната

4-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}бут-2-ин-1-ол (701,4 мг) растворяли в этилацетате (15 мл) и раствор охлаждали до 0°C. Добавляли триэтиламин (1,1 мл) и метансульфонилхлорид (0,3 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=90:10→50:50) с получением указанного в заголовке соединения (469,7 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,12 (6H, c), 0,91 (9H, c), 3,12 (3H, c), 4,37 (2H, т, J=1,9 Гц), 4,89 (2H, т, J=1,9 Гц).

(iii) Получение 5-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}бут-2-ин-1-ил)-4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

Указанное в заголовке соединение (431,1 мг) получали в виде желтого масла взаимодействием по аналогичной методике примера 201 (ii), с использованием 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (211,9 мг), 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}бут-2-ин-1-илметансульфоната (464,0 мг), карбоната цезия (672,7 мг) и N,N-диметилформамида (5 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,07 (6H, c), 0,87 (9H, c), 4,35 (2H, т, J=2 Гц), 5,33 (2H, т, J=2 Гц), 6,76 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,69 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,72 (1H, c).

(iv) Получение 4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]бут-2-ин-1-ола

5-(4-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}бут-2-ин-1-ил)-4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин (408,3 мг) растворяли в изопропиловом спирте (7 мл), добавляли 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилин (421,0 мг) и смесь перемешивали при 80°C в течение 6 ч. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло растворяли в тетрагидрофуране (6 мл), добавляли 1,0М раствор (2 мл) фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенной водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли, очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=67:33→20:80) и кристаллизовали из смеси гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (425 мг) в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,07-4,13 (1H, м), 4,45-4,52 (2H, м), 5,01-5,06 (2H, м), 6,44 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,06-7,16 (3H, м), 7,18-7,22 (1H, м), 7,33 (1H, д, J=8 Гц), 7,43 (1H, т, J=8 Гц), 7,57 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,5 Гц), 7,82 (1H, c), 7,95 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,40 (1H, c).

Пример 204

Получение (2E)-4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]бут-2-ен-1-ола

70% раствор бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия в толуоле (0,8 мл) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл) и полученный раствор охлаждали до 0°C. Добавляли по каплям раствор 4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]бут-2-ин-1-ола (262,4 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор карбоната калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли, очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=33:67→0:100) и кристаллизовали из смеси гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (195,9 мг) в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,81-3,92 (2H, м), 4,75 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,17 (2H, м), 5,56 (1H, ушир. д, J=15 Гц), 5,80 (1H, ушир. д, J=15 Гц), 6,53 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,16-7,26 (2H, м), 7,30 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,47 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,57-7,74 (3H, м), 7,98 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,36 (1H, c), 8,48 (1H, c).

Пример 205

Получение 3-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пропан-1,2-диола

(i) Получение 3-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)пропан-1,2-диилдибензоата

Смесь 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (500 мг), 3-бромпропан-1,2-диилдибензоата (1,77 г), карбоната цезия (1,59 г) и N,N-диметилформамида (6,5 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (80 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат=90/10→40/60) с получением указанного в заголовке соединения (401 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 4,58 (1H, дд, J=5 Гц, 12 Гц), 4,73 (1H, дд, J=5 Гц, 12 Гц), 4,84 (1H, дд, J=9 Гц, 15 Гц), 5,11 (1H, дд, J=15 Гц, 5 Гц), 5,84 (1H, м), 6,69 (1H, д, J=3 Гц), 7,3-7,7 (7H, м), 7,91 (2H, м), 8,02 (2H, м), 8,69 (1H, c).

(ii) Получение 3-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пропан-1,2-диола

Указанное в заголовке соединение (180 мг) получали в виде бесцветных кристаллов способом, по аналогичной методике примера 183, с использованием 3-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)пропан-1,2-диилдибензоата (250 мг), 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (280 мг) и 1-метил-2-пирролидона (1,14 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,47 (2H, м), 3,94 (1H, м), 4,50 (2H, м), 5,18 (1H, ушир. c), 6,52 (2H, д, J=3 Гц), 7,20 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=9 Гц), 7,45 (1H, д, J=8 Гц), 7,64 (3H, м), 8,04 (1H, д, J=3 Гц), 8,35 (1H, c), 10,03 (1H, ушир. c).

Пример 206

Получение 2-(2-{4-[{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}(метил)амино]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил}этокси)этанола

Указанное в заголовке соединение (127 мг) получали способом, по аналогичной методике примера 183, с использованием 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (150 мг), 3-хлор-N-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (196 мг) и 1-метил-2-пирролидона (0,863 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 3,38 (2H, т, J=4,5 Гц), 3,48 (2H, т, J=4,5 Гц), 3,58 (3H, c), 3,62 (2H, м), 4,00 (2H, т, J=5 Гц), 5,08 (1H, ушир. c), 6,64 (1H, дд, J=3 Гц, 9 Гц), 6,70 (1H, д, J=3 Гц), 6,72 (1H, c), 6,97 (2H, м), 7,09 (2H, м), 7,40 (2H, м), 8,79 (1H, c).

Пример 207

Получение гидрохлорида N-(2-{4-[{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}(метил)амино]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил}этил)-2-(метилсульфонил)ацетамида

Смесь трет-бутил[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]карбамата (297 мг), 3-хлор-N-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (453 мг) и 1-метил-2-пирролидона (1,99 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 2н. хлористоводородную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (80 мл) и промывали водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток, 2-(метилсульфонил)уксусную кислоту (207 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (429 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (304 мг), триэтиламин (0,697 мл) и N,N-диметилформамид (7,69 мл) подвергали взаимодействию способом, по аналогичной методике примера 155 (iv). Полученное соединение обрабатывали 4н. этилацетатным раствором хлористоводородной кислоты с получением указанного в заголовке соединения (149 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,02 (3H, c), 3,20 (2H, c), 3,51 (2H, м), 3,71 (3H, c), 3,90 (2H, c), 6,72 (1H, д, J=3 Гц), 7,2-7,4 (4H, м), 7,52 (1H, д, J=8 Гц), 7,68 (2H, м), 7,86 (1H, д, J=2 Гц), 8,40 (1H, м), 8,94 (1H, c).

Пример 208

Получение N-[2-(4-{[3-хлор-4-(3-хлорфенокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]-3-гидрокси-3-метилбутанамида

Указанное в заголовке соединение (145 мг) получали в виде кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-[3-хлор-4-(3-хлорфенокси)фенил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (200 мг) и 3-гидрокси-3-метилмасляной кислоты (104 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33 (6H, c), 2,49 (2H, c), 3,55-3,7 (2H, м), 4,4-4,55 (2H, м), 6,60 (1H, д, J=3,4 Гц), 6,85-7,1 (4H, м), 7,1-7,3 (2H, м), 7,7-7,8 (1H, м), 8,05 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,52 (1H, c), 8,64 (1H, c).

Пример 209

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(изопропилсульфонил)ацетамида

Дигидрохлорид 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (300 мг) и 4-метилморфолин (3,0 мл) растворяли в тетрагидрофуране (7,0 мл), добавляли хлорацетилхлорид (0,7 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали и остаток растворяли в смешанном растворителе из N,N-диметилформамида (3,5 мл) и тетрагидрофурана (6,0 мл). К смеси добавляли 2-метилпропан-2-тиолат натрия (180 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→этилацетат:метанол=90:10) с получением масла. Указанное в заголовке соединение (165 мг) получали в виде кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 172 (ii), с использованием полученного, как описано выше, масла и тетраизопропоксида титана (0,15 мл), метанола (0,52 мл) и 70% водного раствора трет-бутилгидропероксида (12,0 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,24 (6H, д, J=6,8 Гц), 3,45-3,58 (3H, м), 4,03 (2H, c), 4,56 (2H, м), 6,52 (1H, м), 7,20-7,99 (8H, м), 8,35 (1H, c), 8,72 (1H, c).

Пример 210

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-[(циклопентил)сульфонил]ацетамида

Указанное в заголовке соединение (115 мг) получали в виде кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 209, с использованием дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (350 мг), 4-метилморфолина (3,50 мл), хлорацетилхлорида (0,9 мл), циклопентантиолата натрия (890 мг), тетраизопропоксида титана (0,25 мл), метанола (0,55 мл) и 70% водного раствора трет-бутилгидропероксида (15,0 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,63 (4H, м), 1,89 (4H, м), 3,47 (2H, м), 3,79 (1H, м), 3,99 (2H, c), 4,56 (2H, м), 6,52 (1H, м), 7,20-7,99 (8H, м), 8,35 (1H, c), 8,72 (1H, c).

Пример 211

Получение N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5-[2-(2,2,2-трифторэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (175 мг) получали в виде кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 171, с использованием 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (340 мг), карбоната калия (530 мг) и 2-(2,2,2-трифторэтокси)этилметансульфоната (550 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,91-4,09 (4H, м), 3,73-3,76 (2H, м), 6,53 (1H, д, J=3 Гц), 7,21-7,92 (8H, м), 8,36 (1H, c), 8,62 (1H, c).

Пример 212

Получение (2E)-N-[(2E)-3-(4-{[3-хлор-4-(3-цианофенокси)фенил]амино}-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил)проп-2-ен-1-ил]-4-(диметиламино)бут-2-енамида

(i) Получение N-(4,6-дииодпиримидин-5-ил)-2,2,2-трифтор-N-метилацетамида

4,6-Дииодпиримидин-5-амин (20 г) растворяли в дихлорметане (200 мл) и добавляли по каплям последовательно трифторуксусный ангидрид (47,3 мл) и триэтиламин (8,04 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (150 мл) и снова концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяли в N,N-диметилформамиде (106 мл), добавляли карбонат калия (15,9 г) и иодметан (10,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (400 мл) и промывали водой (400 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (25,1 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,34 (2H, c), 3,48 (1H, c), 8,44 (1H, д, J=2 Гц).

(ii) Получение N-(4-{[3-хлор-4-(3-цианофенокси)фенил]амино}-6-иодпиримидин-5-ил)-2,2,2-трифтор-N-метилацетамида

N-(4,6-Дииодпиримидин-5-ил)-2,2,2-трифтор-N-метилацетамид (3 г) и 3-(4-амино-2-хлорфенокси)бензонитрил (1,69 г) растворяли в 1-метил-2-пирролидоне (11,4 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 100°C в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия (80 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл×2). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (80 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=90:10→гексан:этилацетат=50:50) и кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (1,67 г) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,39 (3H, c), 7,1-7,6 (6H, м), 7,90 (1H, д, J=3 Гц), 8,37 (1H, c).

(iii) Получение 3-(2-хлор-4-{[6-иод-5-(метиламино)пиримидин-4-ил]амино}фенокси)бензонитрила

К раствору N-(4-{[3-хлор-4-(3-цианофенокси)фенил]амино}-6-иодпиримидин-5-ил)-2,2,2-трифтор-N-метилацетамида (1,0 г) в смеси изопропанол-тетрагидрофуран (5,0 мл-10 мл) добавляли боргидрид натрия (70 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и добавляли этилацетат. Смесь промывали водой и насыщенным раствором соли и органический слой сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=4:1→3:2) с получением указанного в заголовке соединения (755 мг) в виде белого аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,72 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,86-2,98 (1H, м), 7,15-7,21 (3H, м), 7,31-7,45 (2H, м), 7,58 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 7,73 (1H, ушир. c), 7,99 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,20 (1H, c).

(iv) Получение трет-бутил{(2E)-5-[6-{[3-хлор-4-(3-цианофенокси)фенил]амино}-5-(метиламино)пиримидин-4-ил]пент-2-ен-4-ин-1-ил}карбамата

Указанное в заголовке соединение (366 мг) получали в виде коричневых порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 81 (ii), с использованием 3-(2-хлор-4-{[6-иод-5-(метиламино)пиримидин-4-ил]амино}фенокси)бензонитрила (755 мг), трет-бутил(пент-2-ен-4-инил)карбамата (0,43 г), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (55,5 мг), иодида меди(I) (18 мг), ацетонитрила (16 мл) и триэтиламина (12 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 2,78 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,15-3,27 (1H, м), 3,84-3,95 (2H, м), 4,53-4,65 (1H, м), 5,84-5,93 (1H, м), 6,34-6,43 (1H, м), 7,09 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,10-7,22 (2H, м), 7,32-7,44 (2H, м), 7,55 (1H, ушир. c), 7,59 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,99 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,46 (1H, c).

(v) Получение трет-бутил[(2E)-3-(4-{[3-хлор-4-(3-цианофенокси)фенил]амино}-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил)проп-2-ен-1-ил]карбамата

Указанное в заголовке соединение (200 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 81 (iii), с использованием трет-бутил{(2E)-5-[6-{[3-хлор-4-(3-цианофенокси)фенил]амино}-5-(метиламино)пиримидин-4-ил]пент-2-ен-4-ин-1-ил}карбамата (366 мг), иодида меди(I) (13 мг) и N,N-диметилформамида (4,0 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48 (9H, c), 3,92-4,03 (5H, м), 4,71-4,86 (1H, м), 6,31-6,45 (1H, м), 6,56 (1H, д, J=15,9 Гц), 6,67 (1H, c), 6,74 (1H, c), 7,06-7,22 (3H, м), 7,31-7,46 (3H, м), 7,75 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,49 (1H, c).

(vi) Получение дигидрохлорида 3-[4-({6-[(1E)-3-аминопроп-1-ен-1-ил]-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)-2-хлорфенокси]бензонитрила

Указанное в заголовке соединение (170 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 81 (iv), с использованием трет-бутил[(2E)-3-(4-{[3-хлор-4-(3-цианофенокси)фенил]амино}-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил)проп-2-ен-1-ил]карбамата (190 мг), 2н. хлористоводородной кислоты (4,5 мл) и тетрагидрофурана (9,0 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,75 (2H, т, J=5,3 Гц), 4,17 (3H, c), 6,62-6,72 (1H, м), 6,87 (1H, c), 7,13 (1H, д, J=16,5 Гц), 7,25-7,34 (2H, м), 7,43-7,46 (1H, м), 7,55-7,67 (3H, м), 7,93 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,16-8,31 (3H, м), 8,64 (1H, c), 9,83 (1H, ушир. c).

(vii) Получение (2E)-N-[(2E)-3-(4-{[3-хлор-4-(3-цианофенокси)фенил]амино}-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил)проп-2-ен-1-ил]-4-(диметиламино)бут-2-енамида

Указанное в заголовке соединение (74 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 82, с использованием дигидрохлорида 3-[4-({6-[(1E)-3-аминопроп-1-ен-1-ил]-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)-2-хлорфенокси]бензонитрила (160 мг), гидрохлорида (2E)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты (182 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (420 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (340 мг), триэтиламина (0,80 мл) и N,N-диметилформамида (5,0 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,15 (6H, c), 3,00 (2H, дд, J=6,0, 1,2 Гц), 3,95-4,08 (5H, м), 6,05-6,14 (1H, м), 6,42-6,53 (1H, м), 6,60 (1H, дт, J=15,6, 6,6 Гц), 6,72 (1H, c), 6,78 (1H, д, J=15,6 Гц), 7,20-7,28 (2H, м), 7,39-7,43 (1H, м), 7,53-7,59 (2H, м), 7,60-7,68 (1H, м), 7,68-7,92 (1H, м), 8,28 (1H, c), 8,32 (1H, т, J=5,4 Гц), 8,77 (1H, c).

