ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ C КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ В ФОРМЕ МОНОЛИТНЫХ МАТРИКСНЫХ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИЕ РЕБАМИПИД, И СПОСОБЫ ДЛЯ ИХ ПРИГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2025 года по МПК A61K9/20 A61K31/4704 A61P1/04 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей ребамипид в качестве действующего вещества, и способу для ее приготовления. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением в форме монолитной матриксной таблетки для перорального применения два раза в сутки, содержащей ребамипид в качестве действующего вещества и комбинацию водорастворимого сахарида и гипромеллозы в качестве регулятора скорости высвобождения, и способу ее получения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ребамипид является аминокислотным производным 2-(1Н)-хинолинонов и имеет химическую структуру следующей формулы 1. Ребамипид используется для защиты слизистых оболочек, лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и лечения гастрита. Ребамипид действует путем усиления защиты слизистой, захвата свободных радикалов и временной активации гена, кодирующего циклооксигеназу-2.

<Формула 1>

Известно, что принятый внутрь ребамипид всасывается в основном в верхнем отделе тонкого кишечника, демонстрируя ограниченное всасывание на других участках желудочно-кишечного тракта. Таким образом, также известно, что его терапевтический эффект ограничивается местным участком. Кроме того, поскольку ребамипид имеет низкую растворимость в верхнем отделе тонкого кишечника (т.е. в среде с рН около 6,8), требуются его повторные введения. Поэтому, представленную на рынке лекарственную форму, содержащую ребамипид, таблетку Mucosta™ (Мукоста) 100 мг (Korea Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), принимают внутрь 3 раза в сутки.

Чтобы повысить удобство и комплаентность пациентов для лекарственных средств, содержащих ребамипид, таких как таблетка Mucosta™, 100 мг, были проведены различные исследования лекарственных форм с замедленным высвобождением. Например, принимая во внимание характеристики ребамипида (т.е. всасывание в верхнем отделе тонкого кишечника), сообщалось о различных лекарственных формах с замедленным высвобождением, использующих гастроретентивную систему доставки лекарственного средства. В корейском патенте № 10-2112701 раскрыта гастроретентивная лекарственная форма с контролируемым высвобождением, содержащая две или более секций, отделенных друг от друга. В корейском патенте № 10-1277021 раскрыта гастроретентивная лекарственная форма с контролируемым высвобождением в виде двухслойной лекарственной формы, содержащей секцию с замедленным высвобождением и секцию с немедленным высвобождением, сформированную на секции с замедленным высвобождением. Тем не менее, поскольку эти лекарственные формы имеют две или более секций или находятся в виде двухслойной лекарственной формы, способы их изготовления усложняются, и потому их трудно применить на реальных производственных площадках. Кроме того, при изготовлении в форме двухслойной таблетки и т.п. стоит проблема в том, что затруднено пероральное введение больным пожилого возраста из-за увеличения размера таблетки.

В целом, поскольку количество взятого лекарства уменьшается, повышается удобство пациента и, следовательно, соблюдение режима приема препарата пациентом также улучшается. Между тем Eisen и др. описывали в литературе по комплаентности пациентов в зависимости от частоты приема, что группа со схемой приема лекарства два раза в сутки показала более высокую комплаентность лекарственной терапии (75%) по сравнению с группой со схемой приема лекарства три раза в сутки (59%) (Eisen et al., The effect of prescribed daily dose frequency on patient medication compliance, Arch Intern Med, 1990 Sep;150(9):1881-4). Однако фармацевтическая композиция, пригодная для приема ребамипида по два раза в сутки еще не была описана. Более того, чтобы избежать недостатков лекарственных форм, имеющих несколько секций [например, проблемы в том, что трудно применять на производственных площадках из-за их сложных производственных процессов (например, Корейский патент № 10-2112701, 10-1277021 и т.п.)], требуется составить смесь в форме монолитной матрицы. То есть требуется составить смесь ребамипида в форме монолитной матрицы, подходящей для приема по два раза в сутки, с помощью обычно используемого процесса изготовления лекарственного препарата, например, с помощью обычно используемого процесса изготовления таблеток. Тем не менее, до настоящего времени не разработана лекарственная форма, содержащая ребамипид, в виде монолитной матриксной таблетки, которая пригодна для приема по два раза в сутки. Кроме того, еще не разработана лекарственная форма в виде монолитной матриксной таблетки, которая пригодна для приема по два раза в сутки и имеет размер, пригодный для разрешения приема больными пожилого возраста.

