СПОСОБ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/192 A61K31/352 A61K31/4525 A61K31/7048 A61K45/06 A61K47/22 A61P31/12 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее раскрытие, в общем, относится к ограничению появления и/или к лечению вирусных инфекций, и, более конкретно, к терапевтическому способу и терапевтичнской композиции, имеющей ингибитор АТФазы хеликазы, ингибитор фермента сиалидазы, ингибитор ICAM-1 (молекула клеточной адгезии-1) и галловую кислоту, преимущественно вводимой пациенту, подвергающемуся риску, или у которого диагностирована вирусная инфекция.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Многие человеческие заболевания возникают из-за инфекции микроскопическими организмами, именуемыми вирусами. Инфекция вирусами может приводить к симптомам, которые варьируют от легких до тяжелых. Вирусные инфекции могут приводить к большому числу смертей. Примеры таких пандемий включают испанку 1918-1919 гг., которая убила приблизительно 40 миллионов человек, и эпидемию ВИЧ (вирус иммунодефицита человека)/СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита человека, которая убила почти 2 миллиона человек.

Для вирусов требуются организмы-хозяева для того, чтобы реплицироваться, и вирусы передаются от инфицированного хозяина к неинфицированному хозяину посредством целого ряда механизмов. Вирус сперва присоединяется к клетке-хозяину. Затем он будет поступать в клетку и высвобождать его генетический код (т.е. РНК или ДНК). Вирус использует функциональные белки и ферменты клетки-хозяина для того, чтобы реплицироваться. В конечном счете, клетка-хозяин может погибнуть из-за того, что механизмы, которые ей необходимы для выживания, контролируются вирусом. После гибели клетки реплицированные вирусы высвобождаются, позволяя им атаковать новые клетки-хозяев а и продолжать процесс репликации. Некоторые вирусы вызывают модификацию клеток-хозяев, приводя к раку, тогда как другие вирусы могут оставаться у хозяина в состоянии покоя в течение длительного периода до того, как инфекция станет симптоматической у хозяина.

Симптомы, которые возникают из-за вирусных инфекций, могут варьировать от вируса к вирусу, так как любой вирус типично будет инфицировать только определенные типы клеток. Это наблюдение также означает то, что конкретный вирус типично будет инфицировать только определенные виды, хотя мутация вируса может обеспечивать его распространение на целый ряд видов, которые любой вирус способен инфицировать.

У видов хозяев развился целый ряд защитных механизмов для их защиты от вирусных инфекций. Первыми линиями защиты являются механизмы, которые предупреждают поступление вируса в хозяина. Кожа дает непроницаемый барьер для поступления. Вирусы типично поступают в организм через полости организма и могут проходить через поверхности слизистых, которые выстилают данные полости. Как только вирус находится в организме и выявляется иммунной системой организма, лимфоциты и моноциты в крови обучаются тому, как атаковать захватчика. Подвергнувшиеся инвазии клетки высвобождают цитокины, такие как интерлейкины (например, IL 1, IL 6, IL 12, IL 16), фактор некроза опухоли (TNF-α) и интерфероны (типично интерфероны а и g). Ролью данных цитокинов является увеличение устойчивости других клеток-хозяев к вторгающемуся вирусу. Многие из симптомов вирусной инфекции, которые испытывает хозяин, возникают из-за обширного высвобождения цитокинов, что обычно называют цитокиновым штормом.

Лейкоциты способны запоминать то, как бороться с вирусами, которые ранее вторгались в организм. Таким образом, если хозяин переживает исходную атаку вируса, иммунная система способна значительно быстрее отвечать на последующие заражения таким же вирусом. Организм выработал иммунитет на данный вирус. Такой иммунитет также может быть индуцирован презентацией иммунной системе имитации (вакцины) вируса в способе, известном как иммунизация.

В данной области известно то, что противовирусные лекарственные средства помогают иммунной системе преодолеть вирусную инфекцию у пациента. Многие противовирусные лекарственные средства работают посредством замедления репликации вируса в организме инфицированного пациента, таким образом, позволяя иммунной системе организма запускать эффективный ответ, когда симптомы заболевания являются менее тяжелыми.

