НОВЫЕ КОМБИНАЦИИ АНТАГОНИСТОВ Н3-РЕЦЕПТОРОВ И ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА НОРАДРЕНАЛИНА И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/5375 A61K31/4545 A61K31/4453 A61P25/26 

Данное изобретение относится к новым комбинациям и их применению для лечения расстройств цикла сна-бодрствования у больных с недостаточным высвобождением норадреналина.

Состояние бодрствования регулируется несколькими системами моноаминоэргических нейронов головного мозга, главным образом гистаминэргическими и норадренэргическими системами, которые активны в процессе бодрствования и не активны во время сна. Усиление высвобождения гистамина или норадреналина способствует бодрствованию в ущерб состоянию сна.

Известно, что антагонисты/обратные агонисты гистаминовых Н3-рецепторов (X. Ligneau et al. J. Pharmacol. Exp Ther. 2007, 320, 365, J.S. Lin et al. Neurobiology of Disease 2008, 30, 74, RX Guo et al. Brit. J. Pharmacol. 2009, 157, 104) модулируют цикл сна-бодрствования, увеличивая продолжительность состояния бодрствования.

В публикации WO 2006/117609 описываются лиганды H3-рецепторов, например (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридина 1-оксид формулы

(A),

называемый в настоящем описании «соединением А», а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или гидратированные соли.

Одним из первых появившихся в продаже антагонистов/обратных агонистов Н3- рецепторов стал питолизант (называемый также «питолисант», или «питолизан», или Wakix®), представляющий собой моногидрохлоридную соль 1-{3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропил}пиперидина; в настоящее время он разрешен в странах Европы для лечения нарколепсии с катаплексией или без нее.

Влияние антагонистов Н3-рецепторов на норадреналин описано в работах A.D. Medhurst et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 321, 1032-1045), G. Flik et al. (J. Mol. Neurosci. 2015, 56, 320-328) и J.S. Lin et al. (Neurobiology of Disease 2008, 30, 74-83).

Антидепрессанты, имеющие способность подавлять обратный захват норадреналина, например дулоксетин, ребоксетин, атомоксетин, венлафаксин и др. (C. Sanchez et al. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007, 86, 468), увеличивают продолжительность состояния бодрствования в ущерб фазам глубокого и/или быстрого (REM) сна.

В работе Kallweit et al. (Еxpert Оpinion on Рharmacotherapy, том 18, № 8, 2017, стр. 809-817) сообщается о фармакологическом купировании нарколепсии с депрессией и предлагается использовать, например, венлафаксин.

В работе Lin et al. (Neurobiology of Disease, том 30, № 1, 2008, стр. 74-83) описывается применение типролизанта в сочетании с модафинилом.

Теперь было обнаружено, что комбинация антагониста Н3-рецепторов с антидепрессантом, выбранным из ингибиторов обратного захвата норадреналина, неожиданно приводит к радикальному увеличению продолжительности спокойного бодрствования и сокращает фазу быстрого (REM) сна, которые, соответственно, усиливаются/ослабляются сверхсуммарным синергическим образом по сравнению с эффектом каждого из указанных средств, взятого в отдельности.

В соответствии с первым объектом данного изобретения оно относится к комбинации

• aнтагониста или обратного агониста H3-рецепторов, описываемого формулой

(I),

где в формуле (I) R¹ представляет собой водород (Н) или метильную (СН₃) группу,

R² представляет собой хлор (Cl) или группу , где * означает положение присоединения фенильного кольца; n = 0 или 1, и

• антидепрессанта, выбранного из ингибиторов обратного захвата норадреналина.

В одном из вариантов осуществления данного изобретения антагонист/обратный агонист Н3-рецепторов выбирают из следующих соединений:

и любых их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

В частности, указанный антагонист/обратный агонист Н3-рецепторов может быть гидрохлоридной солью соединения .