Пример 213

Получение (2E)-N-{[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]метил}-4-(диметиламино)бут-2-енамида

(i) Получение 4,6-дииод-N-метилпиримидин-5-амина

К раствору 4,6-дииодпиримидин-5-амина (1,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 138 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В реакционную систему добавляли по каплям раствор метилметансульфоната (0,256 мл) в тетрагидрофуране (4,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и добавляли этилацетат. Смесь промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1→3:1) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг) в виде бледно-желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,02 (3H, д, J=5,7 Гц), 3,71-3,83 (1H, м), 8,04 (1H, c).

(ii) Получение N4-{3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}-6-иод-N5-метилпиримидин-4,5-диамина

Указанное в заголовке соединение (552 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 212 (ii), с использованием 4,6-дииод-N-метилпиримидин-5-амина (600 мг), 3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]анилина (504 мг) и 1-метил-2-пирролидона (10 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,71 (3H, д, J=5,7 Гц), 2,87-2,98 (1H, м), 6,76-6,85 (2H, м), 6,90-6,96 (1H, м), 7,09 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,29-7,34 (1H, м), 7,52-7,56 (1H, м), 7,70 (1H, ушир. c), 7,96 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,19 (1H, c).

(iii) Получение трет-бутил{[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]метил}карбамата

К раствору N4-{3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}-6-иод-N5-метилпиримидин-4,5-диамина (1,53 г), трет-бутил(проп-2-инил)карбамата (0,67 г) и триэтиламина (1,19 мл) в ацетонитриле (28 мл) добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (100 мг) и иодид меди(I) (32,5 мг) при комнатной температуре. В атмосфере аргона смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч, нагревали при 50°C и перемешивали в течение 6 ч. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=7:3→3:7→основный силикагель, гексан:этилацетат=1:1→этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48 (9H, c), 4,04 (3H, c), 4,52 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,83-4,95 (1H, м), 6,49 (1H, c), 6,76-6,96 (4H, м), 7,08 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,31 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,43 (1H, дд, J=8,3 Гц), 7,78 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,48 (1H, c).

(iv) Получение дигидрохлорида 6-(аминометил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (1,01 г) получали в виде бледно-желтых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 81 (iv), с использованием трет-бутил{[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]метил}карбамата (1,05 г), 2н. хлористоводородной кислоты (20 мл) и тетрагидрофурана (40 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,18 (3H, c), 4,39-4,48 (2H, м), 6,89 (1H, c), 6,94-6,99 (2H, м), 7,15 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,50-7,56 (1H, м), 7,67 (1H, дд, J=9,0, 2,4 Гц), 7,94 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,72 (1H, c), 8,77-8,92 (3H, м), 10,04 (1H, ушир. c).

(v) Получение (2E)-N-{[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]метил}-4-(диметиламино)бут-2-енамида

Указанное в заголовке соединение (105 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 82, с использованием дигидрохлорида 6-(аминометил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (200 мг), гидрохлорида (2E)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты (124 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (214 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (171 мг), триэтиламина (0,52 мл) и N,N-диметилформамида (5,0 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,14 (6H, c), 3,00 (2H, д, J=6,3 Гц), 4,00 (3H, c), 4,58 (2H, д, J=5,4 Гц), 6,11 (1H, д, J=15,3 Гц), 6,39 (1H, c), 6,58-6,68 (1H, м), 6,87-6,95 (2H, м), 7,04-7,11 (1H, м), 7,25 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,45-7,51 (1H, м), 7,60-7,68 (1H, м), 7,91 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,28 (1H, c), 8,54-8,61 (1H, м), 8,71 (1H, c).

Пример 214

Получение гидрохлорида N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамида

Раствор дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (150 мг), 3-гидрокси-2,2-диметилпропановой кислоты (68 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (166 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (132 мг) и триэтиламина (0,40 мл) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли в реакционную систему воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат→метанол:этилацетат=15:85). После концентрирования при пониженном давлении добавляли этилацетат (2,0 мл) и 4н. этилацетатный раствор (0,5 мл) хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. После концентрирования при пониженном давлении выпавшие в осадок кристаллы отделяли фильтрованием. К раствору собранных кристаллов в этаноле (2,0 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2 суток. Смесь концентрировали при пониженном давлении и раствор остатка в этилацетате промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении к раствору остатка в этилацетате (1,0 мл) добавляли 4н. этилацетатный раствор (0,5 мл) хлористоводородной кислоты. После концентрирования при пониженном давлении выпавшие в осадок кристаллы отделяли фильтрованием. Кристаллы промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (119 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,96 (6H, c), 3,23-3,52 (4H, м), 4,56-4,68 (2H, м), 6,64 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,23-7,30 (2H, м), 7,38 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,52 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,61-7,69 (1H, м), 7,72-7,80 (1H, м), 7,85-7,92 (2H, м), 8,00-8,03 (1H, м), 8,70 (1H, c), 9,95-10,06 (1H, м).

Пример 215

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)пропанамида

К смеси дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (150 мг), триэтиламина (0,39 мл) и тетрагидрофурана (5,0 мл) добавляли 2-хлорпропионилхлорид (54 мкл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении к раствору остатка в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) добавляли метансульфинат натрия (85 мг) и пиридин (67 мкл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 суток. Добавляли в реакционную систему воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли, очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат→этилацетат:метанол=9:1) и перекристаллизовывали из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (114 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71 (3H, д, J=7,2 Гц), 2,98 (3H, c), 3,63-3,75 (2H, м), 3,81 (1H, кв, J=7,2 Гц), 4,44-4,55 (2H, м), 6,64 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,11-7,18 (2H, м), 7,19-7,25 (2H, м), 7,30-7,36 (1H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 7,85 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 8,01 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,30 (1H, c), 8,54 (1H, c).

Пример 216

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамида

Указанное в заголовке соединение (128 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (150 мг), 2-гидрокси-2-(трифторметил)пропионовой кислоты (88,2 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (160 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (128 мг), триэтиламина (0,39 мл) и N,N-диметилформамида (5,0 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68 (3H, c), 3,65-3,77 (2H, м), 3,80-3,89 (1H, м), 4,43-4,57 (2H, м), 6,63 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,11-7,16 (1H, м), 7,19-7,28 (3H, м), 7,30-7,36 (1H, м), 7,40-7,43 (1H, м), 7,79 (1H, дд, J=8,7, 2,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,31 (1H, c), 8,53 (1H, c).

Пример 217

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)ацетамид 4-метилбензолсульфоната

К раствору N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)ацетамида (150 мг) в этилацетате (10 мл) добавляли моногидрат 4-метилбензолсульфоновой кислоты (55,4 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Выпавшие в осадок кристаллы отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом и диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (150,3 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,29 (3H, c), 3,07 (3H, c), 3,44-3,60 (2H, м), 4,06 (2H, c), 4,61-4,70 (2H, м), 6,66 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,22-7,28 (2H, м), 7,38 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,50-7,55 (1H, м), 7,62-7,72 (2H, м), 7,89-7,96 (2H, м), 8,65-8,74 (2H, м), 9,70-9,80 (1H, м).

Пример 218

Получение гидрохлорида N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)ацетамида

Указанное в заголовке соединение (147 мг) получали в виде бесцветных кристаллов способом, по аналогичной методике примера 217, с использованием N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)ацетамида (150 мг), 4н. этилацетатного раствора (0,13 мл) хлористоводородной кислоты и этилацетата (10 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,06 (3H, c), 3,35-3,59 (2H, м), 4,07 (2H, c), 4,63-4,74 (2H, м), 6,67 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,25-7,30 (2H, м), 7,38 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,51-7,54 (1H, м), 7,62-7,72 (2H, м), 7,92-7,99 (2H, м), 8,70-8,79 (2H, м), 9,78-9,89 (1H, м).

Пример 219

Получение метансульфоната N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)ацетамида

Указанное в заголовке соединение (1,14 г) получали в виде бесцветных кристаллов способом, по аналогичной методике примера 217, с использованием N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)ацетамида (1,0 г), метансульфоновой кислоты (0,126 мл) и этилацетата (50 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,30 (3H, c), 3,06 (3H, c), 3,47-3,61 (2H, м), 4,06 (2H, c), 4,63-4,72 (2H, м), 6,67 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,23-7,29 (2H, м), 7,37-7,40 (2H, м), 7,63-7,73 (2H, м), 7,91-7,98 (2H, м), 8,68-8,78 (2H, м), 9,80 (1H, ушир. c).

Пример 220

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]-1-метилэтил}-2-(метилсульфонил)ацетамида

(i) Получение трет-бутил[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1-метилэтил]карбамата

К раствору 2-аминопропан-1-ола (1,0 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток и концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка и триэтиламина (3,7 мл) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли метансульфонилхлорид (1,54 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 30 мин. В реакционную систему добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении к остатку добавляли 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин (1,02 г), карбонат цезия (6,49 г) и N,N-диметилформамид (10 мл) и смесь перемешивали при 40°C в течение 3 суток. Добавляли в реакционную систему воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:1→2:3) с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,93-1,35 (12H, м), 4,02-4,18 (1,5H, м), 4,39-4,53 (1,5H, м), 4,57-4,70 (1H, м), 6,74 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,50 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,71 (1H, c).

(ii) Получение дигидрохлорида 5-(2-аминопропил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Раствор трет-бутил[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1-метилэтил]карбамата (350 мг) и 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (423 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (3,5 мл) перемешивали при 120°C в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли триэтиламин (0,24 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,13 мл) и смесь перемешивали в течение 20 ч. Добавляли в реакционную систему воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=19:1→3:2→этилацетат) с получением коричневого твердого вещества. К раствору полученного твердого вещества в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 2н. хлористоводородную кислоту (10 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 60°C в течение 20 ч. После концентрирования при пониженном давлении добавляли этанол и смесь снова концентрировали. К остатку добавляли диизопропиловый эфир и выпавшие в осадок кристаллы отделяли фильтрованием. Кристаллы промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (225 мг) в виде бледно-желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,17 (3H, д, J=6,6 Гц), 3,35-3,77 (1H, м), 4,75-4,89 (1H, м), 4,98-5,09 (1H, м), 6,75 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,23-7,30 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,52-7,54 (1H, м), 7,64-7,69 (2H, м), 7,89-7,97 (1H, м), 8,04-8,10 (1H, м), 8,24-8,43 (3H, м), 8,74 (1H, c), 10,04 (1H, ушир. c).

(iii) Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]-1-метилэтил}-2-(метилсульфонил)ацетамида

Указанное в заголовке соединение (34 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием дигидрохлорида 5-(2-аминопропил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (150 мг), 2-(метилсульфонил)уксусной кислоты (77 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (160 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (128 мг), триэтиламина (0,39 мл) и N,N-диметилформамида (5,0 мл ).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (3H, д, J=6,6 Гц), 3,14 (3H, c), 3,71-3,80 (1H, м), 4,00 (2H, c), 4,12-4,26 (1H, м), 4,98-5,04 (1H, м), 6,62 (1H, д, J=3,3 Гц), 6,82-6,88 (1H, м), 7,07 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,12-7,24 (3H, м), 7,30-7,35 (1H, м), 7,41-7,49 (1H, м), 7,79 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,95 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,52 (1H, c), 8,54 (1H, ушир. c).

Пример 221

Получение метансульфоната N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3-гидрокси-3-метилбутанамида

К раствору N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3-гидрокси-3-метилбутанамида (200 мг) в этилацетате (10 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (26 мкл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол и этилацетат и выпавшие в осадок кристаллы отделяли фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (223 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,12 (6H, c), 2,21 (2H, c), 2,29 (3H, c), 3,41-3,54 (2H, м), 4,56-4,68 (2H, м), 6,66 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,26-7,28 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,51-7,54 (1H, м), 7,61-7,75 (2H, м), 7,95-8,03 (2H, м), 8,31-8,40 (1H, м), 8,72 (1H, c), 10,11-10,19 (1H, м).

Пример 222

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-N-этил-2-(метилсульфонил)ацетамида

(i) Получение трет-бутил[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]этилкарбамата

Указанное в заголовке соединение (630 мг) получали в виде бледно-желтого масла взаимодействием по аналогичной методике примера 163 (i), с использованием 2-(этиламино)этанола (1,00 г), ди-трет-бутилдикарбоната (2,58 мл), тетрагидрофурана (100 мл), метансульфонилхлорида (1,30 мл), триэтиламина (3,12 мл), тетрагидрофурана (50 мл), 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (0,86 г), карбоната цезия (7,5 г) и N,N-диметилформамида (20 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,84-1,48 (12H, м), 2,80-2,93 (1H, м), 3,07-3,22 (1H, м), 3,51-3,67 (2H, м), 4,52-4,72 (2H, м), 6,73 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,29-7,47 (1H, м), 8,71 (1H, c).

(ii) Получение трет-бутил{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}этилкарбамата

Указанное в заголовке соединение (950 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (ii), с использованием трет-бутил[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]этилкарбамата (630 мг), 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (725 мг) и изопропилового спирта (6,0 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,52 (9H, c), 3,35 (2H, кв, J=7,2 Гц), 3,49-3,58 (2H, м), 4,41-4,51 (2H, м), 6,60 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,07 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,09-7,15 (1H, м), 7,18-7,22 (2H, м), 7,29-7,33 (1H, м), 7,39-7,45 (1H, м), 7,93 (1H, д, J=9,0, 2,4 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,51 (1H, c), 8,92 (1H, ушир. c).

(iii) Получение дигидрохлорида N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5-[2-(этиламино)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

Указанное в заголовке соединение (861 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iii), с использованием трет-бутил{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}этилкарбамата (950 мг), 2н. хлористоводородной кислоты (5,0 мл) и тетрагидрофурана (10 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,18 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,89-3,02 (2H, м), 3,33-3,47 (2H, м), 5,03-5,12 (2H, м), 6,72-6,77 (1H, м), 7,22-7,29 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,51-7,54 (1H, м), 7,61-7,71 (2H, м), 7,91-7,98 (1H, м), 8,04-8,10 (1H, м), 8,72 (1H, c), 9,05-9,21 (2H, м), 9,95-10,05 (1H, м).

(iv) Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-N-этил-2-(метилсульфонил)ацетамида

Указанное в заголовке соединение (94 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием дигидрохлорида N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5-[2-(этиламино)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (150 мг), 2-(метилсульфонил)уксусной кислоты (76 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (158 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (126 мг), триэтиламина (0,38 мл) и N,N-диметилформамида (5,0 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,36 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,20 (3H, c), 3,61 (2H, кв, J=7,2 Гц), 3,71-3,80 (2H, м), 4,15 (2H, c), 4,45-4,53 (2H, м), 6,64 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,10-7,17 (1H, м), 7,19-7,23 (2H, м), 7,30-7,35 (1H, м), 7,40-7,46 (1H, м), 7,89 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,96 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,53 (1H, c), 8,60 (1H, c).