Противовирусные лекарственные средства могут специфично работать на одном или двух вирусах, или могут быть эффективными на широком спектре вирусов. Имеется много известных механизмов, посредством которых противовирусные агенты могут замедлять репликацию вирусов. Одной противовирусной стратегией является замедление или предупреждение инфильтрации вируса в клетку-мишень, например, посредством связывания с рецептором на клетке-мишени, который необходим вирусу для поступления в клетку, или посредством покрытия вируса таким образом, чтобы предотвращать его способность связываться с рецептором (а ми) мишени. Другие противовирусные агенты могут замедлять репликацию вируса, как только вирусная частица поступила в клетку-мишень. Такие механизмы хорошо известны в данной области.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу и композиции для лечения вирусных инфекций с использованием комбинации соединений, встречающихся в природе. В одном воплощении данный способ включает введение пациенту, подвергающемуся риску вирусной инфекции, или у которого диагностирована вирусная инфекция, композиции, включающей терапевтически эффективные количества ингибитора АТФазы хеликазы, ингибитора фермента сиалидазы, ингибитора ICAM-1 и галловой кислоты. Данная композиция может дополнительно включать усилитель проникновения.

Данная композиция является эффективной в борьбе с вирусной инфекцией посредством уменьшения скорости репликации вируса и посредством уменьшения способности вируса стимулировать иммунный ответ хозяина, посредством этого, сохраняя целостность клеток. В частности, данная композиция является эффективной в ингибировании АТФазной активности фермента репликации хеликазы на поверхности клетки посредством конкуренции за сайт докинга. Кроме того, данная композиция является эффективной в ингибировании ферментов сиалидазы и ICAM-1, которые участвуют в стадиях поступления и высвобождения межклеточных вирусных частиц. Не желая быть связанными одной функцией, считается, что галловая кислота будет функционировать как ингибитор воспаления и боли, например, имея в качестве мишеней TNF-α и ноцицепторы соответственно.

В одном аспекте данного изобретения предложен способ предупреждения и лечения вирусных инфекций, включающий введение терапевтически эффективных количеств композиции ингибитора АТФазы хеликазы, ингибитора фермента сиалидазы, ингибитора ICAM-1 и галловой кислоты пациенту, подверженному риску вирусной инфекции, или у которого диагностирована вирусная инфекция.

В другом аспекте данного изобретения предложена композиция для лечения вирусных инфекций, включающая терапевтически эффективные количества ингибитора АТФазы хеликазы, ингибитора фермента сиалидазы, ингибитора ICAM-1 и галловой кислоты.

В одном воплощении данная композиция вводится пациенту посредством перорального введения, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, интратекальной инъекции, подкожного введения, подъязычно, посредством щечного введения, ректального введения, вагинального введения, глазного введения, ушного введения, введения в нос, ингаляции через рот, ингаляции через нос, чрескожно или посредством любой их комбинации.

В другом воплощении ингибитор АТФазы хеликазы включает встречающееся в природе соединение, синтетическое производное встречающегося в природе соединения или их комбинацию.

В другом воплощении встречающееся в природе соединение-ингибитор АТФазы включает флавоноид, производное флавоноида или их комбинацию.

В другом воплощении флавоноидный ингибитор АТФазы представляет собой мирицетин.

В другом воплощении ингибитор ICAM-1 включает флавоноид, производное флавоноида или их комбинацию.

В другом воплощении ингибитор ICAM-1 представляет собой мирицетин.

В другом воплощении ингибитор фермента сиалидазы включает встречающееся в природе соединение, синтетическое производное встречающегося в природе соединения или их комбинацию.

В другом воплощении встречающееся в природе соединение-ингибитор фермента сиалидазы включает флавоноид, производное флавоноида или их комбинацию.

В другом воплощении флавоноидный ингибитор фермента сиалидазы представляет собой гесперитин или гесперидин.