ОПИСАНИЕ

Техническая задача

Авторы настоящего изобретения провели различные исследования для разработки содержащей ребамипид лекарственной формы в виде монолитной матриксной формы, пригодной для приема по два раза в сутки, которая может быть легко приготовлена с помощью обычно используемого способа изготовления таблеток и имеет размер, пригодный для разрешения приема больными пожилого возраста. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что, когда ребамипид входит в состав монолитной матриксной формы для приема по два раза в сутки с помощью обычно используемого способа изготовления таблеток с использованием конкретной комбинации, т.е. комбинации водорастворимого сахарида и гипромеллозы в качестве регулятора скорости высвобождения, полученная лекарственная форма может быть легко применима на производственных площадках, по сравнению с обычной лекарственной формой с замедленным высвобождением (например, двухслойными таблетками и т.п.), и может быть приготовлена с размером, пригодным для приема больными пожилого возраста.

Поэтому задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением в форме монолитной матриксной таблетки для перорального применения по два раза в сутки, содержащей ребамипид в качестве действующего вещества и комбинацию водорастворимого сахарида и гипромеллозы в качестве регулятора скорости высвобождения.

Кроме того, другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способа приготовления фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением в форме монолитной матриксной таблетки для перорального приема по два раза в сутки.

Техническое решение

В соответствии с аспектом настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением в форме монолитной матриксной таблетки для перорального применения по два раза в сутки, содержащая ребамипид в качестве действующего вещества и комбинацию водорастворимого сахарида и гипромеллозы в качестве регулятора скорости высвобождения, при этом, когда осуществляется испытание на растворение, во второй жидкости согласно способу испытания на распадаемость, в соответствии со способом 2 испытания на растворение Корейской фармакопеи, совокупная скорость растворения ребамипида в течение 2 часов с начала испытания на растворение составляет 35% масс. или более и менее, чем 55% масс., а совокупная скорость растворения ребамипида в течение 8 часов с начала испытания на растворение составляет 85% масс или более.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ для приготовления фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением в форме монолитной матриксной таблетки для перорального применения по два раза в сутки, при этом способ включает: (a) приготовление влажных гранул, содержащих смесь ребамипида, водорастворимого сахарида и гипромеллозы с использованием раствора связующего вещества, с последующей сушкой влажных гранул с получением гранул; и (b) смешивание гранул, полученных на этапе (a), с лубрикантом и затем прессование смеси.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фармацевтическая композиция, согласно настоящему изобретению, предусматривает использование конкретной комбинации, т.е. комбинации водорастворимого сахарида и гипромеллозы в качестве регулятора скорости высвобождения, благодаря чему имеют возможность быть созданными в виде монолитных матриксных таблеток для приема по два раза в сутки с помощью обычно используемого способа изготовления таблеток. То есть, поскольку фармацевтическая композиция, согласно настоящему изобретению, имеет монолитную матриксную форму для приема по два раза в сутки, она может быть легко приготовлена с помощью обычно используемого способа изготовления таблеток и, таким образом, может легко применяться на производственных площадках. А также фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению демонстрирует как профили растворения с немедленным высвобождением, так и с замедленным высвобождением в верхнем отделе тонкого кишечника, что позволяет эффективно обеспечивать терапевтическую эквивалентность с лекарственной формой для приема по три раза в сутки (т.е. таблетки Mucosta™ 100 мг (Korea Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). Кроме того, фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению может быть создана с размером, пригодным для того, чтобы разрешать прием даже больными пожилого возраста (т.е. диаметром от 8 до 9 мм), что позволяет улучшить соблюдение режима приема препарата пациентами.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

ФИГ. 1 показывает профиль концентрации в крови, полученный при однократном пероральном введении лекарственной формы согласно настоящему изобретению (таблетки примеров 1-6) и таблетки 100 мг контрольной лекарственной формы Mucosta™, (Korea Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.).

ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ

Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением в форме монолитной матриксной таблетки для перорального применения по два раза в сутки, содержащей ребамипид в качестве действующего вещества и комбинацию водорастворимого сахарида и гипромеллозы в качестве регулятора скорости высвобождения,

Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, согласно настоящему изобретению, содержит ребамипид в качестве действующего вещества. Ребамипид можно применять в количестве, пригодном для перорального приема, по два раза в сутки. Например, фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, согласно настоящему изобретению, может содержать от 100 до 200 мг, предпочтительно, около 150 мг ребамипида в качестве действующего вещества на единицу таблетки.

Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению, которая представляет собой фармацевтическую композицию для перорального применения по два раза в сутки, демонстрирует одновременно профили растворения с немедленным высвобождением и замедленным высвобождением в среде верхнего отдела тонкого кишечника, которая является зоной всасывания ребамипида (то есть в среде второй жидкости согласно способу испытания на распадаемость Корейской фармакопеи), тем самым демонстрируя немедленный терапевтический эффект при введении и пролонгированный терапевтический эффект в соответствии с пролонгированным высвобождением действующего вещества. То есть, когда проводится испытание на растворение, во второй жидкости согласно способу испытания на распадаемость, в соответствии со способом 2 испытания на растворение Корейской фармакопеи, фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению демонстрирует профиль растворения, при котором совокупная скорость растворения ребамипида в течение двух часов с начала испытания на растворение составляет 35% масс. или более и менее, чем 55% масс., и совокупная скорость растворения ребамипида в течение 8 часов с начала испытания на растворение составляет 85% масс. или более. В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению демонстрирует профиль растворения, при котором совокупная скорость растворения ребамипида в течение 1 часа с начала испытания на растворение составляет менее, чем 35% масс., совокупная скорость растворения ребамипида в течение 2 часов с начала испытания на растворение составляет 35% масс. или более и менее, чем 55% масс., совокупная скорость растворения ребамипида в течение 4 часов с начала испытания на растворение составляет 65% масс. или более и менее, чем 80% масс., и совокупная скорость растворения ребамипида в течение 8 часов с начала испытания на растворение составляет 85% масс или более.

Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, согласно настоящему изобретению, содержит конкретный регулятор скорости высвобождения, т.е. комбинацию водорастворимого сахарида и гипромеллозы, так чтобы демонстрировать профиль растворения, пригодный для перорального приема по два раза в сутки.

Гипромеллоза, которая также называется гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ), имеет метоксигруппы (-OCH₃), гидроксипропоксигруппы (-OCH₂CH(CH₃)OH) или водород в качестве заместителей. Обычно прикрепляют числовой символ для обозначения относительного числа заместителей. Например, в «гипромеллозе 2208» первые две цифры означают процентное содержание (около ±5%) метоксигрупп; а последние две цифры означают процентное содержание (около ±5%) гидроксипропоксигрупп. Кроме того, гипромеллоза имеет разную вязкость и демонстрирует различные характеристики в лекарственной форме в зависимости от ее вязкости. Вязкость гипромеллозы обычно означает вязкость, которая измерена при 20°С с использованием ее водного раствора 2% масс. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что вязкость гипромеллозы оказывала значительное влияние на начальную скорость растворения ребамипида. То есть, авторы настоящего изобретения обнаружили, что использование гипромеллозы низкой вязкости может привести к эффективному увеличению начальной скорости растворения ребамипида (например, совокупной скорости растворения ребамипида в течение 2 или 4 часов с начала испытания на растворение). Соответственно, гипромеллоза представляет собой предпочтительно гипромеллозу низкой вязкости с вязкостью от 75 до 140 МПа⋅с, более предпочтительно, гипромеллозу низкой вязкости с вязкостью около 100 МПа⋅с. Гипромеллоза может присутствовать предпочтительно в количестве от 5 до 23 частей по массе в расчете на 100 частей по массе ребамипида, более предпочтительно, в количестве в диапазоне от 5 до 10 частей по массе в расчете на 100 частей по массе ребамипида.

