СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ДЛЯ УЛУЧШЕННОГО РАСЩЕПЛЕНИЯ БЕЛКОВ-МИШЕНЕЙ Российский патент 2022 года по МПК C07D401/14 C07D403/06 C07D403/14 C07D405/14 C07D413/14 C07D417/12 C07D417/14 A61K31/4025 A61K31/422 A61K31/427 A61K45/06 A61P1/04 A61P11/06 A61P15/00 A61P25/00 A61P25/28 A61P3/10 A61P35/00 A61P43/00 A61P9/00 A61P9/12 

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В данной заявке заявлен приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 62/135,125, поданной 18 марта 2015; озаглавленной: Соединения и способы для улучшенного расщепления белков-мишеней и других полипептидов E3 убиквитинлигазой, которая включена сюда посредством ссылки полностью.

ЗАЯВЛЕНИЕ КАСАТЕЛЬНО ФИНАНСИРУЕМЫХ ГОСУДАРСТВОМ ИССЛЕДОВАНИЙ

Данное изобретение осуществилось при государственной поддержке по гранту № AI084140 Национального института здравоохранения. Правительство имеет определенные права на данное изобретение.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

1. Область открытия.

Данное изобретение относится к бифункциональному соединению, которое применяется в качестве модуляторов специфического убиквитинирования. В частности, данное изобретение относится к соединениям, которые содержат с одного конца VHL лиганд, который связывается с VHL E3 убиквитинлигазой, и с другой стороны фрагмент, который связывает белок-мишень так, что выполняется расщепление этого белка/полипептида. Данное изобретение демонстрирует широкий спектр фармакологического действия, связанного с соединениями в соответствии с данным изобретением, указывающего на расщепление/ингибирование полипептидов-мишеней.

2. Информация известного уровня техники.

E3 убиквитинлигазы (из которые более 600 найдены у человека) обеспечивают специфичность субстрата для убиквитинирования и являются более привлекательными терапевтическим целями, чем общие ингибиторы протеасомы, благодаря их специфичности к определенным белковым субстратам. Хотя развитие лигандов E3 лигазы оказалось сложным, частично из-за того факта, что они должны разрывать взаимодействия белок-белок, недавние исследования предоставили специфические лиганды, которые связываются с этими лигазами. Известно, что взаимодействия взаимодействий белок-белок тяжело поддаются воздействию небольших молекул из-за больших контактных поверхностей и наличия неглубоких бороздок или плоских границ. Наоборот, большинство низкомолекулярных лекарственных средств связывают ферменты или рецепторы в плотные и четко выраженные карманы. Со времени открытия нутлинов, первых низкомолекулярных ингибиторов E3 лигазы, были описаны дополнительные соединения, которые направленно воздействуют на ингибиторы белка апоптоза (ИБА), SCFMet30 и SCFCdc4, однако, область остается малоосвоенной.

Одной из E3 лигаз с превосходным терапевтическим потенциалом является антионкоген Гиппеля-Линдау (VHL), распознающий субстрат подъединица E3 лигазного комплекса VCB, который также включает элонгины B и C, Cul2 и Rbx1. Первичным субстратом VHL является гипоксия-индуцируемый фактор 1α (ГИФ-1α), фактор транскрипции, который активирует гены, такие как про-ангиогенный фактор роста ФРЭС и стимулирующий эритроциты цитокин эритропоэтин, в ответ на низкие уровни кислорода. Хотя ГИФ-1α конститутивно экспрессируется, его межклеточные уровни остаются очень низкими в условиях нормального содержания кислорода через гидроксилирование белками домена пролил-3-гидроксилазы-1 (ДПГ) и последующее VHL-медиированное убиквитинирование (фигура 1).

Была получена кристаллическая структура VHL с лигандами, подтверждающая, что низкомолекулярное соединение может имитировать способ связывания фактора транскрипции ГИФ-1α, основного субстрата VHL. Используя рациональное проектирование, создали первые низкомолекулярные лиганды Гиппеля-Линдау (VHL), распознающие субстрат подъединицы E3 лигазы VCB, важную цель при раке, хронической анемии и ишемии.

Однако в области техники существует постоянная потребность в эффективных низкомолекулярных терапевтических средствах по показаниям заболевания. В данном описании представлены средства для привлечения белков к E3 лигазам для убиквитинирования и расщепления, до завершения проводимых терапий на основе расщепления белков-мишеней.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное описание относится к открытию, что белок убиквитинового пути убиквитинирует любой белок-мишень, как только белок убиквитинового пути и белок-мишень размещаются рядом химерным конструктом, который связывает белок убиквитинового пути и белок-мишень. Следовательно, данное изобретение относится к композициям и соответствующим способам применения, которые дают убиквитинирование и последующее расщепление выбранного белка-мишени. В данном изобретении также представлена библиотека композиций и их применение.

В одном аспекте, в описании представлены малые молекулы (т.е. соединения на непептидной основе), которые привлекают эндогенные белки к E3 убиквитинлигазе для расщепления.

В другом аспекте, в описании представлены нацеленные на протеолиз химерные соединения или PROTAC, которые модулируют расщепление белка у пациента или субъекта и могут применяться для лечения заболеваний или состояний, которые модулируются через расщепленный белок.

В другом аспекте, в описании представлены фармацевтические композиции, содержащие эффективные количества соединений, описанных здесь, особенно включающие ингибиторы для терапевтического лечения пациента или субъекта, предпочтительно, включающего человека или субъекта.

В другом аспекте, в описании представлены способы идентификации эндогенных белков в биологической системе, особенно включая человеческую систему, которые связываются со связывающими белки фрагментами в соединениях в соответствии с данным изобретением.

В другом аспекте, в описании представлены способы идентификации расщепления целевых белков в биологической системе с применением соединений в соответствии с данным изобретением.

В другом аспекте, в описании представлены способы лечения заболевания или расстройства у субъекта, например, пациента, такого как человек, где расщепление белка-мишени вызывает желаемый терапевтический эффект.

В другом аспекте, в описании представлены соединения и композиции, которые могут применяться в качестве первого медицинского применения.

Если это применимо или отдельно не отрицается, предполагается, что любой из аспектов или вариантов, описанных здесь, может объединяться с любым другим одним или более вариантами, даже если варианты описаны для других аспектов изобретения.

Указанные выше общие области применения даны только в качестве примера и не ограничивают объем изобретения и формулу изобретения. Дополнительные объекты и преимущества, связанные с композициями, способами и процессами данного изобретения, будут понятны специалисту в данной области техники из представленной формулы, описания и примеров. Например, различные аспекты и варианты изобретения могут применяться во множестве сочетаний, все которые охватываются данным описанием. Эти дополнительные преимущества и варианты включены в объем данного изобретения. Публикации и другие материалы, применяемые здесь для освещения уровня техники изобретения, и в конкретных случаях, для получения дополнительных подробностей относительно практики, включены в качестве ссылок.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Представленные чертежи, которые включены и составляют часть описания, иллюстрируют некоторые варианты изобретения и, вместе с описанием, служат для объяснения принципов изобретения. Чертежи даны только для иллюстрации варианта изобретения и не ограничивают изобретение. Другие объекты, характеристики и преимущества буду понятны из представленного подробного описания в сочетании с прилагаемыми чертежами, показывающими иллюстративные варианты изобретения, в которых:

На фигуре 1 показана (A) аккумуляция ГИФ-1α, приводящая к транскрипционной активации генов, вовлеченных в гипоксическую реакцию, таких как эритропоэтин и ФРЭС. (B) В условиях нормального содержания кислорода ГИФ-1α гидроксилируется, распознается VHL, убиквитинируется и расщепляется протеасомой, предотвращая транскрипционную активацию.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Далее представлено подробное описание, помогающее специалисту в данной области техники применять на практике данное изобретение. Специалисты в данной области техники могут проводить модификации и вариации в описанных вариантах, не выходящие за суть и объем данного описания. Все публикации, заявки на патенты, патенты, чертежи и другие указанные ссылки включены сюда полностью в качестве ссылок, включая WO 2013/106643 и US 2014-0356322.

Здесь описаны композиции, которые связывают комплекс белка E3 убиквитинлигазы. В частности, описаны композиции, которые связываются с Гиппель-Линдау (VHL), распознающей субстрат субъединицей комплекса E3 лигазы VCB. Кроме того, в описании представлены бифункциональные соединения, включающие их, и соответствующие способы применения для осуществления убиквитинирования и/или расщепления выбранного белка-мишени. В описании также представлена библиотека соединений, описанных здесь.

Следующие термины применяют для описания данного изобретения.

Если не указано иначе, все технические и научные термины, применяемые здесь, имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистами в области техники, к которой принадлежит изобретение, применяющими этот термин в контексте его применения для описания данного изобретения. Терминология, применяемая в изобретении, дана только для описания конкретных вариантов и не ограничивает изобретение.

Если представлен интервал значений, понимается, что каждое промежуточное значение, до десятых единицы низшего предела, если контекст ясно не указывает иначе (например, как в случае группы, содержащей количество атомов углерода, где представлено каждое количество атомов углерода, попадающее в интервал), между верхним и нижним пределами этого интервала, и любые другое указанное или промежуточное значение в этом указанном интервале, включено в изобретение. Верхний и нижний пределы таких меньших интервалов могут быть независимо включены в меньшие интервалы, также охватываются изобретением, также охватываются изобретением с учетом любого особенно исключенного предела в указанном диапазоне. Если указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие оба таких включенных предела, включены в изобретение.

Термины в единственном числе, применяемые здесь и в формуле изобретения, относятся к одному или более чем одному (т.к. к, по меньшей мере, одному) грамматическому объекту, если контекст четко не указывает иначе. Например, "элемент" означает один элемент или более одного элемента.

Фраза "и/или" в данном описании и формуле изобретения должна пониматься как "любой или оба" элемента, объединенных таким образом, т.е. элементы, которые связанно присутствуют в некоторых случаях и раздельно присутствуют в других случаях. Множество элементов, перечисленных с "и/или" следует толковать одинаковым образом, т.е. "один или более" объединенных элементов. Необязательно могут присутствовать другие элементы, отличные от элементов, идентифицированных условием "и/или", независимо, родственные они или не родственные специфически определенным элементам. Таким образом, в качестве не ограничивающего примера, выражение "A и/или B", применяемое в сочетании с открытым термином, таким как "содержащий", может относиться, в одном варианте, только к A (необязательно включая элементы, отличные от B); в другом варианте, только к B (необязательно включая элементы, отличные от A); в еще одном варианте к обоим A и B (необязательно включая другие элементы); и т.д.

В данном описании и формуле изобретения "или" должен пониматься как имеющий то же значение, что "и/или", как определено выше. Например, при разделении элементов списка, "или" или "и/или" должен интерпретировать как включающий, т.е. включающий, по меньшей мере, один, а также включающий более одного из множества или списка элементов и, необязательно, дополнительные не перечисленные элементы. Только термины, четко означающие обратное, такие как "только один из' или "точно один из" или, при применении в формуле изобретения, "состоящий из", относятся к включению только одного элемента из множества или списка элементов. В общем, термин "или" в данном описании должен интерпретироваться только как указывающий на исключающие альтернативы (т.е. "один или другой, но не оба"), если им предшествуют термины исключительности, такие как "один из двух", "один из", "только один из" или "точно один из".

В формуле изобретения, а также в описании, все переходные фразы, такие как "содержащий", "включающий", "несущий", "имеющий", "содержащий", "вовлекающий", "хранящий", "состоящий из" и подобные понимаются как открытые, т.е. означают включающие, но не ограниченные ими. Только переходные фразы "состоящий из' и "состоящий практически из' должны быть закрытыми или полузакрытыми переходными фразами, соответственно, как установлено в Руководстве по проведению патентной экспертизы патентного ведомства США, раздел 2111.03.

В данном описании и формуле изобретения, фраза "по меньшей мере, один" в отношении списка одного или более элементов понимается как означающая, по меньшей мере, один элемент, выбранный из любого или более элементов в списке элементов, но необязательно включающая, по меньшей мере, один из всех до единого элементов, конкретно перечисленных в списке элементов, и не исключающая любое сочетание элементов в списке элементов. Это определение также позволяет необязательное присутствие элементов, отличных от элементов, указанных в списке элементов, к которому относится фраза "по меньшей мере, один", родственных или не родственных указанным элементам. Таким образом, в качестве не ограничивающего примера, "по меньшей мере, один из A и B" (или, эквивалентно, "по меньшей мере, один из A или B" или, эквивалентно, "по меньшей мере, один из A и/или B") может относиться, в одном варианте, к, по меньшей мере, одному, необязательно включающему более одного, A, при отсутствии B (и необязательно включающему элементы, отличные от B); в другом варианте, к, по меньшей мере, одному, необязательно включающему более одного, B, при отсутствии A (и необязательно включающему элементы, отличные от A); в еще одном варианте, к, по меньшей мере, одному, необязательно включающему более одного, A, и, по меньшей мере, одному, необязательно включающему более одного, B (и необязательно включающему другие элементы); и т.д.

Также должно быть понятно, что в определенных способах, описанных здесь, которые включают более одной стадии или действия, порядок стадий или действий способа не обязательно ограничен порядком, в котором указаны стадии или действия способа, если контекст четко не указывает на иное.

Термины "совместное введение" и "совместно вводимые" или ʺкомбинированная терапияʺ относятся к одновременному введению (введению двух или более терапевтических агентов в одном и то же время) и отдельному введению (введению одного или более терапевтических агентов во время, отлично от введения дополнительного терапевтического агента или агентов), до тех пор, пока терапевтические агенты присутствуют в пациенте до некоторой степени, предпочтительно, в эффективных количествах, одновременно. В определенных предпочтительных аспектах, одно или более из описанных здесь соединений вводят совместно в сочетании с, по меньшей мере, одним дополнительным биоактивным агентом, особенно включающим противораковый агент. В особенно предпочтительных аспектах, совместное введение соединений дает синергетическое действие и/или терапию, включая противораковое действие.

Термин ʺсоединениеʺ в данном описании, если не указано иначе, относится к любому конкретному химическому соединению, описанному здесь, и включает его таутомеры, региоизомеры, геометрические изомеры и, если применимо, стереоизомеры, включая оптические изомеры (энантиомеры) и другие стереоизомеры (диастереомеры), а также его фармацевтически приемлемые соли и производные (включая пролекарства), если применимо, в контексте. При применении в контексте, термин соединение, в общем, относится к отдельному соединению, но также может включать другие соединения, такие как стереоизомеры, региоизомеры и/или оптические изомеры (включая рацемические смеси), а также специфические энантиомеры или энантиомерно обогащенные смеси описанных соединений. Термин также относится, в контексте, к пролекарствам соединений, которые могут быть модифицированы для улучшения введения и доставки соединений в место действия. Необходимо отметить, что при описании соединений описываются множественные заместители и переменные, связанные с ними, среди прочих. Специалисту в данной области техники понятно, что описанные здесь молекулы являются стабильными соединениями, как, в общем, описано ниже. Если показана связь , и двойная связь, и одинарная связь представлены в контексте показанного соединения.

Термин ʺпациентʺ или ʺсубъектʺ применяется в спецификации для описания животного, предпочтительно, человека или домашнего животного, которому предоставляется лечение, включающее профилактическое лечение, композициями в соответствии с данным изобретением. Для лечения инфекций, состояний или болезненных состояний, которые специфичны для определенного животного, такого как человек, термин пациент относится к этому конкретному животному, включающему домашнее животное, такое как собака или кошка, или сельскохозяйственное животное, такое как лошадь, корова, овца и т.д. В общем, в данном изобретении, термин пациент относится к человеку, если не указано иначе или не ясно из контекста применения термина.

Термин ʺэффективноеʺ применяется для описания количества соединения, композиции или компонента, которое, при применении в контексте предполагаемого использования, дает желаемый результат. Термин эффективное подразумевает все другие термины эффективного количества или эффективной концентрации, которые описываются или применяются в данной заявке.

Термин ʺVCB E3 Убиквитинлигазаʺ, ʺГиппель-Линдау (или VHL) E3 Убиквитинлигазаʺ, ʺVHLʺ или ʺУбиквитинлигазаʺ, которые обычно применяют взаимозаменяемо, если контекст не указывает иначе, применяют для описания сайта связывания фермента(ов)-мишени(ей) фрагментов убиквитинлигазы, как описано здесь, т.е. в бифункциональных (химерных) соединений, описанных здесь. VCB E3 является белком, который в сочетании с E2 убиквитин-конъюгирующим ферментом вызывает присоединение убиквитина к лизину на белке-мишени; E3 убиквитинлигаза воздействует на субстраты белка-мишени для расщепления протеасомой. Таким образом, E3 убиквитинлигаза, отдельно или в сочетании с E2 убиквитин конъюгирующим ферментом, отвечает за перенос убиквитина к белкам-мишеням. В общем, убиквитинлигаза вовлечена в полиубиквитинирование так, что вторичный убиквитин присоединяется к первичному; третичный присоединяется к вторичному, и так далее. Полиубиквитинирование отмечает белки для расщепления протеасомой. Однако существуют некоторые события убиквитинирования, которые ограничены моно-убиквитинированием, в которых только один убиквитин добавляется убиквитинлигазой к молекуле субстрата. Моно-убиквитинированные белки не подвергаются воздействию протеасомой для расщепления, вместо этого могут быть изменены их расположение в клетке или функция, например, через связывание других белков, которые имеют домены, способные связывать убиквитин. Другие осложняющие моменты, различные лизины на убиквитине, могут поражаться E3 с образованием цепей. Наиболее частым лизином является Lys48 на убиквитиновой цепи. Это лизин, используемый для получения полиубиквитина, который распознается протеасомой.

В данном описании фрагмент, который связывает E3 убиквитинлигазу или ее компонент, например, VHL, называют связывающим фрагментом убиквитинлигазы или ʺULMʺ.

Термин ʺфрагмент, направленно воздействующий на белок-мишеньʺ или PTM применяют для описания малой молекулы, которая связывается с белком-мишенью или другим представляющим интерес белком или полипептидом и размещает/представляет этот белок или полипептид рядом с убиквитинлигазой так, что может произойти расщепление белка или полипептида убиквитинлигазой. Неограничивающие примеры низкомолекулярных фрагментов, связывающих белки-мишени, включают ингибиторы Hsp90, ингибиторы киназы, ингибиторы MDM2, соединения, направленно воздействующие на человеческие BET бромодомен-содержащие белки, ингибиторы HDAC, ингибиторы человеческой лизинметилтрансферазы, ингибиторы ангиогенеза, иммунодепрессивные соединения и соединения, направленно воздействующие на арил-углеводородный рецептор (АУР), среди множества прочих. Описанные ниже композиции представляют некоторые из членов этих и других типов низкомолекулярных белков-мишеней. При сочетании ULM с фрагментом, связывающим белок-мишень (ʺPTMʺ), белок-мишень убиквитинируется и/или расщепляется протеасомой (см. фигуру 1).

Как указано выше, описание относится к удивительному и неожиданному открытию, что белок E3 убиквитинлигаза убиквитинирует белок-мишень, как только он и белок-мишень размещаются рядом бифункциональным соединением PROTAC, которое связывает белок E3 убиквитинлигазу или его компонент и белок-мишень. Следовательно, в описании представлены такие соединения, которые связывают белки E3 убиквитинлигазы, а также бифункциональные соединения PROTAC, содержащие их.

Соединения и композиции

Здесь описаны соединения, применяемые для регулирования активности белка. Соединения содержат связывающий фрагмент белка убиквитинового пути (предпочтительно, для убиквитинлигазы, отдельно или в комплексе с E2 убиквитин-конъюгирующим ферментом, который отвечает за перенос убиквитина к белкам-мишеням) как описано здесь. Предпочтительно, связывающим фрагментом E3 убиквитинлигазы является малая молекула (т.е. не на основе пептида). В определенных аспектах и вариантах связывающий фрагмент белка убиквитинового пути химически связан, через связь или через химический линкер, с фрагментом, направленно воздействующим на белок, где связывающий фрагмент убиквитинлигазы распознает убиквитинлигазу и направленно воздействующий фрагмент распознает белок-мишень, и где связывающий фрагмент белка убиквитинлигазы сочетается с направленно воздействующим фрагментом.

В одном аспекте, в описании представлены связывающие убиквитинлигазу соединения (ULM), способные связывать E3 убиквитинлигазу, например, VHL, как описано ниже. В определенных вариантах, ULM связывает VHL.

В дополнительном аспекте, данное изобретение относится к соединению структуры: L-ULM, где L является линкерной группой и ULM является связывающим фрагментом убиквитинлигазы. В определенных вариантах, ULM сочетается непосредственно или через химический линкер с PTM.

В другом аспекте, в описании представлены соединения, которые содержат группу PTM общей структуры: ULM-L-PTM, где ULM является E3 убиквитинлигазой, например, VHL, связываующим фрагментом, PTM является химическим фрагментом (фрагментом, направленно воздействующим на белок), который связывается с белком-мишенью или полипептидом, который убиквитинирован убиквитинлигазой и химически связан непосредственно с ULM группой или через линкерную группу L, которая может быть связью или химическими линкером. В определенных вариантах, PTM альтернативно является ULM' группой, которая также является связывающим фрагментом E3 убиквитинлигазы, который может быть таким же или отличаться от ULM группы, непосредственно или через линкерную группу, или ее фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, стереоизомера, сольвата или полиморфа. В определенных вариантах, по меньшей мере, один из ULM и ULM' (если присутствует) сочетается с PTM, PTM' или их сочетанием непосредственно (связь) или через химический линкер.

В определенных аспектах изобретения, где PTM является ULM' группой, соединение имеет сходство с димерным соединением, где оба конца соединения содержат связывающий фрагмент убиквитинлигазы, как также описано здесь.

Хотя ULM группа и PTM группа могут быть ковалентно связаны с линкерной группой через любую группу, которая является подходящей и стабильной относительно химии линкера, в определенных вариантах, и как более подробно описано ниже, линкер может быть независимо ковалентно связан с ULM группой и PTM группой через амид, сложный эфир, тиоэфир, кетогруппу, карбамат (уретан), углерод или простой эфир, каждая из этих групп может быть введена в любом месте ULM группы и PTM группы для получения максимального связывания ULM группы на убиквитинлигазе и PTM группы на расщепляемом белке-мишени. (Необходимо отметить, что в определенных аспектах, где PTM группой является ULM группа, белком-мишенью для расщепления может быть сама убиквитинлигаза). В определенных аспектах, линкер может быть связан с необязательно замещенной алкильной, алкиленовой, алкеновой или алкиновой группой, арильной группой или гетероциклической группой на ULM и/или PTM группах.

В дополнительном аспекте, в описании представлена библиотека соединений. Библиотека содержит более одного соединения, где каждая композиция является ULM, как описано здесь.

В дополнительном аспекте, в описании представлена библиотека соединений формулы A-B, где A является связываующим фрагментом белка убиквитинового пути или ULM (предпочтительно, фрагментом E3 убиквитинлигазы, как описано здесь), и B является связывающим белок членом молекулярной библиотеки или PTM, где A соединен (предпочтительно, через линкерную группу) с B, и где связующий фрагмент белка убиквитинового пути распознает белок убиквитинового пути, в частности, E3 убиквитинлигазу. В конкретном варианте, библиотека содержит специфический убиквитинированный фрагмент распознавания для VHL для E3 убиквитинлигазы (связующий фрагмент белка убиквитинового пути, как описано здесь) с произвольными связующими элементами белка-мишени (например, библиотекой химического соединения). Как таковой, белок-мишень не определен заранее, и способ может применяться для определения активности гипотетического элемента, связывающего белок, и его фармакологической ценности в качестве мишени при расщеплении убиквитинлигазой.

В любом из описанных здесь аспектов или вариантов ULM и, если присутствует, ULM', каждый независимо является группой химической структуры:

где R^1' является необязательно замещенной C₁-C₆ алкильной группой, необязательно замещенной -(CH₂)_nOH, необязательно замещенной -(CH₂)_nSH, необязательно замещенной (CH₂)_n-O-(C₁-C₆)алкильной группой, необязательно замещенной (CH₂)_n-WCOCW-(C₀-C₆)алкильной группой, содержащей эпоксидную часть WCOCW, где каждый W независимо является H или C₁-C₃ алкильной группой, необязательно замещенной -(CH₂)_nCOOH, необязательно замещенным -(CH₂)_nC(O)-(C₁-C₆ алкилом), необязательно замещенной -(CH₂)_nNHC(O)-R₁, необязательно замещенной -(CH₂)_nC(O)-NR₁R₂, необязательно замещенной -(CH₂)_nOC(O)-NR₁R₂, -(CH₂O)_nH, необязательно замещенным -(CH₂)_nOC(O)-(C₁-C₆ алкилом), необязательно замещенным -(CH₂)_nC(O)-O-(C₁-C₆ алкилом), необязательно замещенной -(CH₂O)_nCOOH, необязательно замещенным -(OCH₂)_nO-(C₁-C₆ алкилом), необязательно замещенным -(CH₂O)_nC(O)-(C₁-C₆ алкилом), необязательно замещенной -(OCH₂)_nNHC(O)-R₁, необязательно замещенной -(CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂, -(CH₂CH₂O)_nH, необязательно замещенной -(CH₂CH₂O)_nCOOH, необязательно замещенным -(OCH₂CH₂)_nO-(C₁-C₆ алкилом), необязательно замещенным -(CH₂CH₂O)_nC(O)-(C₁-C₆ алкилом), необязательно замещенной -(OCH₂CH₂)_nNHC(O)-R₁, необязательно замещенной -(CH₂CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂, необязательно замещенной -SO₂R_S, необязательно замещенной S(O)R_S, NO₂, CN или галогеном (F, Cl, Br, I, предпочтительно, F или Cl);

R₁ и R₂ каждый независимо является H или C₁-C₆ алкильной группой, которая может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до тех галогеновыми группами (предпочтительно, фтором);

R_S является C₁-C₆ алкильной группой, необязательно замещенным арилом, гетероарилом или гетероциклической группой или -(CH₂)_mNR₁R₂ группой,

X и X' каждый независимо является C═O, C═S, -S(O), S(O)₂, (предпочтительно, X и X' оба являются C═O);

R^2' является необязательно замещенной -(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_wалкильной группой, необязательно замещенной -(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_wNR_1NR_2N группой, необязательно замещенным -(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-Арилом, необязательно замещенным -(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-Гетероарилом, необязательно замещенным -(CH₂)_n-(C=O)_vNR₁(SO₂)_w-Гетероциклом, необязательно замещенным -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-алкилом, необязательно замещенной -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенной -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N, необязательно замещенным -NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-Арилом, необязательно замещенным -NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-Гетероарилом или необязательно замещенным -NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_vNR₁(SO₂)_w-Гетероциклом, необязательно замещенной -X^R2'-алкильн группой; необязательно замещенной -X^R2'-Арильной группой; необязательно замещенной -X^R2'-Гетероарильной группой; необязательно замещенной -X^R2'-Гетероциклической группой; необязательно замещенным;

R^3' является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным -(CH₂)_n-(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-алкилом, необязательно замещенной -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенной -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N, необязательно замещенной -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-C(O)NR₁R₂, необязательно замещенным -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-Арилом, необязательно замещенным -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-Гетероарилом, необязательно замещенным -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-Гетероциклом, необязательно замещенным -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-алкилом, необязательно замещенной -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w- NR_1NR_2N, необязательно замещенной -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N, необязательно замещенным -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-Арилом, необязательно замещенным -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-Гетероарилом, необязательно замещенным -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-Гетероциклом, необязательно замещенным -O-(CH₂)n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-алкилом, необязательно замещенной -O-(CH₂)n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенной -O-(CH₂)n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N, необязательно замещенным -O-(CH₂)n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-Арилом, необязательно замещенным -O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-Гетероарилом или необязательно замещенным -O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-Гетероциклом; -(CH₂)_n-(V)_n'-(CH₂)_n-(V)_n'-алкильной группой, необязательно замещенной -(CH₂)_n-(V)_n'-(CH₂)_n-(V)_n'-Арильной группой, необязательно замещенной -(CH₂)_n-(V)_n'-(CH₂)_n-(V)_n'-Гетероарильной группой, необязательно замещенной -(CH₂)_n-(V)_n'-(CH₂)_n-(V)_n'-Гетероциклической группой, необязательно замещенной -(CH₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-алкильной группой, необязательно замещенной -(CH₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-Арильной группой, необязательно замещенной -(CH₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-Гетероарильной группой, необязательно замещенной -(CH₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-Гетероциклической группой, необязательно замещенной -X^R3'-алкильной группой; необязательно замещенной -X^R3'-Арильной группой; необязательно замещенной -X^R3'-Гетероарильной группой; необязательно замещенной -X^R3'-Гетероциклической группой; необязательно замещенным;

где R_1N и R_2N каждый независимо является H, C₁-C₆ алкилом, который необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами и вплоть до трех галогеновыми группами, или необязательно замещенным -(CH₂)_n-Арилом, -(CH₂)_n-Гетероарилом или -(CH₂)_n-Гетероциклической группой;

V является O, S или NR₁;

R₁ такой, как описан выше;

R¹ и R_1' каждый независимо является H или C₁-C₃ алкильной группой;

X^R2' и X^R3' каждый независимо является необязательно замещенной -CH₂)_n-, -CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)-(цис или транс), -CH₂)_n-CH≡CH-, -(CH₂CH₂O)_n- или C₃-C₆ циклоалкильной группой, где X_v является H, галогеном или C₁-C₃ алкильной группой, которая необязательно замещена;

каждый m независимо является 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

каждый m' независимо является 0 или 1;

каждый n независимо является 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

каждый n' независимо является 0 или 1;

каждый u независимо является 0 или 1;

каждый v независимо является 0 или 1;

каждый w независимо является 0 или 1; и

где любой или несколько из R^1', R^2', R^3', X и X' из ULM необязательно модифицирован так, чтобы ковалентно связываться с PTM группой через линкерную группу, если PTM не является ULM', или если PTM является ULM', любой или несколько из R^1', R^2', R^3', X и X' из каждого ULM и ULM' необязательно модифицирован так, чтобы ковалентно связываться с другим, непосредственно или через линкерную группу, или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф.