В другом воплощении вирусной инфекцией является вирус Эбола. В другом воплощении пациентом является человек.

В другом воплощении данная композиция дополнительно включает усилитель проникновения.

В другом воплощении усилитель проникновения представляет собой пиперин.

В другом воплощении ингибитор АТФазы хеликазы и ингибитор ICAM-1 представляет собой мирицетин, а ингибитор фермента сиалидазы представляет собой гесперитин.

В другом воплощении данная композиция дополнительно включает пиперин.

В другом воплощении в композиции присутствуют от примерно 300 до примерно 700 мг мирицетина; от примерно 100 до примерно 500 мг гесперитина; от примерно 5 до примерно 100 мг пиперина и примерно 150 мг - 300 мг галловой кислоты.

В другом воплощении в композиции присутствуют от примерно 450 до примерно 600 мг мирицетина; от примерно 250 до примерно 400 мг гесперитина; от примерно 5 до примерно 50 мг пиперина и примерно 250-450 мг галловой кислоты.

В другом воплощении в композиции присутствуют от примерно 55 до примерно 75% по массе мирицетина; от примерно 30 до примерно 50% гесперитина; от примерно 0,5 до примерно 5% пиперина и примерно от 10% до 25% галловой кислоты на основе общей массы смеси.

В другом воплощении соотношение пиперина, мирицетина, гесперитина и галловой кислоты, присутствующих в композиции составляет примерно 1:(30-60):(30-60):30-60.

В другом аспекте данного изобретния предложен способ предупреждения и лечения от вируса Эбола у человека, включающий введение композиции, включающей 40% мирицетина, 30% гесперитина, 1% пиперина и 29% галловой кислоты на основе общей массы смеси, человеку, подверженному риску инфекции вирусом Эбола, или у которого диагностирован вирус Эбола.

В другом аспекте данного изобретения предложена композиция для предупреждения и лечения вируса Эбола, включающая 60% мирицетина, 39% гесперитина и 1% пиперина, на осннове общей массы смеси.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующие термины и фразы в том виде, в котором они используются в данном документе, будут иметь значение, изложенное ниже.

Фраза «встречающийся в природе» при отнесении к соединению означает соединение, которое находится в форме, в которой оно может находиться в природе. Соединение не находится в форме, которая встречается в природе, если, например, данное соединение очистили и отделили от по меньшей мере некоторых других молекул, которые находятся с данным соединением в природе. Термин «соединение, встречающееся в природе» относится к соединению, которое может находиться в природе, т.е. к соединению, которое не было создано или модифицировано человеком.

«Лечение» состояния или заболевания относится к излечению, а также к уменьшению интенсивности по меньшей мере одного симптома состояния или заболевания.

Термин «терапевтический эффект» известен в данной области и относится к местному или системному эффекту у животных, в частности, млекопитающих, и, более конкретно, у человека, вызванному фармакологически активным веществом. Фраза «терапевтически эффективное количество» означает такое количество такого вещества, которое дает некоторый желательный местный или системный эффект при разумном соотношении польза/риск, применимом к такому лечению. Терапевтически эффективное количество такого вещества будет варьировать, в зависимости от пациента и заболевания или состояния, которое лечат, массы и возраста пациента, тяжести заболевания или состояния, способа введения и тому подобного, что может быть легко определено обычным специалистом в данной области. Например, некоторые композиции, описанные в данном документе, могут вводиться в достаточном количестве для получения желательного эффекта при разумном соотношении польза/риск, применимом к такому лечению.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель» означает носитель или разбавитель, который не дает стимул организму и не нарушает природу и биоактивности введенного соединения.

Настоящее изобретение направлено на введение композиции, содержащей терапевтически эффективные количества ингибитора АТФазы хеликазы, ингибитора фермента сиалидазы, ингибитора ICAM-1 и галловой кислоты, пациенту, подверженному риску вирусной инфекции, или у которого диагностирована вирусная инфекция.