Пример 223

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-N-этил-3-гидрокси-3-метилбутанамида

Указанное в заголовке соединение (106 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием дигидрохлорида N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5-[2-(этиламино)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (150 мг), 3-гидрокси-3-метилмасляной кислоты (64,6 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (157 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (125 мг), триэтиламина (0,38 мл) и N,N-диметилформамида (5,0 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,34 (6H, c), 2,56 (2H, c), 3,47 (2H, кв, J=7,2 Гц), 3,65-3,75 (2H, м), 4,42-4,52 (3H, м), 6,62 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,10-7,15 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,24-7,33 (2H, м), 7,39-7,46 (1H, м), 7,72 (1H, дд, J=8,7, 2,4 Гц), 8,03 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,50 (1H, c), 8,81 (1H, c).

Пример 224

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(диметиламино)ацетамида

Указанное в заголовке соединение (84 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (150 мг), N,N-диметилглицина (59,4 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (166 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (132 мг), триэтиламина (0,40 мл) и N,N-диметилформамида (5,0 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,29 (6H, c), 3,05 (2H, c), 3,58-3,70 (2H, м), 4,45-4,54 (2H, м), 6,63 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,08 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,10-7,15 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,23-7,34 (2H, м), 7,36-7,45 (1H, м), 7,70-7,79 (2H, м), 8,10 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,52 (1H, c), 8,63 (1H, c).

Пример 225

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-метил-1,3-оксазол-4-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение (112,1 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (210 мг), 2-метил-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты (210 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (560 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (100 мг), триэтиламина (2,0 мл) и тетрагидрофурана (10 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,41 (3H, c), 3,56 (2H, м), 4,67 (2H, м), 6,53 (1H, д, J=3 Гц), 7,21-7,91 (8H, м), 8,30 (1H, c), 8,42 (2H, м), 8,87 (1H, ушир. c).

Пример 226

Получение N-(2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этил)-2,2,2-трифторэтансульфонамида

(i) Получение 2-(2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона

Указанное в заголовке соединение (5,20 г) получали взаимодействием по аналогичной методике примера 172 (i), с использованием 2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанола (4,00 г), тетрагидрофурана (25 мл), триэтиламина (13,0 мл), метансульфонилхлорида (7,25 мл), фталимида калия (4,51 г), тетрагидрофурана (60 мл) и N,N-диметилформамида (50 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,69 (4H, c), 3,83 (2H, м), 4,61 (2H, м), 6,33 (1H, м), 7,13-7,23 (3H, м), 7,42-7,95 (9H, м), 8,24 (1H, c), 8,75 (1H, c).

(ii) Получение N-(2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этил)-2,2,2-трифторэтансульфонамида

2-(2-{2-[4-({3-Хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (100 мг) растворяли в этаноле (2,0 мл), добавляли моногидрат гидразина (0,45 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→этилацетат:метанол=95:5). Полученное масло растворяли в тетрагидрофуране (5,0 мл). Добавляли N-метилморфолин (2,0 мл), добавляли по каплям 2,2,2-трифторэтансульфонилхлорид (0,10 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 ч. При охлаждении льдом добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→этилацетат:метанол=80:20). Кристаллизация из смеси диэтиловый эфир-этилацетат давала указанное в заголовке соединение (36,0 мг) в виде кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,10 (2H, м), 3,47 (2H, м), 3,79 (2H, м), 4,30 (2H, м), 4,68 (2H, м), 6,52 (1H, м), 7,20-8,02 (9H, м), 8,35 (1H, c), 8,79 (1H, c).

Пример 227

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}ацетамида

Указанное в заголовке соединение (62,1 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (270 мг), уксусной кислоты (0,20 мл), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (500 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (100 мг), триэтиламина (2,0 мл) и тетрагидрофурана (10 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,79 (3H, c), 3,37 (2H, м), 4,51 (2H, м), 6,51 (1H, д, J=3 Гц), 7,20-7,81 (7H, м), 8,06 (1H, м), 8,26 (1H, м), 8,34 (1H, c), 8,81 (1H, c).

Пример 228

Получение гидрохлорида N-(2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этил)-2-(метилсульфонил)ацетамида

2-(2-{2-[4-({3-Хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (600 мг) растворяли в этаноле (30 мл), добавляли моногидрат гидразина (8,0 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→этилацетат:метанол=95:5). Указанное в заголовке соединение (312 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием полученного масла, 2-(метилсульфонил)уксусной кислоты (500 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,50 г), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (200 мг), триэтиламина (2,0 мл) и тетрагидрофурана (20 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,06 (3H, c), 3,16-3,47 (4H, м), 3,81 (2H, м), 3,98 (2H, c), 4,86 (2H, c), 6,70 (1H, м), 7,25 - 7,68 (6H, м), 7,97-8,01 (2H, м), 8,44 (1H, м), 8,75 (1H, c), 9,90 (1H, c).

Пример 229

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-1H-пиразол-3-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение (67,0 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с дигидрохлорида использованием 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (250 мг), 1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (210 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (500 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (100 мг), триэтиламина (2,0 мл) и тетрагидрофурана (15 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,58 (2H, м), 4,64 (2H, м), 6,49 (1H, м), 6,57 (1H, c), 7,21-7,79 (8H, м), 8,01 (1H, c), 8,33 (1H, c), 8,49 (1H, м), 8,77 (1H, c), 13,25 (1H, c).

Пример 230

Получение (2R)-N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2,3-дигидроксипропанамида

Указанное в заголовке соединение (197,3 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (350 мг), (2R)-2,3-дигидроксипропановой кислоты (400 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2,70 г), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (1,0 г), триэтиламина (2,0 мл) и тетрагидрофурана (10 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,33-3,58 (4H, м), 3,87 (1H, м), 4,53 (2H, м), 4,69 (1H, м), 5,62 (1H, д, J=5 Гц), 6,48 (1H, д, J=3 Гц), 7,20-7,81 (7H, м), 8,05 (1H, д, J=2 Гц), 8,14 (1H, м), 8,34 (1H, c), 8,77 (1H, c).

Пример 231

Получение N-(2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этил)метансульфонамида

Указанное в заголовке соединение (18,2 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 226 (ii), с использованием 2-(2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (200 мг), моногидрата гидразина (1,50 мл), метансульфонилхлорида (0,70 мл), N-метилморфолина (1,20 мл), этанола (7,0 мл) и тетрагидрофурана (10 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,78 (3H, c), 3,04 (2H, м), 3,48 (2H, м), 3,79 (2H, м), 4,68 (2H, м), 6,52 (1H, д, J=3 Гц), 7,03-7,70 (8H, м), 8,02 (1H, c), 8,35 (1H, c), 8,81 (1H, c).

Пример 232

Получение N-(2-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этил)ацетамида

2-(2-{2-[4-({3-Хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (200 мг) растворяли в этаноле (5,0 мл), добавляли моногидрат гидразина (3,0 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→этилацетат:метанол=95:5). Указанное в заголовке соединение (146,0 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 180, с использованием полученного масла, уксусного ангидрида (1,0 мл), N-метилморфолина (1,0 мл) и тетрагидрофурана (5,0 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,69 (3H, c), 3,12 (2H, м), 3,44 (2H, м), 3,79 (2H, м), 4,66 (2H, м), 6,52 (1H, д, J=3 Гц), 7,20-7,78 (8H, м), 8,00 (1H, c), 8,36 (1H, c), 8,85 (1H, c).

Пример 233

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-N2-(метилсульфонил)глицинамида

Используя дигидрохлорид 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (450 мг), N-(трет-бутоксикарбонил)глицин (500 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (960 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (300 мг), триэтиламин (4,0 мл) и тетрагидрофуран (25 мл) реакцию осуществляли способом, по аналогичной методике примера 155 (iv). Полученное соединение растворяли в метаноле (5,0 мл), добавляли 4н. этилацетатный раствор (8 мл) хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали в течение 5 ч. Добавляли 8н. водный раствор гидроксида натрия (8 мл) и воду (10 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5,0 мл). Добавляли N-метилморфолин (1,0 мл), добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,70 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 ч. При охлаждении льдом добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали, остаток отделяли, очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→этилацетат:метанол=80:20) и кристаллизовали из смеси диэтиловый эфир-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (47,9 мг) в виде кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,89 (3H, c), 3,46 (2H, м), 3,58 (2H, м), 4,54 (2H, м), 6,51 (1H, д, J=3 Гц), 7,20-7,78 (8H, м), 8,02 (1H, c), 8,27 (1H, м), 8,36 (1H, c), 8,77 (1H, c).

Пример 234

Получение трет-бутил 4-(2-хлор-4-{[5-(2-{[(метилсульфонил)ацетил]амино}этил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил]амино}фенокси)пиперидин-1-карбоксилата

(i) Получение N-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]-2-(метилсульфонил)ацетамида

трет-Бутил[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]карбамат (300 мг) растворяли в трифторуксусной кислоте (5,0 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли толуол (5 мл), выпаривали растворитель, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→этилацетат:метанол=75:25). Указанное в заголовке соединение (64,0 мг) в виде бесцветных кристаллов получали взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием полученного масла, гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2,50 г), триэтиламина (2,0 мл), 2-(метилсульфонил)уксусной кислоты (180 мг) и тетрагидрофурана (10 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,07 (3H, c), 3,57 (2H, м), 4,00 (2H, c), 4,57 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=3 Гц), 7,92 (1H, д, J=3 Гц), 8,49 (1H, м), 8,63 (1H, c).

(ii) Получение 4-(2-хлор-4-{[5-(2-{[(метилсульфонил)ацетил]амино}этил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил]амино}фенокси)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата

Указанное в заголовке соединение (24,0 мг) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (ii), с использованием N-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]-2-(метилсульфонил)ацетамида (60,0 мг) и трет-бутил 4-(4-амино-2-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоксилата (160 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,41 (9H, c), 1,50-1,70 (2H, м), 1,81-1,95 (2H, м), 3,10 (3H, c), 3,22-3,60 (6H, м), 4,04 (2H, c), 4,45-4,65 (3H, м), 6,47 (1H, д, J=3 Гц), 7,23 (1H, д, J=9 Гц), 7,55-7,58 (2H, м), 7,75 (1H, д, J=3 Гц), 8,27 (1H, c), 8,48 (1H, c), 8,66 (1H, м).

Пример 235

Получение гидрохлорида 3-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]-N-[2-(метилсульфонил)этил]пропанамида

(i) Получение 3-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этилпропаноата

4-Хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин (303 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (9 мл), добавляли последовательно этилакрилат (0,3 мл) и карбонат калия (538 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7,5 ч. Добавляли этилакрилат (0,2 мл) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Дополнительно добавляли этилакрилат (0,3 мл) и карбонат калия (526 мг) и смесь перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=66:34→20:80) с получением указанного в заголовке соединения (404 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,92 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,13 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,80 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,70 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,61 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,71 (1H, c).

(ii) Получение 3-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этилпропаноата

Указанное в заголовке соединение (687 мг) получали в виде бледно-желтого масла взаимодействием по аналогичной методике примера 201 (iii), с использованием 3-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этилпропаноата (404 мг), изопропилового спирта (10 мл) и 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (555 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 2,99-3,10 (2H, м), 4,24 (2H, кв, J=7 Гц), 4,53-4,65 (2H, м), 6,69 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,06-7,17 (2H, м), 7,18-7,24 (1H, м), 7,27-7,35 (2H, м), 7,43 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,65 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,6 Гц), 7,92 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,54 (1H, c),9,14 (1H, c).

(iii) Получение 3-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пропановой кислоты

Указанное в заголовке соединение (595 мг) получали в виде бледно-желтого порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 202 (ii), с использованием 3-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этилпропаноата (683 мг), 1н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл) и смешанного растворителя тетрагидрофуран (6 мл)-этанол (6 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,84 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,69 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,52 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,14-7,29 (2H, м), 7,32 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,47 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,56-7,80 (3H, м), 7,94 (1H, c), 8,35 (1H, c), 9,10 (1H, c), 12,72 (1H, c).

(iv) Получение гидрохлорида 3-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]-N-[2-(метилсульфонил)этил]пропанамида

3-[4-({3-Хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]-N-[2-(метилсульфонил)этил]пропанамид (140 мг) получали взаимодействием по аналогичной методике примера 202 (iii), с использованием 3-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пропановой кислоты (199 мг), 2-(метилсульфонил)этанамина (106 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (84,7 мг), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N'-этилкарбодиимида (128,6 мг), триэтиламина (0,1 мл) и N,N-диметилформамида (2 мл). Полученный 3-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]-N-[2-(метилсульфонил)этил]пропанамид растворяли в этилацетате (2 мл), добавляли 4н. этилацетатный раствор (0,1 мл) хлористоводородной кислоты, осадок отделяли фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (119 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,82-2,90 (2H, м), 2,91 (3H, c), 3,18 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,40-3,51 (2H, м), 4,72-4,83 (2H, м), 6,70 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,23-7,32 (2H, м), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,52 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,66 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,74 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,5 Гц), 8,01-8,08 (2H, м), 8,67 (1H, т, J=5,6 Гц), 8,76 (1H, c), 10,80 (1H, c).

Пример 236

Получение гидрохлорида N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3-гидроксипропанамида

N-{2-[4-({3-Хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3-гидроксипропанамид получали взаимодействием по аналогичной методике примера 202 (iii), с использованием дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (303 мг), 3,6М водного раствора (0,25 мл) 3-гидроксипропановой кислоты, моногидрата 1-гидроксибензотриазола (231 мг), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N-этилкарбодиимида (322 мг), триэтиламина (0,8 мл) и N,N-диметилформамида (3 мл). Полученный N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3-гидроксипропанамид растворяли в этилацетате (2 мл), добавляли 4н. этилацетатный раствор (0,1 мл) хлористоводородной кислоты и полученный продукт кристаллизовали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (80,9 мг) в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,21 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,39-3,51 (2H, м), 3,54 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,67 (2H, т, J=7,0 Гц), 6,68 (1H, т, J=3,0 Гц), 6,94-7,04 (2H, м), 7,16 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,54 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,72 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,6 Гц), 7,93-8,04 (2H, м), 8,36 (1H, т, J=5,8 Гц), 8,74 (1H, c), 10,23 (1H, c).

Пример 237

Получение 5-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пентан-1,2-диола

(i) Получение 3-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)пропан-1-ола

Пентан-1,2,5-триол (5,00 г) растворяли в ацетоне (150 мл), добавляли 2,2-диметоксипропан (10,5 мл) и 4-метилбензолсульфоновую кислоту (794 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→50:50) с получением указанного в заголовке соединения (3,79 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37 (3H, c), 1,42 (3H, c), 1,57-1,77 (4H, м), 2,05 (1H, ушир. c), 3,53 (1H, т, J=7,3 Гц), 3,60-3,77 (2H, м), 4,00-4,21 (2H, м).

(ii) Получение метансульфоната 3-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)пропила

Указанное в заголовке соединение (2,13 г) получали в виде бесцветного масла взаимодействием по аналогичной методике примера 203 (ii), с использованием 3-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)пропан-1-ола (2,30 г), метансульфонилхлорида (0,8 мл), триэтиламина (3,0 мл) и этилацетата (50 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35 (3H, c), 1,41 (3H, c), 1,62-1,73 (2H, м), 1,75-2,02 (2H, м), 3,02 (3H, м), 3,50-3,57 (1H, м), 4,02-4,17 (2H, м), 4,21-4,36 (2H, м).