В любом из описанных аспектов или вариантов, каждый ULM и, если присутствует, ULM', независимо является группой химической структуры:

где каждый из R^1', R^2' и R^3' такие, как описаны выше, и X является C=O, C=S, -S(O) группой или S(O)₂ группой, более предпочтительно, C=O группой, и

где любой или несколько из R^1', R^2' и R^3' необязательно модифицированы так, чтобы связываться с линкерной группой, которая дальше ковалентно связана с PTM группой, если PTM не является ULM', или если PTM является ULM', любой или несколько из R^1', R^2', R^3' из каждого ULM и ULM' необязательно модифицирован так, чтобы ковалентно связываться с другим, непосредственно или через линкерную группу, или

или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.

В любом из описанных аспектов или вариантов, каждый ULM и, если присутствует, ULM', независимо является химической структурой:

где любой или несколько из R^1', R^2' и R^3' необязательно модифицированы так, чтобы связываться с линкерной группой, которая дальше ковалентно связана с PTM группой, если PTM не является ULM', или если PTM является ULM', любой или несколько из R^1', R^2', R^3' каждого из ULM и ULM' необязательно модифицирован так, чтобы ковалентно связываться с другим непосредственно или через линкерную группу, или

или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.

В других предпочтительных аспектах изобретения, R^1' предпочтительно является гидроксильной группой или группой, которая может быть метаболизирована до гидроксильной или карбоксильной группы так, что соединение представляет пролекарство активного соединения. Типовые предпочтительные R^1' группы включают, например, -(CH₂)_nOH, (CH₂)_n-O-(C₁-C₆)алкильную группу, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂O)_nH, необязательно замещенный -(CH₂)_nOC(O)-(C₁-C₆ алкил) или необязательно замещенный -(CH₂)_nC(O)-O-(C₁-C₆ алкил), где n равен 0 или 1. Если R^1' является или содержит группу карбоновой кислоты, гидроксильную группу или аминовую группу, гидроксильная группа, группа карбоновой кислоты или амин (каждая из которых может быть необязательно замещена), может быть далее химически модифицирована с получением ковалентной связи с линкерной группой, с которой связана PTM группа (включая ULM' группу);

X и X', если присутствует, предпочтительно являются C=O, C=S, -S(O) группой или S(O)₂ группой, более предпочтительно, C=O группой;

R^2' предпочтительно является необязательно замещенным -NR¹-T-Арилом, необязательно замещенной -NR¹-T-Гетероарильной группой или необязательно замещенным -NR¹-T-Гетероциклом, где R¹ является H или CH₃, предпочтительно, H, и T является необязательно замещенной -(CH₂)_n- группой, где каждая из метиленовых групп может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, предпочтительно, выбранными из галогена, боковой цепи аминокислоты, как описано здесь, или C₁-C₃ алкильной группы, предпочтительно, одной или двумя метильными группами, которые могут быть необязательно замещены; и n равно от 0 до 6, часто 0, 1, 2 или 3, предпочтительно, 0 или 1. Альтернативно, T также может быть -(CH₂O)_n- группой, -(OCH₂)_n- группой, -(CH₂CH₂O)_n- группой, -(OCH₂CH₂)_n- группой, все из этих групп необязательно замещены.

Предпочтительные арильные группы для R^2' включают необязательно замещенные фенильные или нафтильные группы, предпочтительно, фенильные группы, где фенильная группа необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена PTM группа (включая ULM' группу), галогеном (предпочтительно, F или Cl), амином, моноалкил- или диалкиламином (предпочтительно, диметиламином), F, Cl, OH, COOH, C₁-C₆ алкилом, предпочтительно, CH₃, CF₃, OMe, OCF₃, NO₂ или CN группой (каждая из которых может быть замещена в орто-, мета- и/или пара- положениях фенильного кольца, предпочтительно, пара-), необязательно замещенную фенильную группу (сама фенильная группа необязательно замещена линкерной группой, присоединенной к PTM группе, включая ULM' группу) и/или, по меньшей мере, одну из F, Cl, OH, COOH, CH₃, CF₃, OMe, OCF₃, NO₂ или CN групп (в орто-, мета- и/или пара- положениях фенильного кольца, предпочтительно, пара-), нафтильную группу, которая может быть необязательно замещена, необязательно замещенным гетероарилом, предпочтительно, необязательно замещенным изоксазолом, включая метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенным оксазолом, включая метилзамещенный оксазол, необязательно замещенным тиазолом, включая метилзамещенный тиазол, необязательно замещенным изотиазолом, включая метилзамещенный изотиазол, необязательно замещенным пирролом, включая метилзамещенный пиррол, необязательно замещенным имидазолом, включая метилимидазол, необязательно замещенным бензимидазолом или метоксибензимидазолом, необязательно замещенным оксимидазолом или метилоксимидазолом, необязательно замещенной диазольной группой, включая метилдиазольную группу, необязательно замещенной триазольной группой, включая метилзамещенную триазольную группу, необязательно замещенной пиридиновой группой, включая гало- (предпочтительно, F) или метилзамещенную пиридиновую группу или оксапиридиновую группу (где пиридиновая группа связана с фенильной группой кислородом), необязательно замещенным фураном, необязательно замещенным бензофураном, необязательно замещенным дигидробензофураном, необязательно замещенным индолом, индолизином или азаиндолизином (2, 3 или 4-азаиндолизином), необязательно замещенным хинолином, необязательно замещенной группой химической структуры:

где S^c является CHR^SS, NR^URE или O;

R^HET является H, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, Cl или F), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами (например, CF₃), необязательно замещенным O(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенными ацетиленовыми группами -C≡C-R_a, где R_a является H или C₁-C₆ алкильной группой (предпочтительно, C₁-C₃ алкилом);

R^SS является H, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, F или Cl), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами), необязательно замещенным O-(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенным -C(O)(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами);

R^URE является H, C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, H или C₁-C₃ алкилом) или -C(O)(C₁-C₆ алкилом), каждая из этих групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогенами, предпочтительно, группами фтора, или необязательно замещенной фенильной группой, необязательно замещенным гетероарилом или необязательно замещенным гетероциклом, предпочтительно, например, пиперидином, морфолином, пирролидином, тетрагидрофураном);

R^PRO является H, необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом или необязательно замещенным арилом (фенилом или нафтилом), гетероарильной или гетероциклической группой, выбранной из группы, включающей оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин (каждый, предпочтительно, замещен C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно, метилом или галогруппой, предпочтительно, F или Cl), бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин;

R^PRO1 и R^PRO2 каждый независимо является H, необязательно замещенной C₁-C₃ алкильной группой или вместе образуют кетогруппу; и

каждый n независимо является 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно, 0 или 1), или

необязательно замещенным гетероциклом, предпочтительно, тетрагидрофураном, тетрагидротиеном, пиперидином, пиперазином или морфолином (при замещении каждый их них, предпочтительно, замещен метилом или галогеном (F, Br, Cl), каждый из которых может быть необязательно замещен линкерной группой, которой присоединена PTM группа (включая ULM' группу).

В определенных предпочтительных аспектах является или группой,

где R^PRO и n такие, как описаны выше.

Предпочтительные гетероарильные группы для R^2' включают необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен на любом атоме углерода в хинолиновом кольце), необязательно замещенный индол, необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин, необязательно замещенный бензофуран, включая необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный тиазол, необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный пиридин (2-, 3 или 4-пиридин), необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный пиррол, необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный оксимидазол или группу химической структуры:

где S^c является CHR^SS, NR^URE или O;

R^HET является H, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, Cl или F), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами (например, CF₃), необязательно замещенным O(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенной ацетиленовой группой -C≡C-R_a, где R_a является H или C₁-C₆ алкильной группой (предпочтительно, C₁-C₃ алкилом);

R^SS является H, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, F или Cl), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами), необязательно замещенным O-(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенным -C(O)(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами);

R^URE является H, C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, H или C₁-C₃ алкилом) или -C(O)(C₁-C₆ алкилом), каждый из которых необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогеновыми, предпочтительно, группами фтора, или необязательно замещенным гетероциклом, например, пиперидином, морфолином, пирролидином, тетрагидрофураном, тетрагидротиофеном, пиперидином, пиперазином, каждый из которых необязательно замещен, и

Y^C является N или C-R^YC, где R^YC является H, OH, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, Cl или F), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами (например, CF₃), необязательно замещенным O(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещен одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенными ацетиленовыми группами -C≡C-R_a, где R_a является H или C₁-C₆ алкильной группой (предпочтительно, C₁-C₃ алкилом), каждая из которых может быть необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена PTM группа (включая ULM' группу).

Предпочтительные гетероциклические группы для R^2' включают тетрагидрофуран, тетрагидротиен, тетрагидрохинолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, оксан или тиан, каждый из которых может быть необязательно замещен, или группу химической структуры:

или , предпочтительно, или группу,

где R^PRO является H, необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом или необязательно замещенной арильной, гетероарильной или гетероциклической группой;

R^PRO1 и R^PRO2 каждый независимо является H, необязательно замещенной C₁-C₃ алкильной группой или вместе образуют кетогруппу, и

каждый n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (часто 0 или 1), где каждая группа может быть необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена PTM группа (включая ULM' группу).

Предпочтительные R^2' заместители для применения в соответствии с данным изобретением также включают специфически (и без ограничения определенными описанными соединениями) R^2' заместители, которые найдены в идентифицированных соединениях, описанных здесь (которые включают определенные соединения, которые описаны в данном описании и на прилагаемых чертежах). Каждый из этих R^2' заместителей может применяться в сочетании с любым количеством R^3' заместителей, которые также описаны здесь.

R^3' предпочтительно, необязательно замещенный -T-Арил, необязательно замещенный -T-Гетероарил, необязательно замещенный -T-Гетероцикл, необязательно замещенный -NR¹-T-Арил, необязательно замещенный -NR¹-T-Гетероарил или необязательно замещенный -NR¹-T-Гетероцикл, где R¹ является H или C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно, H или CH₃, T является необязательно замещенной -(CH₂)_n- группой, где каждая из метиленовых групп может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, предпочтительно, выбранными из галогена, C₁-C₃ алкильной группы или боковой цепи аминокислоты, как описано здесь, предпочтительно, метилом, который может быть необязательно замещен; и n равно от 0 до 6, часто 0, 1, 2 или 3, предпочтительно, 0 или 1. Альтернативно, T также может быть -(CH₂O)_n- группой, -(OCH₂)_n- группой, -(CH₂CH₂O)_n- группой, -(OCH₂CH₂)_n- группой, каждая из которых необязательно замещена.

Предпочтительные арильные группы для R^3' включают необязательно замещенные фенильные или нафтильные группы, предпочтительно, фенильные группы, где фенильная или нафтильная группа необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена PTM группа (включая ULM' группу) и/или галогеном (предпочтительно, F или Cl), амин, моноалкил- или диалкиламин (предпочтительно, диметиламин), амидогруппу (предпочтительно, -(CH₂)_m-NR₁C(O)R₂ группу, где m, R₁ и R₂ такие, как описаны выше), галоген (часто F или Cl), OH, CH₃, CF₃, OMe, OCF₃, NO₂, CN или S(O)₂R_S группу (R_S является C₁-C₆ алкильной группой, необязательно замещенной арильной, гетероарильной или гетероциклической группой или -(CH₂)_mNR₁R₂ группой), каждый из которых может быть замещен в орто-, мета- и/или пара- положениях фенильного кольца, предпочтительно, пара-), или Арил (предпочтительно, фенил), Гетероарил или Гетероцикл. Предпочтительно, указанной замещающей фенильной группой является необязательно замещенная фенильная группа (т.е. сама замещающая фенильная группа предпочтительно замещена, по меньшей мере, одним из F, Cl, OH, SH, COOH, CH₃, CF₃, OMe, OCF₃, NO₂, CN или линкерной группой, к которой присоединена PTM группа (включая ULM' группу), где замещение имеется в орто-, мета- и/или пара- положениях фенильного кольца, предпочтительно, пара-), нафтильной группой, которая может быть необязательно замещена так, как описано выше, необязательно замещенным гетероарилом (предпочтительно, необязательно замещенным изоксазолом, включая метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенным оксазолом, включая метилзамещенный оксазол, необязательно замещенным тиазолом, включая метилзамещенный тиазол, необязательно замещенным пирролом, включая метилзамещенный пиррол, необязательно замещенным имидазолом, включая метилимидазол, бензилимидазол или метоксибензилимидазол, оксимидазол или метилоксимидазол, необязательно замещенной диазольной группой, включая метилдиазольную группу, необязательно замещенную триазольную группу, включая метилзамещенную триазольную группу, пиридиновую группу, включая галоген- (предпочтительно, F) или метилзамещенную пиридиновую группу или оксапиридиновую группу (где пиридиновая группа связана с фенильной группой атомом кислорода) или необязательно замещенный гетероцикл (тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, тетрагидрохинолин, оксан или тиан. Каждая арильная, гетероарильная или гетероциклическая группа может быть необязательно замещена линкерной группой к которой присоединена PTM группа (включая ULM' группу).

Предпочтительные Гетероарильные группы для R^3' включают необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакору или замещен на любом атоме углерода хинолинового кольца), необязательно замещенный индол (включая дигидроиндол), необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин (2, 3 или 4-азаиндолизин) необязательно замещенный бензимидазол, бензодиазол, бензоксофуран, необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол (предпочтительно, метилзамещенный), необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный тиазол (предпочтительно, метил- и/или тиолзамещенный), необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный триазол (предпочтительно, 1,2,3-триазол, замещенный метильной группой, триизопропилсилильная группа, необязательно замещенная -(CH₂)_m-O-C₁-C₆ алкильной группой или необязательно замещенная -(CH₂)_m-C(O)-O-C₁-C₆ алкильной группой), необязательно замещенный пиридин (2-, 3 или 4-пиридин) или группа химической структуры:

где S^c является CHR^SS, NR^URE или O;

R^HET является H, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, Cl или F), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами (например, CF₃), необязательно замещенным O(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенной ацетиленовой группой -C≡C-R_a, где R_a является H или C₁-C₆ алкильной группой (предпочтительно, C₁-C₃ алкилом);

R^SS является H, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, F или Cl), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами), необязательно замещенным O-(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенным -C(O)(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами);

R^URE является H, C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, H или C₁-C₃ алкилом) или -C(O)(C₁-C₆ алкилом), каждый из которых необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогеновыми, предпочтительно, группами фтора, или необязательно замещенным гетероциклом, например, пиперидином, морфолином, пирролидином, тетрагидрофураном, тетрагидротиофеном, пиперидином, пиперазином, каждый из которых необязательно замещен, и

Y^C является N или C-R^YC, где R^YC является H, OH, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, Cl или F), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами (например, CF₃), необязательно замещенным O(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенной ацетиленовой группой -C≡C-R_a, где R_a является H или C₁-C₆ алкильной группой (предпочтительно, C₁-C₃ алкилом). Каждая из указанных гетероарильных групп может быть необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена PTM группа (включая ULM' группу).

Предпочтительные гетероциклические группы для R^3' включают тетрагидрохинолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, оксан и тиан, каждый из которых может быть необязательно замещен, или группу химической структуры:

или .

Предпочтительно, или группу;

где R^PRO является H, необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом или необязательно замещенным арилом (фенилом или нафтилом), гетероарильной или гетероциклической группой, выбранной из группы, включающей оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин, (каждый предпочтительно, замещен C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно, метильной или галогруппой, предпочтительно, F или Cl), бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин;

R^PRO1 и R^PRO2 каждый независимо является H, необязательно замещенной C₁-C₃ алкильной группой или вместе образуют кетогруппу, и

каждый n равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно, 0 или 1), где каждая из указанных гетероциклических групп может быть необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена PTM группа (включая ULM' группу).

Предпочтительные R^3' заместители для применения в соответствии с данным изобретением также включают конкретно (и без ограничений к определенным описанным соединениям) R^3' заместители, которые найдены в идентифицированных соединениях, описанных здесь (которые включают определенные соединения, которые описаны в данном описании и прилагаемых чертежах). Каждый из этих R^3' заместителей может применяться в сочетании с любым количеством R^2' заместителей, которые также описаны здесь.

В определенных альтернативных предпочтительных элементах, R^2' является необязательно замещенной -NR₁-X^R2'-алкильной группой, -NR₁-X^R2'-Арильной группой; необязательно замещенным -NR₁- X^R2'-HET, необязательно замещенным -NR₁-X^R2'-Арил-HET или необязательно замещенным -NR₁- X^R2'-HET-Арилом;

где R₁ является H или C₁-C₃ алкильной группой (предпочтительно, H);

X^R2' является необязательно замещенной -CH₂)_n-, -CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)- (цис или транс), -CH₂)_n-CH≡CH-, -(CH₂CH₂O)_n- или C₃-C₆ циклоалкильной группой;

где X_v является H, галогеном или C₁-C₃ алкильной группой, которая необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогеновыми группами;

Алкилом является необязательно замещенная C1-C₁₀ алкильная (предпочтительно, C₁-C₆ алкильная) группа (в определенных предпочтительных вариантах, алкильная группа имеет на конце галогруппу, часто Cl или Br);

Арилом является необязательно замещенная фенильная или нафтильная группа (предпочтительно, фенильная группа); и

HET является необязательно замещенным оксазолом, изоксазолом, тиазолом, изотиазолом, имидазолом, диазолом, оксимидазолом, пирролом, пирролидином, фураном, дигидрофураном, тетрагидрофураном, тиеном, дигидротиеном, тетрагидротиеном, пиридином, пиперидином, пиперазином, морфолином, бензофураном, индолом, индолизином, азаиндолизином, хинолином (если замещен, каждый, предпочтительно, замещен C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно, метилом или галогруппой, предпочтительно, F или Cl) или группой химической структуры:

где S^c является CHR^SS, NR^URE или O;

R^HET является H, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, Cl или F), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами (например, CF₃), необязательно замещенным O(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенной ацетиленовой группой -C≡C-R_a, где R_a является H или C₁-C₆ алкильной группой (предпочтительно, C₁-C₃ алкилом);

R^SS является H, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, F или Cl), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами), необязательно замещенным O-(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенным -C(O)(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами);

R^URE является H, C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, H или C₁-C₃ алкилом) или -C(O)(C₁-C₆ алкилом), каждый из которых необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогеновыми, предпочтительно, группами фтора, или необязательно замещенным гетероциклом, например, пиперидином, морфолином, пирролидином, тетрагидрофураном, тетрагидротиофеном, пиперидином, пиперазином, каждый из которых необязательно замещен;

Y^C является N или C-R^YC, где R^YC является H, OH, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, Cl или F), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами (например, CF₃), необязательно замещенным O(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенной ацетиленовой группой -C≡C-R_a, где R_a является H или C₁-C₆ алкильной группой (предпочтительно, C₁-C₃ алкилом);

R^PRO является H, необязательно замещенной C₁-C₆ алкильной или необязательно замещенной арильной (фенильной или нафтильной), гетероарильной или гетероциклической группой, выбранной из группы, включающей оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин, (каждый предпочтительно, замещен C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно, метилом или галогруппой, предпочтительно, F или Cl), бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин;

R^PRO1 и R^PRO2 каждый независимо является H, необязательно замещенной C₁-C₃ алкильной группой или вместе образуют кетогруппу, и

каждый n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно, 0 или 1). Каждая из указанных групп может быть необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена PTM группа (включая ULM' группу).

В определенных альтернативных предпочтительных вариантах данного изобретения R^3' является необязательно замещенной -(CH₂)_n-(V)_n'-(CH₂)_n-(V)_n'-R^S3' группой, необязательно замещенной -(CH₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-R^S3' группой, необязательно замещенной -X^R3'-алкильной группой, необязательно замещенной -X^R3'-Арильной группой; необязательно замещенной -X^R3'-HET группой, необязательно замещенной -X^R3'-Арил-HET группой или необязательно замещенной -X^R3'-HET-Арильной группой;

где R^S3' является необязательно замещенной алкильной группой (C₁-C₁₀, предпочтительно, C₁-C₆ алкилом), необязательно замещенной Арильной группой или HET группой;

R_1' является H или C₁-C₃ алкильной группой (предпочтительно, H);

V является O, S или NR_1';

X^R3' является -(CH₂)_n-, -(CH₂CH₂O)_n-, -CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)- (цис или транс), -CH₂)_n-CH≡CH- или C₃-C₆ циклоалкильной группой, все необязательно замещены;

если X_v является H, галогеном или C₁-C₃ алкильной группой, которая необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогеновыми группами;

Алкил является необязательно замещенной C₁-C₁₀ алкильной (предпочтительно, C₁-C₆ алкильной) группой (в определенных предпочтительных вариантах алкильная группа имеет на конце галогруппу, часто Cl или Br);

Арилом является необязательно замещенная фенильная или нафтильная группа (предпочтительно, фенильная группа); и

HET является необязательно замещенным оксазолом, изоксазолом, тиазолом, изотиазолом, имидазолом, диазолом, оксимидазолом, пирролом, пирролидином, фураном, дигидрофураном, тетрагидрофураном, тиеном, дигидротиеном, тетрагидротиеном, пиридином, пиперидином, пиперазином, морфолином, бензофураном, индолом, индолизином, азаиндолизином, хинолином (если замещен, каждый, предпочтительно, замещен C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно, метилом или галогруппой, предпочтительно, F или Cl), или группой химической структуры:

где S^c является CHR^SS, NR^URE или O;

R^HET является H, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, Cl или F), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами (например, CF₃), необязательно замещенным O(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенной ацетиленовой группой -C≡C-R_a, где R_a является H или C₁-C₆ алкильной группой (предпочтительно, C₁-C₃ алкилом);

R^SS является H, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, F или Cl), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами), необязательно замещенным O-(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенным -C(O)(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами);

R^URE является H, C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, H или C₁-C₃ алкилом) или -C(O)(C₀-C₆ алкилом), каждый из которых необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогеновыми, предпочтительно, группами фтора, или необязательно замещенным гетероциклом, например, пиперидином, морфолином, пирролидином, тетрагидрофураном, тетрагидротиофеном, пиперидином, пиперазином, каждый из которых необязательно замещен;

Y^C является N или C-R^YC, где R^YC является H, OH, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, Cl или F), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами (например, CF₃), необязательно замещенным O(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенной ацетиленовой группой -C≡C-R_a, где R_a является H или C₁-C₆ алкильной группой (предпочтительно, C₁-C₃ алкилом);

R^PRO является H, необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом или необязательно замещенным арилом (фенилом или нафтилом), гетероарильной или гетероциклической группой, выбранной из группы, включающей оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин (каждый, предпочтительно, замещен C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно, метилом, или галогруппой, предпочтительно, F или Cl), бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин;

R^PRO1 и R^PRO2 каждый независимо является H, необязательно замещенной C₁-C₃ алкильной группой или вместе образуют кетогруппу;

каждый n независимо является 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно, 0 или 1);

каждый m' равен 0 или 1; и

каждый n' равен 0 или 1;

где каждое их указанных соединений, предпочтительно, на алкильной, Арильной или Het группах, необязательно замещено линкерной группой, к которой присоединена PTM группа (включая ULM' группу).

В альтернативных вариантах, R³' является -(CH₂)_n-Арилом, -(CH₂CH₂O)_n-Арилом, -(CH₂)_n-HET или -(CH₂CH₂O)_n-HET;

где Арилом является фенил который необязательно замещен одним или двумя заместителями, где указанные заместители предпочтительно выбирают из -(CH₂)_nOH, C₁-C₆ алкила, который сам необязательно замещен CN, галогеном (вплоть до тех галогрупп), OH, -(CH₂)_nO(C₁-C₆)алкилом, амином, моно- или дт-(C₁-C₆ алкил)амином, где алкильная группа на амине необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или вплоть до трех галогеновыми (предпочтительно, F, Cl) группами, или

указанная Арильная группа замещена -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)алкилом, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(C₁-C₆)алкилом, -(CH₂)_n-C(O)(C₀-C₆) алкилом, -(CH₂)_n-C(O)O(C₀-C₆)алкилом, -(CH₂)_n-OC(O)(C₀-C₆)алкилом, амином, моно- или ди-(C₁-C₆ алкил)амином, где алкильная группа на амине необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или вплоть до трех галогеновыми (предпочтительно, F, Cl) группами, CN, NO₂, необязательно замещенной -(CH₂)_n-(V)_m'-CH₂)_n-(V)_m'-(C₁-C₆)алкильной группой, -(V)_m'-(CH₂CH₂O)_n-R^PEG группой, где V является O, S или NR_1', R_1' является H или C₁-C₃ алкильной группой (предпочтительно, H) и R^PEG является H или C₁-C₆ алкильной группой которая необязательно замещена (включая необязательное замещение карбоксильной группой), или указанная Арильная группа необязательно замещена гетероциклом, включая гетероарил, выбранный из группы, включающей оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин, бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин, (если замещены, каждый, предпочтительно, замещен C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно, метилом, или галогруппой, предпочтительно, F или Cl), или группу химической структуры:

где S^c является CHR^SS, NR^URE или O;

R^HET является H, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, Cl или F), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами (например, CF₃), необязательно замещенным O(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенной ацетиленовой группой -C≡C-R_a, где R_a является H или C₁-C₆ алкильной группой (предпочтительно, C₁-C₃ алкилом);

R^SS является H, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, F или Cl), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами), необязательно замещенным O-(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенным -C(O)(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами);

R^URE является H, C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, H или C₁-C₃ алкилом) или -C(O)(C₀-C₆ алкилом), каждый из которых необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогеновыми, предпочтительно, группами фтора, или необязательно замещенным гетероциклом, например, пиперидином, морфолином, пирролидином, тетрагидрофураном, тетрагидротиофеном, пиперидином, пиперазином, каждый из которых необязательно замещен;

Y^C является N или C-R^YC, где R^YC является H, OH, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, Cl или F), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами (например, CF₃), необязательно замещенным O(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенной ацетиленовой группой -C≡C-R_a, где R_a является H или C₁-C₆ алкильной группой (предпочтительно, C₁-C₃ алкилом);

R^PRO является H, необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом или необязательно замещенным арилом (фенилом или нафтилом), гетероарилом или гетероциклической группой, выбранной из группы, включающей оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин (каждый, предпочтительно, замещен C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно, метилом, или галогруппой, предпочтительно, F или Cl), бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин;

R^PRO1 и R^PRO2 каждый независимо является H, необязательно замещенной C₁-C₃ алкильной группой или вместе образуют кетогруппу;

HET предпочтительно является оксазолом, изоксазолом, тиазолом, изотиазолом, имидазолом, диазолом, оксимидазолом, пирролом, пирролидином, фураном, дигидрофураном, тетрагидрофураном, тиеном, дигидротиеном, тетрагидротиеном, пиридином, пиперидином, пиперазином, морфолином, хинолином (каждый, предпочтительно, замещен C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно, метилом, или галогруппой, предпочтительно, F или Cl), бензофураном, индолом, индолизином, азаиндолизином или группой химической структуры:

где S^c является CHR^SS, NR^URE или O;

R^HET является H, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, Cl или F), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами (например, CF₃), необязательно замещенным O(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенной ацетиленовой группой -C≡C-R_a, где R_a является H или C₁-C₆ алкильной группой (предпочтительно, C₁-C₃ алкилом);

R^SS является H, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, F или Cl), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами), необязательно замещенным O-(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенным -C(O)(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами);

R^URE является H, C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, H или C₁-C₃ алкилом) или -C(O)(C₀-C₆ алкилом), каждый из которых необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогеновыми, предпочтительно, группами фтора, или необязательно замещенным гетероциклом, например, пиперидином, морфолином, пирролидином, тетрагидрофураном, тетрагидротиофеном, пиперидином, пиперазином, каждый из которых необязательно замещен;

Y^C является N или C-R^YC, где R^YC является H, OH, CN, NO₂, галогеном (предпочтительно, Cl или F), необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами (например, CF₃), необязательно замещенным O(C₁-C₆ алкилом) (предпочтительно, замещенным одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогруппами) или необязательно замещенной ацетиленовой группой -C≡C-R_a, где R_a является H или C₁-C₆ алкильной группой (предпочтительно, C₁-C₃ алкилом);

R^PRO является Н, необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом или необязательно замещенным арилом, гетероарилом или гетероциклической группой;

R^PRO1 и R^PRO2 каждый независимо является H, необязательно замещенной C₁-C₃ алкильной группой или вместе образуют кетогруппу;

каждый m' независимо является 0 или 1; и

каждый n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно, 0 или 1),

где каждое из указанных соединений, предпочтительно, на указанной Арильной или HET группах, необязательно замещен линкерной группой, к которой присоединена PTM группа (включая ULM' группу).

В других вариантах, предпочтительные соединения включают соединения химической структуры:

где R^1' является OH или группой, которая метаболизируется в пациенте или субъекте до OH;

R^2' является -NH-CH₂-Арил-HET (предпочтительно, фенилом, прямо связанным с метилзамещенным тиазолом);

R^3' является -CHR^CR3'-NH-C(O)-R^3P1 группой или -CHR^CR3'-R^3P2 группой;

где R^CR3' является C₁-C₄ алкильной группой, предпочтительно, метилом, изопропилом или трет-бутилом;

R^3P1 является C₁-C₃ алкилом (предпочтительно, метилом), необязательно замещенной оксетановой группой (предпочтительно, метилзамещенной, -(CH₂)_nOCH₃ группой, где n равен 1 или 2 (предпочтительно, 2), или группой (группа этилового эфира, предпочтительно, мета-замещена на фенильной части), морфолиногруппой (связанной с карбонилом в положении 2- или 3-;

R^3P2 является группой;

Арилом является фенил;

HET является необязательно замещенным тиазолом или изотиазолом; и

R^HET является H или галогруппой (предпочтительно, H);

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф, где каждое из указанных соединений необязательно замещено линкерной группой, к которой присоединена PTM группа (включая ULM' группу).