В одном воплощении эффективная концентрация композиции, состоящей из смеси по массе ингибитора АТФазы хеликазы, ингибитора фермента сиалидазы, ингибитора ICAM-1 и галловой кислоты, варьирует от примерно 250 мг до примерно 1000 мг композиции. В одном воплощении одиночная доза в сутки, принятая в начале дня, составляет примерно 750 мг или примерно 1500 мг. В другом воплощении данная композиция вводится в виде дозы три раза в сутки в количестве примерно 750 мг на дозу. Общее количество композиции, вводимой ежесуточно, в одном воплощении составляет по меньшей мере 500 мг или по меньшей мере 750 мг, или по меньшей мере 1000 мг, или по меньшей мере 2500 мг.

Ингибитор АТФазы хеликазы по настоящему изобретению функционирует в качестве ингибитора клеточной репликации посредством ингибирования активности АТФазы фермента репликации хеликазы на поверхности клетки посредством конкуренции за сайт докинга. Данное ингибирование уменьшает распаковку вируса и скорость репликации, и уменьшает мутацию вирусного штамма из-за того, что ингибирующая активность происходит вне клетки.

В одном воплощении ингибитор АТФазы хеликазы включает соединение, встречающееся в природе, синтетическое производное соединения, встречающегося в природе, или их комбинацию. Имеется несколько встречающихся в природе соединений, которые имеют влияние на вирусные инфекции.

В одном воплощении встречающееся в природе соединение - ингибитор АТФазы включает флавоноид, производное флавоноида или их комбинацию. Флавоноиды представляют собой встречающиеся в природе антиоксид а нтные соединения, для которых: было продемонстрировано несколько терапевтических применений, включающих диабет, неврологические расстройства, ингибирование тромбина, рак и использованием в качестве противовирусных: средств. В общем, флавоноиды при введении дают мало побочных: эффектов и могут безопасно предоставляться пациентам в больших дозах. Два типа флавоноидов, которые являются полезными, представляют собой флаваноны и флавоны. Флаваноны имеют структуру (I), показанную ниже, и флавоны имеют аналогичную структуру (II), показанную ниже:

где R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ каждый независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкоксигруппу, рутинозильную группу, рамнозильную группу, замещенную алкоксигруппу или замещенную ацилоксигруппу, где данный заместитель выбран из гидроксильной, алкокси, арилокси, фенильной, галогеновой и амидогруппы. Несколько примеров флавоноидов формулы (I) и (II) показаны ниже в Таблице 1.

В одном воплощении ингибитор АТФазы хеликазы представляет собой флавоноид мирицетин.

Мирицетин представляет собой флавоноид, находящийся в большинстве ягод, включая вишню, клюкву и чернику, и в других растениях, включая петрушку и брюкву. Помимо ингибирования фермента хеликазы, мирицетин функционирует как мощный и широкий ингибитор цитокиновой сигнализации и иммуномодулятор. Мирицитин осуществляет понижающую регуляцию цитокиновой активности и TNF-α. Это включает, например, лимфокины, интерлейкины и хемокины, в частности, интерлейкины IL-36 и TNF-α.

Встречающиеся в природе флавоноиды, такие как мирицетин, обычно замещаются в разных положениях, главным образом, гидроксильной, метоксильной, изопренильной и гликозильной группами. Введение галогенов в данные молекулы демонстрирует сильные биологические активности, включающие противовирусные свойства.

Ингибитор ICAM-1 по настоящему изобретению функционирует, замедляя вирусную репликацию внутри клетки посредством ингибирования ICAM-1, который участвует в стадиях поступления и высвобождения межклеточных вирусных частиц.

В одном воплощении ингибитор ICAM-1 представляет собой флавоноид мирицетин.

Ингибитор фермента сиалидазы по настоящему изобретению функционирует, замедляя вирусную репликацию внутри клетки посредством ингибирования фермента сиалидазы, который участвует в стадиях поступления и высвобождения межклеточных вирусных частиц.

В одном воплощении ингибитор фермента сиалидазы содержит встречающееся в природе соединение, синтетическое производное встречающегося в природе соединения или их комбинацию. В другом воплощении встречающийся в природе ингибитор фермента сиалидазы содержит флавоноид, производное флавоноида или их комбинацию.