Водорастворимый сахарид включает как водорастворимый сахар, так и водорастворимый сахарный спирт. Например, водорастворимый сахарид может представлять собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из лактозы, маннитола, сорбитола и декстрина. Предпочтительно водорастворимый сахарид может представляет собой лактозу [включая безводную лактозу или гидраты лактозы (например, моногидрат лактозы)], маннитол, сорбитол или их смесь. С помощью настоящего изобретения было обнаружено, что водорастворимый сахарид не только служит в качестве разбавителя в монолитной матриксной таблетке согласно настоящему изобретению, но также служит в качестве регулятора скорости высвобождения ребамипида. Соответственно, в контексте настоящего документа выражение «содержащий/использующий водорастворимый сахарид в качестве регулятора скорости высвобождения» следует понимать как «содержащий/использующий водорастворимый сахарид как в качестве разбавителя, так и в качестве регулятора скорости высвобождения». Водорастворимый сахарид может присутствовать предпочтительно в количестве в диапазоне от 12 до 33 частей по массе в расчете на 100 частей по массе ребамипида, более предпочтительно, в количестве в диапазоне от 25 до 30 частей по массе в расчете на 100 частей по массе ребамипида.

Массовое отношение водорастворимого сахарида к гипромеллозе может находиться предпочтительно в диапазоне от 2:1 до 5:1, более предпочтительно в диапазоне от 4:1 до 4,5:1.

Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, согласно настоящему изобретению, может дополнительно содержать вспомогательное вещество, обычно используемое в области фармацевтики. Например, фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать, по меньшей мере одно связующее вещество, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, повидона и Eudragit RS PO [сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмонийэтилметакрилата в молярным отношении 1:2:0,1 (или поли(этилакрилата, метилметакрилата, хлорида триметиламмонийэтилметакрилата) 1:2:0)], и по меньшей мере одного лубриканта выбранного из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты и талька. Количество связующего вещества и лубриканта конкретно не ограничено, и поэтому связующее вещество и лубрикант могут быть использованы в количестве, обычно применяемом в области фармацевтики.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, согласно настоящему изобретению, может состоять из 150 мг ребамипида, от 35 до 45 мг лактозы, маннитола или сорбитола, около 10 мг гипромеллозы, около 6,5 мг связующего вещества и около 7,3 мг лубриканта. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением может содержать 150 мг ребамипида, 42 мг лактозы, около 10 мг гипромеллозы низкой вязкости с вязкостью около 100 МПа⋅с; около 6,5 мг связующего вещества и около 7,3 мг лубриканта.

Настоящее изобретение, в пределах своего объема включает способ приготовления описанной выше фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, согласно настоящему изобретению, может быть приготовлена с помощью способа изготовления таблеток, который обычно используется в области фармацевтики.

Например, настоящее изобретение обеспечивает способ для приготовления фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением в форме монолитной матриксной таблетки для перорального применения по два раза в сутки, при этом способ включает: (a) приготовление влажных гранул, содержащих смесь ребамипида, водорастворимого сахарида и гипромеллозы с использованием раствора связующего вещества, с последующей сушкой влажных гранул с получением гранул; (b) смешивание гранул, полученных на этапе (a), с лубрикантом и затем прессование смеси.