Более конкретно, указанный антагонист/обратный агонист Н3-рецепторов является дигидрохлоридом, тетрагидратом соединения

(обозначается в настоящем описании как BP1.3656B).

В одном из вариантов осуществления данного изобретения эти соединения могут быть в форме соответствующих свободных оснований или же в форме фармацевтически приемлемых солей, например гидрохлорида, оксалата, дигидрохлорида, гидробромида, дигидробромида, нафталин-1,5-дисульфоната, сульфата, этан-1,2-дисульфоната, цикламата, толуолсульфоната, пара-толуолсульфоната, тиоцианата, нитрата, метансульфоната, додецилсульфата, нафталин-2-сульфоната, бензолсульфоната, дихлорацетата, глицерофосфата, 2-гидроксиэтансульфоната, аспартата, малеата, фосфата, этансульфоната, камфора-10-сульфоната, глутамата, альгината, памоата, 2-оксоглутарата, 1-гидрокси-2-нафтоата, малоната, гентизата (5-гидроксисалицилата), салицилата, тартрата, фумарата, галактарата, цитрата, глюкуроната, лактобионата, 4-аминосалицилата, гликолята, сесквигликолята, глюкогептоната, пироглутамата, манделата, малата, гиппурата, формиата, глюконата, лактата, олеата, аскорбата, бензоата, сукцината, 4-ацетамидбензоата, глутарата, циннамата, адипата, себацината, камфората, ацетата, капрата, никотината, изобутирата, пропионата, капрата, каприлата, капроата, лаурата, пальмитата, стеарата, ундецен-10-оата, каприлата, оротата, карбоната, 5-сульфосалицилата, 1-гидрокси-2-нафтоата, 3-гидрокси-2-нафтоата и/или сольватов, например гидратов, этанолатов, гемиэтанолатов.

Соответственно, термин «соединение» в настоящем описании также относится к фармацевтически приемлемым солям и/или сольватам указанных веществ, если иное не оговорено особо.

В одном из вариантов осуществления данного изобретения антидепрессант выбирают из дулоксетина, ребоксетина, атомоксетина, дезипрамина, венлафаксина, десвенлафаксина; в особенности дулоксетина. В одном из вариантов осуществления данного изобретения указанный антидепрессант не является венлафаксином.

В одном из вариантов осуществления данного изобретения указанный антидепрессант является ингибитором обратного захвата норадреналина, выбранным из дулоксетина, ребоксетина, атомоксетина, дезипрамина, десвенлафаксина; в особенности дулоксетина, ребоксетина, атомоксетина, дезипрамина.

В одном из вариантов осуществления данного изобретения указанный антагонист/обратный агонист Н3-рецепторов выбирают из следующих соединений:

и любых их фармацевтически приемлемых солей или сольватов; и

указанный ингибитор обратного захвата норадреналина выбирают из дулоксетина, ребоксетина и атомоксетина.

В одном из вариантов осуществления данного изобретения предлагаемая комбинация является комбинацией соединения , HCl (питолизанта) с дулоксетином.

Согласно другому объекту данного изобретения оно относится также к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию по изобретению, причем оба ингредиента вводятся одновременно, раздельно или поочередно.

Согласно другому объекту данного изобретения оно относится к комбинации для применения при лечении и/или предотвращении расстройств, выбранных из чрезмерной сонливости в дневное время, расстройств, связанных со злоупотреблением веществами, такими как алкоголь, и/или дефицитом внимания и когнитивным дефицитом у пациентов с недостаточным высвобождением норадреналина.

Идентификация больных с указанными расстройствами, нуждающихся в лечении описанных в настоящей заявке заболеваний и состояний, входит в компетенцию специалистов в данной области техники. Медицинские работники, практикующие в данной области, путем клинических анализов, физикального обследования, генетических анализов и изучения индивидуального и семейного анамнеза без труда могут выявить тех индивидов, которые нуждаются в указанном лечении.