В одном воплощении ингибитор фермента сиалидазы представляет собой флавоноид гесперитин или гесперидин. Гесперидин представляет собой флавоноид, обнаруженный у растений, главным образом, в кожуре плодов цитрусовых.

Гесперитин представляет собой агликоновую форму гесперидина. Помимо ингибирования фермента сиалидазы, гесперитин или гесперидин функционируют в качестве агентов клеточной целостности посредством ингибирования закисления клеточного слоя из-за избыточных концентраций гистамина и гистадина. Гесперитин и гесперидин дополнительно предупреждают потерю интегрина посредством ингибирования внутриклеточной продукции H₂O₂, а также активации ядерного фактора кВ, фосфорилирования lkB (альфа) и ингибирования Р-38 МАРК (митогенактивируемая киназа). Гесперитин и гесперидин дополнительно увеличивают целостность клеток посредством стимулирования синтеза коллагена фибробластов и ассоциированного усиления миграции и пролиферации.

Есть несколько способов, посредством которых мирицетин, гесперитин или гесперидин могут быть получены из их исходных растительных источников. В одном способе, например, экстракция из растительных источников начинается с подходящего семенного материала, такого как семена винограда или семена томата, кора сосны или кожура цитрусовых. Данный исходный материал мацерируют и промывают водой для отделения водорастворимых флавоноидов от более объемных пектинов и волокон исходного материала. Эту промывку мякоти затем обрабатывают подходящими кислотами и основаниями, которые, как известно в данной области, вызывают осаждение. Осадок затем вновь промывают, сушат и затем концентрируют с получением достаточно чистой композиции флавоноидов. Данная композиция может быть дополнительно осветлена с получением фракций, содержащих желательный флавоноидный продукт.

В другом способе может использоваться обратный осмос для удаления целевого флавоноида посредством его отфильтровывания из потоков сока от способов изготовления напитков. Способ изготовления фруктовых соков, таких как цитрусовый, высвобождает флавоноиды из кожуры и суспендирует их в продукте на основе сока. Часто желательно удалять эти водорастворимые флавоноиды из-за их тенденции давать горькие привкусы в продукте на основе сока.

Например, во время изготовления грейпфрутового сока первичный флавоноид грейпфрута нарингин высвобождается в ток сока. Поскольку нарингин имеет очень отчетливый горький вкус, необходимо удалять его из тока продукта посредством применения устройств обратного осмоса, покрытых смолой, для восстановления правильного профиля вкуса грейпфрутового сока. Образующийся флавоноид, наконец, отбирают и сушат с получением довольно чистого продукта.

Данные флавоноиды также можно изготовлять синтетическими способами. Такие способы могут включать реакцию Аллана-Робинсона, которая представляет собой химическую реакцию о-гидроксиарилкетонов с ароматическими ангидридами, с образованием флаванонов. Другим примером является синтез по Ауверсу, который представляет собой методику, которая требует катализируемую кислотой альдольную конденсацию между бензальдегидом и 3-оксипентаноном до о-гидроксихалкона. Дальнейшее бромирование алкеновой группы дает дибромаддукт, который перегруппируется до флаванола посредством реакции с гидроксидом калия. Другим примером является перегруппировка Бейкера-Венкатарана, которая включает реакцию 2-ацетоксиацетофенонов с основанием с образованием 1,3-дикетонов. Данная реакция перегруппировки идет через образование енолята, с последующим переносом ацила с образованием флаванонов. Также можно использовать реакцию Алгара-Флинна-Оямада. В данной реакции халкон подвергается окислительной циклизации с образованием флаванола.