В определенных аспектах, бифункциональные соединения содержат связывающий убиквитин E3 лигазу фрагмент (ULM), где ULM является группой химической структуры:

где, каждый R₅ и R₆ независимо является OH, SH или необязательно замещенным алкилом, или R₅, R₆ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил;

R₇ является H или необязательно замещенным алкилом;

E является связью, C=O или C=S;

G является связью, необязательно замещенным алкилом, -COOH или C=J;

J является O или N-R₈;

R₈ является Н, CN, необязательно замещенным алкилом или необязательно замещенным алкокси;

M является необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероциклом или ;

каждый R₉ и R₁₀ независимо является H; необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенным гидроксиалкилом, необязательно замещенным тиоалкилом, связанной дисульфидом ULM, необязательно замещенным гетероарилом или галогеналкилом; или R₉, R₁₀ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил;

R₁₁ является необязательно замещенным гетероциклом, необязательно замещенным алкокси, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным арилом или ;

R₁₂ является H или необязательно замещенным алкилом;

R₁₃ является Н, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкилкарбонилом, необязательно замещенным (циклоалкил)алкилкарбонилом, необязательно замещенным аралкилкарбонилом, необязательно замещенным арилкарбонилом, необязательно замещенным (гетероциклил)карбонилом или необязательно замещенным аралкилом; необязательно замещенным (оксоалкил)карбаматом,

каждый R₁₄ независимо является H, галогеналкилом, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенным алкилом или необязательно замещенным гетероциклоалкилом;

R₁₅ является Н, необязательно замещенным гетероарилом, галогеналкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным алкокси или необязательно замещенным гетероциклилом;

каждый R₁₆ независимо является галогеном, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным галогеналкилом, CN или необязательно замещенным галогеналкокси;

каждый R₂₅ независимо является H или необязательно замещенным алкилом; или обе R₂₅ группы могут вместе образовывать оксо или необязательно замещенную циклоалкильную группу;

R₂₃ является H или OH;

Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ независимо являются C или N; и

o равен 0, 1, 2, 3 или 4, или ее фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или полиморф.

В определенных вариантах, ULM сопряжена с фрагментом белка-мишени (PTM) прямо через связь или через химический линкер (L).

В определенных вариантах, G является C=J, J является O, R₇ является Н, каждый R₁₄ является Н и o равен 0.

В определенных вариантах, G является C=J, J является O, R₇ является Н, каждый R₁₄ является Н, R₁₅ является необязательно замещенным гетероарилом и o равен 0. В других случаях, E является C=O и M является .

В определенных вариантах, E является C=O, R₁₁ является необязательно замещенным гетероциклом или и M является .

В определенных вариантах, E является C=O, M является и R₁₁ является или , каждый R₁₈ независимо является галогеном, необязательно замещенным алкокси, циано, необязательно замещенным алкилом, галогеналкилом или галогеналкокси; и p равен 0, 1, 2, 3 или 4.

В определенных вариантах, ULM и, если присутствует, ULM', каждый независимо является группой химической структуры:

, где G является C=J, J является O, R₇ является Н, каждый R₁₄ является Н, o равен 0, R₁₅ является и R₁₇ является Н, галогеном, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкенилом и галогеналкилом. В других случаях, R₁₇ является алкилом (например, метилом) или циклоалкилом (например, циклопропилом). В определенных вариантах, ULM сопряжен с PTM прямо через связь или через химический линкер.

В других вариантах, ULM и, если присутствует, ULM', каждый независимо является группой химической структуры:

, где G является C=J, J является O, R₇ является Н, каждый R₁₄ является Н, o равен 0 и R₁₅ выбирают из группы, включающей:

,

где R₃₀ является H или необязательно замещенным алкилом.

В определенных вариантах, ULM сопряжен с PTM прямо через связь или через химический линкер.

В других вариантах, ULM и, если присутствует, ULM', каждый независимо является группой химической структуры:

,

где E является C=O, M является и R₁₁ выбирают из группы, включающей:

и .

В определенных вариантах, ULM сопряжен с PTM прямо через связь или через химический линкер.

В других вариантах, соединение химической структуры, , где E является C=O, R₁₁ является и M является ;

где q равен 1 или 2;

R₂₀ является Н, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенным арилом или ;

R₂₁ является H или необязательно замещенным алкилом; и

R₂₂ является Н, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкокси или галогеналкилом. В определенных вариантах, ULM сопряжен с PTM прямо через связь или через химический линкер.

В любых из указанных выше вариантов, R₁₁ выбирают из группы, включающей:

В определенных вариантах, R₁₁ выбирают из группы, включающей:

В определенных вариантах, ULM (или, если присутствует, ULM') является группой химической структуры:

;

где X является O или S

Y является Н, метилом или этилом

R₁₇ является Н, метилом, этилом, гидроксиметилом или циклопропилом;

M является необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным арилом, R₉ является H;

R₁₀ является Н, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным галогеналкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гидроксиалкилом, необязательно замещенным тиоалкилом или циклоалкилом.

R₁₁ является необязательно замещенным гетероароматическим, необязательно замещенным гетероциклическим, необязательно замещенным арилом или .

и R₁₂ является H или необязательно замещенным алкилом;

R₁₃ является Н, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкилкарбонилом, необязательно замещенным (циклоалкил)алкилкарбонилом, необязательно замещенным аралкилкарбонилом, необязательно замещенным арилкарбонилом, необязательно замещенным (гетероциклил)карбонилом или необязательно замещенным аралкилом; необязательно замещенным (оксоалкил)карбаматом.

В некоторых вариантах, ULM и, если присутствует, ULM', каждый независимо является группой химической структуры:

где Y является Н, метилом или этилом

R₉ является H;

R₁₀ является изопропилом, трет-бутилом, втор-бутилом, циклопентилом или циклогексилом;

R₁₁ является необязательно замещенным амидом, необязательно замещенным изоиндолиноном, необязательно замещенным изооксазолом, необязательно замещенными гетероциклами.

В других предпочтительных вариантах изобретения ULM и, если присутствует, ULM', каждый независимо является группой химической структуры:

где R₁₇ является метилом, этилом или циклопропилом; и

R₉, R₁₀ и R₁₁ такие, как определены выше. В других случаях, R₉ является H; и

R₁₀ является Н, алкилом или циклоалкилом (предпочтительно, изопропилом, трет-бутилом, втор-бутилом, циклопентилом или циклогексилом).

В любом из описанных здесь аспектов или вариантов, ULM (или, если присутствует, ULM') может быть его фармацевтически приемлемой солью, энантиомером, диастереомером, сольватом или полиморфом. Кроме того, в любом из описанных здесь аспектов или вариантов, ULM (или, если присутствует, ULM') может сочетаться с PTM прямо через связь или через химический линкер.

В определенных аспектах изобретения фрагмент ULM выбирают из группы, включающей:

Термин ʺнезависимоʺ применяют для того, чтобы показать, что переменная, которую применяют независимо, варьируется независимо от применения к применению.

Термин ʺалкилʺ в контексте означает линейный, разветвленный или циклический полностью насыщенный углеводородный радикал или алкильную группу, предпочтительно, C₁-C₁₀, более предпочтительно, C₁-C₆, альтернативно, C₁-C₃ алкильную группу, которая может быть необязательно замещена. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-бутил, втор-бутил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, изопропил, 2-метилпропил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилэтил, циклогексилэтил и циклогексил, среди прочих. В определенных вариантах, алкильная группа имеет на концах галогеновую группу (At, Br, Cl, F или I). В определенных предпочтительных вариантах, соединения в соответствии с данным изобретением, могут применяться для ковалентного связывания с ферментами дегалогеназы. Эти соединения обычно содержат боковую цепь (часто связанную через полиэтиленгликолевую группу), которая находится на конце алкильной группы, которая имеет галогеновый заместитель (часто хлор или бром) на дальнем кольце, что дает ковалентное связывание соединения, содержащего такую часть, с белком.

Термин ʺалкенилʺ относится к линейным, разветвленным или циклическим C₂-C₁₀ (предпочтительно, C₂-C₆) углеводородным радикалам, содержащим, по меньшей мере, одну C=C связь.

Термин ʺалкинилʺ относится к линейным, разветвленным или циклическим C₂-C₁₀ (предпочтительно, C₂-C₆) углеводородным радикалам, содержащим, по меньшей мере, одну C≡C связь.

Термин ʺалкиленʺ, когда применяется, относится к -(CH₂)_n- группе (n равно целому числу 0-6), который может быть необязательно замещен. Если замещена, алкиленовая группа, предпочтительно, замещена одной или более метиленовыми группами с C₁-C₆ алкильной группой (включая циклопропильную группу или т-бутильную группу), но также может быть замещена одной или более галогруппами, предпочтительно, от 1 до 3 галогруппами или одной или двумя гидроксильными группами, O-(C₁-C₆ алкильными) группами или боковыми цепями аминокислот, как описано здесь. В определенных вариантах, алкиленовая группа может быть замещена уретановой или алкоксигруппой (или другой группой), которая также замещена полиэтиленгликолевой цепью (от 1 до 10, предпочтительно, от 1 до 6, часто от 1 до 4 единиц этиленгликоля), которая замещена (предпочтительно, но не исключительно, на дальнем конце полиэтиленгликолевой цепи) алкильной цепью, замещенной одной галогеновой группой, предпочтительно, хлором. В других вариантах, алкиленовая (часто, метиленовая) группа может быть замещена боковой цепью аминокислоты такой, как боковая группа природной или искусственной аминокислоты, например, аланина, β-аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, фенилаланина, гистидина, изолейцина, лизина, лейцина, метионина, пролина, серина, треонина, валина, триптофана или тирозина.

Термин ʺне замещенныйʺ означает замещенный только атомами водорода. Интервал атомов углерода, который включает C₀, означает, что атом углерода отсутствует и замещен H. Таким образом, интервал атомов углерода C₀-C₆ включает атомы углерода 1, 2, 3, 4, 5 и 6 и для C₀ вместо углерода стоит H.

Термин ʺзамещенныйʺ или ʺнеобязательно замещенныйʺ означает независимо (т.е. если имеется более одного заместителя, каждый заместитель не зависит от других заместителей) один или более заместителей (независимо вплоть до пяти заместителей, предпочтительно, вплоть до трех заместителей, часто 1 или 2 заместителя на части в соединении в соответствии с данным изобретением, и могут включать заместители, которые сами могут быть замещены) в положении углерода (или азота) в любом месте молекулы в контексте, и включает, в качестве заместителей, гидроксил, тиол, карбоксил, циано (C≡N), нитро (NO₂), галоген (предпочтительно, 1, 2 или 3 галогена, особенно на алкильной, особенно, метильной группе, например, трифторметил), алкильную группу (предпочтительно, C₁-C₁₀, более предпочтительно, C₁-C₆), арил (особенно фенил и замещенный фенил, например, бензил или бензоил), алкоксигруппу (предпочтительно, C₁-C₆ алкил или арил, включая фенил и замещенный фенил), тиоэфир (C₁-C₆ алкил или арил), ацил (предпочтительно, C₁-C₆ ацил), сложный эфир или тиоэфир (так, чтобы присоединение было на алкиленовой группе, а не на сложной эфирной функциональной группе, которая, предпочтительно, замещена C₁-C₆ алкильной или арильной группой), предпочтительно, C₁-C₆ алкил или арил, галоген (предпочтительно, F или Cl), амин (включая пяти- или шестичленный циклический алкиленамин, также включая C₁-C₆ алкиламин или C₁-C₆ диалкиламин, где алкильные группы могут быть замещены одной или двумя гидроксильными группами) или необязательно замещенную -N(C₀-C₆ алкил)C(O)(O-C₁-C₆ алкильную) группу (которая может быть необязательно замещена полиэтиленгликолевой цепью, к которой также присоединена алкильная группа, содержащая один галогеновый, предпочтительно, хлорный заместитель), гидразин, амидо, который, предпочтительно, замещен одной или двумя C₁-C₆ алкильными группами (включая карбоксамид, который необязательно замещен одной или двумя C₁-C₆ алкильными группами), алканол (предпочтительно, C₁-C₆ алкил или арил) или алкановую кислоту (предпочтительно, C₁-C₆ алкил или арил). Заместители в соответствии с данным изобретением могут включать, например, -SiR₁R₂R₃ группы, где каждый R₁ и R₂ такой, как описан здесь, и R₃ является H или C₁-C₆ алкильной группой, предпочтительно, R₁, R₂, R₃ в этом контексте являются C₁-C₃ алкильной группой (включая изопропильную или т-бутильную группу). Каждая из описанных выше групп может быть присоединена напрямую к замещаемой группе или, альтернативно, заместитель может быть присоединен к замещаемой группе (предпочтительно, в случае арильной или гетероарильной части) через необязательно замещенную -(CH₂)_m- или, альтернативно, необязательно замещенную -(OCH₂)_m-, -(OCH₂CH₂)_m- или -(CH₂CH₂O)_m- группу, которая может быть замещена любым или несколькими из описанных выше заместителей. Алкиленовые группы -(CH₂)_m- или -(CH₂)_n- группы или другие цепи, такие как этиленгликолевые цепи, описанные выше, могут быть замещены в любом месте цепи. Предпочтительные заместители на алкиленовых группах включают галоген или C₁-C₆ (предпочтительно, C₁-C₃) алкильные группы, которая могут быть необязательно замещены одной или двумя гидроксильными группами, одной или двумя простыми эфирными группами (O-C₁-C₆ группами), вплоть до трех галогруппами (предпочтительно, F) или боковой цепью аминокислоты, как описано здесь, и необязательно замещенный амид (предпочтительно, карбоксамид, замещенный, как описано выше) или уретановые группы (часто одним или двумя C₀-C₆ алкильными заместителями, которые могут быть далее замещены). В определенных вариантах, алкиленовая группа (часто одна метиленовая группа) замещена одной или двумя необязательно замещенными C₁-C₆ алкильными группами, предпочтительно, C₁-C₄ алкильными группами, наиболее часто, метильными или O-метильными группами или боковой цепью аминокислоты, как описано здесь. В данном изобретении часть в молекуле может быть необязательно замещена вплоть до пяти заместителями, предпочтительно, вплоть до трех заместителями. Наиболее часто, в данном изобретении части, которые замещены, замещены одним или более заместителями.

Термин ʺзамещенныйʺ (каждый заместитель независим от другого заместителя) также в контексте применения означает C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, галоген, амидо, карбоксамидо, сульфон, включая сульфонамид, кето, карбокси, сложный C₁-C₆ эфир (оксиэфир или карбонилэфир), C₁-C₆ кето, уретан -O-C(O)-NR₁R₂ или -N(R₁)-C(O)-O-R₁, нитро, циано и амин (особенно включая замещенные C₁-C₆ алкилен-NR₁R₂, моно- или ди-C₁-C₆ алкилом амины, которые могут быть необязательно замещены одной или двумя гидроксильными группами). Каждая из этих групп содержит, если не указано иначе, в контексте, от 1 до 6 атомов углерода. В определенных вариантах, предпочтительные заместители включают, например, -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH₂)_m- (m и n в контексте равны 1, 2, 3, 4, 5 или 6), -S-, -S(O)-, SO₂- или -NH-C(O)-NH-, -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nSH, -(CH₂)_nCOOH, C₁-C₆ алкил, -(CH₂)_nO-(C₁-C₆ алкил), -(CH₂)_nC(O)-(C₁-C₆ алкил), -(CH₂)_nOC(O)-(C₁-C₆ алкил), -(CH₂)_nC(O)O-(C₁-C₆ алкил), -(CH₂)_nNHC(O)-R₁, -(CH₂)_nC(O)-NR₁R₂, -(OCH₂)_nOH, -(CH₂O)_nCOOH, C₁-C₆ алкил, -(OCH₂)_nO-(C₁-C₆ алкил), -(CH₂O)_nC(O)-(C₁-C₆ алкил), -(OCH₂)_nNHC(O)-R₁, -(CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂, -S(O)₂-R_S, -S(O)-R_S (R_S является C₁-C₆ алкильной или -(CH₂)_m-NR₁R₂ группой), NO₂, CN или галоген (F, Cl, Br, I, предпочтительно, F или Cl), в зависимости от контексте применения заместителя. R₁ и R₂, в контексте, каждый является H или C₁-C₆ алкильной группой (которая может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или вплоть до трех галогеновыми группами, предпочтительно, фтором). Термин ʺзамещенныйʺ также означает, в химическом контексте определяемого соединения и применяемого заместителя, необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, как описано здесь. Алкиленовые группы также могут быть замещены как описано здесь, предпочтительно, необязательно замещенными C₁-C₆ алкильными группами (предпочтительны метил, этил или гидроксиметил или гидроксиэтил с получением хирального центра), боковой цепью группы аминокислоты, как описано здесь, амидогруппой, как описано здесь, или уретановой группой O-C(O)-NR₁R₂ группой, где R₁ и R₂ такие, как описаны здесь, хотя множество других групп также могут применяться в качестве заместителей. Различные необязательно замещенные части могут быть замещены 3 или более заместителями, предпочтительно, не более чем 3 заместителями, и, предпочтительно, 1 или 2 заместителями. Необходимо отметить, что в некоторых случаях, где в соединении в определенном положении молекулы требуется замещение (главным образом, из-за валентности), но замещение не указано, заместитель рассматривается или понимается как H, если контекст замещения не предполагает иное.

Термин "арил" или ʺароматическийʺ в контексте относится к замещенному (как описано здесь) или не замещенному одновалентному ароматическому радикалу, имеющему одно кольцо (например, бензол, фенил, бензил) или конденсированные кольца (например, нафтил, антраценил, фенантренил и т.д.) и может быть связано с соединением в соответствии с данным изобретением в любом доступном стабильном положении кольца(ец) или как указано на представленной химической структуре. Другие примеры арильных групп в контексте могут включать гетероциклические ароматические системы колец, ʺгетероарильныеʺ группы, содержащие один или более атомов азота, кислорода или серы в кольце (моноциклические), такие как имидазол, фурил, пиррол, фуранил, тиен, тиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, триазол, оксазол, или конденсированные системы колец, такие как индол, хинолин, индолизин, азаиндолизин, бензофуразан и т.д., среди прочих, которые могут быть необязательно замещены как описано выше. Гетероарильные группы, которые могут быть упомянуты, включают азотзамещенные гетероарильные группы, такие как пиррол, пиридин, пиридон, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиразол, имидазол, триазол, триазин, тетразол, индол, изоиндол, индолизин, азаиндолизин, пурин, индазол, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, хинолизин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, имидазопиридин, имидазотриазин, пиразинопиридазин, акридин, фенантридин, карбазол, карбазолин, пиримидин, фенантролин, фенацен, оксадиазол, бензимидазол, пирролопиридин, пирролопиримидин и пиридопиримидин; серазамещенные ароматические гетероциклы, такие как тиофен и бензотиофен; кислородсодержащие ароматические гетероциклы, такие как фуран, пиран, циклопентапиран, бензофуран и изобензофуран; и ароматические гетероциклы, содержащие 2 или более гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, такие как тиазол, изотиазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиадиазол, фенотиазин, изоксазол, фуразан, феноксазин, пиразолоксазол, имидазотиазол, тиенофуран, фуропиррол, пиридоксазин, фуропиридин, фуропиримидин, тиенопиримидин и оксазол, среди прочих, все которые необязательно замещены.

Термин "замещенный арил" относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо или множество конденсированных колец, по меньшей мере, одно из которых является ароматическим, где кольца замещены одним или более заместителями. Например, арильная группа может содержать заместитель(и), выбранные из: -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)алкила, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(C₁-C₆)алкила, -(CH₂)_n-C(O)(C₀-C₆)алкила, -(CH₂)_n-C(O)O(C₀-C₆)алкила, -(CH₂)_n-OC(O)(C₀-C₆)алкила, амина, моно- или ди-(C₁-C₆ алкил)амина, где алкильная группа амина необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или вплоть до трех галогеновыми (предпочтительно, F, Cl) группами, OH, COOH, C₁-C₆ алкила, предпочтительно, CH₃, CF₃, OMe, OCF₃, NO₂ или CN группы (каждая из которых может быть замещена в орто-, мета- и/или пара- положениях фенильного кольца, предпочтительно, пара-), необязательно замещенной фенильной группы (сама фенильная группа, предпочтительно, замещена линкерной группой, присоединенной к PTM группе, включая ULM группу), и/или, по меньшей мере, одной из F, Cl, OH, COOH, CH₃, CF₃, OMe, OCF₃, NO₂ или CN групп (в орто-, мета- и/или пара- положениях фенильного кольца, предпочтительно, пара-), нафтильной группы, которая может быть необязательно замещена, необязательно замещенного гетероарила, предпочтительно, необязательно замещенного изоксазола, включая метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенного оксазола, включая метилзамещенный оксазол, необязательно замещенного тиазола, включая метилзамещенный тиазол, необязательно замещенного изотиазола, включая метилзамещенный изотиазол, необязательно замещенного пиррола, включая метилзамещенный пиррол, необязательно замещенного имидазола, включая метилимидазол, необязательно замещенного бензимидазола или метоксибензилимидазола, необязательно замещенного оксимидазола или метилоксимидазола, необязательно замещенной диазольной группы, включая метилдиазольную группу, необязательно замещенной триазольной группы, включая метилзамещенную триазольную группу, необязательно замещенной пиридиновой группы, включая галоген- (предпочтительно, F) или метилзамещенную пиридиновую группу, или оксапиридиновой группы (где пиридиновая группа связана с фенильной группой кислородом), необязательно замещенного фурана, необязательно замещенного бензофурана, необязательно замещенного дигидробензофурана необязательно замещенного индола, индолизина или азаиндолизина (2, 3 или 4-азаиндолизина), необязательно замещенного хинолина и их сочетаний.

"Карбоксил" означает группу -C(O)OR, где R является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом где генерические заместители имеют значения, идентичные определениям соответствующих групп, определенных здесь.

Термин ʺгетероарилʺ или ʺгетарилʺ может означать, но не ограничен ими, необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакору или замещен на любом атоме углерода хинолинового кольца), необязательно замещенный индол (включая дигидроиндол), необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин (2, 3 или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный бензимидазол, бензодиазол, бензоксофуран, необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол (предпочтительно, метилзамещенный), необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный тиазол (предпочтительно, метил- и/или тиолзамещенный), необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный триазол (предпочтительно, 1,2,3-триазол, замещенный метильной группой, триизопропилсилильная группа, необязательно замещенная -(CH₂)_m-O-C₁-C₆ алкильная группа или необязательно замещенная -(CH₂)_m-C(O)-O-C₁-C₆ алкильная группа), необязательно замещенный пиридин (2-, 3 или 4-пиридин).

Термины ʺаралкилʺ и ʺгетероарилалкилʺ относятся к группам, которые содержат и арильную или, соответственно, гетероарильную, и алкильную и/или гетероалкильную и/или карбоциклическую и/или гетероциклоалкильную системы колец, как определено выше.

Термин "арилалкил" в данном описании относится к арильной группе, определенной выше, присоединенной к алкильной группе, определенной выше. Арилалкильная группа присоединена к основной молекуле через алкильную группу, где алкильная группа содержит от одного до шести атомов углерода. Арильная группа в арилалкильной группе может быть замещена как определено выше.

Термин "гетероцикл" относится к циклической группе, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, например, N, O или S, и может быть ароматической (гетероарил) или не ароматической. Таким образом, гетероарильные части отнесены к определению гетероцикла в зависимости от контекста их применения. Типовые гетероарильные группы описаны выше.

Типовые гетероциклы включают: азетидинил, бензимидазолил, 1,4-бензодиоксанил, 1,3-бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, дигидроимидазолил, дигидропиранил, дигидрофуранил, диоксанил, диоксоланил, этиленмочевина, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, фурил, гомопиперидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, индолинил, индолил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, оксазолидинил, оксазолил, пиридон, 2-пирролидон, пиридин, пиперазинил, N-метилпиперазинил, пиперидинил, фталимид, сукцинимид, пиразинил, пиразолинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хинолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидрохинолин, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тетрагидротиофен, оксан, оксетанил, оксатиоланил, тиан и другие.

Гетероциклические группы могут быть необязательно замещены радикалом, выбранным из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, аминоацилокси, оксиаминоацил, азидо, циано, галоген, гидроксил, кето, тиокето, карбокси, карбоксиалкил, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиол, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероцикл, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-замещенный алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO₂-алкил, -SO₂-замещенный алкил, -SO₂-арил, оксо (═O) и -SO₂-гетероарил. Такие гетероциклические группы могут иметь одно кольцо или множество конденсированных колец. Примеры азотных гетероциклов и гетероарилов включают, но не ограничены ими, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, морфолино, пиперидинил, тетрагидрофуранил и подобные, а также гетероциклы, содержащие N-алкоксиазот. Термин "гетероцикл" также включает бициклические группы, в которых любое из гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или циклогексановым кольцом или другим гетероциклическим кольцом (например, индолил, хинолил, изохинолил, тетрагидрохинолил и подобные).

Термин ʺциклоалкилʺ может означать, но не ограничен ими, одновалентные группы, полученные из моноциклических или полициклических алкильных групп или циклоалканов, как определено здесь, например, насыщенные моноциклические углеводородные группы, содержащие от трех до двадцати атомов углерода в кольце, включая, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и подобные. Термин "замещенный циклоалкил" может означать, но не ограничен ими, моноциклическую или полициклическую алкильную группу и замещен одними или более заместителями, например, амино, галогеном, алкилом, замещенным алкилом, карбилокси, карбилмеркапто, арилом, нитро, меркапто или сульфо, где эти родственные группы заместителей имеют значения, идентичные определениям соответствующих групп, данным в описании.

Термин ʺгидрокарбилʺ означает соединение, которое содержит углерод и водород, и которое может быть полностью насыщено, частично ненасыщенно или ароматическим, и включает арильные группы, алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы.

Типовые линкеры

-A₁-…-Aq-, где A₁ является группой, которая связывает фрагмент, выбранный из группы, включающей ULM, PTM и их сочетание, с линкером Aq или непосредственно с фрагментом, выбранным из группы, включающей ULM, PTM и их сочетание.

В определенных вариантах, описанные здесь соединения включают один или более PTM, химически связанный или сопряженный с одним или более ULM или ULM' через химический линкер (L). В определенных вариантах, линкерной группой L является группа, содержащая одну или более ковалентно связанных структурных единиц A (например, -A_1…A_q-), где A₁ является группой, соединенной с, по меньшей мере, одним ULM, PTM или их сочетанием. В определенных вариантах, q равно целому числу более или равному 0. В определенных вариантах, q равно целому числу более или равному 1.

В определенных вариантах, например, где q больше 2, A_q является группой, которая соединена с ULM или ULM' фрагментом и A₁ и A_q соединены через структурные единицы A (количество таких структурных единиц A: q-2).

В определенных вариантах, например, где q равно 2, A_q является группой, которая соединена с A₁ и с ULM или ULM' фрагментом.

В определенных вариантах, например, где q равно 1, структурой линкерной группы L является -A₁- и A₁ является группой, которая соединена с ULM или ULM' фрагментом и PTM фрагментом.

В дополнительных вариантах, q равно целому числу от 1 до 100, от 1 до 90, от 1 до 80, от 1 до 70, от 1 до 60, от 1 до 50, от 1 до 40, от 1 до 30, от 1 до 20 или от 1 до 10.

В определенных вариантах, A₁ - A_q каждый независимо является связью, CR^L1R^L2, O, S, SO, SO₂, NR^L3, SO₂NR^L3, SONR^L3, CONR^L3, NR^L3CONR^L4, NR^L3SO₂NR^L4, CO, CR^L1=CR^L2, C≡C, SiR^L1R^L2, P(O)R^L1, P(O)OR^L1, NR^L3C(=NCN)NR^L4, NR^L3C(=NCN), NR^L3C(=CNO₂)NR^L4, C_3-11циклоалкилом, необязательно замещенным 0-6 R^L1 и/или R^L2 группами, C_3-11гетероциклилом, необязательно замещенным 0-6 R^L1 и/или R^L2 группами, арилом, необязательно замещенным 0-6 R^L1 и/или R^L2 группами, гетероарилом, необязательно замещенным 0-6 R^L1 и/или R^L2 группами, где R^L1 или R^L₂, каждый независимо может быть связан с другими A группами с получением циклоалкильной и/или гетероциклильной части, которая может быть далее замещена 0-4 R^L5 группами;

где R^L1, R^L2, R^L3, R^L4 и R^L5 каждый независимо является H, галогеном, C_1-8алкилом, OC_1-8алкилом, SC_1-8алкилом, NHC_1-8алкилом, N(C_1-8алкилом)₂, C_3-11циклоалкилом, арилом, гетероарилом, C_3-11гетероциклилом, OC_1-8циклоалкилом, SC_1-8циклоалкилом, NHC_1-8циклоалкилом, N(C_1-8циклоалкилом)₂, N(C_1-8циклоалкил)(C_1-8алкилом), OH, NH₂, SH, SO₂C_1-8алкилом, P(O)(OC_1-8алкил)(C_1-8алкилом), P(O)(OC_1-8алкилом)₂, CC-C_1-8алкилом, CCH, CH=CH(C_1-8алкилом), C(C_1-8алкил)=CH(C_1-8алкилом), C(C_1-8алкил)=C(C_1-8алкилом)₂, Si(OH)₃, Si(C_1-8алкилом)₃, Si(OH)(C_1-8алкилом)₂, COC_1-8алкилом, CO₂H, галогеном, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, SF₅, SO₂NHC_1-8алкилом, SO₂N(C_1-8алкилом)₂, SONHC_1-8алкилом, SON(C_1-8алкилом)₂, CONHC_1-8алкилом, CON(C_1-8алкилом)₂, N(C_1-8алкил)CONH(C_1-8алкилом), N(C_1-8алкил)CON(C_1-8алкилом)₂, NHCONH(C_1-8алкилом), NHCON(C_1-8алкилом)₂, NHCONH₂, N(C_1-8алкил)SO₂NH(C_1-8алкилом), N(C_1-8алкил) SO₂N(C_1-8алкилом)₂, NH SO₂NH(C_1-8алкилом), NH SO₂N(C_1-8алкилом)₂, NH SO₂NH₂.