(iii) Получение 4-хлор-5-[3-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)пропил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

Указанное в заголовке соединение (176 мг) получали в виде белого порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 201 (ii), с использованием 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (151 мг), метансульфоната 3-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)пропила (319 мг), карбоната цезия (574 мг) и N,N-диметилформамида (1,5 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,34 (3H, c), 1,40 (3H, c), 1,53-1,73 (2H, м), 1,80-2,13 (2H, м), 3,47-3,53 (1H, м), 3,97-4,18 (2H, м), 4,41-4,70 (2H, м), 6,72 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,51 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,70 (1H, c).

(iv) Получение 5-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пентан-1,2-диола

Неочищенный продукт получали взаимодействием по аналогичной методике примера 201 (iii), с использованием 4-хлор-5-[3-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)пропил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (171 мг), 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (195 мг) и изопропилового спирта (3,5 мл). Неочищенный продукт растворяли в метаноле (1 мл), добавляли 1н. хлористоводородную кислоту (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь обрабатывали 1н. водным раствором гидроксида натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→95:5) с получением указанного в заголовке соединения (179 мг) в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,03-1,41 (2H, м), 1,61-1,93 (2H, м), 3,08-3,28 (2H, м), 3,28-3,43 (1H, м), 4,44 (1H, т, J=5,5 Гц), 4,47-4,59 (3H, м), 6,49 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,17-7,27 (2H, м), 7,30 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,57-7,74 (3H, м), 7,97 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,34 (1H, c), 8,61 (1H, c).

Пример 238

Получение гидрохлорида N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3-гидроксипропанамида

N-{2-[4-({3-Хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3-гидроксипропанамид получали взаимодействием по аналогичной методике примера 202 (iii), с использованием дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (300 мг), 3,6М водного раствора (0,25 мл) 3-гидроксипропановой кислоты, моногидрата 1-гидроксибензотриазола (231 мг), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N-этилкарбодиимида (330 мг), триэтиламина (0,8 мл) и N,N-диметилформамида (3 мл). Полученный N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3-гидроксипропанамид растворяли в этилацетате (2 мл) и добавляли 4н. этилацетатный раствор (0,1 мл) хлористоводородной кислоты. Полученный продукт перекристаллизовывали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (63,1 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,22 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,39-3,52 (2H, м), 3,55 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,65 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,67 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,24-7,32 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,53 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,66 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,72 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,5 Гц), 7,96-8,01 (2H, м), 8,34 (1H, т, J=5,8 Гц), 8,74 (1H, c), 10,17 (1H, c).

Пример 239

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3,3,3-трифторпропанамида

Указанное в заголовке соединение (64,0 мг) получали в виде желтых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 202 (iii), с использованием дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (150 мг), 3,3,3-трифторпропановой кислоты (0,06 мл), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (142 мг), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N-этилкарбодиимида (200 мг), триэтиламина (0,4 мл) и N,N-диметилформамида (1,5 мл), и кристаллизации из диизопропилового эфира.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,19 (2H, кв, J=11,2 Гц), 3,43 (2H, м), 4,58 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,52 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,18-7,26 (2H, м), 7,30 (1H, д, J=9 Гц), 7,47 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,57-7,67 (2H, м), 7,76 (1H, дд, J=9 Гц, 2,5 Гц), 8,00 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,36 (1H, c), 8,50 (1H, т, J=5,3 Гц), 8,72 (1H, c).

Пример 240

Получение гидрохлорида 3-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}пропан-1,2-диола

(i) Получение трет-бутил{2-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]этокси}диметилсилана

60% Гидрид натрия (890 мг) суспендировали в N,N-диметилформамиде (60 мл) и суспензию охлаждали до 0°C. Добавляли по каплям (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (2,3 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (3 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=100:0→90:10) с получением указанного в заголовке соединения (1,04 г) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,06 (6H, c), 0,89 (9H, c), 1,36 (3H, c), 1,42 (3H, c), 3,47-3,63 (4H, м) 3,71-3,79 (3H, м), 4,06 (1H, дд, J=8,2 Гц, 6,3 Гц), 4,20-4,35 (1H, м).

(ii) Получение 2-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]этил метансульфоната

трет-Бутил{2-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]этокси}диметилсилан (1,03 г) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли 1,0М раствор (4 мл) тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (20 мл) и подвергали взаимодействию, по аналогичной методике примера 203 (ii), с использованием метансульфонилхлорида (0,3 мл) и триэтиламина (2 мл) и получением указанного в заголовке соединения (857 мг) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,36 (3H, c), 1,42 (3H, c), 3,07 (3H, c), 3,56 (1H, д, J=1,4 Гц), 3,58 (1H, д, J=1,9 Гц), 3,73 (1H, дд, J=8,3 Гц, 6,3 Гц), 3,77-3,82 (2H, м), 4,06 (1H, дд, J=8,3 Гц, 6,3 Гц), 4,24-4,33 (1H, м), 4,35-4,41 (2H, м).

(iii) Получение 4-хлор-5-{2-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина

Указанное в заголовке соединение (298 мг) получали в виде бесцветного масла взаимодействием по аналогичной методике примера 201 (ii), с использованием 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (152 мг), 2-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]этилметансульфоната (327 мг), карбоната цезия (576 мг) и N,N-диметилформамида (1,5 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33 (3H, c), 1,38 (3H, c), 3,37-3,50 (2H, м), 3,59 (1H, дд, J=8,3 Гц, 6,6 Гц), 3,87 (2H, дт, J=5,1 Гц, 2,2 Гц), 3,96 (1H, дд, J=8,3 Гц, 6,6 Гц), 4,11-4,22 (1H, м), 4,66-4,72 (2H, м), 6,71 (1H, д, J=3 Гц), 7,57 (1H, д, J=3 Гц), 8,70 (1H, c).

(iv) Получение гидрохлорида 3-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}пропан-1,2-диола

3-{2-[4-({3-Хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}пропан-1,2-диол получали взаимодействием по аналогичной методике примера 237 (iv), с использованием 4-хлор-5-{2-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (295 мг), 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (359 мг) и изопропилового спирта (6 мл). Полученный 3-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}пропан-1,2-диол растворяли в этилацетате (6 мл), добавляли 4н. этилацетатный раствор (0,2 мл) хлористоводородной кислоты и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (360 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,10-3,26 (2H, м), 3,31-3,42 (1H, м), 3,42-3,56 (2H, м), 3,78-3,89 (2H, м), 4,77-4,89 (2H, м), 6,71 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,22-7,31 (2H, м), 7,36 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,52 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,60-7,73 (2H, м), 7,96-8,06 (2H, м), 8,75 (1H, c), 9,96 (1H, c).

Пример 241

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-цианоацетамида

Указанное в заголовке соединение (104 мг) получали в виде желтого порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 202 (iii), с использованием дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (201 мг), цианоуксусной кислоты (65,9 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (215 мг), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N-этилкарбодиимида (300 мг), триэтиламина (0,55 мл) и N,N-диметилформамида (2,0 мл), и кристаллизации из диизопропилового эфира.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,36-3,47 (2H, м), 3,56 (2H, c), 4,58 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,52 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,18-7,28 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,47 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,56-7,68 (2H, м), 7,73 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,5 Гц), 7,99 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,36 (1H, c), 8,44 (1H, т, J=5,8 Гц), 8,67 (1H, c).

Пример 242

Получение N-{4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]бут-2-ин-1-ил}-2-(метилсульфонил)ацетамида

(i) Получение трет-бутил(4-хлорбут-2-ин-1-ил)карбамата

Гидрохлорид 4-хлорбут-2-ин-1-амина (10,5 г) растворяли в смешанном растворителе вода (200 мл)-метанол (40 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (19 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В данном случае реакционный раствор поддерживали при pH 10-11 с помощью 4н. водного раствора гидроксида натрия. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=100:0→80:20) с получением указанного в заголовке соединения (14,5 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 3,89-4,06 (2H, м), 4,14 (2H, т, J=2,1 Гц), 4,71 (1H, ушир. c).

(ii) Получение трет-бутил[4-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)бут-2-ин-1-ил]карбамата

Смесь 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (1,51 г), трет-бутил(4-хлорбут-2-ин-1-ил)карбамата (2,60 г), карбоната цезия (4,80 г) и N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=80:20→33:67) с получением указанного в заголовке соединения (2,61 г) в виде масла оранжевого цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, c), 3,87-4,05 (2H, м), 4,71 (1H, c), 5,29 (2H, т, J=2,1 Гц), 6,76 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,70 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,72 (1H, c).

(iii) Получение трет-бутил{4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]бут-2-ин-1-ил}карбамата

Указанное в заголовке соединение (1,86 г) получали в виде бесцветного порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 201 (iii), с использованием трет-бутил[4-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)бут-2-ин-1-ил]карбамата (1,32 г), 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (1,43 г) и изопропилового спирта (25 мл), и кристаллизации из смеси гексан-диизопропиловый эфир.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39 (9H, c), 4,03-4,08 (2H, м), 4,80 (1H, ушир. c), 5,08 (2H, т, J=2,1 Гц), 6,60 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,10-7,15 (1H, м), 7,18-7,23 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,43 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,51 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,5 Гц), 7,68 (1H, c), 7,97 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,56 (1H, c).

(iv) Получение дигидрохлорида 5-(4-аминобут-2-ин-1-ил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

трет-Бутил{4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]бут-2-ин-1-ил}карбамата (1,90 г) растворяли в тетрагидрофуране (35 мл), добавляли 2н. хлористоводородную кислоту (18 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этанол и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (802 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,71-3,84 (2H, м), 5,97 (2H, c), 6,74 (1H, д, J=3 Гц), 7,23-7,32 (2H, м), 7,36 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,52 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,66 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,76 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,5 Гц), 8,05 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,21 (1H, д, J=3 Гц), 8,42-8,60 (3H, м), 8,76 (1H, c), 10,49 (1H, c).

(v) Получение N-{4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]бут-2-ин-1-ил}-2-(метилсульфонил)ацетамида

Указанное в заголовке соединение (55,8 мг) получали в виде бледно-желтого порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 202 (iii), с использованием дигидрохлорида 5-(4-аминобут-2-ин-1-ил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (204 мг), метансульфонилуксусной кислоты (102 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (204 мг), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N-этилкарбодиимида (287 мг), триэтиламина (0,5 мл) и N,N-диметилформамида (2 мл), и кристаллизации из смеси диизопропиловый эфир-этилацетат.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,07 (3H, c), 3,92-4,00 (2H, м), 4,02 (2H, c), 5,50 (2H, c), 6,55 (1H, д, J=3 Гц), 7,18-7,28 (2H, м), 7,32 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,48 (1H, д, J=7,1 Гц), 7,57-7,70 (2H, м), 7,76 (1H, д, J=3 Гц), 8,02 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,39 (1H, c), 8,62 (1H, c), 8,77 (1H, т, J=5,5 Гц).

Пример 243

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-3-метилбутанамида

Указанное в заголовке соединение (104 мг) получали в виде белых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 202 (iii), с использованием дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (201 мг), 4,4,4-трифтор-3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (131 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (159 мг), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N-этилкарбодиимида (372 мг), триэтиламина (0,55 мл) и тетрагидрофурана (2 мл), и кристаллизации из смеси диизопропиловый эфир-этилацетат.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,36 (3H, c), 2,26-2,48 (2H, м), 3,36-3,56 (2H, м), 4,53 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,18 (1H, c), 6,51 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,15-7,26 (2H, м), 7,30 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,56-7,72 (2H, м), 7,81 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,5 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,35 (1H, c), 8,42 (1H, т, J=5,9 Гц), 8,83 (1H, c).

Пример 244

Получение 4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]бутановой кислоты

(i) Получение 4-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этилбутаноата

Указанное в заголовке соединение (1,70 г) получали в виде желтого масла взаимодействием по аналогичной методике примера 201 (ii), с использованием 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (1,01 г), этил-4-бромбутаноата (1,2 мл), карбоната цезия (3,23 г) и N,N-диметилформамида (10 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 2,09-2,44 (4H, м), 4,13 (2H, кв, J=7 Гц), 4,56 (2H, т, J=7,0 Гц), 6,73 (1H, д, J=3 Гц), 7,50 (1H, д, J=3 Гц), 8,71 (1H, c).

(ii) Получение 4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этилбутаноата

Указанное в заголовке соединение (2,69 г) получали в виде желтого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 201 (iii), с использованием 4-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этилбутаноата (1,70 г), 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (2,19 г) и изопропилового спирта (35 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,31 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,12-2,27 (2H, м), 2,50-2,61 (2H, м), 4,24 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,34-4,48 (2H, м), 6,60 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,11-7,17 (1H, м), 7,19-7,25 (2H, м), 7,32 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,43 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,82 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,6 Гц), 8,00 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,16 (1H, c), 8,52 (1H, c).

(iii) Получение 4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]бутановой кислоты

Указанное в заголовке соединение (2,02 г) получали в виде белого твердого вещества взаимодействием по аналогичной методике примера 202 (ii), с использованием 4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этилбутаноата (2,69 г), 1н. водного раствора гидроксида натрия (7 мл) и смешанного растворителя тетрагидрофуран (20 мл)-этанол (20 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,87-2,00 (2H, м), 2,20 (2H, т, J=6,9 Гц), 4,52 (2H, т, J=7,6 Гц), 6,50 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,17-7,28 (2H, м), 7,30 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,47 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,57-7,76 (3H, м), 7,99 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,34 (1H, c), 8,61 (1H, c), 12,33 (1H, c).

Пример 245

Получение 4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]-N-[2-(метилсульфонил)этил]бутанамида

Указанное в заголовке соединение (142 мг) получали в виде белых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 202 (iii), с использованием 4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]бутановой кислоты (250 мг), 2-(метилсульфонил)этанамина (128 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (114 мг), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N-этилкарбодиимида (492 мг), триэтиламина (0,15 мл) и смешанного растворителя тетрагидрофуран (1,5 мл) -N,N-диметилформамид (1,5 мл), и кристаллизации из этилацетата.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,90-2,03 (2H, м), 2,08-2,19 (2H, м), 2,97 (3H, c), 3,20-3,30 (2H, м), 3,40-3,52 (2H, м), 4,49 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,50 (1H, д, J=3 Гц), 7,17-7,24 (1H, м), 7,24-7,27 (1H, м), 7,30 (1H, д, J=9 Гц), 7,47 (1H, д, J=8 Гц), 7,62 (1H, т, J=8 Гц), 7,67 (1H, д, J=3 Гц), 7,82 (1H, дд, J=9 Гц, 2,5 Гц), 8,09 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,29 (1H, т, J=5,6 Гц), 8,34 (1H, c), 8,79 (1H, c).