Настоящее изобретение предупреждает и лечит самые разные вирусные инфекции, включающие инфекции, вызванные вирусом коровьей оспы, вирусами герпеса, вирусами простого герпеса, вирусом Эпштейна-Барра, человеческими аденовирусами, человеческими папилломавирусами, вирусом гептита В, ретровирусами (такими как вирус иммунодефицита человека), ротавирусом, филовирусами (такими как марбургский вирус и вирусы Эбола), вирусом лихорадки Денге, вирусами гриппа, хантавирусом, коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома, энтеровирусами, риновирусом, вирусом гепатита, норовирусом, вирусом Норуолк, альфавирусами, вирусом чикунгунья, вирусом венесуэльского лошадиного энцефалита, вирусом западного лошадиного энцефалита, вирусом восточного лошадиного энцефалита, вирусом энцефалита Сент-Луиса, вирусом Западного Нила, вирусом желтой лихорадки, болезнь Крейтцфелда-Якоба, заболевания, вызванные арбовирусом, флавивирусом и РНК-вирусами, но не ограничивающиеся ими.

В одном воплощении вирусной инфекцией является вирус Эбола. Летальность вируса Эбола вызвана способностью данного вируса чрезмерно стимулировать аутоиммунный ответ хозяина. Возникающее в результате насыщение цитокиновыми соединениями хозяина вызывает быструю потерю клеточной адгезии из-за дестабилизирующей активности цитокинов на интегрин. Результатом является потеря целостности клеток и, наконец, смертельное кровоизлияние сосудистых тканей и органов.

Эбола осуществляет это посредством секреции специфических гликоль-белков (например, секретируемый глиол-белок (sGP)), которые взаимодействуют со специфическими рецепторами на клеточной поверхности со стимуляцией ответа в виде иммуносигнализации. Чрезмерная сигнализация инициирует цитокиновый ответ, который, в свою очередь, инициирует высвобождение хемокинов. Образующаяся в результате и огромная концентрация хемокинов приводит к потере интегрина на клеточном уровне.

Настоящее изобретение борется с вирусом Эбола посредством уменьшения скорости репликации для данного вируса и уменьшения способности данного вируса стимулировать иммунный ответ хозяина, сохраняя, посредством этого, целостность клеток.

Композиция по настоящему изобретению может вводиться пациентам, подверженным риску вирусной инфекции, например, посредством подвергания воздействию пациентов, для которых известно наличие вирусного заболевания, или которые подозреваются в наличии вирусного заболевания, для того, чтобы предупреждать или уменьшать тяжесть симптомов после инфекции и/или уменьшать возможность тяжелых симптомов или смерти после инфекций.

Композиция по настоящему изобретению может вводиться пациентам, для которых известно наличие вирусного заболевания, или которые подозреваются в наличии вирусного заболевания, для того, чтобы уменьшать тяжесть симптомов и/или уменьшать возможность тяжелых симптомов или смерти.

В одном воплощении пациентом является человек. В других воплощениях пациентом может быть млекопитающее, отличное от человека, такое как собака.

В одном воплощении композиция дополнительно включает усилитель проникновения. Данный усилитель проникновения по настоящему изобретению функционирует для усиления перорального поглощения или клеточного поглощения ингибитора АТФазы хеликазы, ингибитора фермента ICAM-1 и ингибитора фермента сиалидазы.

В одном воплощении усилитель проникновения представляет собой пиперин. Пиперин представляет собой алкалоид, и он ответственен за жгучесть черного перца и перца индийского длинного. Пиперин имеется в продаже или может быть экстрагирован из черного перца с использованием дихлорметана. Пиперин увеличивает биодоступность питательных веществ.

В одном воплощении ингибитор АТФазы хеликазы и ингибитор ICAM-1 представляет собой мирицетин, ингибитор фермента сиалидазы представляет собой гесперитин, и данная композиция дополнительно включает пиперин и галловую кислоту.

В одном воплощении данная композиция включает от примерно 300 до примерно 700 мг мирицетина; от примерно 100 до примерно 500 мг гесперитина и от примерно 5 до примерно 100 мг пиперина. В другом воплощении данная композиция включает от примерно 450 до примерно 600 мг мирицетина; от примерно 250 до примерно 400 мг гесперитина; от примерно 5 до примерно 50 мг пиперина и от примерно 100 до примерно 300 мг галловой кислоты.