В способе согласно настоящему изобретению, содержащем этапы (a) и (b), ребамипид, водорастворимый сахарид и гипромеллоза являются такими же, как описаны применительно к фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению.

Раствор связующего вещества, используемый на этапе (а), может быть получен путем растворения по меньшей мере одного связующего вещества, выбранного из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, повидона и Eudragit RS PO [сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмонийэтилметакрилата в молярном отношении 1:2:0,1 (или поли(этилакрилата, метилметакрилата, хлорида триметиламмонийэтилметакрилата) 1:2:0,1)], в этаноле или воде. Количество связующего вещества конкретно не ограничено и поэтому связующее вещество может быть использовано в количестве, обычно используемом в области фармацевтики. Приготовление влажных гранул на этапе (а) обычно включает смешивание смеси (т.е. смеси ребамипида, водорастворимого сахарида и гипромеллозы) с использованием раствора связующего вещества в соответствии со стандартным способом. Этап сушки (а), т.е. сушка полученных влажных гранул может быть выполнена в соответствии со стандартным способом, используемым в области фармацевтики, например, путем сушки при приблизительно от 50 до 70°С в течение от 2 до 5 часов, но не ограничен этим. При необходимости может быть дополнительно выполнен этап для просеивания полученных высушенных гранул, чтобы имели одинаковый размер.

Лубрикант, применяемый на этапе (b), может быть выбран из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты и талька. Количество лубриканта конкретно не ограничено, поэтому лубрикант может быть использован в количестве, обычно применяемом в области фармацевтики. Смешивание и прессование, согласно этапу (b), может быть выполнено в соответствии со способом, обычно используемом в области фармацевтике. Например, учитывая соблюдение режима приема препарата у больных пожилого возраста, прессование может быть выполнено, чтобы иметь диаметр в диапазоне от около 8 до 9 мм.

Настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Эти примеры предназначены только для наглядности и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Пример 1: Получение и исследование монолитных матриксных таблеток

(1) Получение монолитных матриксных таблеток

Монолитные матриксные таблетки, содержащие ребамипид, были приготовлены, исходя из компонентов и количеств, указанных в таблице 1. Количества из таблицы 1 отражают массу (мг) единичной таблетки. В частности, ребамипид и замедляющее высвобождение вещество/разбавитель (гипромеллозу 4000 мПа⋅с, гипромеллозу 100 мПа⋅с, микрокристаллическую целлюлозу и/или лактозу) однородно смешивали. Гидроксипропилцеллюлозу растворяли в этаноле с приготовлением раствора связующего вещества. Указанную смесь перемешивали с раствором связующего вещества с использованием мешалки с большими сдвиговыми усилиями (Sejong), а затем приготавливали влажные гранулы. Полученные влажные гранулы высушивали, однородно смешивали с лубрикантом (коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния), а затем прессовали с помощью таблетировочного пресса (Sejong) с приготовлением монолитных матриксных таблеток с диаметром около 9 мм.

Таблица 1

Компонент Пример (мг) 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 Действующее вещество Ребамипид 150,0 150,0 150,0 150,0 150,0 150,0 Замедляющее высвобождение вещество/разбавитель Гипромеллоза 4000 мПа·с 30,0 30,0 - - - - Гипромеллоза 100 мПа·с - - 30,0 10,0 30,0 10,0 Микрокристаллическая целлюлоза 22,0 - 22,0 42,0 - - Лактоза - 22,0 - - 22,0 42,0 Связующее вещество Гидроксипропилцеллюлоза 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 Лубрикант Коллоидный диоксид кремния 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 Стеарат магния 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 Общая масса 215,8 215,8 215,8 215,8 215,8 215,8