Пример 246

Получение метансульфоната N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3-гидроксипропанамида

N-{2-[4-({3-Хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3-гидроксипропанамид получали взаимодействием по аналогичной методике примера 202 (iii), с использованием дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (3,50 г), 3,6М водного раствора (5,6 мл) 3-гидроксипропановой кислоты, моногидрата 1-гидроксибензотриазола (4,56 г), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N-этилкарбодиимида (10,1 г), триэтиламина (10 мл) и смешанного растворителя тетрагидрофуран (17 мл) -N,N-диметилформамид (17 мл). Полученный N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-3-гидроксипропанамид растворяли в этилацетате (50 мл), добавляли метансульфоновую кислоту (0,155 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и перекристаллизовывали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (1,04 г) в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,22 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,31 (3H, c), 3,41-3,51 (4H, м), 3,56 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,67 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,25-7,32 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,50-7,56 (1H, м), 7,62-7,74 (2H, м), 7,98 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,33 (1H, т, J=5,5 Гц), 8,75 (1H, c), 10,11 (1H, c).

Пример 247

Получение 4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]-N-метоксибутанамида

Указанное в заголовке соединение (98,1 мг) получали в виде белых кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 202 (iii), с использованием 4-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]бутановой кислоты (252 мг), гидрохлорида O-метилгидроксиламина (85 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (105 мг), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N-этилкарбодиимида (484 мг), триэтиламина (0,7 мл) и смешанного растворителя тетрагидрофуран (1 мл) -N,N-диметилформамид (1 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,92-1,99 (4H, м), 3,55 (3H, c), 4,46-4,56 (2H, м), 6,51 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,18-7,27 (2H, м), 7,30 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,47 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,58-7,69 (2H, м), 7,74-7,81 (1H, м), 8,03 (1H, c), 8,34 (1H, c), 8,75 (1H, ушир. c), 11,02 (1H, ушир. c).

Пример 248

Получение 3-гидрокси-3-метил-N-{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}бутанамида

Указанное в заголовке соединение (203 мг) получали в виде бесцветных порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием 5-(2-аминоэтил)-N-{3-метил-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (238 мг), 3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (0,0865 мл), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (154 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (109 мг), триэтиламина (0,374 мл) и N,N-диметилформамида (10,5 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,13 (6H, c), 2,12 (3H, c), 2,21 (2H, c), 3,41 (2H, м), 4,51 (2H, т, J=6 Гц), 4,70 (1H, c), 6,47 (1H, д, J=3 Гц), 6,88 (2H, м), 7,04 (2H, м), 7,47 (1H, т, J=8 Гц), 7,61 (1H, д, J=3 Гц), 7,65 (2H, м), 8,28 (2H, м), 8,73 (1H, ушир. c).

Пример 249

Получение 3-гидрокси-3-метил-N-{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}бутанамида

(i) Получение дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

трет-Бутил{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}карбамат (2,9 г), полученный в пример 188 (i), растворяли в смеси тетрагидрофуран (80 мл)-2н. хлористоводородная кислота (40 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли этанол (80 мл) и смесь снова концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,58 г) в виде твердого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,20 (3H, c), 3,29 (2H, м), 5,06 (2H, м), 6,73 (1H, д, J=3 Гц), 7,11 (1H, д, J=9 Гц), 7,22 (2H, м), 7,48 (2H, м), 7,61 (2H, м), 8,08 (1H, д, J=3 Гц), 8,42 (3H, ушир. c), 8,70 (1H, c), 10,04 (1H, ушир. c).

(ii) Получение 3-гидрокси-3-метил-N-{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}бутанамида

Указанное в заголовке соединение (203 мг) получали в виде бесцветных порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (200 мг), 3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (0,0644 мл), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (115 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (81 мг), триэтиламина (0,279 мл) и N,N-диметилформамида (7,82 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,13 (6H, c), 2,13 (3H, c), 2,21 (2H, c), 3,42 (2H, м), 4,52 (2H, т, J=7 Гц), 4,69 (1H, c), 6,47 (1H, д, J=3 Гц), 7,03 (1H, м), 7,18 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=8 Гц), 7,5-7,7 (4H, м), 8,26 (2H, м), 8,73 (1H, ушир. c).

Пример 250

Получение 2-{2-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанола

Указанное в заголовке соединение (132 мг) получали в виде бесцветных кристаллов способом, по аналогичной методике примера 183, с использованием 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (150 мг), 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (139 мг) и 1-метил-2-пирролидона (0,863 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,17 (3H, c), 2,43 (3H, c), 3,51 (4H, ушир. c), 3,84 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,63 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,73 (1H, т, J=4,5 Гц), 6,49 (1H, д, J=3 Гц), 6,93 (1H, д, J=8 Гц), 7,16 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 7,23 (1H, д, J=8 Гц), 7,56 (2H, м), 7,65 (1H, д, J=3 Гц), 8,17 (1H, д, J=3 Гц), 8,28 (1H, c), 8,78 (1H, ушир. c).

Пример 251

Получение N-{2-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)ацетамида

(i) Получение трет-бутил{2-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}карбамата

Указанное в заголовке соединение (799 мг) получали в виде белого порошка способом, по аналогичной методике примера 188 (i), с использованием трет-бутил[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]карбамата (500 мг), 3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (542 мг) и изопропилового спирта (5 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,47 (9H, c), 2,24 (3H, c), 2,52 (3H, c), 3,49 (2H, м), 4,46 (2H, м), 5,18 (1H, м), 6,58 (1H, д, J=3 Гц), 6,89 (1H, д, J=9 Гц), 7,0-7,2 (3H, м), 7,65 (2H, м), 8,27 (1H, д, J=2 Гц), 8,41 (1H, ушир. c), 8,48 (1H, c).

(ii) Получение тригидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

трет-Бутил{2-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}карбамат (790 мг) растворяли в смеси тетрагидрофуран (24 мл)-2н. хлористоводородная кислота (12 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли этанол (30 мл) и смесь снова концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (701 мг) в виде твердого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,23 (3H, c), 2,68 (3H, c), 3,29 (2H, м), 5,11 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=3 Гц), 7,16 (1H, д, J=8 Гц), 7,52 (1H, д, J=9 Гц), 7,62 (1H, c), 7,80 (1H, м), 7,96 (1H, м), 8,10 (1H, м), 8,37 (1H, д, J=3 Гц), 8,51 (3H, ушир. c), 8,71 (1H, c).

(iii) Получение N-{2-[4-({3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)ацетамида

Указанное в заголовке соединение (205 мг) получали в виде бесцветных порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием тригидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-метил-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (250 мг), 2-(метилсульфонил)уксусной кислоты (107 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (149 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (105 мг), триэтиламина (0,360 мл) и N,N-диметилформамида (10 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,17 (3H, c), 2,44 (3H, c), 3,34 (3H, c), 3,45 (2H, кв, J=6 Гц), 4,05 (2H, c), 4,55 (2H, т, J=6 Гц), 6,47 (1H, д, J=3 Гц), 6,94 (1H, д, J=9 Гц), 7,1-7,3 (2H, м), 7,55 (3H, м), 8,18 (1H, д, J=3 Гц), 8,28 (1H, c), 8,51 (1H, ушир. c), 8,67 (1H, т, J=5 Гц).

Пример 252

Получение 2-[2-(4-{[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этанола

Указанное в заголовке соединение (149 мг) получали в виде бесцветных кристаллов способом, по аналогичной методике примера 183, с использованием 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (150 мг), 3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)анилина (152 мг) и 1-метил-2-пирролидона (0,863 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,47 (4H, м), 3,81 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,61 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,70 (1H, т, J=4,5 Гц), 5,27 (2H, c), 6,48 (1H, д, J=3 Гц), 7,20 (1H, д, J=9 Гц), 7,37 (1H, дд, J=7 Гц, 4,5 Гц), 7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 7,58 (1H, д, J=8 Гц), 7,64 (1H, д, J=3 Гц), 7,84 (1H, д, J=3 Гц), 7,88 (1H, м), 8,27 (1H, c), 8,59 (1H, дд, J=3 Гц, 1 Гц), 8,70 (1H, ушир. c).

Пример 253

Получение N-[2-(4-{[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]-2-(метилсульфонил)ацетамида

(i) Получение трет-бутил[2-(4-{[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]карбамата

Указанное в заголовке соединение (812 мг) получали в виде белого порошка способом, по аналогичной методике примера 188 (i), с использованием трет-бутил[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]карбамата (500 мг), 3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)анилина (594 мг) и изопропилового спирта (5 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,48 (9H, c), 3,46 (2H, м), 4,43 (2H, м), 5,19 (1H, т, J=5 Гц), 5,29 (2H, c), 6,56 (1H, д, J=3 Гц), 6,98 (1H, д, J=9 Гц), 7,14 (1H, д, J=3 Гц), 7,2-7,3 (2H, м), 7,6-7,8 (3H, м), 7,87 (1H, д, J=3 Гц), 8,46 (1H, c), 8,51 (1H, ушир. c), 8,59 (1H, м).

(ii) Получение тригидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

трет-Бутил[2-(4-{[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]карбамат (790 мг) растворяли в смеси тетрагидрофуран (24 мл)-2н. хлористоводородная кислота (12 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли этанол (30 мл) и смесь снова концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (826 мг) в виде твердого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,29 (2H, м), 5,07 (2H, м), 5,49 (2H, c), 6,73 (1H, дд, J=3 Гц, 1 Гц), 7,34 (1H, д, J=9 Гц), 7,52 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 7,68 (1H, м), 7,74 (1H, д, J=2 Гц), 7,85 (1H, м), 8,09 (1H, д, J=3 Гц), 8,24 (1H, м), 8,47 (3H, ушир. c), 8,69 (1H, c), 8,77 (1H, м), 10,19 (1H, ушир. c).

(iii) Получение N-[2-(4-{[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]-2-(метилсульфонил)ацетамида

Указанное в заголовке соединение (182 мг) получали в виде бесцветных порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием тригидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-[3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (261 мг), 2-(метилсульфонил)уксусной кислоты (107 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (149 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (105 мг), триэтиламина (0,360 мл) и N,N-диметилформамида (10 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,10 (3H, c), 3,44 (2H, кв, J=6 Гц), 4,06 (2H, c), 4,53 (2H, т, J=6 Гц), 5,28 (2H, c), 6,46 (1H, д, J=3 Гц), 7,22 (1H, д, J=9 Гц), 7,37 (1H, дд, J=8 Гц, 6 Гц), 7,57 (3H, м), 7,78 (1H, д, J=2 Гц), 7,89 (1H, дт, J=2 Гц, 8 Гц), 8,26 (1H, c), 8,49 (1H, ушир. c), 8,60 (1H, д, J=5 Гц), 8,67 (1H, т, J=6 Гц).

Пример 254

Получение (2S,4R)-4-гидрокси-2-[({2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}амино)карбонил]пирролидин-1-трет-бутилкарбоксилата

Указанное в заголовке соединение (310 мг) получали в виде бесцветного порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (300 мг), (4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-L-пролина (118 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (172 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (122 мг), триэтиламина (0,418 мл) и N,N-диметилформамида (11,73 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,43 (9H, c), 1,9-2,1 (2H, м), 2,22 (3H, c), 2,50 (1H, ушир. c), 3,44 (2H, м), 3,61 (2H, м), 4,44 (4H, м), 6,58 (1H, д, J=3 Гц), 6,94 (1H, д, J=9 Гц), 7,10 (1H, м), 7,18 (2H, м), 7,27 (2H, м), 7,39 (1H, д, J=8 Гц), 7,65 (1H, д, J=9 Гц), 7,73 (1H, м), 8,39 (1H, ушир. c), 8,48 (1H, c).

Пример 255

Получение дигидрохлорида (4R)-4-гидрокси-N-{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-L-пролинамид

(2S,4R)-4-Гидрокси-2-[({2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}амино)карбонил]пирролидин-1-трет-бутилкарбоксилат (230 мг) растворяли в дихлорметане (2,39 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (1,79 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в смеси этилацетат-тетрагидрофуран (1:1, 50 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на основном силикагеле (этилацетат/метанол=100/0→80/20). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, собирали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, добавляли 4н. хлористоводородную кислоту (0,252 мл) и смесь кристаллизовали с получением указанного в заголовке соединения (136 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,66 (1H, м), 2,14 (1H, м), 2,21 (3H, c), 3,04 (1H, м), 3,23 (1H, м), 3,49 (3H, м), 3,67 (1H, м), 4,16 (2H, м), 4,36 (1H, м), 4,83 (2H, м), 5,55 (1H, ушир. c), 6,66 (1H, д, J=3 Гц), 7,13 (1H, д, J=9 Гц), 7,23 (2H, м), 7,49 (2H, м), 7,61 (2H, м), 7,94 (1H, м), 8,56 (1H, м), 8,68 (1H, c), 8,95 (1H, м), 10,02 (2H, м).

Пример 256

Получение метансульфоната 2-(метилсульфонил)-N-{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}ацетамида

2-(Метилсульфонил)-N-{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}ацетамид (680 мг) растворяли в этилацетате (3,4 мл), добавляли метансульфоновую кислоту (0,0887 мл) при 50°C, смесь перемешивали в течение 10 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отделяли фильтрованием и промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (797 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,20 (3H, c), 2,31 (3H, c), 3,05 (3H, c), 3,55 (2H, кв, J=6 Гц), 4,06 (2H, c), 4,68 (2H, т, J=6 Гц), 6,65 (1H, д, J=3 Гц), 7,13 (1H, д, J=9 Гц), 7,23 (2H, м), 7,49 (2H, м), 7,62 (2H, м), 7,91 (1H, д, J=3 Гц), 8,70 (2H, м), 9,84 (1H, ушир. c).

Пример 257

Получение 2-{2-[4-({3-хлор-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанола

Указанное в заголовке соединение (133 мг) получали в виде бесцветных кристаллов способом, по аналогичной методике примера 183, с использованием 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (150 мг), 3-хлор-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (152 мг) и 1-метил-2-пирролидона (0,863 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,44 (3H, c), 3,48 (4H, м), 3,83 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,64 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,71 (1H, т, J=4,5 Гц), 6,52 (1H, д, J=3 Гц), 7,18 (1H, д, J=9 Гц), 7,24 (2H, м), 7,62 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,69 (1H, д, J=3 Гц), 8,00 (1H, д, J=2 Гц), 8,20 (1H, д, J=1 Гц), 8,34 (1H, c), 8,96 (1H, ушир. c).

Пример 258

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)ацетамида

(i) Получение трет-бутил{2-[4-({3-хлор-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}карбамата

Указанное в заголовке соединение (673 мг) получали в виде белого порошка способом, по аналогичной методике примера 188 (i), с использованием трет-бутил[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]карбамата (500 мг), 3-хлор-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]анилина (594 мг) и изопропилового спирта (5 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,49 (9H, c), 2,53 (3H, c), 3,48 (2H, м), 4,46 (2H, м), 5,26 (1H, т, J=6 Гц), 6,59 (1H, д, J=3 Гц), 7,01 (1H, д, J=9 Гц), 7,09 (1H, д, J=8 Гц), 7,18 (2H, м), 7,85 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 8,00 (1H, д, J=3 Гц), 8,30 (1H, д, J=3 Гц), 8,50 (1H, c), 8,63 (1H, ушир. c).