В одном воплощении данная композиция включает смесь от примерно 50 до примерно 80% по массе мирицетина; от примерно 25 до примерно 55% гесперитина; от примерно 0,5 до прмерно 10% пиперина и примерно 10-30% галловой кислоты на основе общей массы данной смеси. В другом воплощении данная композиция включает смесь от примерно 55 до примерно 75% по массе мирицетина; от примерно 30 до примерно 50% гесперитина; от примерно 0,5 до прмерно 5% пиперина и примерно 20-40% галловой кислоты на основе общей массы данной смеси. В еще одном другом воплощении данная композиция включает смесь примерно 40% мирицетина; примерно 30% гесперитина; 1% пиперина и 29% галловой кислоты на основе общей массы данной смеси.

В одном воплощении данная композиция включает отношение пиперина к мирицетину к гесперитину примерно 1:(2-4):(2-4) или примерно 1:(2-3):(2-3), или примерно 1:3:3. В другом воплощении данная композиция включает отношение пиперина к мирицетину к гесперитину к галловой кислоте примерно 1:(20-75):(20-75):(20-75) или примерно 1:(30-60):(30-60):(30-60), или примерно 1:(40-55):(40-55).

В одном воплощении данная композиция вводится пациенту посредством перорального введения, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, интратекальной инъекции, подкожного введения, подъязычно, буккальным введением, ректальным введением, вагинальным введением, глазным введением, ушным введением, назальным введением, ингаляцией через рот, ингаляцией через нос, чрескожно или любой их комбинацией.

Подходящие для перорального введения препараты по изобретению могут находиться в виде капсул, крахмальных капсул, пилюль, таблеток, таблеток для рассасывания, порошков, гранул или в виде раствора, или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде эмульсии типа «масло в воде» или типа «вода в масле», или в виде эликсира, или сиропа, причем каждый содержит заданное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента.

В твердых лекарственных формах по изобретению для перорального введения активный ингредент смешивается с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, таким как цитрат натрия или дикальция фосфат, и/или с любым из следующих: (1) наполнители или расширители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) увлажнители, такие как глицерин; (4) разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал маниока, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) агенты, удерживающие раствор, такие как парафин; (6) ускорители поглощения, такие как соединения четвертичного аммония; (7) увлажнители, такие как, например, цетиловый спирт и глицерина моностеарат; (8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрия лаурилсульфат, их смеси и (10) красители. В случае капсул, таблеток и пилюль, данные фармацевтические композиции также могут содержать буферизующие агенты.

Воплощения композиций и способов по изобретению иллюстрируются в следующих примерах. Данные примеры приводятся в иллюстративных целях и не считаются ограничениями по объему композиций и способов по избретению.

ПРИМЕРЫ

Пример 1:

Желатиновая капсула, содержащая 300 мг мирицетина, 195 мг гесперитина, 5 мг пиперина и 200 мг галловой кислоты, вводится пациенту перорально дважды в сутки, при приеме с пищей.

Пример 2:

Таблетка, содержащая цитрат натрия, 500 мг мирицетина, 300 мг гесперитина, 10 мг пиперина и 300 мг галловой кислоты, вводится перорально один раз в сутки на рассвете.

Пример 3:

Порошок, содержащий 600 мг мирицетина, 390 мг гесперитина, 10 мг пиперина и 200 мг галловой кислоты, опрыскивается на пищу, такую как, например, яичница-болтунья, после приготовления но перед употреблением в пищу.

Пример 4:

Композиция, содержащая смесь из 50% по массе мирицетина, 25% по массе гесперитина, 10% по массе пиперина и 15% галловой кислоты, смешивается в физиологическом растворе и инъецируется внутривенно таким образом, что имеется 1 мг данной композиции на 1 г физиологического раствора.

В целях стимулирования понимания принципов изобретения, данное изобретение объясняли в связи с разными воплощениями, следует понимать то, что его разные модификации будут очевидными специалистам в данной области при прочтении описания изобретения. Характеристики разных воплощений пунктов, описанных в данном документе, могут быть объединены в пределах одного пункта. Следовательно, следует понимать то, что изобретение, описанное в данном документе, предназначено для покрытия таких модификаций, которые попадают в пределы объема приложенной формулы изобретения.