В одном из вариантов осуществления данного изобретения указанное расстройство является чрезмерной сонливостью в дневное время и встречается у больных

- нарколепсией (с катаплексией или без нее),

- идиопатической гиперсомнией,

- расстройствами сонливости в дневное время,

- обструктивным апноэ во сне,

- расстройствами циркадного ритма цикла сна-бодрствования,

- болезнью Паркинсона или

- синдромом Прадера-Вилли.

В альтернативном варианте осуществления изобретения указанное расстройство является дефицитом внимания и когнитивным дефицитом и встречается у больных с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (ADHD).

В еще одном альтернативном варианте осуществления данного изобретения указанное расстройство является чрезмерной сонливостью в дневное время, дефицитом внимания и когнитивным дефицитом и встречается у больных с депрессией.

В еще одном альтернативном варианте осуществления данного изобретения указанное расстройство выбирают из синдромов отмены при злоупотреблении веществами.

Следует отметить, что различные альтернативные варианты осуществления данного изобретения не исключают друг друга и могут рассматриваться как взаимодополняющие.

На практике дозировка соединений по изобретению может варьироваться так, чтобы обеспечить такое количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения желаемой терапевтической реакции организма больного на конкретную композицию и способ ее введения. Выбор дозировки, таким образом, зависит от желаемого терапевтического эффекта, пути введения препарата, желаемой продолжительности лечения и других факторов, например состояния больного.

Терапевтически эффективное количество может легко определить лечащий врач-диагност, будучи специалистом в данной области техники, с помощью обычно применяемых в таких случаях методов, а также путем наблюдения и изучения результатов, полученных в сходных обстоятельствах. При определении терапевтически эффективного количества рассматривается ряд факторов, в том числе (но без ограничения указанным) видовая принадлежность больного; его размеры тела и возраст; общее состояние здоровья; конкретное заболевание, подлежащее лечению; выраженность симптомов и степень тяжести заболевания; индивидуальная реакция больного; конкретное вводимое вещество, путь его введения; биологическая доступность вводимого препарата; выбранная схема введения и дозировка; применение сопутствующих лекарственных средств и другие обстоятельства, имеющие отношение к данному конкретному случаю.

Количества веществ, требуемые для достижения желаемого биологического эффекта, варьируются в зависимости от ряда факторов, включая состав вводимого препарата, природу заболевания, его выраженность у данного больного и путь введения лекарства.

В общих чертах предпочтительная дозировка вводимого препарата с большой долей вероятности будет зависеть от таких переменных, как природа и характер заболевания или расстройства, степень его прогрессирования, общее состояние здоровья больного, относительная биологическая эффективность выбранного вещества, эксципиенты в препарате, включающем данное вещество, и путь введения этого препарата.

Суточная доза антагониста/обратного агониста (I) Н3-рецепторов для одного пациента, как правило, составляет от 1 мкг до 50 мг. Для примера предпочтительная дозировка питолизанта - 5-40 мг/сутки, более предпочтительная - 10-30 мг/сутки; в случае BP1.3656B она составляет 1-100 мкг/сутки, предпочтительно 5-30 мкг/сутки.

Суточная доза антидепрессанта для одного пациента, как правило, составляет от 2 мг до 250 мг. Примеры дозировки более подробно приведены ниже.

Дезипрамин - 10-300 мг/сутки, предпочтительно 25-200 мг/сутки; дулоксетин - 20-120 мг/сутки, предпочтительно 30-60 мг/сутки; венлафаксин - 35-375 мг/сутки, предпочтительно 35-225 мг/сутки; дезвенлафаксин - 50-400 мг/сутки, предпочтительно 50-100 мг/сутки; атомоксетин - 10-100 мг/сутки, предпочтительно 10-60 мг/сутки; ребоксетин - 2-12 мг/сутки, предпочтительно 2-8 мг/сутки.