(ii) Получение тригидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

трет-Бутил{2-[4-({3-хлор-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}карбамат (643 мг) растворяли в смеси тетрагидрофуран (19,5 мл)-2н. хлористоводородная кислота (9,75 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли этанол (50 мл) и смесь снова концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (646 мг) в виде твердого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,68 (3H, д, J=6 Гц), 3,30 (2H, м), 5,14 (2H, м), 6,77 (1H, д, J=3 Гц), 7,40 (1H, м), 7,6-7,9 (2H, м), 8,00 (2H, м), 8,12 (1H, м), 8,52 (4H, м), 8,77 (1H, c), 10,50 (1H, м).

(iii) Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)ацетамида

Указанное в заголовке соединение (230 мг) получали в виде бесцветных порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием тригидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (261 мг), 2-(метилсульфонил)уксусной кислоты (107 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (149 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (105 мг), триэтиламина (0,360 мл) и N,N-диметилформамида (10 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,45 (3H, c), 3,10 (3H, c), 3,45 (2H, кв, J=6 Гц), 4,04 (2H, c), 4,56 (2H, т, J=6 Гц), 6,50 (1H, д, J=3 Гц), 7,18 (1H, д, J=9 Гц), 7,25 (1H, д, J=2 Гц), 7,62 (1H, д, J=3 Гц), 7,70 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 7,95 (1H, д, J=2 Гц), 8,22 (1H, м), 8,34 (1H, c), 8,67 (2H, м).

Пример 259

Получение 2-{2-[4-({3-хлор-4-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этокси}этанола

Указанное в заголовке соединение (145 мг) получали в виде бесцветных кристаллов способом, по аналогичной методике примера 183, с использованием 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (150 мг), 3-хлор-4-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]анилина (165 мг) и 1-метил-2-пирролидона (0,863 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,49 (4H, м), 3,84 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,65 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,72 (1H, т, J=4,5 Гц), 6,53 (1H, д, J=3 Гц), 7,33 (1H, д, J=9 Гц), 7,49 (1H, м), 7,69 (2H, м), 8,04 (1H, д, J=2 Гц), 8,32 (1H, д, J=2 Гц), 8,36 (1H, c), 8,40 (1H, д, J=2 Гц), 9,02 (1H, ушир. c).

Пример 260

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)ацетамида

(i) Получение трет-бутил{2-[4-({3-хлор-4-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}карбамата

Указанное в заголовке соединение (769 мг) получали в виде белого порошка способом, по аналогичной методике примера 188 (i), с использованием трет-бутил[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этил]карбамата (500 мг), 3-хлор-4-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]анилина (643 мг) и изопропилового спирта (5 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,50 (9H, c), 3,49 (2H, м), 4,48 (2H, м), 5,21 (1H, т, J=6 Гц), 6,60 (1H, д, J=3 Гц), 7,11 (1H, д, J=9 Гц), 7,21 (2H, м), 7,94 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 8,06 (1H, д, J=3 Гц), 8,29 (2H, м), 8,53 (1H, c), 8,69 (1H, ушир. c).

(ii) Получение тригидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина

трет-Бутил{2-[4-({3-хлор-4-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}карбамат (700 мг) растворяли в смеси тетрагидрофуран (19,5 мл)-2н. хлористоводородная кислота (9,75 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли этанол (50 мл) и смесь снова концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (663 мг) в виде твердого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,30 (2H, м), 5,09 (2H, м), 6,77 (1H, д, J=3 Гц), 7,40 (1H, д, J=9 Гц), 7,61 (1H, м), 7,69 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,96 (1H, д, J=2 Гц), 8,12 (1H, д, J=3 Гц), 8,35 (1H, д, J=2 Гц), 8,40 (3H, c), 8,46 (1H, д, J=2 Гц), 8,77 (1H, c), 10,36 (1H, м).

(iii) Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-2-(метилсульфонил)ацетамида

Указанное в заголовке соединение (255 мг) получали в виде бесцветных порошкообразных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 155 (iv), с использованием тригидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (271 мг), 2-(метилсульфонил)уксусной кислоты (107 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (149 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (105 мг), триэтиламина (0,360 мл) и N,N-диметилформамида (10 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,09 (3H, c), 3,45 (2H, м), 4,04 (2H, c), 4,56 (2H, т, J=6 Гц), 6,50 (1H, д, J=3 Гц), 7,34 (1H, д, J=9 Гц), 7,50 (1H, м), 7,63 (1H, д, J=3 Гц), 7,76 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,99 (1H, д, J=3 Гц), 8,32 (1H, д, J=2 Гц), 8,35 (1H, c), 8,40 (1H, д, J=2 Гц), 8,66 (1H, м), 8,73 (1H, ушир. c).

Пример 261

Получение трет-бутил-4-[2-хлор-4-({5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата

(i) Получение 4-{4-[(5-{2-[2-(бензоилокси)этокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]-2-хлорфенокси}пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата

Смесь 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (3,46 г), 4-(4-амино-2-хлорфенокси)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата (3,27 г) и изопропилового спирта (50 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: метанол:этилацетат=0:100→10:90). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (4,70 г) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,48 (9H, c), 1,71-1,92 (4H, м), 3,33-3,45 (2H, м), 3,62-3,73 (2H, м), 3,90-3,97 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=4,4 Гц), 4,29-4,39 (1H, м), 4,46-4,52 (2H, м), 4,56 (2H, т, J=4,4 Гц), 6,61 (1H, д, J=3,3 Гц), 6,72 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,19 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,29 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,33-7,40 (2H, м), 7,50-7,57 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,78-7,83 (2H, м), 8,47 (1H, c), 8,55 (1H, ушир. c).

(ii) Получение 4-[2-хлор-4-({5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)фенокси]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата

4-{4-[(5-{2-[2-(Бензоилокси)этокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]-2-хлорфенокси}пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат (636 мг) растворяли в смешанном растворителе из метанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл), добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем (элюент: метанол:этилацетат=0:100→ 10:90). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из смеси этилацетат-диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (498 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,47 (9H, c), 1,75-1,96 (4H, м), 2,27 (1H, ушир. c), 3,33-3,45 (2H, м), 3,63-3,82 (6H, м), 4,00 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,39-4,47 (1H, м), 4,54 (2H, т, J=4,5 Гц), 6,58 (1H, д, J=3,3 Гц), 6,95 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,17 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,52 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,46 (1H, c), 8,60 (1H, ушир. c).

Пример 262

Получение гидрохлорида 4-[2-хлор-4-({5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)фенокси]-N-(2,6-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксамида

(i) Получение дигидрохлорида 2-[2-(4-{[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата

4н. Этилацетатный раствор хлористоводородной кислоты (20 мл) и этанол (10 мл) добавляли к 4-{4-[(5-{2-[2-(бензоилокси)этокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]-2-хлорфенокси}пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилату (3,82 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из смеси этанол-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (3,68 г) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,85-2,00 (2H, м), 2,07-2,21 (2H, м), 3,02-3,28 (4H, м), 3,77 (2H, м), 3,88 (2H, м), 4,29 (2H, м), 4,70-4,79 (1H, м), 4,89 (2H, м), 6,60 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,42-7,51 (3H, м), 7,61-7,73 (4H, м), 7,98 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,57 (1H, c), 9,20-9,50 (2H, м), 9,85 (1H, ушир. c).

(ii) Получение гидрохлорида 4-[2-хлор-4-({5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)фенокси]-N-(2,6-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксамида

К смеси дигидрохлорида 2-[2-(4-{[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (305 мг), 10% водного раствора карбоната натрия (10 мл), этилацетата (15 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли при энергичном перемешивании 2,6-дифторфенилизоцианат (93 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в метаноле (8 мл) и тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем (элюент: метанол:этилацетат=0:100→15:85). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси этилацетат-этанол и добавляли 1н. этилацетатный раствор (0,5 мл) хлористоводородной кислоты. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из смеси этанол-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (202 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,60-1,75 (2H, м), 1,91-2,04 (2H, м), 3,20-3,55 (6H, м), 3,68-3,81 (2H, м), 3,84 (2H, м), 4,72-4,85 (3H, м), 6,67 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,06-7,17 (2H, м), 7,23-7,32 (1H, м), 7,35 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,51 (1H, дд, J=8,9, 2,5 Гц), 7,77 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,99 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,34 (1H, c), 8,68 (1H, c), 9,79 (1H, ушир. c).

Пример 263

Получение гидрохлорида 2-(2-{4-[(3-хлор-4-{[1-(циклопентилкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}фенил)амино]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил}этокси)этанола

Указанное в заголовке соединение (207 мг) получали в виде белого порошка способом, по аналогичной методике примера 262 (ii), с использованием дигидрохлорида 2-[2-(4-{[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (305 мг), 10% водного раствора карбоната натрия (10 мл), этилацетата (15 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и циклопентанкарбонилхлорида (80 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,45-2,06 (12H, м), 2,95-3,08 (1H, м), 3,30-3,55 (6H, м), 3,69-3,80 (2H, м), 3,83 (2H, т, J=4,4 Гц), 4,70-4,85 (3H, м), 6,67 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,34 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,50 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 7,76 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,99 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,68 (1H, c), 9,82 (1H, ушир. c).

Пример 264

Получение гидрохлорида 4-[2-хлор-4-({5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)фенокси]-N-циклопентилпиперидин-1-карбоксамида

К раствору 1,1'-карбонилбис(1H-имидазола) (162 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли раствор циклопентиламина (85 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли раствор дигидрохлорида 2-[2-(4-{[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (305 мг) и триэтиламина (0,153 мл) в тетрагидрофуране (1 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в метаноле (8 мл) и тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем (элюент: метанол:этилацетат=0:100→10:90). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси этилацетат-этанол и добавляли 1н. этилацетатный раствор (0,5 мл) хлористоводородной кислоты. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из смеси этанол-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (188 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,30-1,95 (12H, м), 3,15-3,27 (2H, м), 3,40-3,50 (4H, м), 3,55-3,67 (2H, м), 3,83 (2H, т, J=4,6 Гц), 3,82-3,98 (1H, м), 4,62-4,72 (1H, м), 4,80 (2H, м), 6,30 (1H, д, J=6,4 Гц), 6,67 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,32 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,50 (1H, дд, J=9,0, 2,6 Гц), 7,75 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,99 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,68 (1H, c), 9,82 (1H, ушир. c).

Пример 265

Получение гидрохлорида 4-[2-хлор-4-({5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)фенокси]-N-(4-метоксифенил)пиперидин-1-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение (209 мг) получали в виде белого порошка способом, по аналогичной методике примера 262 (ii), с использованием дигидрохлорида 2-[2-(4-{[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (305 мг), 10% водного раствора карбоната натрия (10 мл), этилацетата (15 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и 4-метоксифенилизоцианата (75 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,60-1,75 (2H, м), 1,90-2,03 (2H, м), 3,34-3,51 (6H, м), 3,68-3,80 (2H, м), 3,70 (3H, c), 3,84 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,70-4,85 (3H, м), 6,68 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,82 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,31-7,40 (3H, м), 7,51 (1H, дд, J=8,9, 2,6 Гц), 7,77 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,99 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,44 (1H, ушир. c), 8,68 (1H, c), 9,81 (1H, ушир. c).

Пример 266

Получение гидрохлорида 4-[2-хлор-4-({5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)фенокси]-N-(4-метилфенил)пиперидин-1-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение (190 мг) получали в виде белого порошка способом, по аналогичной методике примера 262 (ii), с использованием дигидрохлорида 2-[2-(4-{[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (305 мг), 10% водного раствора карбоната натрия (10 мл), этилацетата (15 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и 4-метилфенилизоцианата (67 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,60-1,75 (2H, м), 1,90-2,03 (2H, м), 2,23 (3H, c), 3,34-3,51 (6H, м), 3,69-3,80 (2H, м), 3,84 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,69-4,84 (3H, м), 6,67 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,03 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,31-7,39 (3H, м), 7,51 (1H, дд, J=8,9, 2,7 Гц), 7,76 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,99 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,50 (1H, ушир. c), 8,68 (1H, c), 9,82 (1H, ушир. c).

Пример 267

Получение гидрохлорида 4-[2-хлор-4-({5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)фенокси]трет-бутилбензоата

(i) Получение 4-{4-[(5-{2-[2-(бензоилокси)этокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]-2-хлорфенокси}трет-бутилбензоата

Смесь 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (1,46 г), 4-(4-амино-2-хлорфенокси)трет-бутилбензоата (1,35 г) и изопропилового спирта (30 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из смеси этилацетат-диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (1,54 г) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,59 (9H, c), 3,93-3,99 (2H, м), 4,05-4,11 (2H, м), 4,46-4,52 (2H, м), 4,55-4,61 (2H, м), 6,64 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,82-6,90 (3H, м), 7,22 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,30-7,40 (3H, м), 7,47-7,54 (1H, м), 7,76-7,81 (2H, м), 7,90 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,94 (2H, д, J=9,1 Гц), 8,51 (1H, c), 8,78 (1H, ушир. c).

(ii) Получение гидрохлорида 4-[2-хлор-4-({5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)фенокси]трет-бутилбензоата

4-{4-[(5-{2-[2-(Бензоилокси)этокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]-2-хлорфенокси}трет-бутилбензоат (189 мг) растворяли в смешанном растворителе из метанола (5 мл) и тетрагидрофурана (1 мл), добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,6 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем (элюент: метанол:этилацетат=0:100 → 10:90). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси этилацетат-этанол и добавляли 1н. этилацетатный раствор (0,3 мл) хлористоводородной кислоты. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из смеси этанол-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (163 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,54 (9H, c), 3,41-3,52 (4H, м), 3,85 (2H, м), 4,84 (2H, м), 6,71 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,02 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,69 (1H, дд, J=8,9, 2,4 Гц), 7,93 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,00 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,04 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,75 (1H, c), 10,00 (1H, ушир. c).

Пример 268

Получение гидрохлорида N-(трет-бутил)-4-[2-хлор-4-({5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)фенокси]бензамида

(i) Получение гидрохлорида 4-{4-[(5-{2-[2-(бензоилокси)этокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]-2-хлорфенокси}бензойной кислоты

Трифторуксусную кислоту (10 мл) добавляли к 4-{4-[(5-{2-[2-(бензоилокси)этокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]-2-хлорфенокси}трет-бутилбензоату (1,26 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли 4н. этилацетатный раствор хлористоводородной кислоты и смесь снова концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 3,76-3,83 (2H, м), 3,92 (2H, т, J=4,4 Гц), 4,26-4,34 (2H, м), 4,89 (2H, м), 6,63 (1H, д, J=3,4 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,27 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,41-7,50 (2H, м), 7,55-7,73 (4H, м), 7,92-8,03 (4H, м), 8,66 (1H, c), 9,91 (1H, ушир.).