(2) Исследование монолитных матриксных таблеток

Известно, что ребамипид всасывается в основном в верхнем отделе тонкого кишечника, и его Tmax (время достижения максимальной концентрации) составляет от 1 до 2 часов. Поэтому монолитные матриксные таблетки исследовали путем проведения испытания на растворение, используя среду растворения с pH 6,8 в качестве среды растворения (т. е. второй жидкости согласно способу испытания на распадаемость), при перемешивании при 75 об/мин, в соответствии со способом 2 испытания на растворение Корейской фармакопеи. При проведении испытаний на растворение во второй жидкости согласно способу испытания на распадаемость, в соответствии со способом 2 испытания на растворение Корейской фармакопеи, образцы отбирали через 1, 2, 4 и 8 часов, а затем измеряли скорости растворения ребамипида с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) при следующих условиях.

Условия ВЭЖХ:

- Детектор - спектрометр ультрафиолетовой и видимой областей спектра (длина волны: 254 нм);

- Колонка 5 мкм, C18-L, 4,6×150 мм или аналогичная колонка;

- Подвижная фаза, приготовленная путем смешивания воды, ацетонитрила и уксусной кислоты в массовом отношении 70:30:1;

- Расход 1,5 мл/мин;

- Температура: около 25°С.

Результаты испытания на растворение, проведенного как описано выше, представлены в следующей таблице 2.

Таблица 2

Скорость растворения (% масс.) 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1 час 5,25 15,8 14,27 14,09 12,02 27,81 2 часа 10,43 33,88 31,95 28,96 27,36 47,45 4 часа 21,92 64,69 62,15 58,61 27,36 72,67 8 часов 47,90 103,84 99,69 97,64 94,01 98,80

Как можно видеть из результатов таблицы 2, по результатам анализа профилей растворения для таблеток, приготовленных с использованием гипромеллозы средней вязкости и различных вспомогательных веществ, таблетки из примера 1-1 не показали полного высвобождения действующего вещества в течение 8 часов, и их начальная скорость высвобождения действующего вещества также была низкой. Напротив, таблетки из примера 1-2 показали улучшенную начальную скорость высвобождения действующего вещества и повышенную конечную скорость растворения, по сравнению с примером 1-1. Из вышеприведенных результатов можно видеть, что профиль начального растворения изменяется в зависимости от разбавителей, используемых вместе с замедляющим высвобождение веществом, и что использование гипромеллозы средней вязкости снижает общую скорость растворения.

Исходя из результатов примеров 1-1 и 1-2, мы исследовали профили растворения для полученных таблеток, приготовленных путем изменения разбавителей и их количества с использованием гипромеллозы низкой вязкости, т. е. профили растворения для таблеток из примеров от 1-3 до 1-6. По результатам исследования профилей растворения таблеток из примеров 1-3 и 1-4 не было значимой разницы в начальной скорости высвобождения действующего вещества в зависимости от изменений в количестве микрокристаллической целлюлозы и гипромеллозы низкой вязкости. Тем не менее, как можно видеть из профилей растворения таблеток из примеров 1-5 и 1-6, когда количество лактозы является высоким и количество гипромеллозы является низким (т. е. когда массовое отношение лактозы и гипромеллозы составляет около 4,2:1) начальная скорость высвобождения действующего вещества увеличивалась; демонстрировался профиль высвобождения действующего вещества с замедленным высвобождением; и полное высвобождение действующего вещества достигалось в течение 12 часов. На основании этих результатов можно подтвердить, что лактоза не только служит в качестве разбавителя в монолитных матриксных таблетках согласно настоящему изобретению, но также в качестве регулятора скорости высвобождения ребамипида. Учитывая, что ребамипид всасывается на ограниченной площади в верхнем отделе тонкого кишечника и что его T_max является коротким, можно видеть, что пример 1-6, демонстрирующий как быстрое начальное высвобождение действующего вещества, так и замедленное высвобождение, является наиболее подходящим.