В определенных вариантах, A независимо выбирают из связи (т.е. отсутствует), -(CH₂)_i-O, -(CHR)_i-O, (CR₂)_i-O, -(CH₂)_i-S, -(CH₂)_i-N-R, -S, -S(O), -S(O)₂, -OP(O)OR, -SiR₂, (CH₂)_i-X₁Y₁ группы, где X₁Y₁ образуют амидную группу или уретановую группу, сложной эфирной или тиоэфирной группы или или группы;

каждый R независимо является H или C₁-C₃ алкилом, алканольной группой или гетероциклом (включая водорастворимый гетероцикл, предпочтительно, морфолино, пиперидиновую или пиперазиновую группу, способствующую водной растворимости линкерной группы);

каждый Y независимо является связью, O, S или N-R; и

каждый i независимо равен от 0 до 100, от 1 до 75, от 1 до 60, от 1 до 55, от 1 до 50, от 1 до 45, от 1 до 40, 2 до 35, 3 до 30, от 1 до 15, от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 6; 1, 2, 3, 4 или 5.

В предпочтительных аспектах A является группой

где каждый D независимо является связью (отсутствует), ; или ;

j равен от 1 до 100, от 1 до 75, от 1 до 60, от 1 до 55, от 1 до 50, от 1 до 45, от 1 до 40, 2 до 35, 3 до 30, от 1 до 15, от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 6, 1, 2, 3, 4 или 5;

k равен от 1 до 100, от 1 до 75, от 1 до 60, от 1 до 55, от 1 до 50, от 1 до 45, от 1 до 40, 2 до 35, 3 до 30, от 1 до 15, от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 6, 1, 2, 3, 4 или 5; предпочтительно, k равен 1, 2, 3, 4 или 5;

m' равен от 1 до 100, от 1 до 75, от 1 до 60, от 1 до 55, от 1 до 50, от 1 до 45, от 1 до 40, 2 до 35, 3 до 30, от 1 до 15, от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 6, 1, 2, 3, 4 или 5;

n равен от 1 до 100, от 1 до 75, от 1 до 60, от 1 до 55, от 1 до 50, от 1 до 45, от 1 до 40, 2 до 35, 3 до 30, от 1 до 15, от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 6, 1, 2, 3, 4 или 5;

X¹ является O, S или N-R, предпочтительно, O;

Y такой, как описан выше; и CON является связывающей группой (которая может быть связью), которая связывает A₁ с A_q, если присутствует в линкерной группе.

В предпочтительных аспектах, CON является связью (отсутствует), гетероциклом, включая водорастворимый гетероцикл, такой как пиперазинил или другая группа или группа, где X² независимо является O, S, NR₄, OP(O)OR, SiR₂, -CC, циклоалкилом, гетероциклилом, S(O), S(O)₂, -S(O)₂O, -OS(O)₂ или OS(O)₂O;

X³ является O, S, CHR₄, NR₄; и

R⁴ является H или C₁-C₃ алкильной группой, необязательно замещенной одной или двумя гидроксильными группами, или ее фармацевтически приемлемой солью, энантиомером или стереоизомером.

В альтернативных предпочтительных аспектах, CON является группой или амидной группой.

В другом аспекте, линкер может быть асимметричным или симметричным.

В альтернативных предпочтительных аспектах, CON является группой или амидной группой.

В альтернативных предпочтительных аспектах, линкерной группой является необязательно замещенный (поли)этиленгликоль, содержащий от 1 до около 100 единиц этиленгликоля, от около 1 до около 50 единиц этиленгликоля, от 1 до около 25 единиц этиленгликоля, от около 1 до 10 единиц этиленгликоля, от 1 до около 8 единиц этиленгликоля и от 1 до 6 единиц этиленгликоля, от 2 до 4 единиц этиленгликоля. В определенных вариантах, линкер необязательно замещен; т.е. содержит химические группы, расположенные внутри или на ПЭГ линкере. В определенном дополнительном варианте, ПЭГ линкер замещен алкилом, алкиленом, ароматической группой или арильной группой, например, фенилом, бензилом или гетероциклильной группой, или боковой цепью аминокислоты, и необязательно содержит необязательно замещенные O, N, S, P или Si атомами.

В определенных вариантах, линкер (L) выбирают из группы, включающей:

Хотя ULM группа и PTM группа (включая ULM' группу) может быть ковалентно связана с линкерной группой через любую группу, которая подходит и стабильна к химии линкера, в предпочтительных аспектах изобретения линкер независимо ковалентно связан с ULM группой и PTM группой (включая ULM' группу), предпочтительно, через амид, сложный эфир, тиоэфир, кетогруппу, карбамат (уретан) или простой эфир, каждый из которых может быть вставлен в любом месте ULM группы и PTM группы (включая ULM' группу) с получением максимального связывания ULM группы на убиквитинлигазе и PTM групп на целевом белке, который расщепляют. (Необходимо отметить, что в определенных аспектах, где PTM группой является ULM' группа, белком-мишенью для расщепления является сама убиквитинлигаза). В определенных предпочтительных аспектах, линкер может быть связан с необязательно замещенным алкилом, алкиленом, алкеновой или алкиновой группой, арильной группой или гетероциклической группой на ULM и/или PTM группах.

Типовые структуры с сайтами для линкеров

В дополнительном варианте, особенно предпочтительные соединения в соответствии с данным изобретением могут быть идентифицированы согласно любой или нескольким из химических структур, показанных на фигуре 19:

Где любой или несколько из R_1PC, R_2PC, R_3PC, R_4PC, R_5PC, R_6PC, R_7PC, R_8PC, R_9PC, R_10PC, R_11PC, R_12PC, R_13PC и R_14PC является группой,

где L является линкерной группой и является нацеливающим на белок фрагментом, или

их фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф.

В предпочтительных вариантах не более двух R_1PC, R_2PC, R_3PC, R_4PC, R_5PC, R_6PC, R_7PC, R_8PC, R_9PC, R_10PC, R_11PC, R_12PC, R_13PC и R_14PC являются группой и другие группы R_1PC, R_2PC, R_3PC, R_4PC, R_5PC, R_6PC, R_7PC, R_8PC, R_9PC, R_10PC, R_11PC, R_12PC, R_13PC и R_14PC независимо являются H или CH₃ группой, часто H.

Определенные предпочтительные варианты относятся к ULM соединениям химической структуры:

где R_7PC и R_10PC каждый независимо является -[L-PTM] группой или H; или

их фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру, сольвату или полиморфу. Предпочтительно, любой из R_7PC или R_10PC является -[L-PTM] группой и другой является R_7PC или R_10PC является H.

В других предпочтительных вариантах, соединение имеет химическую структуру:

где R_7PC, R_11PC, R_12PC, R_13PC и R_14PC каждый независимо является -[L-PTM] группой или H; или

его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф. Предпочтительно, один из R_7PC, R_11PC, R_12PC, R_13PC и R_14PC является -[L-PTM] группой и другие группы являются H, или

его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф.

В других предпочтительных вариантах, соединение имеет химическую структуру:

где R_4PC, R_7PC, R_11PC, R_12PC, R_13PC и R_14PC каждый независимо является -[L-PTM] группой или H; или

его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф. Предпочтительно, любой из R_4PC, R_7PC или один из R_11PC, R_12PC, R_13PC и R_14PC является -[L-PTM] группой и другие группы являются H; или

его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф.

В других вариантах, ULM соединение имеет химическую структуру:

где R_3PC, R_7PC, R_11PC, R_12PC, R_13PC и R_14PC каждый независимо является -[L-PTM] группой или H; или

его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф. Предпочтительно, один из R_3PC, R_7PC, R_11PC, R_12PC, R_13PC и R_14PC является -[L-PTM] группой и другие группы являются H; или

его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф.

В других предпочтительных вариантах, соединение имеет химическую структуру:

где R_7PC и R_9PC каждый независимо является -[L-PTM] группой или H; или

его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф. Предпочтительно, один из R_7PC и R_9PC является -[L-PTM] группой и другая группа является H; или

его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф.

В указанных выше вариантах линкерной группой может быть любая линкерная группа, описанная выше, ниже, предпочтительно, полиэтиленгликолевая группа, варьирующаяся в размере от около 1 до около 12 единиц этиленгликоля, от 1 до около 10 единиц этиленгликоля, от около 2 до около 6 единиц этиленгликоля, от около 2 до 5 единиц этиленгликоля, от около 2 до 4 единиц этиленгликоля.

Типовые PTM.

В других аспектах изобретения PTM группой является группа, которая связывается с белками-мишенями. Цели PTM группы многочисленны и их выбирают из белков, которые экспрессируются в клетках, таких, которые, по меньшей мере, являются частью последовательностей, найденных в клетках, и могут связываться с PTM группой. Термин ʺбелокʺ включает олигопептидные и полипептидные последовательность достаточной длины, позволяющей связывать PTM группу в соответствии с данным изобретением. Любой белок в эукариотной системе или микробной системе, включая вирус, бактерии или грибы, является целью для убиквитинирования, медиированного соединениями в соответствии с данным изобретением. Предпочтительно, белком-мишенью является эукариотный белок. В определенных аспектах, фрагментом, связывающим белок, является галогеналкан (предпочтительно, C₁-C₁₀ алкильная группа, которая замещена, по меньшей мере, одной галогруппой, предпочтительно, галогруппой на дальнем конце алкильной группы (т.е. далеко от линкера или ULM группы), которая может ковалентно связываться с ферментом дегалогеназой у пациента или в диагностическом исследовании.

PTM группы в соответствии с данным изобретением включают, например, любые фрагменты, которые связываются с белком специфически (связывается с белком-мишенью) и включает следующие не ограничивающие примеры низкомолекулярных фрагментов, направленно воздействующих на белки: ингибиторы Hsp90, ингибиторы киназы, ингибиторы MDM2, соединения, направленно вохжействующие на человеческие BET бромодомен-содержащие белки, ингибиторы HDAC, ингибиторы человеческой лизинметилтрансферазы, ингибиторы ангиогенеза, иммунодепрессивные соединения и соединения, нацеленные на арилуглеводородный рецептор (АУР), среди прочих. Описанные ниже композиции представляют некоторые члены этих десяти типов низкомолекулярных фрагментов, связывающих белки-мишени. Такие низкомолекулярные фрагменты, связывающие белки-мишени, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы этих композиций, а также другие маленькие молекулы, которые могут быть нацелены на белки-мишени. Такие связывающие фрагменты соединены с фрагментом, связывающим убиквитинлигазу, предпочтительно, через линкер для размещения белка-мишени (с которым связан фрагмент белок-мишень) рядом с убиквитинлигазой для убиквитинирования и расщепления.

Любой белок, который может быть связан с фрагментом, направленно воздействующим на белок, или PTM группой и подвергаться воздействию или расщепляться убиквитинлигазой, является белком-мишенью в соответствии с данным изобретением. В общем, белки-мишени могут включать, например, структурные белки, рецепторы, ферменты, белки поверхности клетки, белки, имеющие отношение к интегрированной функции клетки, включая белки, вовлеченные в каталитическую активность, активность ароматазы, двигательную активность, активность геликазы, метаболические процессы (анаболизм и катаболизм), антиокислительную активность, протеолиз, биосинтез, белки с киназной активностью, активность оксидоредуктазы, активность трансферазы, активность гидролазы, активность лиазы, активность изомеразы, активность лигазы, активность ферментного регулятора, активность переносчика сигнала, активность структурной молекулы, связывающую активность (белок, жир, углевод), активность рецептора, подвижность клетки, слияние мембраны, клеточную коммуникацию, регулирование биологических процессов, развитие, дифференциацию клетки, ответ на стимулы, поведенческие белки, белки адгезии клеток, белки, вовлеченные в смерть клеток, белки, вовлеченные в транспорт (включая активность белка-транспортера, ядерный транспорт, активность транспортера ионов, активность транспортера канала, активность носителя, активность пермеазы, активность секреции, активность транспортера электрона, патогенез, активность регулятора шаперона, активность связывания нуклеиновой кислоты, активность регулятора транскрипции, активность внеклеточной организации и биогенеза, активность регулятора трансляции. Белки-мишени могут включать белки из эукариотов и прокариотов, включая человека для лекарственной терапии, других животных, включая домашних животных, микробов для определения целей для антибиотиков и других противомикробных и растений и даже вирусов, среди прочих.

В других вариантах, PTM группой является галогеналкильная группа, где указанная алкильная группа, в общем, варьируется размером от около 1 или 2 углеродов до около 12 углеродов в длину, часто от около 2 до 10 углеродов в длину, часто от около 3 углеродов до около 8 углеродов в длину, более часто, от около 4 углеродов до около 6 углеродов в длину. Галогеналкильными группами обычно являются линейные алкильные группы (хотя также могут применяться разветвленные алкильные группы) и они имеют на конце, по меньшей мере, одну галогеновую группу, предпочтительно, одинарную галогеновую группу, часто, одинарную хлоридную группу. Галогеналкильные PTM группы для применения в соответствии с данным изобретением, предпочтительно, представлены химической структурой -(CH₂)_v-галоген, где v является любым целым числом от 2 до около 12, часто, от около 3 до около 8, более часто, от около 4 до около 6. Галогеном может быть любой галоген, но, предпочтительно, Cl или Br, более часто Cl.

В других вариантах, PTM группой является группа, где w равен от 0 до 3, предпочтительно, 1 или 2. Эта группа связывается селективно с рецепторами эстрогена и ее применяют для лечения заболеваний, которые модулированы через рецепторы эстрогена и, в частности, раков, таких как рак молочной железы, рак эндометрия, рак яичников и рак матки, среди прочих.

Данное изобретение может применяться для лечения множества заболеваний и/или состояний, включая любое заболевание и/или состояние, при котором белки дисрегулированы, и где пациент получит пользу от расщепления белков.

В другом аспекте, данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество соединения, представленного выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой или наполнителем и, необязательно, дополнительным биоактивным агентом.

В альтернативных аспектах, данное изобретение относится к способу лечения заболевания через расщепление белка или полипептида, через который заболевание или состояние модулируется, включающему введение указанному пациенту или субъекту эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения, как описано выше, необязательно в сочетании с дополнительным биоактивным агентом. Способ в соответствии с данным изобретением может применяться для лечения большого количества заболеваний или состояний, включая рак, через введение эффективного количества, по меньшей мере, одного описанного здесь соединения.

Фрагменты, направленно воздействующие на белок, в соответствии с данным изобретением включают, например, ингибиторы галогеналкангалогеназы, ингибиторы Hsp90, ингибиторы киназы, ингибиторы MDM2, соединения, направленно воздействуюище на человеческие BET бромодомен-содержащие белки, ингибиторы HDAC, ингибиторы человеческой лизинметилтрансферазы, ингибиторы ангиогенеза, иммунодепрессивные соединения и соединения, нацеленные на арилуглеводородный рецептор (АУР). Описанные ниже композиции представляют некоторые из членов таких типов низкомолекулярных фрагментов, связывающих белок-мишень. Такие фрагменты, связывающие белок-мишень, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы этих композиций, а также другие маленькие молекулы, которые могут направленно воздействовать на белок, представляющий интерес. Приведенные ниже ссылки включены сюда посредством ссылок полностью.

Ингибиторы белка теплового шока 90 (HSP90):

Ингибиторы HSP90 в данном описании включают, но не ограничены ими:

Ингибиторы HSP90, идентифицированные у Vallee, et al., "Tricyclic Series of Heat Shock Protein 90 (HSP90) Inhibitors Part I: Discovery of Tricyclic Imidazo[4,5-C]Pyridines as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone (2011) J.Med.Chem. 54: 7206, включая

YKB

N-[4-(3Н-ИМИДАЗО[4,5-C]ПИРИДИН-2-ИЛ)-9Н-ФЛУОРЕН-9-ИЛ]СУКЦИНАМИД

Полученный, где линкерная группа L или группа присоединена через концевую амидную группу;

2. Ингибитор HSP90 p54 (дериватизированный):

р54

8-[(2,4-диметилфенил)сульфанил]-3-пент-4-ин-1-ил-3Н-пурин-6-амин

Где линкерная группа L или группа присоединена через концевую ацетиленовую группу;

3. Ингибиторы HSP90 (модифицированные) идентифицированные у Brough, et al., "4,5-Diarylizoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer", J.MED.CHEM. vol: 51, pag:196 (2008), включая соединение 2GJ (5-[2,4-ДИГИДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЭТИЛ)ФЕНИЛ]-N-ЭТИЛ-4-[4-(МОРФОЛИН-4-ИЛМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИЗОКСАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИД), имеющий структуру:

Дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена через амидную группу (на амине или на алкильной группе амина;

4. Ингибиторы HSP90 (модифицированные), идентифицированные у Wright, et al., Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding to HSP90 Isoforms, Chem Biol. 2004 Jun;11(6):775-85, включая ингибитор HSP90 PU3, имеющий структуру:

Где линкерная группа L или присоединена через бутильную группу; и

5. Ингибитор HSP90 Гелданамицин ((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-гидрокси-8,14,19-триметокси-4,10,12,16-тетраметил-3,20,22-триоксо-2-азабицикло[16.3.1] (дериватизированный) или любое из его производных (например, 17-алкиламино-17-дезметоксигелданамицин ("17-AAG") или 17-(2-диметиламиноэтил)амино-17-дезметоксигелданамицин ("17-DMAG")) (дериватизированный, где линкерная группа L или a группа присоединена через амидную группу).

II. Ингибиторы киназы и фосфатазы:

Ингибиторы киназы в данном описании включают, но не ограничены ими:

Ингибитор тирозинкиназы производное Эрлотиниба

Где является линкерной группой L или группой, присоединенной через простую эфирную группу;

2. Ингибитор киназы Сунитаниб (дериватизированный):

(Дериватизированный, где R является линкерной группой L или группой, присоединенной к пиррольной части);

3. Ингибитор киназы Сорафениб (дериватизированный)

(Дериватизированный, где R является линкерной группой L или группой, присоединенной к фенильной части);

4. Ингибитор киназы Дезатиниб (дериватизированный)

(Дериватизированный, где R является линкерной группой L или , присоединенной к пиримидину);

Ингибитор киназы Лапатиниб (дериватизированный)

Дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена через концевой метил сульфонилметильной группы;

Ингибитор киназы U09-CX-5279 (дериватизированный)

Дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена через амин (анилин), карбоновую кислоту или амин альфа к циклопропильной группе, или циклопропильную группу;

7. Инигибторы киназы, идентифицированные у Millan, et al., Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, J.MED.CHEM. vol:54, pag:7797 (2011), включая ингибиторы киназы Y1W и Y1X (дериватизированные), имеющие структуры:

1-этил-3-(2-{[3-(1-метилэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил]сульфанил}бензил)мочевина

Дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена, предпочтительно, через пропильную группу;

1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-{[3-(1-метилэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил]сульфанил}бензил)мочевина

Дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена, предпочтительно, либо через пропильную группу, либо через бутильную группу;

8. Ингибиторы киназы, идентифицированные у Schenkel, et al., Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2 Inhibitors J. Med. Chem., 2011, 54 (24), pp 8440-8450, включая соединения 6TP и 0TP (дериватизированные), имеющие структуры:

4-амино-2-[4-(трет-бутилсульфамоил)фенил]-N-метилтиено[3,2-c]пиридин-7-карбоксамид

Тианопиридин 19

Дериватизированные, где линкерная группа L или группа присоединена, предпочтительно, через концевую связь метиильной группы к амидной части;

0ТР

4-амино-N-метил-2-[4-(морфолин-4-ил)фенил]тиено[3,2-c]пиридин-7-карбоксамид

Тиенопиридин 8

Дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена, предпочтительно, через концевую связь метильной группы к амидной части;

9. Ингибиторы киназы, идентифицированные у Van Eis, et al., "2,6-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymesʺ, Biorg. Med. Chem. Lett.2011 Dec 15;21(24):7367-72, включая ингибитор киназы 07U, имеющий структуру:

2-метил-N~1~-[3-(пиридин-4-ил)-2,6-нафтиридин-1-ил]пропан-1,2-диамин

Дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена, предпочтительно, через вторичный амин или концевую аминогруппу;

10. Ингибиторы киназы, идентифицированные у Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011), включая ингибитор киназы YCF, имеющий структуру:

Дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена, предпочтительно, через простой эфир концевых гидроксильных групп;

11. Ингибиторы киназы, идентифицированные у Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011), включая ингибиторы киназы XK9 и NXP (дериватизированные), имеющие структуры:

N-{4-[(1Е)-N-(N-гидроксикарбамимидоил)этангидразоноил]фенил}-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксамид

NXP

N-{4-[(1Е)-N-карбамимидоилэтангидразоноил]фенил}-1Н-индол-3-карбоксамид

Дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена, предпочтительно, через концевую гидроксильную группу (XK9) или гидразоновую группу (NXP);

12. Ингибитор киназы Афатиниб (дериватизированный) (N-[4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-7-[[(3S)-тетрагидро-3-фуранил]окси]-6-хиназолинил]-4(диметиламино)-2-бутенамид) (дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена, предпочтительно, через алифатическую аминовую группу);

13. Ингибитор киназы Фостаматиниб (дериватизированный) (гексагидрат динатрийфосфата [6-({5-фтор-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]пиримидин-4-ил}амино)-2,2-диметил-3-оксо-2,3-дигидро-4H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-4-ил]метила) (дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена, предпочтительно, через метоксигруппу);

14. Ингибитор киназы Гефитиниб (дериватизированный) (N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин) (дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена, предпочтительно, через метокси или простую эфирную группу);

15. Ингибитор киназы Ленватиниб (дериватизированный) (4-[3-хлор-4-(циклопропилкарбамоиламино)фенокси]-7-метоксихинолин-6-карбоксамид) (дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена, предпочтительно, через циклопропильную группу);

16. Ингибитор киназы Вандетаниб (дериватизированный) (N-(4-бром-2-фторфенил)-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хиназолин-4-амин) (дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена предпочтительно, через метокси или гидроксильную группу); и

17. Ингибитор киназы Вемурафениб (дериватизированный) ({3-[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты)

(дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена, предпочтительно, через сульфонилпропильную группу);

18. Ингибитор киназы Глеевек (дериватизированный):

(Дериватизированный, где R в качестве линкерной группы L или группы присоединен, предпочтительно, через амидную группу или через анилинаминовую группу);

Ингибитор киназы Пазопаниб (дериватизированный) (ингибитор РФРЭС3):

(Дериватизированный, где R является линкерной группой L или группой, предпочтительно, присоединенной к фенильной части или через анилинаминовую группу);

Ингибитор киназы AT-9283 (дериватизированный) ингибитор аврора-киназы

(где R является линкерной группой L или группой, присоединенной, предпочтительно, к фенильной части);

Ингибитор киназы TAE684 (дериватизированный) ингибитор ALK

(где R является линкерной группой L или группой, присоединенной, предпочтительно, к фенильной части);

Ингибитор киназы Нилотаниб (дериватизированный) ингибитор Abl:

(Дериватизированный, где R является линкерной группой L или группой, присоединенной, предпочтительно, к фенильной части или анилинаминовой группе);

27. Ингибитор киназы NVP-BSK805 (дериватизированный) ингибитор JAK2

(Дериватизированный, где R является линкерной группой L или группой, присоединенной к фенильной части или диазольной группе);

28. Ингибитор киназы Кризотиниб, дериватизированный ингибитор Alk

(Дериватизированный, где R является линкерной группой L или группой, присоединенной к фенильной части или диазольной группе);

29. Ингибитор киназы JNJ FMS (дериватизированный) ингибитор

(Дериватизированный, где R является линкерной группой L или группой, присоединенной, предпочтительно, к фенильной части);

Ингибитор киназы Форетиниб (дериватизированный) ингибитор Met

(Дериватизированный, где R является линкерной группой L или группой, присоединенной к фенильной части или гидроксильной или простой эфирной группе на хинолиновой части);

31. Аллостерический ингибитор протеинтирозинфосфатазы PTP1B (дериватизированный):

Дериватизированный, где линкерная группа L или группа, предпочтительно, присоединена на R, как указано.

Ингибитор SHP-2 домена тирозинфосфатазы (дериватизированный):

Дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена, предпочтительно, на R.

Ингибитор (дериватизированный) BRAF (BRAF^V600E)/MEK:

Дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена, предпочтительно, на R.

34. Ингибитор (дериватизированный) тирозинкиназы ABL

(Дериватизированный, где ʺRʺ означает место присоединения линкерной группы L или группы на пиперазиновой части).

III. Ингибиторы MDM2:

Ингибиторы MDM2 в данном описании включают, но не ограничены ими:

1. Ингибиторы MDM2, идентифицированные у Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004) и Schneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908, включая (или дополнительно) соединения нутлин-3, нутлин-2 и нутлин-1 (дериватизированный) как описано ниже, а также все их производные и аналоги:

(Дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена, предпочтительно, на метоксигруппе или в качестве гидроксильной группы)

(Дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена, предпочтительно, на метоксигруппе или гидроксильной группе);

(Дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена через метоксигруппу или в качестве гидроксильной группы); и

Транс-4-йод-4'-боранил-халькон

(Дериватизированный, где линкерная группа L или линкерная групп L или группа присоединена линкерная группа L или группа присоединена группа присоединена через гидроксигруппу);

IV. Соединения, направленно воздействующие на человеческие BET бромодомен-содержащие белки:

Соединения, направленно воздействующие на человеческие BET бромодомен-содержащие белки включают, но не ограничены ими, соединения, связанные с мишенями, как описано ниже, где ʺRʺ означает место для присоединения линкерной группы L или группы, например:

1.

JQ1, Filippakopoulos et al. Selective inhibition of BET bromodomains. Nature (2010)

2.

I-BET, Nicodeme et al. Supression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic. Nature (2010). Chung et al. Discovery and Characterization of Small Molecule Inhibitors of the BET Family Bromodomains. J. Med Chem. (2011).

3.

Hewings et al. 3,5-Dimethylisoxazoles Act as Acetyl-lysine Bromodomain Ligands. J. Med. Chem. (2011) 54 6761.

4.

I-BET151, Dawson et al. Inhibition of BET Recruitment to Chromatin as an Efective Treatment for MLL-fusion Leukemia. Nature (2011).

(где R, в каждом случае, означает место присоединения, например, линкерной группы L или -(L-ULM) группы).

V. Ингибиторы HDAC:

Ингибиторы HDAC (дериватизированные) включают, но не ограничены ими:

1.

Finnin, M.S. et al. Structures of a histone deacetylase homologue bound to the TSA and SAHA inhibitors. Nature 401, 188-193 (1999).

(Дериватизированный, где ʺRʺ означает место присоединения линкерной группы L или группы); и

2. Соединения, определенные формулой (I) из PCT WO0222577 (ʺИНГИБИТОРЫ ДЕАЦЕТИЛАЗЫʺ) (Дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена через гидроксильную группу);

VI. Ингибиторы человеческой лизинметилтрансферазы:

Ингибиторы человеческой лизинметилтрансферазы включают, но не ограничены ими:

1.

Chang et al. Structural basis for G9a-like protein lysine methyltransferase inhibition by BIX-01294. Nat Struct Mol Biol (2009) vol. 16(3) pp. 312-7

(Дериватизированный, где ʺRʺ означает место присоединения линкерной группы L или группы);

2.

Liu F, Chen X, Allali-Hassani A, et al. Discovery of a 2,4-diamino-7-aminoalkoxyquinazoline as a potent and selective inhibitor of histone lysine methyltransferase G9a. J Med Chem

(Дериватизированный, где ʺRʺ означает потенциальное место присоединения линкерной группы L или группы);

3. Азацитидин (дериватизированный) (4-амино-1-β-D-рибофуранозил-1,3,5-триазин-2(1H)-он) (дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена через гидрокси или аминогруппы); и

4. Децитабин (дериватизированный) (4-амино-1-(2-деокси-b-D-эритропентофуранозил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он) (дериватизированный, где линкерная группа L или группа присоединена через простую эфирную или гидроксигруппы или на аминогруппе).

VII. Ингибиторы ангиогенеза:

Ингибиторы ангиогенеза включают, но не ограничены ими:

1. GA-1 (дериватизированный) и его производные и аналоги, имеющие структуры и связывающиеся с линкерами как описано у Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec;2(12):1350-8;

2. Эстрадиол (дериватизированный), который может быть связан с линкерной группой L или группой, как описано у Rodriguez-Gonzalez, et al., Targeting steroid hormone receptors for ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer, Oncogene (2008) 27, 7201-7211;

3. Эстрадиол, тестостерон (дериватизированный) и родственные производные, включая, но не ограничиваясь ими, DHT и его производные и аналоги, имеющие структуры и связывающиеся с линкерной группой L или группой как описано у Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec; 2(12):1350-8; и

4. Овалицин, фумагиллин (дериватизированный) и их производные и аналоги, имеющие структуры и связывающиеся с линкерной группой L или группой, как описано у Sakamoto, et al., Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Jul 17;98(15):8554-9 и патенте США № 7,208,157.

VIII. Иммунодепрессивные соединения:

Иммунодепрессивные соединения включают, но не ограничены ими:

1. AP21998 (дериватизированный), имеющий структуру и связывающийся с линкерной группой L или группе как описано у Schneekloth, et al., Chemical Genetic Control of Protein Levels: Selective in Vivo Targeted Degradation, J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 3748-3754;

2. Глюкокортикоиды (например, гидрокортизон, преднизон, преднизолон и метилпреднизолон) (дериватизированный, где линкерная группа L или группа должна быть связана, например, с любым из гидроксилов) и дипропионат беклометазона (дериватизированный, где линкерная группа или связана, например, с пропионатом);

3. Метотрексат (дериватизированный, где линкерная группа или группа может быть связана, например, с любым из концевых гидроксилов);

4. Циклоспорин (дериватизированный, где линкерная группа или группа может быть связана, например, на любой из бутильных групп);

5. Такролимус (FK-506) и рапамицин (дериватизированный, где линкерная группа L или группа может быть связана, например, на одной из метоксигрупп); и

6. Актиномицины (дериватизированные, где линкерная группа L или группа может быть связана, например, на одной из изопропильных групп).