(ii) Получение гидрохлорида N-(трет-бутил)-4-[2-хлор-4-({5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)фенокси]бензамида

Смесь гидрохлорида 4-{4-[(5-{2-[2-(бензоилокси)этокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]-2-хлорфенокси}бензойной кислоты (183 мг), 2-метилпропан-2-амина (0,038 мл), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (69 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (55 мг), триэтиламина (0,050 мл) и N,N-диметилформамида (3 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: метанол:этилацетат=0:100→10:90). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смешанном растворителе из метанола (5 мл) и тетрагидрофурана (1 мл), добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,6 мл) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Добавляли к реакционной смеси воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с основным силикагелем (элюент: метанол:этилацетат=0:100→10:90). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси этилацетат-этанол и добавляли 1н. этилацетатный раствор (0,3 мл) хлористоводородной кислоты. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из смеси этанол-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (118 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,37 (9H, c), 3,41-3,52 (4H, м), 3,85 (2H, м), 4,84 (2H, м), 6,71 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,97 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8,8, 2,5 Гц), 7,72 (1H, c), 7,85 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,99 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,04 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,75 (1H, c), 10,00 (1H, ушир. c).

Пример 269

Получение 4-[2-хлор-4-({5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)фенокси]-N-(2,2-диметилпропил)бензамида

Указанное в заголовке соединение (140 мг) получали в виде белого порошка способом, по аналогичной методике примера 268 (ii), с использованием гидрохлорида 4-{4-[(5-{2-[2-(бензоилокси)этокси]этил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]-2-хлорфенокси}бензойной кислоты (183 мг), неопентиламина (0,042 мл), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (69 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (55 мг), триэтиламина (0,050 мл), N,N-диметилформамида (3 мл), метанола (5 мл), тетрагидрофурана (1 мл) и 1н. водного раствора гидроксида натрия (0,6 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,90 (9H, c), 3,10 (2H, д, J=6,4 Гц), 3,42-3,52 (4H, м), 3,86 (2H, т, J=4,6 Гц), 4,83 (2H, т, J=4,6 Гц), 6,71 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,01 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,66 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,99 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,03 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,32 (1H, т, J=6,4 Гц), 8,75 (1H, c), 9,95 (1H, ушир. c).

Пример 270

Получение гидрохлорида 4-[2-хлор-4-({5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)фенокси]-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение (101 мг) получали в виде белого порошка способом, по аналогичной методике примера 264, с использованием 1,1'-карбонилбис(1H-имидазола) (97 мг), 2,2,2-трифторэтиламина (0,048 мл), дигидрохлорида 2-[2-(4-{[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (244 мг), триэтиламина (0,123 мл) и 1н. водного раствора гидроксида натрия (0,6 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,53-1,68 (2H, м), 1,84-1,98 (2H, м), 3,25-3,70 (8H, м), 3,77-3,92 (4H, м), 4,66-4,77 (1H, м), 4,79 (2H, т, J=4,8 Гц), 6,67 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,23 (1H, т, J=6,2 Гц), 7,33 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,50 (1H, дд, J=9,0, 2,6 Гц), 7,76 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,99 (1H, д, J=3,1 Гц), 8,68 (1H, c), 9,78 (1H, ушир. c).

Пример 271

Получение гидрохлорида 2,2,2-трифторэтил-4-[2-хлор-4-({5-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил}амино)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение (135 мг) получали в виде белого порошка способом, по аналогичной методике примера 264, с использованием 1,1'-карбонилбис(1H-имидазола) (97 мг), 2,2,2-трифторэтанола (0,044 мл), дигидрохлорида 2-[2-(4-{[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]амино}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (244 мг), триэтиламина (0,123 мл) и 1н. водного раствора гидроксида натрия (0,6 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,62-1,77 (2H, м), 1,89-2,02 (2H, м), 3,38-3,52 (6H, м), 3,58-3,73 (2H, м), 3,83 (2H, т, J=4,7 Гц), 4,67-4,85 (5H, м), 6,68 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,34 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,51 (1H, дд, J=9,0, 2,5 Гц), 7,76 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,99 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,68 (1H, c), 9,82 (1H, ушир. c).

Пример 272

Получение N-(трет-бутил)-4-(2-хлор-4-{[5-(2-{[(метилсульфонил)ацетил]амино}этил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил]амино}фенокси)пиперидин-1-карбоксамида

4-(2-Хлор-4-{[5-(2-{[(метилсульфонил)ацетил]амино}этил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил]амино}фенокси)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат (120,0 мг) растворяли в метаноле (4,0 мл), добавляли 4н. этилацетатный раствор хлористоводородной кислоты (5 мл) и смесь перемешивали в течение 5 ч. Добавляли 8н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и воду (10 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток добавляли в реакционную систему, где были растворены 1,1'-карбонилбис(1H-имидазол) (48,5 мг) и 2-метилпропан-2-амин (22,0 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли по каплям триэтиламин (1,0 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. При охлаждении льдом добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали, остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→этилацетат:метанол=80:20). Кристаллизация из смеси диэтиловый эфир-этилацетат давала указанное в заголовке соединение (17,9 мг) в виде кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,26 (9H, c), 1,50-1,70 (2H, м), 1,81-1,95 (2H, м), 3,10 (3H, c), 3,11-3,65 (6H, м), 4,05 (2H, c), 4,45-4,65 (3H, м), 5,82 (1H, c), 6,47 (1H, д, J=3 Гц), 7,22 (1H, д, J=9 Гц), 7,55-7,58 (2H, м), 7,75 (1H, д, J=3 Гц), 8,27 (1H, c), 8,48 (1H, c), 8,66 (1H, м).

Пример 273

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-N'-метоксимочевины

К раствору N,N'-карбонилдиимидазола (187 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрохлорид O-метилгидроксиламина (96 мг) и триэтиламин (0,27 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли раствор дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (200 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч, добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли при охлаждении льдом и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои собирали, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол=100:0→80:20) и затем перекристаллизовывали из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (116 мг) в виде кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,6-3,7 (2H, м), 3,70 (3H, c), 4,5-4,6 (2H, м), 6,14 (1H, ушир. c), 6,63 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,05 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,1-7,5 (5H, м), 7,65-7,75 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,46 (1H, c), 8,52 (1H, c).

Пример 274

Получение N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-N'-(2-метоксиэтил)мочевины

Указанное в заголовке соединение (147 мг) получали в виде порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 273, с использованием дигидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (200 мг), 2-метоксиэтиламина (87 мг) и N,N-диметилформамида (3 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,05-3,15 (2H, м), 3,12 (3H, c), 3,2-3,5 (4H, м), 4,55-4,65 (2H, м), 6,42 (1H, ушир. c), 6,56 (1H, ушир. c), 6,68 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,25-7,35 (2H, м), 7,36 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,52 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,64 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,76 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,95-8,05 (2H, м), 8,75 (1H, c), 9,12 (1H, c).

Пример 275

Получение 3-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пропаннитрила

Указанное в заголовке соединение (2,02 г) получали в виде порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 171, с использованием 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (3,07 г), N,N-диметилформамида (30 мл), карбоната калия (4,15 г), 3-бромпропионитрила (3,48 г), 3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]анилина (2,26 г) и изопропилового спирта (20 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,83 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,58 (1H, c), 7,2-7,3 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,47 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,55-7,7 (2H, м), 7,7-7,8 (1H, м), 7,87 (1H, c), 8,37 (1H, c), 8,76 (1H, c).

Пример 276

Получение дигидрохлорида 6-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-8,9-дигидро-3,5,6,9a-тетраазабензо[cd]азулен-7(6H)-имина

12н. Смесь хлористый водород-этанол (3 мл) добавляли к 3-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]пропаннитрилу (200 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток промывали этилацетатом и диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (161 мг) в виде порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,55-3,65 (2H, м), 4,7-4,8 (2H, м), 6,75-6,8 (1H, м), 7,4-7,5 (2H, м), 7,5-7,6 (2H, м), 7,65-7,75 (1H, м), 7,94 (1H, c), 8,05-8,1 (1H, м), 8,59 (1H, c), 9,37 (1H, c), 11,29 (1H, c).

Пример 277

Получение дигидрохлорида N-{2-[4-({3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}-N'-метилгуанидина

К раствору N-метил-N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)-1H-пиразол-1-карбоксамидина (138 мг) и этилдиизопропиламина (0,16 мл) в ацетонитриле (4 мл) добавляли дигидрохлорид 5-(2-аминоэтил)-N-{3-хлор-4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (200 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. При охлаждении льдом добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:гексан=80:20→100:0). Полученный продукт растворяли в этилацетате, добавляли 4н. этилацетатный раствор хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Осадок отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом и диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (98 мг) в виде порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,57 (3H, д, J=3,3 Гц), 3,5-3,7 (2H, м), 4,8-4,9 (2H, м), 6,72 (1H, c), 7,25-7,3 (2H, м), 7,38 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,4-7,6 (3H, м), 7,6-7,75 (3H, м), 8,01 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,75 (1H, c), 10,15 (1H, c).

Пример 278

Получение дигидрохлорида 2-(2-{4-[(3-хлор-4-{4-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]фенокси}фенил)амино]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил}этокси)этанола

(i) Получение 3-хлор-4-{4-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]фенокси}нитробензола

К раствору 4-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]фенола (405 мг) и 3-хлор-4-фторнитробензола (370 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли карбонат калия (415 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. При охлаждении льдом добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат:гексан=80:20→100:0) с получением указанного в заголовке соединения (669 мг) в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,1-2,25 (2H, м), 2,65 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,98 (2H, т, J=6,9 Гц), 6,86 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,93 (1H, c), 7,02 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,09 (1H, c), 7,21 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,47 (1H, c), 8,04 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 8,38 (1H, д, J=2,7 Гц).

(ii) Получение 3-хлор-4-{4-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]фенокси}анилина

К раствору 3-хлор-4-{4-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]фенокси}нитробензола (669 мг) в метаноле (7 мл) добавляли 5% Pt/C (140 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. 5% Pt/C отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: этилацетат:гексан=80:20→100:0) и затем промывали диэтиловым эфиром и гексаном с получением указанного в заголовке соединения (277 мг) в виде порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,09 (2H, квинтет, J=7,2 Гц), 2,56 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,67 (2H, ушир. c), 3,93 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,56 (1H, дд, J=8,4, 2,7 Гц), 6,75-6,95 (5H, м), 7,0-7,1 (3H, м), 7,45 (1H, c).

(iii) Получение дигидрохлорида 2-(2-{4-[(3-хлор-4-{4-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]фенокси}фенил)амино]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил}этокси)этанола

Указанное в заголовке соединение (99 мг) получали в виде порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 138 (ii) и (iii), с использованием 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (207 мг), 3-хлор-4-{4-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]фенокси}анилина (197 мг) и тетрагидрофурана (4 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,1-2,3 (2H, м), 2,5-2,7 (2H, м), 3,4-3,6 (2H, м), 3,8-3,9 (2H, м), 4,23 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,87 (2H, c), 6,71 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,14 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,6-7,7 (1H, м), 7,70 (1H, c), 7,83 (1H, c), 7,94 (1H, c), 8,04 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,73 (1H, c), 9,22 (1H, c).

Пример 279

Получение 2-(2-{4-[(3-хлор-4-{4-[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бутил]фенокси}фенил)амино]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил}этокси)этанола

(i) Получение 3-хлор-4-{4-[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бутил]фенокси}нитробензола

Указанное в заголовке соединение (721 мг) получали в виде масла взаимодействием по аналогичной методике примера 278 (i), с использованием 4-[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бутил]фенола (435 мг), 3-хлор-4-фторнитробензола (370 мг) и N,N-диметилформамида (4 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-1,75 (2H, м), 1,9-2,05 (2H, м), 2,68 (2H, т, J=7,4 Гц), 4,43 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,85 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,00 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,53 (1H, c), 7,72 (1H, c), 8,04 (1H, дд, J=2,6, 9,2 Гц), 8,37 (1H, д, J=2,6 Гц).

(ii) Получение 3-хлор-4-{4-[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бутил]фенокси}анилина

Указанное в заголовке соединение (626 мг) получали в виде масла взаимодействием по аналогичной методике примера 278 (ii), с использованием 3-хлор-4-{4-[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бутил]фенокси}нитробензола (711 мг) и этилацетата (10 мл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,55-1,7 (2H, м), 1,8-2,0 (2H, м), 2,60 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,65 (2H, ушир. c), 4,39 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,55 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 6,75-6,85 (3H, м), 6,87 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,04 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,49 (1H, д, J=1,0 Гц), 7,69 (1H, д, J=1,0 Гц).

(iii) Получение 2-(2-{4-[(3-хлор-4-{4-[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бутил]фенокси}фенил)амино]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил}этокси)этанола

Указанное в заголовке соединение (293 мг) получали в виде порошка взаимодействием по аналогичной методике примера 139 (ii) и (iii), с использованием 2-[2-(4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)этокси]этилбензоата (346 мг), 3-хлор-4-{4-[4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бутил]фенокси}анилина (405 мг) и изопропилового спирта (5 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55-1,7 (2H, м), 1,85-2,0 (2H, м), 2,62 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,7-3,75 (2H, м), 3,75-3,8 (2H, м), 4,02 (2H, т, J=4,2 Гц), 4,39 (2H, т, J=6,9 Гц), 4,56 (2H, т, J=4,2 Гц), 6,63 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,88 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,98 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,08 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,21 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,50 (1H, c), 7,54 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,87 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,69(1H, c), 8,51 (1H, c), 8,73 (1H, c).

Пример 280

Получение метансульфоната 2-(метилсульфонил)-N-{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}ацетамида

Указанное в заголовке соединение (1,0 г) получали в виде бесцветных кристаллов взаимодействием по аналогичной методике примера 256, с использованием 2-(метилсульфонил)-N-{2-[4-({3-метил-4-[3-(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]этил}ацетамида (900 мг), этилацетата (4,5 мл) и метансульфоновой кислоты (0,114 мл).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,19 (3H, c), 2,32 (3H, c), 3,05 (3H, c), 3,55 (2H, кв, J=6 Гц), 4,06 (2H, c), 4,68 (2H, т, J=6 Гц), 6,65 (1H, д, J=3 Гц), 6,93 (2H, м), 7,12 (2H, м), 7,4-7,6 (3H, м), 7,92 (1H, д, J=3 Гц), 8,70 (2H, м), 9,84 (1H, ушир. c).

Пример 1 композиции (количество на таблетку)

(1) Соединение, полученное в примере 39 10,0 мг (2) Лактоза 60,0 мг (3) Кукурузный крахмал 35,0 мг (4) Желатин 3,0 мг (5) Стеарат магния 2,0 мг

Смесь из 10,0 мг соединения, полученного в примере 39, 60,0 мг лактозы и 35,0 мг кукурузного крахмала гранулируют через сито с 1 мм ячейкой, используя 0,03 мл 10% по массе водного раствора желатина (3,0 мг желатина), затем гранулы сушат при 40°С и снова пропускают через сито. Полученные гранулы смешивают с 2,0 мг стеарата магния и прессуют. Полученные таблетки-ядра покрывают сахарной оболочкой, содержащей суспензию из сахарозы, диоксида титана, талька и аравийской камеди, и глянцуют пчелиным воском, получая в результате таблетки с сахарным покрытием.