В другом альтернативном варианте осуществления данного изобретения способ по изобретению также включает введение одного или более других активных ингредиентов, выбранных из лекарственных веществ, применяемых при лечении болезни Паркинсона, например леводопы, ропинирола, лизурида, бромкриптина, прамиксепола, или выбранных из препаратов против нарколепсии, или препаратов, запланированных для использования в качестве таковых, из других групп лекарств, например модафинила.

Указанные вещества включают в состав одной и той же либо различных фармацевтических композиций, смешивая их с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Композиции по изобретению обычно вводят в виде единичных дозированных форм; их получают любым из хорошо известных в фармацевтике методов, например, как описано в работах Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000.

Соединения по изобретению можно вводить пациенту различными путями, например перорально, парентерально (в том числе подкожно, внутримышечно, внутривенно), подъязычно, местно, локально, интратрахеально, интраназально, чрескожно или ректально; при этом активный ингредиент объединяют с фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями в одну или две фармацевтические композиции.

В частности, составы, пригодные для парентерального введения соединений по данному изобретению, являются стерильными и включают эмульсии, суспензии, водные и неводные растворы для инъекций, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители, и антиоксиданты, забуферивающие агенты, бактериостатические агенты и растворенные вещества, обеспечивающие изотоничность состава по отношению к крови предполагаемого реципиента, причем составы также имеют рН, доведенный до соответствующего значения. Для местного применения композиции по данному изобретению используют в виде кремов, гелей, мазей или лосьонов.

Соединения, описываемые формулой (I), или содержащие их композиции соответствующего состава, согласно настоящему изобретению, предпочтительно вводят перорально. Составы по изобретению, пригодные для перорального введения, включают дискретные дозированные формы, например мягкие или твердые желатиновые капсулы; таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество соединения формулы (I); а также порошки, гранулы, растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях, жидкие эмульсии типа «масло-в-воде» или «вода-в-масле». Для перорального применения соединений по изобретению пригодны также составы, устойчивые в желудочно-кишечном тракте, в частности, в случае дулоксетина.

Термины «фармацевтический» или «фармацевтически приемлемый» в настоящем описании относятся к молекулярным объектам и композициям, введение которых человеку или животному не вызывает у него побочных, аллергических или иных нежелательных реакций.

Термин «фармацевтически приемлемый эксципиент/носитель/несущая среда» в настоящем описании включает разбавители, адъюванты, эксципиенты или носители. Использование таких ингредиентов применительно к фармацевтически активным веществам хорошо известно в данной области техники.

В контексте данного изобретения термины «лечение», «подлежащий лечению» в настоящем описании означают обращение, ослабление, подавление прогрессирования или предотвращение расстройства или состояния, к которому эти термины относятся, или одного или более симптомов данного расстройства или состояния.

Термин «терапевтически эффективное количество» в настоящем описании означает такое количество соединения/лекарственного средства по изобретению, которое эффективно оказывает желаемое терапевтическое действие.

Термины «пациент»/«больной» или «нуждающийся в этом пациент/больной» в настоящем описании подразумевают человека или отличное от человека млекопитающее, страдающее каким-либо из указанных выше расстройств, или с высокой вероятностью подверженное ему. Предпочтительно пациент/больной является человеком.

Соединения по изобретению вводят индивидам в виде единичных дозированных форм, причем термин «единичная дозированная форма» означает одну дозу, которую можно ввести пациенту и которую нетрудно проводить манипуляции и упаковывать, и при этом она остается физически и химически стабильной и содержащей либо активный ингредиент сам по себе, либо в виде одной или двух фармацевтически приемлемых композиций.

Подходящие для изобретения единичные дозированные формы включают формы для перорального применения; формы, вводимые подъязычно, буккально, интратрахеально, внутриглазнично, интраназально, путем вдыхания, местно, чрескожно, подкожно, внутримышечно или внутривенно; формы для ректального применения и имплантируемые формы.

Фигуры

Фиг. 1 иллюстрирует вызванные введением лекарства по изобретению изменения в продолжительности состояний сна и бодрствования после введения за период 12 часов у крыс (приведены взятые по 15-16 особям средние значения ± стандартная ошибка среднего) (фиг. 1A) и продолжительности фазы быстрого сна (REM) (фиг. 1B) после введения питолизанта и дулоксетина.