IX. Соединения, направленно воздействующие на арилуглеводородный рецептор (АУР):

Соединения, направленно воздействующие на арилуглеводородный рецептор (АУР), включают, но не ограничены ими:

1. Апигенин (дериватизированный так, чтобы связываться с линкерной группой L или группой, как показано у Lee, et al., Targeted Degradation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by the PROTAC Approach: A Useful Chemical Genetic Tool, ChemBioChem Volume 8, Issue 17, pages 2058-2062, November 23, 2007); b

2. SR1 и LGC006 (дериватизированный так, что линкерная группа L или связана), описанные в Boitano, et al., Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the Expansion of Human Hematopoietic Stem Cells, Science 10 September 2010: Vol. 329 no. 5997 pp. 1345-1348.

X. Соединения, направленно воздействующие на RAF рецептор (киназу):

PLX4032

(Дериватизированный, где ʺRʺ означает место для присоединения линкерной группы L или группы).

XI. Соединения, направленно воздействуюшие на FKBP

(Дериватизированный, где ʺRʺ означает место присоединения линкерной группы L или группы).

XII. Соединения, направленное воздействующие на андрогеновый рецептор (АР)

1. RU59063 лиганд (дериватизированный) андрогенового рецептора

(Дериватизированный, где ʺRʺ означает место присоединения линкерной группы L или группы).

2. SARM лиганд (дериватизированный) андрогенового рецептора

(Дериватизированный, где ʺRʺ означает место присоединения линкерной группы L или группы).

3. Лиганд андрогенового рецептора DHT (дериватизированный)

(Дериватизированный, где ʺRʺ означает место присоединения линкерной группы L или группы).

MDV3100-подобный лиганд (дериватизированный)

где R означает линкерную группу L или группу;

ARN-509-подобный лиганд (дериватизированный)

где R означает линкерную группу L или группу;

Гексагидробензизоксазолы

где R означает линкерную группу L или группу;

Тетраметилциклобутаны

где R означает линкерную группу L или группу;

XIII. Соединения, направленно воздействующие на эстрогеновый рецептор (ЭР) ICI-182780

1. Лиганд эстрогенового рецептора

(Дериватизированный, где ʺRʺ означает место присоединения линкерной группы L или группы).

Соединения, направленное воздействующие на рецептор тироидного гормона (РТГ)

Лиганд рецептора тироидного гормона (дериватизированный)

(Дериватизированный, где ʺRʺ означает место присоединения линкерной группы L или группы и MOMO означает метоксиметоксигруппу).

XV. Соединения, направленно воздействующие на ВИЧ протеазу

Ингибитор ВИЧ протеазы (дериватизированный)

(Дериватизированный, где ʺRʺ означает место присоединения линкерной группы L или группы). См. J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538.

Ингибитор ВИЧ протеазы

(Дериватизированный, где ʺRʺ означает потенциальное место присоединения линкерной группы L или группы). См. J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538.

XVI. Соединения, направленно воздействующие на ВИЧ интегразу

Ингибитор ВИЧ интегразы (дериватизированный)

(Дериватизированный, где ʺRʺ означает место присоединения линкерной группы L или группы). См. J. Med. Chem. 2010, 53, 6466.

2. Ингибитор ВИЧ интегразы (дериватизированный)

(Дериватизированный, где ʺRʺ означает место присоединения линкерной группы L или группы). См. J. Med. Chem. 2010, 53, 6466.

XVII. Соединения, направленно воздействующие на ВГС протеазу

Ингибиторы ВГС протеазы (дериватизированные)

(Дериватизированный, где ʺRʺ означает место присоединения линкерной группы L или группы).

XVIII. Соединения, направленно воздействующие на Ацилпротеинтиоэстеразу-1 и -2 (APT1 и APT2)

Ингибитор APT1 и APT2 (дериватизированный)

(Дериватизированный, где ʺRʺ означает место присоединения линкерной группы L или группы). См. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9838 -9842, где

L является линкерной группой, как описано здесь, и указанной ULM группой, как описано здесь, такой, что связывает ULM группу с PTM группой, как описано здесь.

Термин ʺбелок-мишеньʺ применяется для описания белка или полипептида, который является целью для связывания с соединением в соответствии с данным изобретением и расщепления убиквитинлигазой. Такие низкомолекулярные группы, связывающие белки-мишени, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы этих композиций, а также другие маленькие молекулы, которые могут направленно воздействовать на белок-мишень. Такие связывающие группы связаны с ULM группами через линкерные группы L.

Фармацевтические композиции

В дополнительном аспекте, в описании представлены терапевтические или фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество, по меньшейменьшей мере, одного из описанных здесь соединений, одного ULM, по меньшейменьшей мере, одного PROTAC и их сочетания. Фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество, по меньшей мере, одного бифункционального соединения в соответствии с данным изобретением и, необязательно, одного или более из описанных здесь других соединений, все в эффективных количествах, в сочетании с фармацевтически эффективным количеством носителя, добавки или наполнителя, представляют еще один аспект описания.

В определенных вариантах, композиции содержат фармацевтически приемлемые соли, в частности, кислотно- или основно-аддитивные соли соединений, как описано здесь. Кислоты, которые применяют для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей указанных выше основных соединений, включают такие, которые образуют не токсичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [т.е. 1,1'-метиленбис-(2-гидрокси-3-нафтоат)], среди прочих.

Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли также могут применяться для получения фармацевтически приемлемых солей соединений или производных. Химические основания, которые могут применяться для получения фармацевтически приемлемых основных солей соединений, которые являются кислыми по природе, включают такие, которые образуют не токсичные основные соли с такими соединениями. Такие не токсичные основанные соли включают, но не ограничены ими, соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочного металла (например, калия и натрия) и катионы щелочноземельного металла (например, кальция, цинка и магния), аддитивные соли аммония и водорастворимого амина, такие как N-метилглюкамин-(меглумин) и низший алканоламмоний, и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов, среди прочих.

Описанные здесь соединения в определенных вариантах могут вводиться одной или несколькими единичными дозами пероральным, парентеральным или местным путем. Введение активного соединения может варьироваться от непрерывного (внутривенное вливание) до нескольких пероральных введений в сутки (например, Ч.Р.С.), и может включать пероральное, местное, парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, чрезкожное (которое может включать агент для улучшения проникновения), буккальное, подъязычное введение и суппозитории, среди прочих путей введения. Пероральные таблетки с энтеросолюбильной оболочкой также могут применяться для улучшения биодоступности соединений при пеоральном пути введения. Наиболее эффективная лекарственная форма будет зависеть от фармакокинетики конкретного выбранного агента и от тяжести заболевания у пациента. Также может применяться введение соединений в соответствии с данным изобретением в виде спреев, распылений или аэрозолей для интраназального, интратрахеального или легочного введения. Поэтому данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением, необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой или наполнителем. Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться в формах для немедленного выделения, промежуточного выделения или замедленного или контролируемого выделения. Формы с замедленным или контролируемым выделением, предпочтительно, вводят перорально, но также в виде суппозиториев и чрезкожных или других местных форм. Внутримышечные инъекции в форме липосом также могут применяться для контроля или замедления выделения соединения в месте ввода.

Композиции в соответствии с данным изобретением могут быть составлены обычным образом с применением одного или более фармацевтически приемлемых носителей, и также могут вводиться в композициях с контролируемым выделением. Фармацевтически приемлемые носители, которые могут применяться в этих фармацевтических композициях, включают, но не ограничены ими, ионообменники, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как альбумин человеческой сыворотки, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат проламина, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидную двуокись кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиакрилаты, воски, блоксополимеры полиэтилена-полиоксипропилена, пропиленгликоль и ланолин.

Описанные здесь композиции могут вводиться перорально, парентерально, ингаляцией, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин "парентерально" в данном описании включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, внутригрудинные, подоболочечные, внутрипеченочные, внутриочаговые и внутричерепные инъекции или вливания. Предпочтительно, композиции водят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно.

Стерильные формы для инъекций описанных композиций могут быть водными или масляными суспензиями. Эти суспензии могут быть составлены по методикам, известным в данной области техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильным препаратом для инъекций также может быть стерильный раствор или суспензия для инъекций в не токсичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиола. В качестве приемлемых носителей и растворителей могут применяться вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, и их глицеридные производные применяют для получения инъекций в качестве натуральных фармацевтически приемлемых масел, таких как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Такие масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепный спиртовой разбавитель или дисперсант, такой как Ph. Helv или подобный спирт.

Описанные здесь фармацевтические композиции могут вводиться перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В таблетках для перорального введения применяемые носители обычно включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в виде капсул, применяемые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Если для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании также могут быть добавлены определенные подсластители, вкусовые добавки или красители.

Альтернативно, описанные здесь фармацевтические композиции могут вводиться в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены смешиванием агента с подходящим не раздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, поэтому, плавится в прямой кишке с выделением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Описанные здесь фармацевтические композиции также могут вводиться местно. Подходящие местные композиции легко получают для каждой из этих областей или органов. Местное введение в нижний кишечный тракт может проводиться в виде ректальных суппозиториев (см. выше) или в виде подходящей клизмы. Также могут применяться приемлемые для местного введения чрезкожные пластыри.

Для местного введения фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящей мази, содержащей активный ингредиент, суспендированный или растворенный в одном или более носителях. Носители для местного введения соединений в соответствии с данным изобретением включают, но не ограничены ими, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, соединение полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду. В определенных предпочтительных аспектах соединения могут быть заключены в стент, который хирургически имплантируют пациенту для ингибирования или снижения вероятности окклюзии, возникающей в стенте, у пациента.

Альтернативно, фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активный ингредиент, суспендированный или растворенный в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничены ими, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

Для офтальмологического применения, фармацевтические композиции могут быть составлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом, pH скорректированном стерильном солевом растворе или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, pH скорректированном стерильном солевом растворе, с или без консерванта, такого как хлорид бензалкония. Альтернативно, для офтальмологического применения, фармацевтические композиции могут быть составлены в мази, такой как вазелин.

Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением также могут вводиться назальным аэрозолем или ингаляцией. Такие композиции получают методами, хорошо известными в области фармацевтических составов, и могут быть получены в виде растворов в солевом растворе, с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для улучшения биодоступности, фтороуглеродов и/или других обычных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.

Количество соединения в фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, которое могут объединять с носителем с получением стандартной лекарственной формы, изменяется в зависимости от хозяина и лечимого заболевания, конкретного способа введения. Предпочтительно, композиции должны быть составлены так, чтобы содержать от около 0,05 миллиграмма до около 750 миллиграммов или более, более предпочтительно, от около 1 миллиграмма до около 600 миллиграммов и даже более предпочтительно, от около 10 миллиграммов до около 500 миллиграммов активного ингредиента, отдельно или в сочетании с, по меньшейменьшей мере, одним другим соединением в соответствии с данным изобретением.

Также должно быть понятно, что определенные дозы и режим лечения для конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, скорость выведения, сочетание лекарственных средств и мнение лечащего врача и тяжесть конкретного лечимого заболевания или состояния.

Пациент или субъект, нуждающийся в лечении с применением соединений в соответствии с данным изобретением, может лечиться введением пациенту (субъекту) эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением, включая его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе, отдельно или в сочетании с другими известными агентами, стимулирующими эритропоэз, как указано здесь.

Эти соединения могут вводиться любым подходящим путем, например, перорально, парентерально, внутривенно, внутрикожно, подкожно или местно, включая чрезкожно, в жидкой, кремовой, гелевой или твердой форме или в виде аэрозоля.

Активное соединение включено в фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в количество, достаточном для доставки пациенту терапевтически эффективного количества для желаемого показания, не вызывающего серьезные токсические эффекты у лечимого пациента. Предпочтительная доза активного соединения для всех указанных здесь состояний составляет от около 10 нг/кг до 300 мг/кг, предпочтительно, от 0,1 до 100 мг/кг в сутки, более предпочтительно, от 0,5 до около 25 мг на килограмм массы тела реципиента/пациента в сутки. Типовая местная доза составляет 0,01-5% масс./масс. в подходящем носителе.

Соединение обычно вводят в любой подходящей стандартной лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ей, форму, содержащую менее 1 мг, от 1 мг до 3000 мг, предпочтительно, от 5 до 500 мг активного ингредиента на лекарственную форму. Удобной является пероральная доза около 25-250 мг.

Активный ингредиент, предпочтительно, вводят для достижения пиковых концентраций активного соединения в плазме около 0,00001-30 мМ, предпочтительно, около 0,1-30 мкМ. Это может быть достигнуто, например, внутривенной инъекцией раствора или композиции активного ингредиента, необязательно в солевом растворе или водной среде, или вводят в виде болюса активного ингредиента. Пероральное введение также подходит для получения эффективных концентраций активного агента в плазме.

Концентрация активного соединения в композиции лекарственного средства зависит от абсорбции, распределения, инактивации и скорости выведения лекарственного средства, а также от других факторов, известных специалисту в данной области техники. Также необходимо отметить, что значения доз также варьируются в зависимости от тяжести облегчаемого состояния. Также понятно, что для любого конкретного субъекта, конкретные режимы дозирования необходимо корректировать в течение времени согласно индивидуальной необходимости и профессиональному мнению персоны, вводящей или контролирующей введение композиций, представленных здесь, и что представленные здесь интервалы концентраций являются только типовыми и не ограничивают объем или практику заявленной композиции. Активный ингредиент может вводиться один раз или может быть поделен на множество меньших доз для введения в разные интервалы времени.

Пероральные композиции обычно включают инертный разбавитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для целей перорального терапевтического введения, активное соединение или его пролекарство может быть смешано с наполнителями и применяться в форме таблеток, пастилок или капсул. Фармацевтически совместимые связующие агенты и/или адъюванты могут быть включены в качестве части композиции.

Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки или подобные могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений подобной природы: связующий агент, такой как микрокристаллическая целлюлоза, трагакант или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза, диспергирующий агент, такой как альгиновая кислота, Примогель или кукурузный крахмал; смазывающий агент, такой как стеарат магния или Стеротес; глидант, такой как коллоидная двуокись кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или вкусовая добавка, такая как перечная мята, метилсалицилат или апельсин. Если стандартной лекарственной формой является капсула, она может содержать, в дополнение к указанному выше материалу, жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, стандартные лекарственные формы могут содержать различные другие материалы, которые модифицируют физическую форму лекарственной формы, например, покрытия из сахара, шеллака или энтеросолюбильных агентов.

Активное соединение или его фармацевтически приемлемая соль может вводиться в виде компонента эликсира, суспензии, сиропа, вафли, жевательной резинки или подобного. Сироп может содержать, в дополнение к активным соединениям, сахарозу в качестве подсластителя, и определенные консерванты, красители и вкусовые добавки.

Активное соединение или его фармацевтически приемлемые соли также могут быть смешаны с другими активными материалами, которые не ухудшают желаемое действие, или с материалами, которые дополняют желаемое действе, такими как агенты, стимулирующие эритропоэтин, включая EPO и дарбапоэтин альфа, среди прочих. В определенных предпочтительных аспектах изобретения, одно или более соединений в соответствии с данным изобретением вводят совместно с другим биоактивным агентом, таким как агент, стимулирующий эритропоэтин, или ранозаживляющий агент, включая антибиотик, как описано здесь.

Растворы или суспензии, применяемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного введения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для корректировки тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральные препараты могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или многоразовые флаконы из стекла или пластика.

При внутривенном введении предпочтительными носителями являются физиологический раствор или физиологический раствор с фосфатным буфером (ФРФБ).

В одном варианте, активные соединения получают с носителями, которые будут защищать соединение от быстрого выведения из тела, например, как в композициях с контролируемым выделением, включая имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Могут применяться биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы получения таких композиций очевидны специалистам в данной области техники.

Липосомные суспензии также могут быть фармацевтически приемлемыми носителями. Они могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США № 4,522,811 (который включен сюда в качестве ссылки полностью). Например, липосомные композиции могут быть получены растворением подходящих жиров (таких как стеароилфосфатидилэтаноламин, стеароилфосфатидилхолин, арахадоилфосфатидилхолин и холестерин) в органическом растворителе, который затем выпаривают с получением тонкой пленки высушенного жира на поверхности контейнера. Водный раствор активного соединения помещают в контейнер. Затем контейнер взбалтывают вручную для высвобождения липидного материала со сторон контейнера и для диспергирования жировых агрегатов с получением липосомной суспензии.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" применяют в данной спецификации для описания, где применимо, соли одного или более описанных соединений, которая представлена для повышения растворимости соединения в желудочном соке желудочно-кишечного тракта пациента, чтобы способствовать растворению и биодоступности соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и кислот, где применимо. Подходящие соли включают соли, полученные из щелочных металлов, таких как калий и натрий, щелочноземельных металлов, таких как кальций, магний и аммоний, среди прочих оснований и кислот, хорошо известных в области фармацевтики. Соли натрия и калия особенно предпочтительны в качестве нейтрализующих солей фосфатов в соответствии с данным изобретением.

Термин "фармацевтически приемлемое производное" применяют в спецификации для описания любого фармацевтически приемлемого пролекарства (такого как сложный эфир, амид, другие группы пролекарства), которое, при введении пациенту, дают, прямо или косвенно, данное соединение или активный метаболит данного соединения.

Терапевтические способы.

Термины ʺлечитьʺ, ʺобработкаʺ и ʺлечениеʺ и т.д. в данном описании относятся к любому действию, приносящему пользу пациенту, которому могут быть введены данные соединения, включая лечение любого заболевания или состояния, которое модулируется через белок, с которым связываются данные соединения. Заболевания или состояния, включая рак, которые могут быть лечены соединениями в соответствии с данным изобретением, указаны выше.

В другом аспекте, в описании представлен способ идентификации белка-мишени, ассоциированного с заданной функцией клетки. Способ включает инкубирование клетки с композицией из библиотеки данного изобретения; отслеживание заданной функции клетки; идентификацию композиции, которая изменяет заданную функцию клетки; идентификацию белка-мишени, который связывается с идентифицированной композицией, где белок-мишень ассоциирован с заданной функцией клетки.

В другом аспекте, в описании представлен способ идентификации белка-мишени, ассоциированного с заданной функцией клетки. Способ включает инкубирование клетки с пулом единиц из библиотеки данного изобретения; отслеживание заданной функции клетки; идентификацию полу единиц, который изменяет заданную функцию клетки; идентификацию белка-мишени, который связывается с идентифицированной композицией, где белок-мишень ассоциирован с заданной функцией клетки.

В другом аспекте, в описании представлен способ убиквитинирования/расщепления белка-мишени в клетке. Способ включает введение бифункциональной композиции, содержащей связующий фрагмент белка убиквитинового пути и специфический фрагмент, предпочтительно, связанные через линкерную часть, как описано здесь, где связующий фрагмент белка убиквитинового пути сопряжен со специфическим фрагментом, и где связующий фрагмент белка убиквитинового пути распознает белок убиквитинового пути (например, убиквитинлигазу, предпочтительно, E3 убиквитинлигазу) и специфический фрагмент распознает белок-мишень так, что расщепление белка-мишени происходит, когда белок-мишень помещают рядом с убиквитинлигазой, что дает расщепление/ингибирование действия белка-мишени и контроль уровней белка. Контроль уровней белка, предлагаемый данным изобретением, обеспечивает лечение заболевания или состояния, которые модулируются через белок-мишень понижением уровня этого белка в клетке пациента.

В другом аспекте, в описании представлен способ лечения или профилактики у пациента, нуждающегося в таковом, заболевания или состояния, модулируемого через белок, где расщепление этого белка оказывает терапевтическое действие на этого пациента, где способ включает введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением, необязательно в сочетании с другим биоактивным агентом. Заболеванием или состоянием является заболевание, вызванное микробным агентом или другим экзогенным агентом, таким как вирус, бактерия, грибы, простейшие или другие микробы, или может быть заболеванием, которое вызывается чрезмерной экспрессией белка, что приводит к заболеванию и/или состоянию.

Белки-мишени, которые могут быть связаны с фрагментом белок-мишень и расщепляться лигазой, с которой связан фрагмент, связывающий убиквитинлигазу, включают структурные белки, рецепторы, ферменты, белки поверхности клетки, белки, связанные с интегрированной функцией клетки, включая белки, связанные с каталитической активностью, активностью ароматазы, двигательной активностью, активностью геликазы, метаболическими процессами (анаболизмом и катаболизмом), антиокислительной активностью, протеолизом, биосинтезом, белками с киназной активностью, активностью оксидоредуктазы, активностью трансферазы, активностью гидролазы, активностью лиазы, активностью изомеразы, активностью лигазы, активностью ферментного регулятора, активностью трансдуктора сигнала, активностью структурной молекулы, связывающей активностью (белок, жир, углевод), рецепторной активностью, подвижностью клеток, мембранным синтезом, клеточной коммуникацией, регулированием биологических процессов, развитием, дифференциацией клеток, реакцией на стимулирование, поведенческими белками, белками неспецифической адгезии клеток, белками, вовлеченными в смерть клетки, белками, вовлеченными в транспорт (включая активность белка-переносчика, транспорт ядра, активность переносчика иона, активность переносчика канала, активность носителя, активность пермеазы, активность секреции, активность переносчика электрона, патогенезом, активностью регулятора шаперона, активностью связывания нуклеиновой кислоты, активностью регулятора транскрипции, активностью внеклеточной организации и биогенеза, активностью регулятора трансляции. Белки-мишени могут включать белки из эукариотов и прокариотов, включая микробы, вирусы, грибы и паразиты, включая человеческие микробы, вирусы, грибы и паразиты, среди прочих, в качестве целей для лекарственной терапии, других животных, включая домашних животных, микроорганизмов для определения целей для антибиотиков и других противомикробных препаратов, и растений и даже вирусов, среди прочих.

Более конкретно, множество терапевтических целей для терапии человека предоставляют белковые цели, с которыми фрагмент белок-мишень может быть связан и введен в соединения в соответствии с данным изобретением. Они включают белки, которые могут применяться для восстановления функции во множестве полигенных заболеваний, включая например, B7,1 и B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH оксидазу, BclIBax и другие партнеры в апоптозном пути, C5a рецептор, HMG-CoA редуктазу, ФДЭ V фосфодиэстеразу 5 типа, ФДЭ IV фосфодиэстеразу 4 типа, ФДЭ I, ФДЭ II, ФДЭ III, ингибитор скваленциклазы, CXCR1, CXCR2, синтазу оксида азота (NO), циклооксигеназу 1, циклооксигеназу 2, 5HT рецепторы, рецепторы допамина, G белки, т.е. Gq, рецепторы гистамина, 5-липоксигеназу, триптазу серинпротеазу, тимидилатсинтазу, пуриннуклеозидфосфорилазу, трипаносомную ГАФДГ, гликогенфосфорилазу, карбоангидразу, рецепторы хемокина, JAW STAT, RXR и подобные, ВИЧ 1 протеазу, ВИЧ 1 интегразу, грипп, нейрамимидазу, обратную транскриптазу гепатита B, натриевый канал, мультилекарственную резистентность (МЛР), белок P-гликопротеин (и БМЛР), тирозинкиназы, CD23, CD124, тирозинкиназу p56 lck, CD4, CD5, рецептор ИЛ-2, рецептор ИЛ-1, ФНО-альфаR, ICAM1, Cat+ каналы, МАСЭ, интегрин VLA-4, селектины, CD40/CD40L, невокинины и рецепторы, инозинмонофосфатдегидрогеназу, p38 MAP киназу, RaslRaflMEWERK путь, интерлейкин-1 превращающий фермент, каспазу, ВГС, NS3 протеазу, ВГС NS3 РНК геликазу, глицинамид рибонуклеотидформилтрансферазу, риновирус 3C протеазу, вирус простого герпеса-1 (ВПГ-I), протеазу, протеазу цитомегаловируса (ЦМВ), полимеразу поли (АДФ-рибозы), циклинзависимые киназы, фактор роста эндотелия сосудов, рецептор окситоцина, ингибитор микросомального транспортного белка, ингибитор транспорта желчной кислоты, ингибиторы 5 альфа редуктазы, глициновый рецептор ангиотензина 11, рецептор глицина, рецептор повторного поглощения норадреналина, рецепторы эндотелина, нейропептид Y и рецептор, рецепторы эстрогена, рецепторы андрогена, рецепторы аденозина, аденозинкиназу и АМФ деаминазу, пуринергические рецепторы (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), фарнезилтрансферазы, геранилгеранилтрансферазу, рецептор TrkA a для ФРНТ, бета-амилоид, тирозинкиназу Flk-IIKDR, рецептор витронектина, рецептор интегрина, Her-21 neu, ингибитор теломеразы, цитозольную фосфолипазу A2 и тирозинкиназу рецептора ЭФР. Дополнительные белковые цели включают, например, экдизон 20-монооксигеназу, ионный канал ГАМК-управляемого канала-переносчика ионов хлора, ацетилхолинэстеразу, белок потенциалозависимого натриевого канала, рецептор рианодина и каналы-переносчики ионов хлора. Другие белки-мишени включают ацетил-CoA карбоксилазу, аденилосукцинатсинтазу, протопорфириногеноксидазу и енолпирувилшикимат-фосфатсинтазу.

Ферменты галогеналкандегалогеназы являются другой целью специфических соединений в соответствии с данным изобретением. Соединения в соответствии с данным изобретением, которые содержат связывающие хлоралканпептид части (C₁-C₁₂, часто около C₂-C₁₀ алкилгалогруппы) могут применяться для ингибирования и/или расщепления ферментов галогеналкандегалогеназы, которые применяют в слитых белках или родственных диагностических белках, как описано в PCT/US 2012/063401, поданной 6 декабря 2011 и опубликованной как WO 2012/078559 14 июня 2012, полное содержание которой включено сюда в качестве ссылки.

Эти различные белковые цели могут применяться в скриннингах, которые идентифицируют части соединения, которые связываются с белками, и при введении части в соединения в соответствии с данным изобретением уровень активности белка может быть изменен для терапевтического конечного результата.

Термин ʺзаболевание или состояниеʺ применяют для описания любого заболевания или состояния, где имеется дисрегуляция белка (т.е. повышение количества белка, экпрессированного у пациента) и где расщепление одного или более белков у пациента может являться полезной терапией или облегчением симптомов у пациента, нуждающегося в таковом. В определенных случаях заболевание или состояние может быть лечено.

Заболевания или состояния, которые могут быть лечены с применением соединений в соответствии с данным изобретением, включают, например, астму, аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, различные виды рака, цилиопатии, волчью пасть, диабет, сердечные заболевания, гипертензию, воспалительное заболевание кишечника, умственную отсталость, расстройство настроения, ожирение, рефракционную аномалию, бесплодие, синдром Ангельмана, болезнь Канавана, глютеновую болезнь, амиотрофию Шарко-Мари-Тута, муковисцидоз, мышечную дистрофию Дюшенна, гемохроматоз, гемофилию, синдром Клайнфелтера, нейрофиброматоз, фенилкетонурию, поликистозное заболевание почек, (PKD1) или 4 (PKD2) синдром Прадера-Вилли, дрепаноцитарную анемию, болезнь Тея-Сакса, синдром Тернера.

Другие заболевания или состояния, которые могут быть лечены соединениями в соответствии с данным изобретением, включают болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (болезнь Лу Герига), нервную анорексию, тревожное расстройство, атеросклероз, расстройство гиперактивности при дефиците внимания, аутизм, биполярное расстройство, синдром хронической усталости, хроническую обструктивную болезнь легких, болезнь Крона, ишемическую болезнь сердца, деменцию, депрессию, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, эпилепсию, синдром Гийена-Барре, синдром раздраженной толстой кишки, волчанку, метаболический синдром, рассеянный склероз, инфаркт миокарда, ожирение, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, болезнь Паркинсона, псориаз, ревматоидный артрит, саркоидоз, шизофрению, инсульт, облитерирующий тромбоангиит, синдром Туретта, васкулит.