Пример 2 композиции (количество на таблетку)

(1) Соединение, полученное в примере 39 10,0 мг (2) Лактоза 70,0 мг (3) Кукурузный крахмал 50,0 мг (4) Растворимый крахмал 7,0 мг (5) Стеарат магния 3,0 мг

Гранулируют 10,0 мг соединения, полученного в примере 39, и 3,0 мг стеарата магния, используя 0,07 мл водного раствора растворимого крахмала (7,0 мг растворимого крахмала), затем полученные гранулы сушат и смешивают с 70,0 мг лактозы и 50,0 мг кукурузного крахмала. Полученную смесь прессуют с получением таблеток.

Экспериментальный пример 1А

Клонирование гена человеческого HER2 и получение рекомбинантного бакуловируса

Ген человеческого HER2 клонировали по методике RT-PCR с использованием полной РНК, полученной из MCF7 клеток, в качестве матрицы. Праймер, используемый для RT-PCR, пролучали из нуклеотидной последовательности (Genbank Accession M11730) информации о гене HER2 введением нуклеотидной последовательности, кодирующей флаг-пептид, и последовательности распознавания фермента рестрикции в нуклеотидную последовательность (2176-3918 of Genbank Accession M11730), кодирующую внутриклеточную доменную область HER2, в результате чего белок содержит N-концевой флаг-конец. Нуклеотидная последовательность праймера показана ниже.

HER2-U:

5'-AATTAAGTCGACATGGACTACAAAGACGATGACGACAAGCGACGGCAGCAGAAGATCCGGAAGTAC-3' (SEQ ID NO:1) и

HER2-L:

5'-AATTAAGCATGCTCACACTGGCACGTCCAGACCCAGGTACTC-3' (SEQ ID NO:2)

RT реакцию проводили, используя SuperScript First-Strand Synthesis System for RT-PCR (Invitrogen), и PCR реакцию проводили, используя набор KOD-plus (TOYOBO). Полученный продукт PCR подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%), выделяли из геля фрагмент ДНК, амплифицированный PCR, и затем расщепляли ферментами рестрикции Sal I и Sph I. ДНК, обработанную ферментами рестрикции, подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%) и полученный ДНК-фрагмент выделяли и лигировали с плазмидой pFASTBAC1 (Invitrogen), расщепленной рестрикционными ферментами Sal I и Sph I, с получением экспрессионной плазмиды pFB-HER2. Нуклеотидную последовательность фрагмента-вставки подтверждали и обнаружили, что она идентична с нуклеотидной последовательностью (2176-3918 of Genbank Accession M11730) внутриклеточного домена HER2. Кроме того, получали рекомбинантный бакуловирус BAC-HER2, используя BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (Invitrogen).

Экспериментальный пример 1В

Получение белка внутриклеточного домена HER2

Клетки SF-21 высевали с нормой 1×10⁶ клеток/мл на SFM-среду Sf-900II (1 л, Invitrogen), содержащую 10% фетальную телячью сыворотку (следы), 50 мг/л гентамицина (Invitrogen) и 0,1% Pluronic F-68 (Invitrogen), и производили встряхивание культуры с использованием 2 л колбы Эрленмейера при 27°С, 100 об/мин. После выращивания культуры в течение 24 часов добавляли рекомбинантный бакуловирус ВАС-HER2 (13,4 мл), затем смесь продолжали культивировать в течение 3 суток. Культуральную среду подвергали центрифугированию при 2000 об/мин в течение 5 мин с получением вирусинфицированных клеток. Инфицированные клетки промывали забуференным фосфатом солевым раствором (Invitrogen), центрифугировали в тех же самых условиях и сохраняли при -80°C. Замороженные клетки оттаивали во льду, суспендировали в буфере А (50 мМ Трис-буфер (30 мл, pH 7,4), содержащем 20% глицерин, 0,15М NaCl) с добавлением Complete Protease Inhibitor (Boehringer), и подвергали разрыванию 3 раза гомогенизатором Polytron homogenizer (Kinematica) при 20000 об/мин в течение 30 сек. Среду для разрывания осветляли центрифугированием при 40000 об/мин в течение 30 мин и фильтровали с помощью 0,45 мкм фильтра. Фильтрат пропускали через колонку, заполненную Anti-FLAG M2 Affinity Gel (4 мл, Sigma), со скоростью потока около 0,5 мл/мин. Колонку промывали буфером А и элюировали буфером А, содержащим 100 мкг/мл FLAG-пептида. Элюат концентрировали с помощью Vivaspin 20 (Vivascience) с молекулярной массой менее 30K. Концентрат очищали гель-фильтрованием, используя Hi Load Superdex 200pg 16/60 (Amersham Bioscience), уравновешенный буфером А. Собирали фракции, содержащие внутриклеточный домен HER2, добавляли глицерин до конечной концентрации 50% и сохраняли фракции замораживанием при -80°С.

Экспериментальный пример 1С

Определение HER2 киназу ингибирующей активности

Испытуемое соединение, растворенное в диметилсульфоксиде (ДМСО), разводили буфером для киназной реакции (50 мМ Трис-HCl (pH 7,5), 5 мМ MgCl₂, 5 мМ MnCl₂, 2 мМ дитиотрейтол, 0,01% Твин-20). К полученному раствору (10 мкл) соединения добавляли буфер для киназной реакции (20 мкл), содержащий 5 мкг/мл внутриклеточного домена HER2, полученного в экспериментальном примере 1В, и 12,5 мкг/мл полипептидного субстрата poly-Glu:Tyr (4:1) (Sigma). К полученной смеси добавляли 20 мкл раствора АТФ (1,25 мкМ АТФ, 0,05 мкКи [γ-³²P]ATP), смеси давали взаимодействовать при 25°C в течение 10 мин и гасили реакцию добавлением 50 мкл 20% раствора TCA. Реакционному раствору давали постоять при 4°C в течение 20 мин и нерастворимую в кислоте фракцию переносили на фильтр GF/C (PerkinElmer), используя сборщик клеток (PerkinElmer), и промывали 250 мМ раствором фосфорной кислоты. После промывки пластинку сушили при 45°C в течение 60 мин и добавляли 35 мкл MicroScinti 0 (PerkinElmer). Измеряли радиоактивность, используя TopCount (PerkinElmer). Коэффициент (%) ингибирования HER2 киназы для испытуемого соединения вычисляли по следующей формуле:

Коэффициент ингибирования (%)=(1-(просчитанное испытуемое соединение-пустой раствор):(контроль-пустой раствор))×100

Просчитанный раствор, реагировавший без добавления соединения, использовали как “контроль” и прсчитанный раствор без соединения и внутриклеточного домена HER2 использовали как “пустой раствор”. Результаты коэффициента ингибирования для соединений показаны в таблице 1.

Описанное выше показывает, что соединения по настоящему изобретению сильно ингибировали активность HER2 киназы.

Таблица 1 Пример № (соединение №) Коэффициент ингибирования (%) при 1,0 мкМ 13 94,9 38 95,9 39 96,1 158 87,0 190 95,9 191 100

Экспериментальный пример 2А

Клонирование гена человеческого EGF рецептора и получение рекомбинантного бакуловируса

Ген человеческого EGF рецептора клонировали по методике RT-PCR с использованием полной РНК, полученной из А431 клеток, в качестве матрицы. Праймер для RT-PCR приготавливали из нуклеотидной последовательности (Genbank Accession XM_167493) информации о гене EGF рецептора введением нуклеотидной последовательности, кодирующей флаг-пептид, и последовательности распознавания фермента рестрикции в нуклеотидную последовательность (2182-3810 of Genbank Accession XM_167493), кодирующую внутриклеточную доменную область EGF рецептора, в результате чего белок содержит N-концевой флаг-конец. Нуклеотидная последовательность праймера показана ниже.

EGFR-U:

5'-AATTAAGTCGACATGGACTACAAAGACGATGACGACCGAAGGCGCCACATCGTTCGGAAGCGCACG-3' (SEQ ID NO:3) и

EGFR-L:

5'-AATTAAGCATGCTCATGCTCCAATAAATTCACTGCTTTGTGG-3' (SEQ ID NO:4)

RT реакцию проводили, используя SuperScript First-Strand Synthesis System for RT-PCR (Invitrogen), и PCR реакцию проводили, используя набор KOD-plus (TOYOBO). Полученный продукт PCR подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%), выделяли из геля фрагмент ДНК, амплифицированный PCR, и затем расщепляли ферментами рестрикции Sal I и Sph I. ДНК, обработанную ферментами рестрикции, подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%) и полученный ДНК-фрагмент выделяли и лигировали с плазмидой pFASTBAC1 (Invitrogen), расщепленной рестрикционными ферментами Sal I и Sph I, с получением экспрессионной плазмиды pFB-EGFR. Нуклеотидную последовательность фрагмента-вставки подтверждали и обнаружили, что она идентична с нуклеотидной последовательностью (2182-38110 of Genbank Accession XM_167493) внутриклеточного домена EGFR. Кроме того, получали вирусный штамм рекомбинантный бакуловирус BAC-EGFR, используя BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (Invitrogen).

Экспериментальный пример 2В

Получение белка внутриклеточного домена EGF рецептора

Клетки SF-21 высевали с нормой 1×10⁶ клеток/мл на SFM-среду Sf-900II (1 л, Invitrogen), содержащую 10% фетальную телячью сыворотку (следы), 50 мг/л гентамицина (Invitrogen) и 0,1% Pluronic F-68 (Invitrogen), и производили встряхивание культуры с использованием 2 л колбы Эрленмейера при 27°С, 100 об/мин. После выращивания культуры в течение 24 часов добавляли рекомбинантный бакуловирус ВАС-EGFR (13,4 мл), затем смесь продолжали культивировать в течение 3 суток. Культуральную среду подвергали центрифугированию при 2000 об/мин в течение 5 мин с получением вирусинфицированных клеток. Инфицированные клетки промывали забуференным фосфатом солевым раствором (Invitrogen), центрифугировали при тех же самых условиях и сохраняли при -80°C. Замороженные клетки оттаивали во льду, суспендировали в буфере А (50 мМ Трис-буфер (30 мл, pH 7,4), содержащем 20% глицерин, 0,15М NaCl) с добавлением Complete Protease Inhibitor (Boehringer), и подвергали разрыванию 3 раза гомогенизатором Polytron homogenizer (Kinematica) при 20000 об/мин в течение 30 сек. Среду для разрывания осветляли центрифугированием при 40000 об/мин в течение 30 мин и фильтровали с помощью 0,45 мкм фильтра. Фильтрат пропускали через колонку, заполненную Anti-FLAG M2 Affinity Gel (4 мл, Sigma) со скоростью потока около 0,5 мл/мин. Колонку промывали буфером А и элюировали буфером А, содержащим 100 мкг/мл FLAG-пептида. Элюат концентрировали с помощью Vivaspin 20 (Vivascience) с молекулярной массой менее 30K. Буфер данного концентрата меняли, используя колонку NAP^TM 25 (Amersham Bioscience), уравновешенную буфером А. Собирали фракции, содержащие внутриклеточный домен EGF рецептора, добавляли глицерин до конечной концентрации 50% и сохраняли фракции замораживанием при -80°С.

Экспериментальный пример 2С

Определение активности ингибирования киназы EGF рецептора

Испытуемое соединение, растворенное в диметилсульфоксиде (ДМСО), разводили буфером для киназной реакции (50 мМ Трис-HCl (pH 7,5), 5 мМ MgCl₂, 5 мМ MnCl₂, 2 мМ дитиотрейтол, 0,01% Твин-20). К полученному раствору (5 мкл) соединения добавляли буфер для киназной реакции (10 мкл), содержащий 250 нг/мл белка внутриклеточного домена EGF рецептора и 250 нг/мл меченного биотином полипептида биотинил-poly-Glu:Tyr (4:1) (CIS bio International). К полученной смеси добавляли буфер (10 мкл), содержащий АТФ (5 мкМ), смеси давали взаимодействовать при 25°C в течение 10 мин и гасили реакцию добавлением 25 мкл стоп-раствора (100 мМ динатриевая соль EDTA, 62,5 мМ буфер HEPES (pH 7,4), 250 мМ NaCl, 0,1% бычий сывороточный альбумин, 10 мкг/мл покрытых стрептавидином ядер-доноров для анализа AlphaScreen (Streptavidin Donor beads: PerkinElmer), 10 мкг/мл ядер-акцепторов для AlphaScreen-анализа связывания антитела PY-100 распознавания к фосфотирозину (Anti-phosphotyrosine (P-Tyr-100) Acceptor beads: PerkinElmer)). Реакционному раствору давали постоять при 25°C в течение 16 мин и считали клетки, используя планшетное считывающее устройство Fusion^TM (PerkinElmer). Коэффициент (%) ингибирования киназы для испытуемого соединения вычисляли по следующей формуле:

Коэффициент ингибирования (%)=(1-(просчитанное испытуемое соединение-пустой раствор):(контроль-пустой раствор))×100

Просчитанный раствор, реагировавший без добавления соединения, использовали как “контроль” и просчитанный раствор без соединения и внутриклеточного домена EGF рецептора использовали как “пустой раствор”. Результаты коэффициента ингибирования для соединений показаны в таблице 2.

Описанное выше показывает, что соединения по настоящему изобретению сильно ингибировали активность киназы EGF рецептора.

Таблица 2 Пример № (соединение №) Коэффициент ингибирования (%) при 1,0 мкМ 22 98,5 41 98,9 92 98,0 138 99,0 147 69,0 160 97,0

Экспериментальный пример 3

Ингибирующее действие на пролиферацию клеток ВТ-474 рака молочной железы

Суспензию человеческих клеток ВТ-474 рака молочной железы (100 мкл (6000 клеток)) высевали на 96-луночный микропланшет и культивировали в инкубаторе (37°С, 5% диоксид углерода). На следующий день добавляли 100 мкл раствора каждого испытуемого соединения, предварительно 2-кратно разведенного, и клетки культивировали 5 дней. После удаления питательной среды, содержащей испытуемое соединение, клетки промывали и фиксировали 50% трифторуксусной кислотой, затем добавляли 0,4% (мас./об.) раствор SRB (в 1% уксусной кислоте) для фиксации и окрашивания белка клетки (Skehan et al., Journal of the National Cancer Institute, Vol. 82, pp. 1107-1112, 1990). После промывки 1% раствором уксусной кислоты добавляли 100 мкл экстракта (10 мМ Трис-раствор) для экстрагирования пигмента и измеряли оптическую плотность при длине волны поглощения 550 нм для определения количества клеток как содержания белка. Приняв за 100% содержание белка для контрольной группы, определяли коэффициент остаточного содержания белка для каждой обработанной группы и вычисляли концентрацию соединения, необходимую для обеспечения 50% подавления остаточного содержания клеток относительно контроля (значение IC₅₀). Результаты показаны в таблице 3.

Таблица 3 Пример № (соединение №) IC ₅₀ (нМ) 82 <100 92 <100 169 <100 176 <100

Промышленная применимость

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются производные пирроло[3,2-d]пиримидина и пиразоло[4,3-d]пиримидина, способ их получения и их применение. Указанные конденсированные производные пиримидина обладают превосходной ингибирующей активностью по отношению к тирозинкиназе, низкотоксичны и достаточно удовлетворительны в качестве фармацевтических продуктов.

Данная заявка основана на заявках на патент №№ 165050/2004 и 58231/2005, поданных в Японии, содержание которых включено, таким образом, в данное описание посредством ссылки.