Пример 2: Получение монолитных матриксных таблеток

(1) Получение монолитных матриксных таблеток

Исходя из результатов примера 1, монолитные матриксные таблетки содержащие ребамипид, получали, исходя из компонентов и количеств, указанных в таблице 3. Количества из таблицы 3, отражают массу (мг) единичной таблетки. В частности, ребамипид, гипромеллозу 100 мПа⋅с и регулятор скорости высвобождения (лактозу, маннитол или сорбитол) однородно смешивали. Гидроксипропилцеллюлозу растворяли в этаноле для получения раствора связующего вещества. Указанную смесь смешивали с раствором связующего вещества с использованием мешалки с большими сдвиговыми усилиями (Sejong), а затем приготоавливали влажные гранулы. Полученные влажные гранулы высушивали, однородно смешивали с лубрикантом (коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния), а затем прессовали с помощью таблетировочного пресса (Sejong) для приготовления монолитных матриксных таблеток диаметром около 9 мм.

Таблица 3

Компонент Пример (мг) 2-1 2-2 2-3 2-4 Действующее вещество Ребамипид 150,0 150,0 150,0 150,0 Регулятор скорости высвобождения Гипромеллоза 100 мПа⋅с 10,0 10,0 10,0 10,0 Лактоза 32,0 22,0 - - Маннитол - - 42,0 - Сорбитол - - - 42,0 Связующее вещество Гидроксипропилцеллюлоза 6,5 6,5 6,5 6,5 Лубрикант Коллоидный диоксид кремния 3,0 3,0 3,0 3,0 Стеарат магния 4,3 4,3 4,3 4,3 Общая масса 205,8 195,8 215,8 215,8

(2) Исследование монолитных матриксных таблеток

Испытания на растворение таблеток примеров от 2-1 до 2-4, проводили таким же образом, как и пример 1 (2) и их результаты показаны в следующей таблице 4.

Таблица 4

Скорость растворения (% масс.) 2-1 2-2 2-3 2-4 1 час 24,21 21,38 26,26 25,98 2 часа 42,45 39,77 49,22 47,14 4 часа 69,26 68,41 72,18 71,23 8 часов 93,80 90,52 94,21 96,27

Как можно видеть из результатов таблицы 4, в результате исследования профилей растворения таблеток примеров 2-1 и 2-2 с массовым отношением лактозы к гипромеллозе от 2,2:1 до 3,2:1 (которые были приготовлены путем уменьшения количества лактозы в таблетках примеров 1-6), их профили растворения были похожими, даже если уменьшалось количество лактозы. Таблетки примеров 2-3 и 2-4, соответственно, приготавливали с использованием маннитола и сорбитола в качестве водорастворимого сахарида. Как можно видеть из результатов таблицы 4, профили начального высвобождения действующего вещества и профили высвобождения замедленного высвобождения действующего вещества были аналогичны тем, что у таблеток примера 1-6, полученных с использованием лактозы. Таким образом, видно, что массовое отношение водорастворимого сахарида к гипромеллозе предпочтительно находится в диапазоне от 2:1 до 5:1.

Пример 3: Фармакокинетические исследования с использованием собак породы бигль

Фармакокинетические исследования таблеток, приготовленных в примерах 1-6, и таблетки Мукоста™ 100 мг (Korea Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), производили с использованием собак породы бигль следующим образом.

(1) Подопытные животные

В качестве подопытных животных выбрали самцов собак породы бигль и затем разделили на две группы. В каждой группе исследовали четырех собак породы бигль. Используемые в исследовании животные голодали в течение 12 часов до введения препарата и питались через 4 часа после введения препарата.

(2) Методики проведения эксперимента

После однократного перорального введения таблетки Мукоста™ 100 мг (Korea Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), и таблетки, приготовленной в примере 1-6, собакам породы бигль в группе 1 и группе 2 соответственно, были собраны образцы крови и затем измерены концентрации ребамипида в крови.

(3) Результаты испытаний

Профили концентрации в крови, взятые у собак породы бигль из каждой группы, показаны на фиг. 1. Фармакокинетические показатели, полученные, исходя из фиг. 1, показаны в следующей таблице 5.