Другие заболевания или состояния, которые могут быть лечены соединениями в соответствии с данным изобретением, включают ацероплазминемию, ахондрогенез II типа, ахондроплазию, акроцефалию, болезнь Гоше 2 типа, острую интермиттирующую порфирию, болезнь Канавана, аденоматозный полипоз Коли, дефицит дегидратазы АЛЛ, дефицит аденилозукцинатлиазы, адреногенитальный синдром, адренолеодистрофию, порфирию АЛЛ-D, недостаточность дегидратазы АЛЛ, алкаптонурию, болезнь Александера, алкаптонурический охроноз, дефицит альфа-1-антитрипсина, ингибитор альфа-1-протеиназы, эмфизему, боковой амиотрофический склероз, синдром Алстрема, болезнь Александера, несовершенный амелогенез, недостаточность дегидратазы АЛЛ, болезнь Андерсона-Фабри, синдром нечувствительности к андрогенам, анемию, диффузную ангиокератому туловища, ангиоматоз сетчатки (болезнь фон Хиппель-Линдау), синдром Аперта, арахнодактилию (синдром Марфана), синдром Стиклера, дерматорексис (синдром Эверса-Данлоса # артрохалазия), атаксию-телеангиэктазию, синдром Ретта, первичную легочную гипертензию, болезнь Сандхоффа, нейрофиброматоз II типа, синдром Бира-Стивенсона, средиземноморскую лихорадку, семейную, синдром Бенджамина, бета-талассемию, двухсторонний акустический нейрофиброматоз (нейрофиброматоз II типа), тромбофилию фактора V Ляйдена, синдром Блоха-Сульцбергера (недержание пигмента), синдром Блума, X-сцепленную сидеробластическую анемию, синдром Бонневи-Ульриха (синдром Тернера), болезнь Борневилля (туберозный склероз), прионную болезнь, синдром Бирта-Хогг-Дубе, болезнь хрупких костей (несовершенный остеогенез), синдром большого пальца стопы (синдром Рубинштейна-Тайби), бронзовый диабет/бронзовый цирроз (гемохроматоз), бульбоспинальную мышечную атрофию (болезнь Кеннеди), синдром Бургера-Грутца (дефицит липопротеинлипазы), хронический гранулематоз ХГМ, кампомелическую дисплазию, дефицит биотинидазы, кардиомиопатию (синдром Нунана), синдром кошачьего крика, ВОСП (врожденное отсутствие семявыносящего протока), кардиотофациальный синдром Кэйлора (CBAVD), ЭП (эритропоэтическую уропорфирию), кистозный фиброз, врожденный гипотиреоз, хондродистрофический синдром (ахондроплазию), отоспигломегаэпифизарную дисплазию, синдром Леша-Нихана, галактоземию, синдром Элерса-Данлоса, танатофорическую дисплазию, синдром Коффин-Лоури, синдром Коккейна, (семейный аденоматозный полипоз), эритропоэтическую уропорфирию, врожденный порок сердца, метгемоглобинемию/врожденную метгемоглобинемию, ахондроплазию, Х-сцепленную сидеробластическую анемию, коллагеноз, велокардиофасциальный синдром, анемию Кули (бета-талассемию), болезнь накопления меди (болезнь Вильсона), синдром Менкеса (болезнь Менкеса), наследственную копропорфирию, синдром Коудена, краниофациальный дизартроз (синдром Кроусона), болезнь Крейтцфельдта-Якоба (прионную болезнь), синдром Коккейна, синдром Каудена, болезнь Куршманна-Баттена-Штейнерта (миотоническую дистрофию), синдром Бира-Стивенсона, первичную гипероксалурию, спондилоэпиметафизеальную дисплазию (по Струдвику), мышечную дистрофию, болезни Дюшенна и Беккера (DBMD), синдром Ушера, дегенеративные нервные заболевания, включая синдром де Груши и синдром Дежерина-Соттаса, отклонения в развитии, дистрофическую мышечную атрофию позвоночника V типа, синдром нечувствительности к андрогенам, глобоидно-клеточную лейкодистрофию (болезнь Краббе), синдром Ди Джорджа, дефицит рецептора дигидротестостерона, синдром нечувствительности к андрогенам, синдром Дауна, карликовость, эритропоэтическую протопорфирию, дефицит эритроид 5-аминолевулинатсинтетазы, эритропоэтическую порфирию, эритропоэтическую протопорфирию, эритропоэтическую уропорфирию, атаксию Фридриха, семейный рецидивирующий полисерозит, гемохроматоз, семейную сенсорную невропатию, первичную легочную гипертензию (ПЛГ), фиброзно-кистозную болезнь поджелудочной железы, синдром ломкой X-хромосомы, галактоземию, генетические нарушения головного мозга, врожденный гигантоклеточный гепатит (гемохроматоз новорожденных), синдром Гронблад-Страндберга (эластическую псевдоксантому), болезнь Гюнтера (врожденную эритропоэтическую порфирию), гемохроматоз, синдром Холлгрена, серповидноклеточную анемию, гемофилию, гепатоэритропоэтическую порфирию (ГЭП), болезнь Хиппеля-Линдау (болезнь фон Хиппеля-Линдау), болезнь Хантингтона, синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (прогерию), гиперандрогенизм, гипохондроплазию, гипохромную анемию, расстройства иммунной системы, включая синдром Х-связанного тяжелого комбинированного иммунодефицита, синдром Инсли-Астли, синдром Джексона-Вейсса, синдром Жубера, синдром Леша-Найхана, синдром Джексона-Вейсса, заболевания почек, включая гипероксалурию, синдром Клайнфелтера, дисплазию Книста, лакунарную деменцию, ахондрогенез Лангера-Салдино, атаксию-телангиэктазию, синдром Линча, синдром Линча, дефицит лизилгидроксилазы, болезнь Мачадо-Джозефа, метаболические расстройства, включая дисплазию Книста, синдром Марфана, расстройства движения, синдром Мовата-Вильсона, кистозный фиброз, синдром Менке, множественный нейрофиброматоз, синдром Нэнси-Инсли, хондродисплазию Нэнси-Суини, болезнь Ниманна-Пика, синдром Ноака (синдром Пфайфера), болезнь Ослера-Вебера-Ренду, синдром Пейтца-Егерса, поликистоз почек, полиотссальную фиброзную остеодисплазию (синдром МакКуна-Олбрайт), синдром Пейтца-Егерса, синдром Прадера-Лабхарта-Вилли, гемохроматоз, синдром первичной гиперурикемии (синдром Леша-Нихана), первичную легочную гипертензию, первичную старческую дегенеративную деменцию, прионную болезнь, прогерию (синдром Хатчинсона-Гилфорда), прогрессирующую хорею, хроническую наследственную болезнь Хантингтона (болезнь Хантингтона), прогрессирующую мышечную атрофию, спинальную мышечную атрофию, пропионовую ацидемию, протопорфирию, проксимальную миотоническую дистрофию, легочную артериальную гипертензию, ЭПК (эластическую псевдоксантому), Рб (ретинобластому), болезнь Реклингхаузена (нейрофиброматоз I типа), рецидивирующий полисерозит, нарушения сетчатки, ретинобластому, синдром Ретта, RFALS 3 типа синдром Рикера, синдром Райли-Дея, синдром Русси-Леви, тяжелую ахондроплазию с задержкой в развитии и акантокератодермией (ТАЗРАД), синдром Ли-Фраумени, синдром саркомы-молочной железы-лейкоза-надпочечников (СМЛН), туберозный склероз (туберозный склероз), SDAT, врожденная СЭД (врожденная спондилоэпифизарная дисплазия), СЭД страдвика (спондилоэпилептическая дисплазия, Страдвик), вСЭД (врожденная спондилоэпилептическая дисплазия) SEMD, болезнь Страдвика (спондилоэпиметфизеальная дисплазия, Страдвик), синдром Шпринтцена, расстройства пигментации кожи, синдром Смита-Лемли-Опитца, южноафриканскую генетическую порфирию (смешанную порфирию), детский афферентный наследственный спастический паралич, нарушения речи и коммуникации, сфинголипидоз, болезнь Тая-Сакса, спиноцеребеллярную атаксию, синдром Стиклера, удар, синдром нечувствительности к андрогенам, дефицит тетрагидробиоптерина, бета-талассемию, заболевание щитовидной железы, томакулезную невропатию (наследственную компрессионную невропатию), синдром Тревера-Коллинза, синдром тройной X (синдром тройной Х-хромасомы), трисомию 21 (синдром Дауна), трисомию X, синдром ФХЛ (болезнь фон Хиппель-Линдау), ухудшение зрения и слепоту (синдром Альстрема), болезнь Вролика, синдром Ваарденбурга, синдром Варбурга-Сьо-Фледелиуса, синдром Вайссенбахера-Зваймюллера, синдром Вольфа-Хиршхорна, периодическую болезнь Вольфа, синдром Вайссенбахера-Зваймюллера и пигментную ксеродерму, среди прочих.

Термин ʺракʺ применяют в описании в отношении патологических процессов, которые вызывают образование и рост раковых или злокачественных новообразований, т.е. аномальной ткани, которая растет при пролиферации клеток, часто быстрее, чем нормальная, и продолжает расти после стимулирования, которое инициирует прекращение нового роста. Злокачественные новообразования демонстрируют частичное или полное отсутствие структурной организации и функциональной координации с нормальной тканью и в большинстве проникают в окружающие ткани, метастазируют в несколько мест и, вероятно, рецидивируют после попыток удаления, и вызывают смерть пациента при отсутствии адекватного лечения. Типовые раки, которые могут быть лечены в соответствии с данным изобретением, отдельно или в сочетании с, по меньшейменьшей мере, одним дополнительным противораковым агентом, включают плоскоклеточный рак, базалиому, аденокарциному, печеночно-клеточные карциномы и карциномы клеток почек, рак мочевого пузыря, кишечника, груди, шейки матки, толстой кишки, пищевода, головы, почек, печени, легких, шеи, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы и желудка; лейкозы; доброкачественные и злокачественные лимфомы, особенно лимфому Беркитта и неходжкинскую лимфому; доброкачественные и злокачественные меланомы; миелопролиферативные заболевания; саркомы, включая саркому Юинга, гемангиосаркому, саркому Капоши, липосаркому, миосаркомы, периферическую нейроэпителиому, синовиальную саркому, глиомы, астроцитомы, олигодендроглиомы, эпендимомы, глиобластомы, нейробластомы, ганглионевромы, ганглиоглиомы, медуллобластомы, опухоли шишковидных клеток, менингиомы, менингеальные саркомы, нейрофибромы и шванномы; рак толстой кишки, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак матки, рак легких, рак яичников, рак яичек, рак щитовидной железы, астроцитому, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак толстой кишки, меланому; карциносаркому, болезнь Ходжкина, опухоль Вильмса и тератокарциномы. Дополнительные раки, которые могут быть лечены с применением соединений в соответствии с данным изобретением, включают, например, T-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ОЛЛ), T-клеточную лимфобластную лимфому (T-ЛЛ), периферическую T-клеточную лимфому, Т-клеточный лейкоз взрослых, Пре-B ОЛЛ, Пре-B лимфомы, крупноклеточную B-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, B-клеточный ОЛЛ, положительный к филадельфийской хромосоме ОЛЛ и положительный к филадельфийской хромосоме ХМЛ.

Термин ʺсовместное введениеʺ или ʺкомбинированная терапияʺ означает что, по меньшейменьшей мере, два соединения или композиции вводят пациенту одновременно, так, чтобы эффективные количества или концентрации каждого из двух или более соединений можно было найти у пациента в заданный момент времени. Хотя соединения в соответствии с данным изобретением могут совместно вводиться пациенту одновременно, термин включает введение двух или более агентов одновременно или в разное время, при условии, что эффективные концентрации всех совместно вводимых соединений или композиций будут найдены у пациента в заданный момент времени.

В дополнительном аспекте, в описании представлены комбинированные терапии, включающие эффективное количество описанного здесь соединения с дополнительным биоактивным агентом. Термин ʺбиоактивный агентʺ применяют для описания агента, отличного от описанного здесь соединения, который применяют в сочетании с данными соединениями в качестве агента с биологической активностью, способствующей проведению предполагаемой терапии, ингибированию и/или предотвращению/профилактике, для которых применяют данные соединения. Предпочтительные биоактивные агенты для применения в соответствии с данным изобретением включают агенты, которые обладают фармакологическим действием, подобным тому, для которого применяют или вводят данные соединения, и включают, например, противораковые агенты, противовирусные агенты, особенно агенты против ВИЧ и агенты против ВГС, противомикробные агенты, противогрибковые агенты и т.д. В определенных вариантах, описанное здесь соединение, дополнительные биоактивный агент или оба присутствуют в эффективных количествах или, в определенных вариантах, синергетически эффективных количествах.

Термин ʺдополнительный противораковый агентʺ применяют для описания противоракового агента, который может сочетаться с соединениями в соответствии с данным изобретением для лечения рака. Эти агенты включают, например, эверолимус, трабектедин, абраксан, TLK 286, AV-299, DN-101, пазопаниб, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, энзастаурин, вандетаниб, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, ингибитор FLT-3, ингибитор РФРЭС, ингибитор РЭФР TK, ингибитор авроракиназы, модулятор PIK-1, ингибитор Bcl-2, ингибитор ГДАЦ, ингибитор c-MET, ингибитор PARP, ингибитор Cdk, ингибитор РЭФР TK, ингибитор РИФР-TK, анти-ФРГ антитело, ингибиторы PI3 киназ, ингибитор AKT, ингибитор JAK/STAT, ингибитор контрольной точки-1 или 2, ингибитор киназы фокальной адгезии, ингибитор Map киназы (mek), антитело ФРЭС ловушки, пеметрексед, эрлотиниб, дазатаниб, нилотиниб, декатаниб, панитумумаб, амрубицин, ореговомаб, Lep-etu, нолатрексед, azd2171, батабулин, офатумумаб, занолимумаб, эдотерацин, тетрандрин, рубитекан, тесмилифен, облимерсен, тицилимумаб, ипилимумаб, госсипол, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, циленгитид, гиматекан, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR₁ KRX-0402, лукантон, LY317615, нейрадиаб, витеспан, Rta 744, Sdx 102, талампанел, атрасентан, Xr 311, ромидепсин, ADS-100380, сунитиниб, 5-фторурацил, вориностат, этопозид, гемцитабин, доксорубицин, липосомный доксорубицин, 5'-деокси-5-фторуридин, винкристин, темозоломид, ZK-304709, селициклиб; PD0325901, AZD-6244, капецитабин, L-глутаминовую кислоту, N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-, динатриевую соль, гептагидрат, камптотецин, ПЭГ-меченный иринотекан, тамоксифен, цитрат тофемифена, анастразол, эксеместан, летрозол, ДЕЗ(диэтилстилбестрол), эстрадиол, эстроген, конъюгированный эстроген, бевацизумаб, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(метилсульфонилпиперадинметил)индолил]хинолон, ваталаниб, AG-013736, AVE-0005, ацетат [D-Ser(But)6,Azgly10] ацетат (пиро-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH₂ [C₅₉H₈₄N₁₈O₁₄-(C₂H₄O₂)_X, где x=1-2,4], ацетат госерелина, ацетат лейпролида, памоат трипторелина, ацетат гидроксипрогестерона, капроат гидроксипрогестерона, ацетат мегестрола, ралоксифен, бикалутамид, флутамид, нилутамид, ацетат мегестрола, CP-724714; TAK-165, HKI-272, эрлотиниб, лапатаниб, канертиниб, ABX-EGF антитело, эрбитукс, EKB-569, PKI-166, GW-572016, ионафарниб, BMS-214662, типифарниб; амифостин, NVP-LAQ824, аналид субероила, вальпроевую кислоту, трихостатин A, FK-228, SU11248, сорафениб, KRN951, аминоглутетимид, арнсакрин, анагрелид, L-аспарагиназу, вакцину Bacillus Calmette-Guerin (BCG), адриамицин, блеомицин, бусерелин, бусульфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клодронат, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, диэтилстилбестрол, эпирубицин, флударабин, флудрокортизон, флуоксиместерон, флутамид, глеевек, гемцитабин, гидроксимочевину, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, лейпролид, левамизол, ломустин, мехлорэтамин, мелфалан, 6-меркаптопурин, месну, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, нилутамид, октреотид, оксалиплатин, памидронат, пентостатин, пликамицин, порфимер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, стрептозоцин, тенипозид, тестостерон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, третиноин, виндезин, 13-цис-ретиноевую кислоту, мелфалан, урамустин, эстрамустин, альтретамин, флоксуридин, 5-деоксиуридин, цитозин арабинозид, 6-мекаптопурин, деоксикоформицин, кальцитриол, валрубицин, митрамицин, винбластин, винорелбин, топотекан, разоксин, маримастат, COL-3, неофастат, BMS-275291, скваламин, эндостатин, SU5416, SU6668, EMD121974, интерлейкин-12, IM862, ангиостатин, витаксин, дролоксифен, идоксифен, спиронолактон, финастерид, цимитидин, трастузумаб, денилейкин дифтитокси, гефитиниб, бортезимиб, паклитаксел, безкремофорный паклитаксел, доцетаксел, эпитилон B, BMS-247550, BMS-310705, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, пипендоксифен, ERA-923, арзоксифен, фулвестрант, аколбифен, лазофоксифен, идоксифен, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, топотекан, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, рапамицин, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, темсиролимус, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, вортманнин, ZM336372, L-779,450, ПЭГ-филграстим, дарбепоэтин, эритропоэтин, гранулоцитапный колониестимулирующий фактор, преднизон, цетуксимаб, гранулоцитарный макрофаговый колониестимулирующий фактор, гистрелин, пэгилированный интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2a, пэгилированный интерферон альфа-2b, интерферон альфа-2b, азацитидин, ПЭГ-L-аспарагиназу, леналидомид, гемтузумаб, гидрокортизон, интерлейкин-11, дексразоксан, алемтузумаб, всетрансетиновая кислота, кетоконазол, интерлейкин-2, мегестрол, иммунноглобулин, хлорметин, метилпреднизолон, ибритгумомаб тиуксетан, андрогены, децитабин, гексаметилмеламин, бексаротин, тоцитумомаб, триоксид мышьяка, кортизон, эдитронат, митотан, циклоспорин, липосомальный даунорубицин, аспарагиназу Эдвина, стронций 89, казопитант, нетупитант, антагонист рецептора NK-1, палоносетрон, апрепитант, дифенгидрамин, гидроксизин, метоклопрамид, лоразепам, альпразолам, галогенперидол, дроперидол, дронабинол, дексаметазон, метилпреднизолон, прохлорперазин, гранисетрон, ондансетрон, доласетрон, трописетрон, пегфилграстим, эритропоэтин, эпоэтин альфа, дарбепоэтин альфа и их смеси.

Термин ʺанти-ВИЧ агентʺ или ʺдополнительный анти-ВИЧ агентʺ включает, например, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), другие не нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (т.е. такие, которые не являются представителями данного изобретения), ингибиторы протеазы, ингибиторы слияния, среди прочих, типовые соединения которых включают, например, 3TC (Ламивудин), AZT (Зидовудин), (-)-FTC, ddI (Диданозин), ddC (залцитабин), абакавир (ABC), тенофовир (PMPA), D-D4FC (Реверсет), D4T (Ставудин), Рацивир, L-FddC, L-FD4C, NVP (Невирапин), DLV (Делавирдин), EFV (Эфавиренц), SQVM (Саквинавир мезилат), RTV (Ритонавир), IDV (Индинавир), SQV (Саквинавир), NFV (Нелфинавир), APV (Ампренавир), LPV (Лопинавир), ингибиторы слияния, такие как T20, среди прочих, фузеон и его смеси, включая анти-ВИЧ соединения, находящиеся в стадии клинических исследований или разработки.

Другие анти-ВИЧ агенты, которые могут применяться для совместного введения с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают, например, другие ННИОТ (т.е. отличные от ННИОТ в соответствии с данным изобретением), выбранные из группы, включающей невирапин (BI-R6-587), делавирдин (U-90152S/T), эфавиренц (DMP-266), UC-781 (N-[4-хлор-3-(3-метил-2-бутенилокси)фенил]-2-метил-3-фуранкарботиамид), этравирин (TMC125), Тровирдин (Ly300046.HCl), MKC-442 (эмивирин, коактинон), HI-236, HI-240, HI-280, HI-281, рилпивирин (TMC-278), MSC-127, HBY 097, DMP266, Байкалин (TJN-151) ADAM-II (Метил 3',3'-дихлор-4',4ʺ-диметокси-5',5ʺ-бис(метоксикарбонил)-6,6-дифенилгексеноат), Метил 3-бром-5-(1-5-бром-4-метокси-3-(метоксикарбонил)фенил)гепт-1-енил)-2-метоксибензоат (аналог Алкенилдиарилметана, аналог Адама), 5Cl3PhS-2ИНдолCONH2 (5-хлор-3-(фенилсульфинил)-2'-индолкарбоксамид), AAP-BHAP (U-104489 или PNU-104489), Каправирин (AG-1549, S-1153), атевирдин (U-87201E), ауринтрикарбоновая кислота (SD-095345), 1-[(6-Циано-2-индолил)карбонил]-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазин (производное пиперазин-1-пиридин-4-индолила), 1-[5-[[N-(метил)метилсульфониламино]-2-индолилкарбонил-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазин (производное пиперазин-1-пиридин-5-индолила), 1-[3-(Этиламино)-2-[пиридинил]-4-[(5-гидрокси-2-индолил)карбонил]пиперазин, 1-[(6-Формил-2-индолил)карбонил]-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазин, 1-[[5-(Метилсульфонилокси)-2-индолил)карбонил]-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазин, U88204E, Бис(2-нитрофенил)сульфон (NSC 633001), Каланолид A (NSC675451), Каланолид B, 6-Бензил-5-метил-2-(циклогексилокси)пиримидин-4-он (DABO-546), DPC 961, E-EBU, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, Фоскарнет (Фоскавир), HEPT (1-[(2-Гидроксиэтокси)метил]-6-(фенилтио)тимин), HEPT-M (1-[(2-Гидроксиэтокси)метил]-6-(3-метилфенил)тио)тимин), HEPT-S (1-[(2-Гидроксиэтокси)метил]-6-(фенилтио)-2-тиотимин), Инофиллум P, L-737,126, Мишелламин A (NSC650898), Мишелламин B (NSC649324), Мишелламин F, 6-(3,5-Диметилбензил)-1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-5-изопропилурацил, 6-(3,5-Диметилбензил)-1-(этилоксиметил)-5-изопропилурацил, NPPS, E-BPTU (NSC 648400), Олтипраз (4-Метил-5-(пиразинил)-3H-1,2-дитиол-3-тион), N-{2-(2-Хлор-6-фторфенэтил]-N'-(2-тиазолил)тиомочевина (PETT Cl, F производное), N-{2-(2,6-Дифторфенэтил]-N'-[2-(5-бромпиридил)]тиомочевина (PETT производное), N-{2-(2,6-Дифторфенетил]-N'-[2-(5-метилпиридил)]тиомочевина (PETT Пиридил производное), N-[2-(3-Фторфуранил)этил]-N'-[2-(5-хлорпиридил)]тиомочевина, N-[2-(2-Фтор-6-этоксифенетил)]-N'-[2-(5-бромпиридил)]тиомочевина, N-(2-Фенетил)-N'-(2-тиазолил)тиомочевина (LY-73497), L-697,639, L-697,593, L-697,661, 3-[2-(4,7-Дифторбензоксазол-2-ил)этил}-5-этил-6-метил(пиридин-2(1H)-тион (2-пиридинон производное), 3-[[(2-Метокси-5,6-диметил-3-пиридил)метил]амин]-5-этил-6-метил(пиридин-2(1H)-тион (2-Пиридинон 3пирид 3MeNH производное), R82150, R82913, R87232, R88703, R89439 (Ловирид), R90385, S-2720, Супамин натрий, TBZ (Тиазолобензимидазол, NSC 625487), Тиазолоизоиндол-5-он, (+)(R)-9b-(3,5-Диметилфенил-2,3-дигидротиазоло[2,3-a]изоиндол-5(9bH)-он, Тивирапин (R86183), UC-38 и UC-84, среди прочих.

Общие подходы к синтезу

Далее описана общая схема синтеза производных ULM. Коротко, соединения в соответствии с данным изобретением синтезируют согласно общей схеме синтеза в жидкой фазе (представленной ниже) и/или общей схеме I, которая относится к синтезу в жидкой фазе соединений в соответствии с данным изобретением. Сначала гидроксизащищенное карбоксизамещенное (и защищенное) соединение пирролидина подвергают взаимодействию с реагентом, содержащим карбоновую кислоту, который вводит карбонильную группу на амин пирролидинового кольца с получением амидной группы. Альтернативно, амин пирролидина может быть защищен, и часть карбоновой кислоты может быть конденсирована с нуклеофильной группой на правовращающем фрагменте с получением амида на правовращающей части пирролидиновой части. Лево- и правовращающие фрагменты, конденсированные в, соответственно, амин и группу карбоновой кислоты пирролидиновой части, предпочтительно, получают заранее для конденсации в пирролидиновую группу, но могут быть использованы другие подходы к введению групп в пирролидиновую группу. Отдельные компоненты, объединяемые с получением ULM группы, могут быть получены с применением блокирующих групп на предпочтительных функциональных группах на ULM группе, которые могут быть удалены для взаимодействия с и ковалентного связывания линкерной группы, которую получают для получения PTM фрагмента, с которой уже связан фрагмент, связывающий белок, или PTM группа, или может быть далее подвергнут взаимодействию с получением ковалентной связи с PTM группой, которая также может содержать ULM' группу, как описано здесь. Таким образом, карбоновая кислота, содержащая левовращающий фрагмент, может быть конденсирована в аминовую группу пирролидина, тем самым получая амидную группу с R¹ левовращающим фрагментом, как изображено ниже. В карбоксильную группу любое количество нуклеофильных (предпочтительно, аминсодержащих) правовращающих фрагментов (синтезированных ранее) может быть конденсировано в карбоксильную группу с получением амидной группы с R² правовращающим фрагментом, как изображено ниже. Получение заранее синтезированных групп для конденсации в аминовую и/или карбоксильную часть пирролидина проходит легко. Твердофазный способ синтеза также может применяться и включает методы, подобные применяемым для жидкофазного синтеза, основным отличием является то, что гидроксильная группа может быть связана с твердой подложкой при проведении других стадий синтеза. Общие способы синтеза применяются практически ко всем соединениям в соответствии с данным изобретением с незначительными модификациями, проводимыми в соответствии с современным уровнем химического синтеза, и применяются непосредственно или адаптируются из конкретных примеров, представленных ниже.

Схема 1. Жидкофазный синтез производных UML в соответствии с данным изобретением

Жидкофазные способы

Жидкофазная химия предпочитается многими благодаря конструированию библиотеки из-за широкого спектра органических реакций, доступных для жидкофазного синтеза, эта технология традиционно применяется большинством органических химиков, и продукты в растворе легче идентифицировать в стандартных анализах мишеней для лекарственных препаратов и охарактеризовать. Проблемой жидкофазного синтеза одной молекулы единовременно является конечная очистка, которая может быть затратной и медленной. Первое, к чему обращаются, является хроматография, так как обычно она работает. Кроме того, проблемы, связанные с жидкофазной химией, усложняются при попытке получить десятки или тысячи соединений для получения библиотеки или «книги» для библиотеки.

При создании библиотек соединений было разработано множество способов, что привело к широкому распространению применения больших библиотек химикатов, что легко позволяет обнаружить потенциальные лекарственные средства. Создание химических библиотек, которые являются свободными в растворе, обычно является целью большей части фармацевтической промышленности. Эта цель обусловлена природой множества лекарственных целей и связанных с ними исследований. Также обычно облегчается создание и применение химических библиотек, но создание моделей соединений в растворе для образования основы химической библиотеки. Таким образом, преимущества способов твердофазного синтеза обычно не полностью реализуются в контексте современных попыток обнаружения лекарственных средств. Основной причиной этого является интерес не в связывании соединения с лекарственной целью, но в демонстрации того, что активность лекарственной цели изменяется, что обычно требует свободного соединения в растворе. Другие проблемы с библиотеками соединений на твердой фазе возникают из-за проблем, вызванных потенциальным влиянием линкерных и пространственных эффектов на соединения, связанные с твердой фазой.

Таким образом, способы получения соединения, которые связываются с целевыми молекулами, известны в данной области техники. Также, оптимизация изначально обнаруженных соединений хорошо известна в данной области техники, где сродство улучшается созданием пула родственных соединений через более селективный комбинаторный химический подход.

В данном изобретении представлен механизм преодоления этих проблем при разработке лекарственных средств и маленьких молекул.

Добавление фрагмента, связывающего убиквитинлигазу (ULM)

В этот момент пути изобретения соединения в соответствии с данным изобретением, был идентифицирован связывающийся с белком-мишенью элемент соединений в соответствии с данным изобретением. Эти оптимальные связывающие молекулы затем подвергают дальнейшей химии для добавления фрагмента, связывающего убиквитинлигазу (ULM), согласно описанию данного изобретения.

Контроль уровня белка

Это изобретение также относится к способу контроля уровней белка в клетке. Он основан на применении соединений в соответствии с данным изобретением, про которые известно, что они взаимодействуют со специфическим белком-мишенью так, что расщепление белка-мишени in vivo позволяет контролировать количество белка в биологической системе, предпочтительно, до определенной терапевтической пользы.

Следующие примеры применяют для того, чтобы способствовать описанию данного изобретения, но не должны рассматриваться как ограничивающие данное изобретение любым образом.

Общие способы химического синтеза

Следующие общие способы химического синтеза представлены для синтеза множества соединений в соответствии с данным изобретением, которые представлены в таблице 2 Таблице сродства выше. Каждый способ представлен со ссылкой на определенное соединение, подробности синтеза которого представлены выше. Все пронумерованные соединения могут быть синтезированы относительно легко с применением прямых способов, которые представлены ниже. В определенных случаях, больше деталей синтеза представлено для определенных предпочтительных вариантов для того, чтобы представить эту информацию так, что она может служить в качестве шаблона для синтеза множества других соединений, как описано здесь.

Все реакции проводят в высушенной в печи или высушенной на пламени лабораторной посуде, оборудованной резиновой мембраной, под положительным давлением азота, если не указано иначе. Чувствительные к воздуху и влаге жидкости переносят через шприц или канюлю. ТГФ отгоняют из натрия/бензофенона. Дихлорметан отгоняют из гидрида кальция. Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят с применением стеклянных тарелок, предварительно покрытых силикагелем (0,25 мм). ТСХ тарелки визуализируют обработкой УФ светом (УФ) или KMnO₄. Флэш-хроматографию на колонке проводят с применением силикагеля 60 (230-400 меш, Merck) с указанными растворителями.

В качестве примера, см. синтез ниже для соединения VL133:

Синтез VL133

(2S,4R)-4-гидрокси-1-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетил)пирролидин-2-карбоновая кислота

(2S,4R)-4-(трет-бутокси)-1-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (124,9 мг, 0,4 ммоль, 1 экв) растворяют в ДХМ (18 мл) при комнатной температуре. Добавляют ТФК (2 мл, 10%) и раствор перемешивают в течение 12 часов. Затем его концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке (4-20% MeOH/ДХМ) с получением желтого масла (99,7 мг, 0,39 ммоль, 98%). ¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 6,24 (с, 1H), 4,55-4,46 (м, 2H), 3,89 (д, J=28,3 Гц, 2H), 3,77 (дд, J=10,9, 4,3 Гц, 1H), 3,62 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,36-2,22 (м, 4H), 2,10 (ддд, J=13,1, 8,0, 4,8 Гц, 1H). ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 175,33, 168,51, 167,61, 161,61, 105,28, 70,86, 59,33, 56,60, 38,78, 33,85, 11,20. МС (ИЭР) 255,1 (M+H).