Фиг. 2 иллюстрирует вызванные введением лекарства по изобретению изменения в продолжительности состояний сна и бодрствования после введения за период 12 часов у крыс (приведены взятые по 15-16 особям средние значения ± стандартная ошибка среднего) (фиг. 2A) и продолжительности фазы быстрого сна (REM) (фиг. 2B) после введения соединения BP1.3656B и дулоксетина.

Фиг. 3 иллюстрирует вызванные введением лекарства по изобретению изменения в продолжительности состояний сна и бодрствования после введения за период 12 часов у крыс (приведены взятые по 15-16 особям средние значения ± стандартная ошибка среднего) (фиг. 3A) и продолжительности фазы быстрого сна (REM) (фиг. 3B) после введения питолизанта и ребоксетина.

Фиг. 4 иллюстрирует вызванные введением лекарства по изобретению изменения в продолжительности состояний сна и бодрствования после введения за период 12 часов у крыс (приведены взятые по 15-16 особям средние значения ± стандартная ошибка среднего) (фиг. 4A) и продолжительности фазы быстрого сна (REM) (фиг. 4B) после введения питолизанта и атомоксетина.

Фиг. 5 иллюстрирует вызванное введением лекарства по изобретению увеличение высвобождения норадреналина (площадь под кривой (AUC) после введения за период 150 минут) у крыс в префронтальной коре по сравнению с исходным уровнем после введения питолизанта и дулоксетина (приведены взятые по 6-9 особям средние значения ± стандартная ошибка среднего).

Примеры

Пример 1. Влияние введения лекарств на продолжительность состояний сна и бодрствования

Влияние на показатели состояний сна и бодрствования изучали у самцов крыс линии Wistar. Вкратце, животным стереотаксическим методом вживляли в кору головного мозга электроды для снятия электроэнцефалограммы (EEG); для регистрации использовали телеметрические системы (Data Sciences Int., Saint Paul, MN, USA) сбора, передачи и хранения информации о двигательной активности и сигналах EEG. Сигналы ЕЕG анализировали с использованием адаптированного алгоритма, предложенного в работе R.P. Louis et al. (J. Neurosci. Methods, 2004, 133, 71-80); периоды состояния психомоторной бдительности анализировали по работе H. Kleinlogel (Neuropsychobiol. 1990-91, 23, 197-204) после быстрого Фурье-преобразования 8-секундных периодов дискретизации сигнала EEG. Это позволяло проводить изучение для каждого периода во время состояния психомоторной бдительности (то есть активного бодрствования, спокойного бодрствования, фаз поверхностного или глубокого медленноволнового сна и фазы сна с быстрыми движениями глаз (REM), называемого также парадоксальной). Животные получали перорально (принудительно, через зонд) несущую среду или лекарство или комбинацию лекарств примерно за 30 минут до включения освещения. Затем непрерывно регистрировали электроэнцефалограмму, которую затем интегрировали за 12-часовой период освещения.

Изменения в состояниях сна и бодрствования у крыс под влиянием лекарств по изобретению, используемых по отдельности или в комбинации, представлены на фиг. 1 (питолизант/дулоксетин), 2 (BP1.3656B/дулоксетин), 3 (питолизант/ребоксетин) и 4 (питолизант/атомоксетин).

Было показано, что комбинация питолизант/дулоксетин приводит к увеличению продолжительности состояния спокойного бодрствования на 35% по сравнению с суммарным увеличением на 19%. Более того, когда указанные вещества комбинировали, сокращение фазы быстрого сна (REM), обусловленное введением дулоксетина, усиливалось по сравнению с эффектом дулоксетина, используемого по отдельности (-35% против -23%), тогда как взятый в отдельности питолизант за период в 12 часов не оказывал сколько-нибудь существенного действия.