Таблица 5

C_max
(нг/мл) T_max
(ч) AUC_Δ
(нг·ч/мл) AUC_(0-12)
(нг·ч/мл) Группа 1
(контрольная лекарственная форма) 284,29±62,39 0,88±0,48 531,01±120,70 514,29±30,66 Группа 2
(испытуемая лекарственная форма, пример 1-6) 264,39±86,61 1,25±0,65 679,53±261,43 697,31±261,43

Как можно видеть из результатов на фиг. 1 и в таблице 5, T_max таблетки, из примера 1-6 было длительным в связи с замедленным высвобождением по сравнению с контрольной лекарственной формой, и C_maxs (максимальные концентрации) между таблеткой примера 1-6, и контрольной лекарственной формой не показали значительной разницы. Площадь под кривой зависимости концентрации препарата в крови от времени (AUC_(0-12)) у таблеток примера 1-6 была значительно расширена, по сравнению с таковой контрольной лекарственной формы, и, таким образом, можно ожидать эффекта его замедленного высвобождения.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением в форме монолитной матриксной таблетки для перорального применения два раза в сутки, содержащей ребамипид в качестве действующего вещества, комбинацию водорастворимого сахарида и гипромеллозы в качестве регулятора скорости высвобождения, и способу ее получения. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению может быть легко приготовлена посредством обычно используемого способа изготовления таблеток и, таким образом, может легко применяться на производственных площадках. Кроме того, фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению может быть создана с размером, пригодным для того, чтобы разрешать прием даже больными пожилого возраста, что позволяет улучшить соблюдение режима приема препарата пациентами. 9 з.п. ф-лы, 5 табл., 1 ил., 3 пр.

1. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением в форме монолитной матриксной таблетки для перорального применения, содержащая ребамипид в качестве действующего вещества, комбинацию водорастворимого сахарида и гипромеллозы в качестве регулятора скорости высвобождения, по меньшей мере одно связующее вещество и по меньшей мере один лубрикант, при этом

водорастворимый сахарид представляет собой лактозу, маннитол, сорбитол или их смесь, при этом

гипромеллоза представляет собой гипромеллозу низкой вязкости с вязкостью от 75 до 140 мПа⋅с, при этом

массовое отношение водорастворимого сахарида к гипромеллозе находится в диапазоне от 2:1 до 5:1 и

связующее вещество выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, повидона и сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмонийэтилметакрилата в молярном соотношении 1:2:0,1.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, при этом гипромеллоза представляет собой гипромеллозу низкой вязкости с вязкостью около 100 мПа⋅с.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, при этом гипромеллоза присутствует в количестве в диапазоне от 5 до 23 частей по массе в расчете на 100 частей по массе ребамипида.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, при этом гипромеллоза присутствует в количестве в диапазоне от 5 до 10 частей по массе в расчете на 100 частей по массе ребамипида.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, при этом водорастворимый сахарид присутствует в количестве в диапазоне от 12 до 33 частей по массе в расчете на 100 частей по массе ребамипида.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, при этом водорастворимый сахарид присутствует в количестве в диапазоне от 25 до 30 частей по массе в расчете на 100 частей по массе ребамипида.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, при этом массовое соотношение водорастворимого сахарида и гипромеллозы находится в диапазоне от 4:1 до 4,5:1.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, при этом лубрикант выбран из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты и талька.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1, состоящая из 150 мг ребамипида, от 35 до 45 мг лактозы, маннитола или сорбитола, около 10 мг гипромеллозы, около 6,5 мг связующего вещества и около 7,3 мг лубриканта.

10. Фармацевтическая композиция по п. 1, состоящая из 150 мг ребамипида, 42 мг лактозы, около 10 мг гипромеллозы низкой вязкости с вязкостью около 100 мПа⋅с, около 6,5 мг связующего вещества и около 7,3 мг лубриканта.