(2S,4R)-N-(4-(1H-пиррол-3-ил)бензил)-4-гидрокси-1-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетил)пирролидин-2-карбоксамид (VL133)

(2S,4R)-4-гидрокси-1-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (52,6 мг, 0,207 ммоль, 1,3 экв), (4-(1H-пиррол-3-ил)фенил)метанамин (27,3 мг, 0,159 ммоль, 1 экв), ЭДК (39,7 мг, 0,207 ммоль, 1,3 экв) и ГОБт (28 мг, 0,207 ммоль, 1,3 экв) растворяют в ДМФ (4,1 мл) и охлаждают до 4°C. Добавляют ДИПЭА (0,083 мл, 0,477 ммоль, 3 экв) и раствор медленно нагревают до комнатной температуры. Через 16 часов смесь выливают в полунасыщенный хлорид натрия (водный) и экстрагируют 3 раза EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонке (1-10% 0,5N NH₃ (MeOH)/ДХМ) дает беловатое твердое вещество (41,5 мг, 0,102 ммоль, 64%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,40 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,52-7,39 (м, 2H), 7,22-7,12 (м, 3H), 6,82-6,72 (м, 1H), 6,41 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,24 (с, 1H), 5,17 (д, J=3,9 Гц, 1H), 4,31 (ддд, J=17,1, 13,7, 6,4 Гц, 4H), 3,88 (с, 2H), 3,75-3,65 (м, 1H), 3,52-3,41 (м, 1H), 2,18 (д, J=18,0 Гц, 3H), 2,12-1,99 (м, 1H), 1,94-1,85 (м, 1H). ¹³C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 171,36, 166,69, 165,54, 159,38, 135,66, 134,68, 127,20, 124,21, 123,00, 118,86, 114,71, 105,22, 103,99, 68,61, 58,76, 55,18, 41,63, 38,27, 32,78, 11,00. МС (ИЭР) 431,5 (M+Na).

Другие ссылки представлены в следующих статьях и ссылках, цитированных здесь:

Buckley DL et al. J. Am. Chem. Soc 2012, 134, 4465-4468.

Van Molle I et al. A Chemistry & Biology 2012, 19, 1300-1312

Buckley, D Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 11463-11467

Buckley, D. Let al. Angew. Chem. 2012, 124, 11630-11634.

В качестве примера см. ниже синтез соединения VL116:

Синтез VL116

(2S,4R)-4-(трет-бутокси)-1-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид

(2S,4R)-4-(трет-бутокси)-1-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (53,7 мг, 0,173 ммоль, 1,3 экв), (4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)метанамин (27,2 мг, 0,133 ммоль, 1 экв), ЭДК (33,2 мг, 0,173 ммоль, 1,3 экв) и ГОБт (23,4 мг, 0,173 ммоль, 1,3 экв) растворяют в ДМФ (3,5 мл) при 4°C. Добавляют ДИПЭА (0,07 мл, 0,4 ммоль, 3 экв) и раствор медленно нагревают до комнатной температуры. Через 19 часов смесь выливают в солевой раствор и экстрагируют четыре раза EtOAc. Органический слой сушат с сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонке (1-5% MeOH/ДХМ) дает бесцветное масло (58,1 мг, 0,117 ммоль, 88%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,67 (с, 1H), 7,42-7,27 (м, 5H), 6,06 (с, 1H), 4,69 (дд, J=8,4, 2,6 Гц, 1H), 4,59-4,35 (м, 3H), 3,82-3,71 (м, 3H), 3,34 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1H), 2,59-2,46 (м, 4H), 2,25 (с, 3H), 1,91 (дд, J=8,2, 4,4 Гц, 1H), 1,25-1,14 (м, 9H). ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 170,70, 167,35, 165,30, 160,24, 150,42, 148,59, 138,09, 131,74, 131,05, 129,66, 127,85, 104,19, 74,48, 70,02, 59,12, 54,20, 43,25, 35,59, 33,49, 28,38, 16,19, 11,57. МС (ИЭР) 497,4 (M+H).

(2S,4R)-4-гидрокси-1-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид (VL116)

(2S,4R)-4-(трет-бутокси)-1-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид (58,1 мг, 0,117 ммоль) растворяют в ДХМ (8 мл). Добавляют ТФК (2 мл, 20% об./об.) и раствор перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре, после чего его концентрируют при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонке (1-10% 0,5N NH₃ (MeOH)/ДХМ) дает бесцветное масло (28,4 мг, 0,065 ммоль, 56%). ¹H ЯМР (400 МГц, MeOH) δ 8,87 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50-7,34 (м, 4H), 6,23 (с, 1H), 4,57 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,54-4,38 (м, 3H), 3,93 (д, J=2,4 Гц, 2H), 3,81 (дд, J=10,9, 4,3 Гц, 1H), 3,63 (дд, J=7,2, 5,5 Гц, 1H), 2,46 (д, J=8,8 Гц, 3H), 2,33-2,20 (м, 4H), 2,10 (ддд, J=13,1, 8,2, 4,7 Гц, 1H). ¹³C ЯМР (101 МГц, MeOH) δ 174,43, 168,71, 167,66, 161,58, 152,83, 149,04, 140,14, 133,39, 131,56, 130,43, 128,88, 105,39, 70,86, 60,78, 57,00, 43,65, 39,36, 33,96, 15,81, 11,22. МС (ИЭР) 441,3 (M+H).

В качестве примера см. ниже синтез соединения VL 156:

Синтез VL156

1H-Имидазол-1-илуксусную кислоту (20,6 мг, 0,163 ммоль, 1,3 экв), ЭДК (31,2 мг, 0,163 ммоль, 1,3 экв) и ГОБт (22 мг, 0,163 ммоль, 1,3 экв) растворяют в ДХМ (2,5 мл) и ДМФ (0,4 мл) при комнатной температуре в 1-драхмовой пробирке. После перемешивания в течение 15 минут добавляют ДИПЭА (0,055 мл, 0,313 ммоль, 2,5 экв), затем (2S,4R)-4-(трет-бутокси)-N-(4-хлорбензил)пирролидин-2-карбоксамид (38,9 мг, 0,125 ммоль, 1 экв) через еще 30 минут. Смесь перемешивают в течение 14 часов, затем разбавляют EtOAc и промывают солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и конденсируют. Очистка хроматографией на колонке (1-10% MeOH/ДХМ) дает белое твердое вещество, которое применяют сразу на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,65 (с, 1H), 7,28 (тд, J=10,9, 8,4 Гц, 4H), 7,06 (д, J=43,6 Гц, 2H), 4,99 (дд, J=38,1, 17,1 Гц, 2H), 4,51 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,35 (кв, J=15,4 Гц, 2H), 3,86 (дд, J=10,2, 5,6 Гц, 1H), 3,45 (дд, J=10,3, 4,1 Гц, 1H), 2,22-2,02 (м, 2H), 1,21 (д, J=13,8 Гц, 9H). МС (ИЭР) 419,7 (M+H).

Белое твердое вещество растворяют в ДХМ (9 мл) при комнатной температуре. Добавляют ТФК (1 мл) и смесь перемешивают в течение 12 часов и конденсируют. Очистка хроматографией на колонке (1-20% 0,5 N метанольный аммиак/ДХМ) дает белое твердое вещество (39,8 мг, 0,11 ммоль, 88% за 2 стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,73 (с, 1H), 7,47 (д, J=16,9 Гц, 2H), 7,26 (с, 4H), 5,25 (дд, J=37,5, 16,9 Гц, 2H), 4,56 (т, J=7,9 Гц, 2H), 4,44-4,27 (м, 2H), 3,82 (дд, J=10,8, 4,1 Гц, 1H), 3,63 (д, J=10,8 Гц, 1H), 2,36-2,22 (м, 1H), 2,07 (ддд, J=13,1, 8,3, 4,6 Гц, 1H). ¹³C ЯМР (126 МГц, CD₃OD) δ 174,14, 166,34, 138,56, 138,20, 133,87, 129,97, 129,49, 124,55, 121,47, 70,94, 61,00, 55,75, 51,33, 43,35, 39,21. МС (ИЭР) 364,8 (M+H).

В качестве примера см. ниже синтез соединения VL 217:

Синтез VL217

(2S,4R)-4-(трет-бутокси)-1-(3-этоксибензоил)-N-(4-(оксазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид

3-Этоксибензойную кислоту (13,3 мг, 0,08 ммоль, 1 экв), ЭДК (16,9 мг, 0,088 ммоль, 1,1 экв) и ГОБт (11,9 мг, 0,88 ммоль, 1,1 экв) растворяют в ДХМ (0,8 мл) при комнатной температуре. Добавляют ДИПЭА (0,0279 мл, 0,16 ммоль, 2 экв), затем (2S,4R)-4-(трет-бутокси)-N-(4-(оксазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид (33,0 мг, 0,096 ммоль, 1,2 экв). Раствор перемешивают в течение 21 часа, затем разбавляют EtOAc и промывают 10% лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и конденсируют. Очистка хроматографией на колонке (1-5% MeOH/ДХМ) дает бесцветное масло (36,1 мг, 0,073 ммоль, 92%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,90 (с, 1H), 7,61 (дд, J=16,6, 6,9 Гц, 3H), 7,38-7,27 (м, 4H), 6,98 (дд, J=16,0, 6,4 Гц, 3H), 4,92 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 4,48 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,43-4,31 (м, 1H), 4,03 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,61 (дд, J=10,9, 5,7 Гц, 1H), 3,31 (дд, J=10,9, 4,4 Гц, 1H), 2,73-2,55 (м, 1H), 2,05-1,92 (м, 1H), 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,13 (с, 9H). МС (ИЭР) 492,4 (M+H).

VL217

(2S,4R)-4-(трет-бутокси)-1-(3-этоксибензоил)-N-(4-(оксазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид (36,1 мг, 0,073 ммоль, 1 экв) растворяют в ДХМ (9 мл) при комнатной температуре. Добавляют ТФК (1 мл) и раствор перемешивают в течение 13 часов, затем конденсируют. Очистка хроматографией на колонке (1-10% MeOH/ДХМ) дает бесцветное масло (22,9 мг, 0,053 ммоль, 72%). ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,24 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=28,0, 8,3 Гц, 2H), 7,47 (дд, J=18,8, 10,6 Гц, 3H), 7,23 (ддд, J=9,4, 4,6, 4,1 Гц, 3H), 7,09-6,87 (м, 2H), 4,75 (дд, J=9,6, 7,7 Гц, 1H), 4,48 (дд, J=49,7, 15,5 Гц, 3H), 4,06 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,84 (дд, J=11,5, 3,5 Гц, 1H), 3,44 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,42-2,29 (м, 1H), 2,21-2,05 (м, 1H), 1,36 (дт, J=24,0, 7,0 Гц, 3H). ¹³C ЯМР (101 МГц, CD₃OD) δ 174,78, 172,66, 160,35, 153,14, 152,74, 140,85, 138,38, 130,66, 129,00, 127,71, 125,62, 121,77, 120,50, 118,08, 114,30, 71,02, 64,71, 60,85, 59,82, 43,72, 39,32.

В качестве примера см. ниже синтез соединения VL 219:

Синтез VL219

VL219

3-этоксибензойную кислоту (17 мг, 0,1 ммоль, 1 эквив.) растворяют в 1 мл 10:1 ДХМ:ДМФ и загружают ЭДК (25 мг, 0,13 ммоль 1,3 эквив.) и ГОБт (21 мг, 0,13 ммоль, 1,3 эквив.). Через 5 минут перемешивания добавляют (2S,4R)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид (31 мг, 0,095 ммоль, 1 эквив.). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь разбавляют 15 мл EtOAc и промывают 25 мл 10% водной лимонной кислотой и 25 мл насыщенного NaHCO₃. Органический слой сушат с Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ до 9% MeOH (0,5 N NH₃) в ДХМ) с получением 25 мг (56% выход) продукта в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (501 МГц, CD₃OD) δ 8,87 (с, 1H), 7,51-7,42 (м, 4H), 7,37 (т, J=8,1, 1H), 7,23-7,14 (м, 2H), 7,05 (дд, J=2,2, 8,4, 1H), 4,79 (дд, J=7,7, 9,5, 1H), 4,63-4,40 (м, 3H), 4,08 (кв, J=7,0, 2H), 3,86 (дт, J=3,8, 7,6, 1H), 3,47 (д, J=11,5, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,36 (дд, J=7,6, 13,2, 1H), 2,14 (ддд, J=5,3, 10,2, 16,4, 1H), 1,41 (т, J=7,0, 3H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CD₃OD) δ 174,74, 172,64, 160,34, 152,78, 149,05, 140,21, 138,40, 133,39, 131,55, 130,65, 130,44, 128,83, 120,49, 118,07, 114,32, 71,02, 64,71, 60,83, 59,81, 43,67, 39,30, 15,79, 15,06; ТСХ: (9:1 ДХМ:MeOH (0,5 N NH₃)) R_f=0,25; МСНР (ИЭР) 466,1(M+H)⁺.

Способ F включает в себя способы C, D и E и является общим способом, в котором применяют коммерчески доступные амины.

Следующие методики применяют для синтеза и/или характеризации соединений в соответствии с данным изобретением:

Характеризация и очистка соединений:

¹H ЯМР (300 или 400 МГц) и ¹³CЯМР (100,6 МГц) спектр записывают на спектрометрах Bruker при кт с пиком ТМС или остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Положения линий или мультиплетов даны в (δ) и константы сочетания (J) даны как абсолютные значения в Герцах (Гц). Мультиплетности в ¹H ЯМР спектре сокращены следующим образом: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет), ш или широкий (расширенный).

Аналитические данные ЖХ-МС собирают на Shimadzu LCMS-2020 с подвижной фазой 0,05% ТФК в ацетонитриле (A) и 0,05% ТФК в воде для ВЭЖХ (B); 0,1% ФА в ацетонитриле (A) и 0,1% ФА в воде для ВЭЖХ (B); ацетонитрил (A) и 5 мМ бикарбонат аммония в воде для ВЭЖХ (B).

Shimadzu LCMS-2020 оборудован LC-20AD или 30AD насосами, SPD-M20A PDA и Alltech 3300 ELSD. В системе применяют следующие условия для времени прогона 2,0 мин, 2,6 мин, 3 мин, 3,6 мин, 5 мин или 5,6 мин.

прогон 2,0 минуты: колонка Kinetex XB-C 18 100A, 2,6 мкм, 3,0×50 мм. Скорость потока 1,5 мл/мин, время прогона 2,0 мин и профили градиента 0,01 мин 10% A, 1,10 мин 100% A, 1,60 мин 100% A, 1,70 мин 10% A, 2,00 мин 10% A.

прогон 2,6 минуты: колонка Shim-pack VP-ODS, 2,2 мкм, 3,0×50 мм. Скорость потока 1,5 мл/мин, время прогона 2,6 мин и профили градиента 0,01 мин 5% A, 1,20 мин 100% A, 2,20 мин 100% A, 2,30 мин 5% A, 2,60 мин 5% A.

прогон 3,0 минуты: колонка ACE UltraCore Super C18, 2,5 мкм, 3,0×50 мм. Скорость потока 1,5 мл/мин, время прогона 3,0 мин и профили градиента 0,01 мин 10% A, 2,00 мин 95% A, 2,60 мин 95% A, 2,70 мин 10% A, 3,00 мин 10% A.

прогон 3,6 минуты: колонка Shim-pack VP-ODS, 2,2 мкм, 3,0×50 mm. Скорость потока 1,5 мл/мин, время прогона 3,6 мин и профили градиента 0,01 мин 5% A, 2,20 мин 100% A, 3,20 мин 100% A, 3,30 мин 5% A, 3,60 мин 5% A.

прогон 5,0 минут: колонка ACE UltraCore Super C18, 2,5 мкм, 3,0×50 mm. Скорость потока 1,5 мл/мин, время прогона 5,0 мин и профили градиента 0,01 мин 10% A, 4,00 мин 60% A, 4,70 мин 60% A, 4,80 мин 10% A, 5,00 мин 10% A.

прогон 5,6 минуты: колонка Shim-pack VP-ODS, 2,2 мкм, 3,0×50 mm. Скорость потока 1,5 мл/мин, время прогона 5,6 мин и профили градиента 0,01 мин 5% A, 3,00 мин 50% A, 5,00 мин 50% A, 5,20 мин 5% A, 5,60 мин 5% A.

Данные ЖХМС также собирают на Agilent infinity 1260 LC; Agilent 6230 TOF масс спектрометре. Анализ проводят на колонке Poroshell 120 EC C18 (50 мм × 3,0 мм внутренний диаметр, 2,7 мкм диаметр сорбента) при 45°C.

Применяемые элюента:

A=0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в воде.

B=0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.

Применяемый градиент:

Время (минуты) Скорость потока (мл/мин) % A % B 0 1 95 5 0,5 1 95 5 3,0 1 1 99 4,0 1 1 99 4,1 1 95 5 4,5 1 95 5

УФ определение представляет собой средний сигнал от волны длиной от 210 нм до 350 нм, и масс спектр записывают на масс спектрометре с применением положительной ионизации электрораспылением.

Если не указано иначе, все представленные ЖХ-МС данные являются результатами, полученными на измерительных приборах и в способах, описанных выше. Если не указано иначе, все соединения получают с чистотой ЖХ-МС >95%.

Далее представлены подвижные фазы и градиенты, применяемые при очистке соединений масс-направленной аутопрепаративной ВЭЖХ.

Масс-направленная аутопрепаративная ВЭЖХ (модификатор муравьиная кислота)

ВЭЖХ анализ проводят на колонке Sunfire C18 (150 мм × 30 мм внутренний диаметр, 5 мкм диаметр сорбента) при температуре окружающей среды.

Применяемые растворители:

A=0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в воде.

B=0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.

Масс-направленная аутопрепаративная ВЭЖХ (модификатор трифторуксусная кислота)

ВЭЖХ анализ проводят на колонке Sunfire C18 (150 мм × 30 мм внутренний диаметр, 5 мкм диаметр сорбента) при температуре окружающей среды.

Применяемые растворители:

A=0,1% об./об. раствор трифторуксусной кислоты в воде.

B=0,1% об./об. раствор трифторуксусной кислоты в ацетонитриле.

Масс-направленная аутопрепаративная ВЭЖХ (модификатор бикарбонат аммония)

ВЭЖХ анализ проводят на колонке XBridge C18 (150 мм × 30 мм внутренний диаметр, 5 мкм диаметр сорбента) при температуре окружающей среды.

Применяемые растворители:

A=10 мМ бикарбонат аммония в воде, доведенной до 10 раствором аммиака.

B=ацетонитрил.

Для каждой из масс-направленных аутопрепаративных очисток, независимо от применяемого модификатора, применяемый градиент зависит от времени удержания конкретного соединения, которое очищают, как записано в аналитическом ЖХМ, и является следующим:

Время (минуты) Скорость потока (мл/мин) % A % B 0 40 99 1 1 40 99 1 10 40 70 30 11 40 1 99 15 40 1 99

Для соединений со временем удержания по аналитическому ЖХМС от 0,6 до 0,9 минуты применяют следующий градиент:

Время (минуты) Скорость потока (мл/мин) % A % B 0 40 85 15 1 40 85 15 10 40 45 55 11 40 1 99 15 40 1 99

Для соединений со временем удержания по аналитическому ЖХМС от 0,9 до 1,2 минуты применяют следующий градиент:

Время (минуты) Скорость потока (мл/мин) % A % B 0 40 70 30 1 40 70 30 10 40 15 85 11 40 1 99 15 40 1 99

Для соединений со временем удержания по аналитическому ЖХМС от 1,2 до 1,4 минуты применяют следующий градиент:

Время (минуты) Скорость потока (мл/мин) % A % B 0 40 50 50 1 40 50 50 10 40 1 99 11 40 1 99 15 40 1 99

УФ определение представляет собой усредненный сигнал волны длиной от 210 нм до 350 нм, и масс спектр записывают на масс спектрометре с применением чередующейся сканирующей положительной и отрицательной ионизации электрораспылением.

Очистку препаративной ВЭЖХ также проводят на Waters® UV-Directed Purification System, оборудованной 2545 Binary Gradient Module, 2767 Sample Manager и 2489 UV/visible Detector, контролируемой программой MassLynx V4,1. Все очистки проводят с применением следующих колонок: Atlantis Prep T3 OBD Column, SunFire Prep C18 OBD Column и XBridge Prep Phenyl OBD Column. Подвижными фазами являются вода (с 0,1% ТФК или 0,01% NH₄HCO₃) и ацетонитрил; все применяемые реагенты имеют степень очистки для ВЭЖХ. Скорость потока 30 мл/мин. После колонок 1:1000 разделитель потока ЖХ сорбентов переносит часть элюента в УФ определитель. Источник электрораспыления установлен на 3,0 кВ капиллярное напряжение, 30 В напряжение на конусе, температура источника 110°C, температура десольватации 350°C, потока газа десольватации 600 л/ч и потока газа на конусе 60 л/ч. Для анализатора множитель установлен на 550 для препаративного способа настройки.

По аналогии с представленными выше общими способами синтеза и описанием синтезируют следующие соединения:

Пример 1

(2S,4R)-N-(4-(4-бромтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 2

(2S,4R)-N-(4-(4-циклопропилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 3

(2S,4R)-1-((S)-2-ацетамидо-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 4

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-винилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 5

(2S,4R)-N-(4-(4-этилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 6

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 7

(2S,4R)-1-((S)-2-(7-хлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 8

(2S,4R)-1-((S)-2-(7-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 9

((2S,4R)-1-((S)-2-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 10

(2S,4R)-1-((R)-2-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 11

(2S,4R)-1-((S)-2-(6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 12

(2S,4R)-1-((S)-3,3-диметил-2-пропионамидобутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 13

(2S,4R)-1-((S)-2-бутирамидо-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 14

(2S,4R)-1-((S)-3,3-диметил-2-пиваламидобутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 15

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-2-(7-метокси-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 16

(2S,4R)-1-((S)-2-(5-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 17

(2S,4R)-1-((S)-2-(6-циано-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 18

(2S,4R)-1-((S)-3,3-диметил-2-(3-метилбутанамидо)бутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 19

(2S,4R)-1-((S)-2-(2-циклогексилацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 20

(2S,4R)-1-((S)-2-(3-циклогексилпропанамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 21

(2S,4R)-1-((S)-3,3-диметил-2-(2-фенилацетамидо)бутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 22

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-2-(4-метилпентанамидо)-3-(метилтио)пропаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 23

(2S,4R)-N-(4-бромбензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 24

(2S,4R)-N-((S)-1-(4-бромфенил)этил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 25

(2S,4R)-1-((S)-2-(5-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 26

(2S,4R)-1-((S)-2-(4-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 27

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-2-изобутирамидо-3,3-диметилбутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 28

(2S,4R)-1-((S)-3,3-диметил-2-(4-метилпентанамидо)бутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 29

(2S,4R)-1-((S)-2-бензамидо-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 30

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((2S,3S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)пентанoил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 31

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((2S,3S)-3-метил-2-(4-метилпентанамидо)пентаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 32

(2S,4R)-1-((S)-2-циклопентил-2-(изопентиламино)ацетил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 33

(2S,4R)-1-((S)-2-(4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 34

(2S,4R)-1-((S)-2-(5-циано-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 35

(2S,4R)-1-((S)-2-(4-циано-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 36

(2S,4R)-1-((S)-2-(циклогексанкарбоксамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 37

(2S,4R)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-1-((R)-3-(метилтио)-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 38

(2S,4R)-1-((S)-2-циклопентил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 39

(2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[(2S)-3-метил-2-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид

Пример 40

(2S,4R)-N-(бифенил-4-илметил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 41

(2S,4R)-N-(4-(1H-пиразол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 42

(2S,4R)-1-((S)-2-(7-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 43

(2S,4R)-1-((S)-2-(4-цианобензамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 44

(2S,4R)-1-((S)-3,3-диметил-2-(3-фенилпропанамидо)бутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 45

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((2S,3S)-3-гидрокси-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 46

(2S,4R)-4-гидрокси-1-(2-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 47

(2S,4R)-1-((S)-2-(7-циано-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 48

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-меркапто-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 49

(2S,4R)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-1-(1-(1-оксоизоиндолин-2-ил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 50

(2S,4R)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-1-(1-(1-оксоизоиндолин-2-ил)циклопентанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 51

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((2S,3S)-3-гидрокси-2-(4-метилпентанамидо)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 52

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-2-(4-метилпентанамидо)-2-(тиофен-2-ил)ацетил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 53

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-2-(5-(3-метоксипроп-1-инил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 54

(2S,4R)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-1-(1-(1-оксоизоиндолин-2-ил)циклогексанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 55

(2S,4R)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-1-(1-(1-оксоизоиндолин-2-ил)циклобутанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 56

(2S,4R)-1-((S)-2-циклогексил-2-(4-метилпентанамидо)ацетил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 57

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-2-(5-(3-метоксипропил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 58

(2S,4R)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-1-((R)-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(тиофен-2-ил)ацетил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 59

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-меркапто-2-(4-метилпентанамидо)пропаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 60

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-(((S)-3-((2R,4S)-4-гидрокси-2-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил)-2-(4-метилпентанамидо)-3-оксопропил)дисульфанил)-2-(4-метилпентанамидо)пропаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 61

(S)-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-оксопирролидин-2-карбоксамид;

Пример 62

(2S,4S)-4-гидрокси-4-метил-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 63

(2S,4R)-4-гидрокси-1-(3-метоксибензоил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 64

(2S,4R)-1-бензоил-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 65

(2S,4R)-1-((S)-3,3-диметил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 66

(4R)-4-гидрокси-1-(3-метоксибензоил)-2-метил-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 67

(4R)-2-этил-4-гидрокси-1-(3-метоксибензоил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 68

((2S,4R)-1-((S)-2-(4-хлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 69

(2S,4R)-1-((S)-2-ацетамидо-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 70

(2S,4R)-1-((S)-2-(2-цианобензамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 71

(2S,4R)-1-((S)-2-(3-цианобензамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 72

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-2-(5-метокси-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 73

(2S,4R)-1-((S)-2-(5-хлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 74

(2S,4R)-1-((S)-2-(6-хлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 75

N-((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-1-метилпиперидин-4-карбоксамид;

Пример 76

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-2-(3-(4-метоксифенил)пропанамидо)-3,3-диметилбутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 77

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-2-(3-(3-метоксифенил)пропанамидо)-3,3-диметилбутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 78

N-((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)пиколинамид;

Пример 79

(2S,4R)-4-гидрокси-4-метил-1-[(2S)-3-метил-2-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота;

Пример 80

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(3-метилпиридин-4-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 81

(2S,4R)-4-гидрокси-N-(4-метоксибензил)-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 82

(2S,4R)-N-(2-фтор-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 83

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-2-(3-(2-метоксифенил)пропанамидо)-3,3-диметилбутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 84

N-((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)никотинамид;

Пример 85

(2S,4R)-1-((S)-2-ацетамидопропаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 86

(2S,4R)-1-(2-ацетамидоацетил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 87

(S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил ацетат;

Пример 88

(2S,4R)-4-гидрокси-1-(4-метокси-2-метилбензоил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 89

(2S,4R)-1-(2-амино-3,3,3-трифторпропаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 90

(2S,4R)-1-(2-ацетамидо-3,3,3-трифторпропаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 91

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-морфолинобензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 92

(2S,4R)-4-гидрокси-N-(4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)бензил)-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 93

(2S,4R)-N-(3-фтор-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 94

(2S,4R)-1-((2S,3S)-2-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилпентаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 95

(2S,4R)-4-гидрокси-1-(5-метокси-2-метилбензоил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 96

(2S,4R)-4-гидрокси-N-(4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)бензил)-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 97

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(тиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 98

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 99

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(5-оксо-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 100

(2S,4R)-N-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 101

(2S,4R)-N-(4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 102

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-(трифторметил)тиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 103

(2S,4R)-N-(4-(1,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 104

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((2S,3S)-3-метил-2-(фенетиламино)пентаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 105

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((2S,3S)-3-метил-2-(1-фенилэтиламино)пентаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 106

(2S,4R)-N-(4-(1,5-диметил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 107

(2S,4R)-1-((S)-2-ацетамидобутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 108

(2S,4R)-1-((S)-3,3-диметил-2-(N-метилацетамидо)бутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 109

(2S,4R)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-1-(3-феноксифенил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 110

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карботиоамид;

Пример 111

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-2-(4-метокси-2-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-3-метилбутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 112

(2S,4R,E)-N'-циано-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксимидамид;

Пример 113

(2S,4R)-N-(4-циклопропилбензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 114

(2S,4R)-N-(4-циклобутилбензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 115

(2S,4R)-N-(4-циклопентилбензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 116

(2S,4R)-N-(4-циклопентенилбензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 117

(2S,4R)-N-(4-циклогексилбензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 118

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 119

(2S,4R)-4-меркапто-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 120

(2S,4R,E)-4-гидрокси-N'-метокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксимидамид;

Пример 121

2-((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензиламино)метил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)изоиндолин-1-он;

Пример 122

трет-бутил (S)-1-((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-иламино)-1-оксопропан-2-илкарбамат;

Пример 123

(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-аминопропанамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 124

трет-бутил 2-((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-иламино)-2-оксоэтилкарбамат;

Пример 125

(2S,4R)-1-((S)-2-(2-аминоацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 126

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксимидамид;

Пример 127

(2S,4R)-4-гидрокси-N-(4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)бензил)-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 128

((4R)-4-гидрокси-2-метил-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид Изомер A;

Пример 129

((4R)-4-гидрокси-2-метил-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид Изомер B;

Пример 130

(2S,4R)-1-((S)-2-ацетамидо-3-метилбутантиоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 131

((4R)-4-гидрокси-2-метил-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид Изомер C;

Пример 132

((4R)-4-гидрокси-2-метил-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид Изомер D;

Пример 133

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилоксазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 134

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(N-метилацетамидо)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 135

(2S,4R)-4-гидрокси-1-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 136

(2S,4R)-4-гидрокси-N-(4-(изоксазол-5-ил)бензил)-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 137

(2S,4R)-4-гидрокси-N-(4-(изоксазол-4-ил)бензил)-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 138

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)пропаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 139

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)пропаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 140

(2S,4R)-4-гидрокси-1-(2-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)пропаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 141

(2S,4R)-4-гидрокси-1-(3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 142

(2S,4R)-4-гидрокси-4-метил-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 143

(2S,4R)-4-гидрокси-1-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 144

(2S,4S)-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 145

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 146

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 147

(2S,3R,4S)-3,4-дигидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 148

(2S,4R)-1-((S)-2-ацетамидопентаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 149

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 150

(2S,4R)-1-((R)-3,3-диметил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 151

(2S,4R)-1-((R)-3,3-диметил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилоксазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 152

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилоксазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 153

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилоксазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 154

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-(4-(оксазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 155

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-(4-(тиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 156

(2S,4R)-1-((R)-3,3-диметил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(тиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 157

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-(4-(тиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 158

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-((S)-1-(4-(тиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 159

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-((S)-1-(4-(тиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 160

(2S,4R)-1-((R)-3,3-диметил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(тиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 161

(2S,4R)-1-((R)-3,3-диметил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 162

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 163

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 164

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-((S)-1-(4-(4-метилоксазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 165

(2S,4R)-1-((R)-3,3-диметил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилоксазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 166

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-((S)-1-(4-(4-метилоксазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 167

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-((S)-1-(4-(оксазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 168

(2S,4R)-1-((R)-3,3-диметил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(оксазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 169

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-((S)-1-(4-(оксазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 170

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-метилизотиазол-5-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 171

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 172

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 173

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 174

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 175

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 176

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(5-метилизоксазол-3-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 177

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(5-метилизотиазол-3-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 178

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(5-метил-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 179

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 180

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 181

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(5-метил-1H-имидазол-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 182

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(5-метилоксазол-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 183

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(5-метилтиазол-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 184

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(4-метилоксазол-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 185

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(4-метилтиазол-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 186

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(2-метилоксазол-4-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 187

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 188

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(2-метил-1H-имидазол-5-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 189

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-фенилбутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 190

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(пиридин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 191

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(пиридазин-3-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 192

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(пиридин-3-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 193

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(пиразин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 194

(2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(пиразин-2-ил)бутаноил)-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид;

Пример 195

(2S,4R)-1-[(2S)-2-ацетамидо-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид

Пример 196

(2S,4R)-1-[(2S)-2-ацетамидо-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-({4-[4-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}метил)пирролидин-2-карбоксамид

Пример 197

(2S,4R)-1-[(2S)-2-ацетамидо-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид

Пример 198

(2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-{4-[4-(гидроксиметил)-1,2,3-тиадиазол-5-ил]фенил}этил]-1-[(2S)-3-метил-2-(4-метил-1H-имидазол-1-тл)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид

Пример 199

(2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[(2S)-3-метил-2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид

Пример 200

(2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[(2S)-3-метил-2-(4-фенил-1H-пиразол-1-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид

Пример 201

(2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[(2S)-3-метил-2-[4-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил]бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид

Пример 202

(2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[(2S)-3-метил-2-[4-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил]бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид

Пример 203

(2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2S)-2-(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)-3-метилбутаноил]-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид

Пример 204

(2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[(2S)-3-метил-2-[4-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид

Пример 205

(2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид

Пример 206

(2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[(2S)-3-метил-2-(4-фенокси-1H-пиразол-1-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид

Пример 207

(2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]пропил]-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид

Пример 208

(2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2R)-2-(3-метокси-1,2-оксазол-5-ил)-3-метилбутаноил]-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид

Типовые способы синтеза PROTAC

Амидное сочетание: типовой синтез PROTAC для групп ULM со свободным амином

Метод Мицунобу: типовой синтез PROTAC для ULM со свободной гидроксильной группой

Метод Сузуки: типовой синтез PROTAC с галогенсодержащими ULM

С применением указанных выше способов и различных других подходов, хорошо описанных в литературе, получают следующие типовые соединения PROTAC. (Таблица 3 и таблица 4). Типовые соединения в таблице 3 и таблице 4 также анализируют по из способности вызывать расщепление BRD4 и AR. Таким образом, в определенных вариантах, в описании представлены соединения, включая композиции, содержащие эффективное количество соединения или его производного, аналога или пролекарства, в сочетании с, по меньшейменьшей мере, одним из фармацевтически приемлемым носителем, другим активным агентом, включая вторую молекулу PROTAC, как описано здесь, или их сочетание. В дополнительных вариантах, в описании представлен способ лечения заболевания или состояния у пациента, нуждающегося в таковом, включающий введение композиции, содержащей эффективное количество соединения из списка ниже, где композиция эффективна для лечения или облегчения симптома заболевания или состояния.