Группа изобретений относится к способам и композиции для лечения вирусных инфекций с использованием комбинации встречающихся в природе соединений. Композиция для лечения вирусных инфекций содержит терапевтически эффективные количества мирицетина, гесперитина и галловой кислоты. Способ ограничения появления или лечения вирусных инфекций включает введение композиции, содержащей терапевтически эффективные количества мирицетина, гесперитина и галловой кислоты, пациенту, подверженному риску вирусной инфекции или у которого диагностирована вирусная инфекция, для ограничения, посредством этого, появления или лечения данной вирусной инфекции. Способ ограничения появления или лечения вируса Эбола у человека включает введение человеку, подверженному риску или у которого диагностирован вирус Эбола, композиции, содержащей 40% мирицетина, 30% гесперитина, 1% пиперина и 29% галловой кислоты на основе общей массы смеси. Композиция, содержащая указанную выше комбинацию активных компонентов, является эффективной в борьбе с вирусной инфекцией посредством уменьшения скорости репликации вируса и посредством уменьшения способности вируса стимулировать иммунный ответ хозяина, посредством этого, сохраняя целостность клеток. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

1. Способ ограничения появления или лечения вирусных инфекций, включающий введение композиции, содержащей терапевтически эффективные количества мирицетина, гесперитина и галловой кислоты, пациенту, подверженному риску вирусной инфекции или у которого диагностирована вирусная инфекция, для ограничения, посредством этого, появления или лечения данной вирусной инфекции.

2. Способ по п. 1, в котором композиция вводится пациенту посредством перорального введения, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, интратекальной инъекции, подкожного введения, подъязычно, посредством щечного введения, ректального введения, вагинального введения, глазного введения, ушного введения, введения в нос, ингаляции через рот, ингаляции через нос, чрескожно или посредством любой их комбинации.

3. Способ по п. 1, в котором вирусная инфекция представляет собой вирус Эбола.

4. Способ по п. 1, в котором пациент представляет собой человека.

5. Способ по п. 1, в котором композиция дополнительно содержит усилитель проникновения.

6. Способ по п. 5, в котором усилитель проникновения представляет собой пиперин.

7. Способ по п. 6, в котором в композиции присутствуют от 300 до 700 мг мирицетина, от 100 до 500 мг гесперитина и от 5 до 100 мг пиперина.

8. Способ по п. 7, в котором в композиции присутствуют от 450 до 600 мг мирицетина, от 250 до 400 мг гесперитина и от 5 до 50 мг пиперина.

9. Способ по п. 6, в котором соотношение пиперина, мирицетина и гесперитина, присутствующих в композиции, составляет 1:(30-60):(30-60).

10. Композиция для лечения вирусных инфекций, содержащая терапевтически эффективные количества мирицетина, гесперитина и галловой кислоты.

11. Композиция по п. 10, которая дополнительно содержит пиперин.

12. Композиция по п. 11, где в данной композиции присутствуют от 300 до 700 мг мирицетина, от 100 до 500 мг гесперитина и от 5 до 100 мг пиперина.

13. Композиция по п. 12, где в данной композиции присутствуют от 450 до 600 мг мирицетина, от 250 до 400 мг гесперитина и от 5 до 50 мг пиперина.

14. Композиция по п. 11, в которой соотношение пиперина, мирицетина и гесперитина, присутствующих в композиции, составляет 1:(30-60):(30-60).

15. Композиция по п. 11, в которой на основе общей массы смеси данная композиция содержит 50% мирицетина, 39% гесперитина, 1% пиперина и 10% галловой кислоты.

16. Способ ограничения появления или лечения вируса Эбола у человека, включающий введение человеку, подверженному риску или у которого диагностирован вирус Эбола, композиции, содержащей 40% мирицетина, 30% гесперитина, 1% пиперина и 29% галловой кислоты на основе общей массы смеси.