Пример 2. Высвобождение норадреналина в префронтальной коре

Известно, что как антагонисты/обратные агонисты гистаминовых H3-рецепторов, (J.S. Lin et al. Neurobiology of Disease 2008, 30, 74, G. Flik et al. J. Mol. Neurosci. 2015, 56, 320), так и ингибиторы обратного захвата норадреналина (F.P. Bymaster et al. Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 1475, F.P. Bymaster et al. Neuropsychopharmacol. 2002, 27, 699) приводят к повышению уровня внеклеточного норадреналина в префронтальной коре, что отражает активацию норадренэргической передачи нервных сигналов. Однако в обоих случаях это повышение ограничено.

Влияние указанных лекарств на высвобождение норадреналина в префронтальной коре изучали в условиях in vivo у бодрствующих самцов крыс линии Wistar, как описано в работах A.D. Medhurst et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 321, 1032-1045) и G. Flik et al. (J. Mol. Neurosci. 2015, 56, 320-328). Вкратце, животным под анестезией вживляли направляющую канюлю для забора образцов из префронтальной коры. Через по меньшей мере одну неделю после этой операции в направляющую канюлю вводили зонд для микродиализа и проводили непрерывную перфузию искусственной спинномозговой жидкостью. Крысам давали привыкнуть к клетке для микродиализа в течение приблизительно трех часов. Затем животные получали перорально (принудительно) либо носитель, либо лекарство, либо комбинацию лекарств. Каждые полчаса брали образцы спинномозговой жидкости и определяли содержание в них норадреналина с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) с электрохимическим детектором. Данные о количестве норадреналина в образцах выражали в виде процентного отношения к исходному уровню высвобождения норадреналина, который определяли за 1,5 часа до введения лекарства или носителя.

Неожиданно оказалось, что при сочетании лекарств двух типов активация норадренэргической передачи нервных сигналов в префронтальной коре усиливается синергическим образом, о чем свидетельствуют приведенные ниже данные, иллюстрируемые фиг. 5.

Максимальное увеличение за период 150 мин после введения Вводимый
агент Максимальнлое возрастание (% относительно исходного уровня норадреналина Статистика (значение р в сравнении с) Физ. раст-вор Пито-лизант Дулок-сетин Питолизант
Дулоксетин
Комбинация + 148±49%
+ 113±31%
+385±115% >0,05
<0,05
<0,05 <0,05 <0,05

Таким образом, сочетание соединений двух типов позволяет сократить дозировку каждого из них и таким образом повысить переносимость лечения.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к комбинациям антагониста или обратного агониста Н3-рецепторов и антидепрессанта, применению комбинации и фармацевтической композиции. Комбинация, содержащая в терапевтически эффективном количестве антагонист или обратный агонист Н3-рецепторов, выбранный из одного из следующих соединений: ВР1.3656В и питолизанта, и из любых фармацевтически приемлемых солей или сольватов указанных соединений, и антидепрессант, выбранный из группы ингибиторов обратного захвата норадреналина, состоящей из дулоксетина, ребоксетина и атомоксетина, для лечения и/или профилактики расстройства, выбранного из чрезмерной сонливости в дневное время, расстройства, обусловленного злоупотреблением веществ, таких как алкоголь, и/или дефицита внимания и когнитивного дефицита, у пациента с недостаточностью высвобождения норадреналина. Применение вышеописанной комбинации в терапевтически эффективном количестве для лечения и/или профилактики расстройства, выбранного из чрезмерной сонливости в дневное время, расстройства, обусловленного злоупотреблением веществ, таких как алкоголь, и/или дефицита внимания и когнитивного дефицита, у пациента с недостаточностью высвобождения норадреналина, причем применяемые дозы питолизанта находятся в интервале между 5 и 40 мг/сутки, применяемые дозы ВР1.3656В находятся в интервале между 1 и 100 мкг/сутки, применяемые дозы дулоксетина находятся в интервале между 20 и 120 мг/сутки, применяемые дозы ребоксетина находятся в интервале между 2 и 12 мг/сутки и применяемые дозы атомоксетина находятся в интервале между 10 и 100 мг/сутки. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики расстройства, выбранного из чрезмерной сонливости в дневное время, расстройства, обусловленного злоупотреблением веществ, таких как алкоголь, и/или дефицита внимания и когнитивного дефицита, у пациента с недостаточностью высвобождения норадреналина, содержащая вышеописанную комбинацию. Вышеописанная группа изобретений позволяет за счет сочетания антагониста или обратного агониста Н3-рецепторов и антидепрессанта – ингибитора обратного захвата норадреналина достичь синергической активации норадренэргической передачи нервных сигналов в префронтальной коре. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 ил., 1 табл., 2 пр.