Клеточные анализы:

1. Анализ флуоресцентной поляризации

Способность VHL лигандов бороться за ГИФ 1 сайт связывания на VCB определяют через конкурентный анализ флуоресцентной поляризации, как описано у Buckley et al. JACS, 2012, 134, 4465-4468, WO 2013/106643 и US 2014-0356322, которые включены сюда в качестве ссылок полностью для любых целей.

2. ELISA анализ андрогенового рецептора

Соединения оценивают в этом анализе в LNCaP и/или VCaP клетках с применением похожих протоколов. Протоколы, применяемые для клеток VCaP, описаны ниже. ELISA анализ андрогенового рецептора проводят с применением PathScan АР ELISA (Cell Signaling, каталожный № 12850) согласно следующим стадиям анализа:

Клетки VCaP высевают в количестве 30000 клеток/лунку в объеме 200 мкл/лунку в среде для анализа VCaP [RPMI без фенолового красного (Gibco, кат. № 11835-030); ЭБС, очищенная на 5% активированном угле (обработанная декстраном) (Omega Scientific, кат. № FB-04); Pen/Strep Life Technologies (Gibco, кат. № 10378-016); 0,1 нМ R1881 (Sigma, кат. № R0908) добавляют в начале анализа, но не во время начального высевания клеток в планшет) в планшеты Corning 3904. Клетки выращивают в течение минимум 3 дней.

Сначала в клетки вводят соединения, разведенные в 0,1% ДМСО в пропиленовом планшете согласно следующему протоколу: (1) (i) получают 1000× исходный планшет в ДМСО; (ii) 20 мМ исходный раствор, разведенный 1/6,7 ДМСО (5 мкл+28,3 мкл ДМСО)=3 мМ в ряду H; (iii) проводят серийные разведения в ½ log дозах (10 мкл PROTAC+20 мкл ДМСО) из ряда H в ряд B. Обратный ряд A для ДМСО; (iv) 7 доз всего (конечная концентрация в этом 1000× планшете 3 мМ, 1 мМ, 333 мкМ, 111 мкМ, и т.д.). (2) (i) получают 10× исходный планшет в среде; (ii) переносят 2,5 мкл 1000× исходного раствора в новый 10× исходный планшет (применяют 12-канальную пипетку, начинают от A (ДМСО контроль) до H. Когда 247,5 мкл среды добавляют в этот планшет, он случит в качестве 10× исходного раствора; (iii) получают среду+1 нМ R1881 для получения 10× исходного планшета; (iv) добавляют 247,5 мкл среды с 1 нМ R1881 в каждую лунку 10× исходного планшета, смешивают.

Затем 22 мкл 10× исходного раствора добавляют к клеткам и инкубируют в течение 24 ч. Получают 1× буфер Cell Signaling для лизиса клеток (каталожный № 9803; идет в наборе) -получают для 50 мкл/лунку. Хранят на льду. Среду отсасывают и добавляют 50 мкл 1× буфера для лизиса клеток/лунку. Клетки помещают на лед на 10 минут. Раствор смешивают, затем переносят в ПЦР планшет и центрифугируют при 4°C в течение 10 минут при 4000 об./мин.

5 мкл переносят в свежий планшет (применяют сразу же или замораживают -80°C); добавляют 115 мкл разбавителя ELISA (0,15 мкг/мл-0,075 мкг/мл; идет в наборе PathScan ELISA).

Добавляют 100 мкл/лунку АР ELISA; закрывают крышкой и встряхивают, 37°C в течение 2 ч; выливают, выкачивают, промывают 4× 200 мкл промывочным буфером ELISA; добавляют 100 мкл/лунку Ab для определения мышиного АР; закрывают крышкой и встряхивают, 37°C в течение 1 ч; выливают, выкачивают, промывают 4× 200 мкл промывочного буфера ELISA; добавляют 100 мкл/лунку коньюгированного с анти-мышиным HRP Ab (идет в наборе); покрывают крышкой и встряхивают, 37°C в течение 30 мин; доводят TMB реагент до КТ; выливают, выкачивают, промывают 4× 200 мкл промывочного буфера ELISA; выливают; добавляют 100 мкл TMB, встряхивают 5 мин, наблюдают цвет. Добавляют стоп-реагент, когда цвет стоновится светло-синим. Добавляют 100 мкл стоп-раствора; встряхивают и считывают при 450 нМ.

Развитие рака простаты у пациентов, леченных анти-андрогеновой терапией, обычно включает один из нескольких механизмов улучшенной подачи сигнала андрогенового рецептора (АР), включая повышенный внутриопухолевый синтез андрогена, повышенную экспрессию АР и мутации АР. PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera (нацеленная на протеолиз химера)), в которых применяются бифункциональные молекулы, которые одновременно связывают выбранную цель и E3 лигазу, вызывают убиквитинирование через индуцированную близость и расщепление патологического белка-мишени. В отличие от традиционного ингибирования цели, которое является конкурентным процессом, расщепление является прогрессивным процессом. Так таковое, оно менее подвержено повышениям эндогенного лиганда, экспрессии цели или мутации в цели. Таким образом, эта технология кажется идеальной для разрешения механизмов резистентности АР у пациентов с раком простаты.

АР PROTAC расщепляют АР в клетках LNCaP и VCaP, с активностью от нМ до пМ и вызывают >85% снижение концентрации АР (D_max). Расщепление проходит быстро, 50% АР теряется в течение 15 минут, и максимальное расщепление наблюдается через 4 часа. Длительность выключения АР является продолжительной, восстановление АР не наблюдается в течение более нескольких дней. Процесс расщепления в клетках является специфическим, так как PROTAC с неактивным эпимером для E3 лигазы не расщепляют АР. АР PROTAC вызывают быстрый апоптоз и смерть клетки в клетках VCaP. В клеточных системах LNCap и VCaP АР PROTAC являются антипролиферативными в условиях, в которых энзалутамид является неактивным, таких как повышенные концентрации АР агониста R1881 и клетки, содержащие АР^F876L мутацию. АР PROTAC обычно имеют значения t_1/2 несколько часов и биодоступность >50% после в.б. или п.к. инъекции. У мышей АР PROTAC показали in vivo активность, включая инволюцию семенных пузырьков, снижение уровней АР белка в простате и снижение опухолей VCaP.

Результаты, представленные в таблице 3, получают с применением анализа ELISA для андрогенного рецептора, описанного выше, где эффективность соединений характеризуют наивысшим полученным процентом расщепления андрогенового рецептора (D_max).

Анализ ELISA BDR4 рецептора (таблица 4)

Клетки 22RV-1 засевают в количестве 30000 клеток/лунку в объеме 75 мкл/лунку в среде RPMI+10% ЭБС в 96-луночные планшеты и выращивают в течение ночи при 37°C. В клетки вводят соединения в 4× коцентрации, разведенные в 0,4% ДМСО; соединения серийно разводят 1:3 для 8-точечной кривой дозы. 25 мкл соединения добавляют к клеткам до конечной концентрации, начиная с 300 нМ - 0,3 нМ в 0,1% ДМСО и инкубируют в течение 18 ч. Среду отсасывают, клетки промывают 1× ФРФБ и отсасывают. Клетки лизируют в 50 мкл РИПА буфере (50 мМ Tris pH8, 150 мМ NaCl, 1% Tx-100, 0,1% ДСН, 0,5% деоксихолата натрия) с добавлением ингибиторов протеазы и фосфатазы. Планшеты инкубируют на льду в течение 15 минут, затем центрифугируют при 4°C в течение 10 мин при 4000 об./мин. Добавляют 50 мкл очищенного лизата из 96-луночного аналитического планшета в 96-луночный c-myc ELISA планшет (Novex, Life Technologies, каталожный № KH02041). Восстановленный c-myc стандарт со стандартным разбавляющим буфером; интервал стандартной кривой 333 пг/мл - 0 пг/мл, разбавленный 1:2 для 8-точечной кривой дозы. Остаток анализа проводят по протоколу из набора c-myc ELISA. Данные анализируют и наносят на график с применением программы GraphPad Prism.

Анализ поверхностного плазмонного резонанса

Эксперименты с поверхностным плазмонным резонансом (ППР) проводят на Biacore3000 (GE Healthcare). His-меченный VHL белок иммобилизуют на карбоксиметилированной декстрановой поверхности с нитрилоуксусной кислотой (НТК), получая преимущество NTA/Ni²⁺ хелатирования. Полученную поверхность уравновешивают в течение более трех часов в подвижном буфере (Ambion 1× ФРФБ буфер при pH 7/4, 0,005% Tween, 2% ДМСО).

Все соединения получают в 100% ДМСО исходных планшетах с предельной концентрацией 5 мМ в 3× серийном разведении. Соединения переносят из исходного планшета в аналитический планшет и разводят в подвижном буфере, не содержащем ДМСО. Все соединения исследуют в шести концентрациях с предельной концентрацией в конечном анализе 100 мкМ. Анализ данных проводят в Scrubber 2 (BioLogic software, Campbell, Australia). Контроль вычитают, и данные корректируют для ДМСО с применением стандартной кривой ДМСО. Все указанные значения KD представляют среднее для, по меньшей мере, N=2, и их получают приспособлением к минимум пяти концентрациям с применением 1:1 алгоритма подбора.

Ниже (таблица 1) показаны данные ингибирования VHL (т.е. IC₅₀, мкМ) каждого примера при различных концентрациях ДМСО (т.е. 0,25% в ДМСО, 1% в ДМСО и 10% в ДМСО) в анализе флуоресцентной поляризации (ФП).

Таблица 1. Данные ингибирования VHL (т.е. IC₅₀, мкМ) в анализе флуоресцентной поляризации (ФП). Пример № VHL анализ ФП IC₅₀ (мкМ) при различных концентрациях тестируемых соединений в ДМСО 0,25% в ДМСО 1% в ДМСО 10% в ДМСО 1 2,38 2,28 2 2,86 0,732 0,533 3 2,54 0,696 1,48 4 3,34 1,22 1,94 5 7,72 0,799 1,58 6 6,37 0,697 1,48 7 7,51 8,52 8 3,04 0,619 1,33 9 1,28 0,309 0,498 10 ~6,73 295 11 1,56 0,542 0,0163 12 9,34 2,08 4,86 13 3,37 1,34 2,94 14 7,15 4,63 13,3 15 1,22 24,5 81,9 16 2,95 0,265 1,8 17 2,2 0,317 1,07 18 5,5 0,855 2,72 19 3,77 0,937 1,65 20 4,96 1,05 1,15 21 5,69 0,392 1,49 22 6,25 8,29 23 1,14 2,51 6,04 24 1,39 8,65 28,0 25 2,38 1,33 1,67 26 2,94 0,941 0,441 27 ~1,569 3,04 8,31 28 4,47 2,21 3,6 29 2,42 0,905 1,85 30 2,27 0,572 0,859 31 3,22 1,28 2,11 32 2,22 1,15 3,36 33 1,94 0,539 1,08 34 2,12 0,66 1,18 35 2,05 0,509 1,3 36 6,54 3,55 5,48 37 1,9 20,6 7,41 38 2,19 0,758 1,09 39 0,958 0,699 1,63 40 17,5 2,36 3,92 41 7,28 1,19 3,05 42 4,95 15,7 43 0,906 1,2 44 0,385 0,465 45 ~32 472 46 19410 5103 47 0,178 0,339 48 3,77 4,7 49 244 50 235 51 56,6 1518 52 2,48 3,73 53 0,474 1,03 54 0,834 1,21 55 115 461 56 0,878 1,48 57 0,717 1,41 58 32,6 26,2 59 1,42 3,69 60 1,45 0,293 61 не активно не активно 62 не активно не активно 63 58,4 53,0 64 16,8 30,5 65 0,631 0,578 66 не активно не активно 67 не активно не активно 68 0,972 0,668 69 1,43 4,28 70 2,02 1,2 71 1,62 1,38 72 0,86 1,03 73 1,33 1,19 74 0,45 0,264 75 13,7 9,29 76 0,169 77 0,55 0,349 78 1,03 0,81 79 >100 >100 80 22,4 38,9 81 >49 371 82 1,64 1,58 83 0,626 0,32 84 1,24 1,46 85 28,9 21,2 86 151 225 87 384 263 88 20,4 39,2 89 60,6 139 90 45,2 47,9 91 >100 92 1,65 93 1,2 94 0,566 95 23,4 96 35,4 97 1,45 98 4,15 99 0,418 100 9,77 101 4,39 102 7,75 103 33,8 104 >10 105 37,7 106 14,2 107 64,6 108 33,5 109 6,67 110 21,6 111 0,859 112 >100 113 >10 114 47,3 115 15,8 116 3,9 117 15,5 118 330 119 не активно 120 15,5 121 >100 122 2,18 123 4,23 124 1,11 125 1,64 126 79,5 112 127 406 128 >100 129 19,3 130 3,89 131 не активно 132 1,69 133 1,64 134 12,7 135 19,2 136 5,59 137 13,1 138 2,38 139 65,4 140 157 141 0,0709 142 134 143 0,964 144 не активно 145 0,1 146 17 147 12,4 148 6,2

В таблице 2 показаны данные ингибирования VHL (т.е. Kd, мкМ) представленных здесь примеров в анализе поверхностного плазмонного резонанса (ППР).

Таблица 2. измеренное в ППР VHL сродство для типовых ULM. Пример № ППР Kd (мкМ) 3 0,12 145 0,01 205 0,33 207 0,24 208 13,0

Данные расщепления для типовых соединений PROTAC в соответствии с данным изобретением

В таблице 3 представлены функциональные (расщепление D_max) данные для АР PROTAC, которые охватывают VHL лиганды и аналоги, описанные здесь. D_max:+(D_max≤25%); ++ (26%≤D_max≤50%); +++ (51%≤D_max≤70%); ++++ (71%≤D_max).

Таблица 3. Данные расщепления для типовых АР PROTAC Типовые ULM Структура D_max 202 +++ 202 +++ 203 +++ 203 ++ 202 ++

В таблице 4 представлены функциональные (cMyc I_max) данные для BRD4 PROTAC, которые охватывают VHL лиганды и аналоги, описанные здесь. cMyc I_max:+(I_max≤25%); ++ (26%≤I_max≤50%); +++ (51%≤I_max≤70%); ++++ (71%≤I_max).

Таблица 4. Считанные данные расщепления для типовых Brd4 PROTAC Типовые ULM Структура cMyc I_max 202 ++++ 202 ++++ 202 +++ 202 ++++ 200 ++++

Описание, включая примеры и данные экспериментов, демонстрируют эффективность и широкое применение бифункциональных соединений PROTAC, описанных здесь, для поражения любого белка-мишени для расщепления. Как представлено здесь, PROTAC-медиированное расщепление белка обеспечивает механизм поражения ʺнеподдающихся медикаментозному лечениюʺ патологических белков, которые, возможно, не были жизненно-важными целями для традиционных подходов.

Содержание всех ссылок, патентов, заявок на патент, находящихся на рассмотрении и опубликованных патентов, цитированных в данном описании, включено сюда в качестве ссылок.

Специалист в данной области техники поймет или сможет установить с помощью обычных экспериментов множество эквивалентов конкретных вариантов описанного здесь изобретения. Такие эквиваленты включены в представленную ниже формулу изобретения. Понятно, что подробные примеры и варианты, описанные здесь, даны в качестве примера только для целей иллюстрации и не должны считаться ограничивающими изобретение. Различные модификации или изменения в их свете могут предлагаться специалистами в данной области техники, и включены в суть и содержание этой заявки и считаются включенными в объем формулы изобретения. Например, относительные количества ингредиентов могут меняться для оптимизации желаемых эффектов, могут быть добавлены дополнительные ингредиенты и/или похожие ингредиенты могут быть замещены для одного или более описанных ингредиентов. Дополнительные преимущественные характеристики и функциональности, связанные с системами, способами и процессами данного изобретения, будут очевидны из формулы изобретения. Более того, специалисты в данной области техники увидят или смогут установить с помощью обычных экспериментов, множество эквивалентов конкретным вариантам описанного изобретения. Такие эквиваленты включены в формулу изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к бифункциональному соединению, имеющему химическую структуру ULM-L-PTM, где (a) PTM представляет собой фрагмент, направленно воздействующий на белок, который является малой молекулой, которая связывается с внутриклеточным белком-мишенью; (b) L представляет собой химическую линкерную группу, соединяющую ULM и указанный PTM, где химическая линкерная группа представлена химической структурой -A₁-…-A_q-, где q представляет собой целое число от 1 до 20; каждый A независимо выбран из CR^L1R^L2, O, NR^L3, CO, C_3-11циклоалкила, необязательно замещенного 1-6 R^L1 группами, C_3-11гетероциклилом, необязательно замещенным 1-6 R^L1 группами, 6-членным арилом, необязательно замещенным 1-6 R^L1 группами, и 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 1-6 R^L1 группами; и R^L1, R^L2, R^L3 каждый независимо, представляет собой H, галоген, C_1-8алкил, OC_1-8алкил, NHC_1-8алкил, N(C_1-8алкил)₂, OH, NH₂, CN или CF₃; (с) ULM является связывающим фрагментом E3 убиквитинлигазы (ULM) фон Гиппеля-Линдау (VHL), имеющим химическую структуру где E является C=O; G является С=О; M является каждый R₉ и R₁₀ независимо является H, необязательно замещенным С_1-6 алкилом, необязательно замещенным С_1-6 гидроксиалкилом или С_1-6 галогеналкилом; R₁₁ является необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 6-членным арилом или или каждый R₁₈ независимо является галогеном, C_1-6 алкокси, циано или необязательно замещенным C_1-6 алкилом; и p из ULM означает 0, 1, 2, 3 или 4; R₁₂ является H или необязательно замещенным С_1-6 алкилом; R₁₃ является Н, необязательно замещенным С_1-6 алкилом, необязательно замещенным ацетилом или необязательно замещенным С_1-6 алкилкарбонилом, каждый R₁₄ независимо является H, С_1-6 галогеналкилом или необязательно замещенным С_1-6 алкилом, где один R¹⁴ является С_1-6 галогеналкилом или необязательно замещенным С_1-6 алкилом; R₁₅ является необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 6-членным арилом или каждый R₁₆ независимо является галогеном, необязательно замещенным C_1-6 алкилом, необязательно замещенным C_1-6 галогеналкилом, CN или необязательно замещенным С_1-6галогеналкокси; o из ULM равно 0, 1, 2, 3 или 4; каждый гетероарил и гетероциклил имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S; и необязательно замещенный относится к необязательным замещениям посредством одного или более членов, независимо выбранных из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, =О, амино, амида, С_3-7 гетероцикла, 6-членного арила, CN, галогена, COOH, гидроксила, C_1-6 сложного эфира, C_1-6 ацила и фенила, или его фармацевтически приемлемая соль, где (i) белок-мишень выбирают из группы, состоящей из Ras, Raf, MEК, ERK пути, рецептора эстрогена и рецептора андрогена; или (ii) PTM представляет собой соединение, которое нацелено на человеческие BET бромодомен-содержащие белки, cоединение, нацеленное на RAF, соединение, нацеленное на рецептор эстрогена, соединение, нацеленное на рецептор андрогена, или соединение, которое нацелено на рецептор эпидермального фактора роста. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе указанного выше бифункционального соединения, способу вызывания расщепления внутриклеточного белка-мишени в клетке и способу расщепления внутриклеточного белка-мишени в клетке, основанные на использовании соединения указанной выше структуры или композиции на его основе. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, которые могут найти применение в качестве модуляторов специфического убиквитинирования. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 208 пр.

1. Бифункциональное соединение, имеющее химическую структуру:

ULM-L-PTM,

где (a) PTM представляет собой фрагмент, направленно воздействующий на белок, который является малой молекулой, которая связывается с внутриклеточным белком-мишенью;

(b) L представляет собой химическую линкерную группу, соединяющую ULM и указанный PTM, где химическая линкерная группа представлена химической структурой

-A₁-…-A_q-,

где

q представляет собой целое число от 1 до 20;

каждый A независимо выбран из CR^L1R^L2, O, NR^L3, CO, C_3-11циклоалкила, необязательно замещенного 1-6 R^L1 группами, C_3-11гетероциклилом, необязательно замещенным 1-6 R^L1 группами, 6-членным арилом, необязательно замещенным 1-6 R^L1 группами, и 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 1-6 R^L1 группами; и

R^L1, R^L2 и R^L3 каждый независимо представляет собой H, галоген, C_1-8алкил, OC_1-8алкил, NHC_1-8алкил, N(C_1-8алкил)₂, OH, NH₂, CN или CF₃;

(с) ULM является связывающим фрагментом E3 убиквитинлигазы (ULM) фон Гиппеля-Линдау (VHL), имеющим химическую структуру:

где

E является C=O;

G является С=О;

M является

каждый R₉ и R₁₀ независимо является H, необязательно замещенным С_1-6 алкилом, необязательно замещенным С_1-6гидроксиалкилом или С_1-6галогеналкилом;

R₁₁ является необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 6-членным арилом или , или ;

каждый R₁₈ независимо является галогеном, C_1-6 алкокси, циано или необязательно замещенным C_1-6 алкилом; и

p из ULM означает 0, 1, 2, 3 или 4;

R₁₂ является H или необязательно замещенным С_1-6 алкилом;

R₁₃ является Н, необязательно замещенным С_1-6 алкилом, необязательно замещенным ацетилом или необязательно замещенным С_1-6 алкилкарбонилом,

каждый R₁₄ независимо является H, С_1-6 галогеналкилом или необязательно замещенным С_1-6 алкилом, где один R¹⁴ является С_1-6 галогеналкилом или необязательно замещенным С_1-6 алкилом;

R₁₅ является необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 6-членным арилом или ;

каждый R₁₆ независимо является галогеном, необязательно замещенным C_1-6 алкилом, необязательно замещенным C_1-6 галогеналкилом, CN или необязательно замещенным С_1-6галогеналкокси;

o из ULM равно 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый гетероарил и гетероциклил имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S; и

необязательно замещенный относится к необязательным замещениям посредством одного или более членов, независимо выбранных из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, =О, амино, амида, С_3-7 гетероцикла, 6-членного арила, CN, галогена, COOH, гидроксила, C_1-6 сложного эфира, C_1-6 ацила и фенила, или его фармацевтически приемлемая соль,

где

(i) белок-мишень выбирают из группы, состоящей из Ras, Raf, MEK, ERK пути, рецептора эстрогена и рецептора андрогена; или

(ii) PTM представляет собой соединение, которое нацелено на человеческие BET бромодомен-содержащие белки, cоединение, нацеленное на RAF, соединение, нацеленное на рецептор эстрогена, соединение, нацеленное на рецептор андрогена, или соединение, которое нацелено на рецептор эпидермального фактора роста.

2. Соединение по п. 1, где R₁₅ выбирают из группы, включающей: .

3. Соединение по п. 1 или 2, где R₁₁ выбирают из группы, включающей:

; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; и .

4. Соединение по п. 1, где R₁₁ выбирают из группы, включающей:

; ; ; ; ; ; ;; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;

.

5. Соединение по п. 1, где ULM имеет химическую структуру:

;

где X является O или S;

Y является метилом или этилом

R₁₇ является Н, метилом или этилом;

M является ;

R₉ является H;

R₁₀ является Н или необязательно замещенным С_1-6 алкилом;

R₁₁ является необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероарилом, или ,

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п. 1, где ULM является группой химической структуры:

,

где

Y является метилом или этилом;

R₉ является H;

R₁₀ является изопропилом, трет-бутилом или втор-бутилом;

R₁₁ является изоиндолинонилом или изоксазолилом, где изоиндолинонил является необязательно замещенным галогеном, C_1-6 алкокси, циано, C_1-6 алкилом или C_1-6 галогеналкилом, и где изоксазолил является необязательно замещенным галогеном, C_1-6 алкокси, циано или C_1-6 алкилом; и

R₁₇ является алкилом.

7. Соединение по п. 1, где ULM фрагмент выбирают из группы, включающей:

.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где белок-мишень выбирают из группы, состоящей из рецептора эстрогена и рецептора андрогена.

9. Соединение по любому из пп. 1-7, где PTM представляет собой соединение, которое нацелено на человеческие BET бромодомен-содержащие белки, соединение, нацеленное на рецептор эстрогена, или соединение, которое нацелено на рецептор андрогена.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-9 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой или наполнителем, где композиция эффективна для расщепления внутриклеточного белка-мишени, где

(i) белок-мишень представляет собой рецептор андрогена; или

(ii) PTM представляет собой соединение, которое нацелено на человеческие BET бромодомен-содержащие белки, или соединение, нацеленное на рецептор андрогена.

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где PTM представляет собой соединение, которое нацелено на рецептор андрогена.

12. Фармацевтическая композиция по п. 10, в которой PTM представляет собой соединение, которое нацелено на человеческие BET бромодомен-содержащие белки.

13. Способ вызывания расщепления внутриклеточного белка-мишени в клетке, включающий: введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-9 в клетку, где соединение эффективно в расщеплении внутриклеточного белка-мишени в клетке и где

(i) белок-мишень представляет собой рецептор андрогена; или

(ii) PTM представляет собой соединение, которое нацелено на человеческие BET бромодомен-содержащие белки, или соединение, нацеленное на рецептор андрогена.

14. Способ по п. 13, где РТМ представляет собой соединение, которое нацелено на человеческие BET бромодомен-содержащие белки.

15. Способ по п. 13, где PTM представляет собой соединение, нацеленное на рецептор андрогена.

16. Способ расщепления внутриклеточного белка-мишени в клетке, включающий обработку клетки композицией, содержащей эффективное количество соединения по любому из пп. 1-12, где внутриклеточный белок-мишень представляет собой рецептор андрогена или белок, содержащий BET бромодомен, и соединение осуществляет расщепление целевого белка.

17. Способ по п. 16, где внутриклеточный белок-мишень представляет собой рецептор андрогена.

18. Способ по п. 16, где внутриклеточный белок-мишень представляет собой белок, содержащий ВЕТ бромодомен.