1. Комбинация, содержащая в терапевтически эффективном количестве

- антагонист или обратный агонист Н3-рецепторов,

выбранный из одного из следующих соединений:

ВР1.3656В и питолизанта соответственно,

и из любых фармацевтически приемлемых солей или сольватов указанных соединений, и

- антидепрессант, выбранный из группы ингибиторов обратного захвата норадреналина, состоящей из дулоксетина, ребоксетина и атомоксетина, для лечения и/или профилактики расстройства, выбранного из чрезмерной сонливости в дневное время, расстройства, обусловленного злоупотреблением веществ, таких как алкоголь, и/или дефицита внимания и когнитивного дефицита, у пациента с недостаточностью высвобождения норадреналина.

2. Комбинация по п. 1, в которой указанный антагонист или обратный агонист Н3-рецепторов является гидрохлоридной солью

.

3. Комбинация по любому из предыдущих пунктов, которая является комбинацией соединения

или его фармацевтически приемлемой соли и дулоксетина.

4. Комбинация по п. 1, которая является комбинацией соединения

или его фармацевтически приемлемой соли и дулоксетина.

5. Применение комбинации по любому из пп. 1-4 в терапевтически эффективном количестве для лечения и/или профилактики расстройства, выбранного из чрезмерной сонливости в дневное время, расстройства, обусловленного злоупотреблением веществ, таких как алкоголь, и/или дефицита внимания и когнитивного дефицита, у пациента с недостаточностью высвобождения норадреналина, причем применяемые дозы питолизанта находятся в интервале между 5 и 40 мг/сутки, применяемые дозы ВР1.3656В находятся в интервале между 1 и 100 мкг/сутки, применяемые дозы дулоксетина находятся в интервале между 20 и 120 мг/сутки, применяемые дозы ребоксетина находятся в интервале между 2 и 12 мг/сутки и применяемые дозы атомоксетина находятся в интервале между 10 и 100 мг/сутки.

6. Применение по п. 5, где указанное расстройство является чрезмерной сонливостью в дневное время и имеет место у пациента, страдающего от:

- нарколепсии с катаплексией или без нее;

- идиопатической гиперсомнией;

- расстройством сонливости в дневное время;

- обструктивным апноэ во сне;

- расстройством циркадного ритма цикла сна-бодрствования;

- болезнью Паркинсона или

- синдромом Прадера-Вилли.

7. Применение по п. 5, где указанное расстройство является дефицитом внимания и когнитивным дефицитом и имеет место у пациента с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (ADHD).

8. Применение по п. 5, где указанное расстройство является чрезмерной сонливостью в дневное время, дефицитом внимания и когнитивным дефицитом и имеет место у пациента с депрессией.

9. Применение по п. 5, где указанное расстройство выбрано из синдромов отмены при злоупотреблении веществами.

10. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики расстройства, выбранного из чрезмерной сонливости в дневное время, расстройства, обусловленного злоупотреблением веществ, таких как алкоголь, и/или дефицита внимания и когнитивного дефицита, у пациента с недостаточностью высвобождения норадреналина, содержащая комбинацию по любому из предыдущих пунктов.