СПОСОБ УЛУЧШЕНИЯ ФАРМОКИНЕТИКИ ИЛИ ПОВЫШЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ В ПЛАЗМЕ МЕТИЛ-3-((МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)АМИНО)-2-(((4-ФЕНИЛЦИКЛОГЕКСИЛ)ОКСИ)МЕТИЛ)ПИПЕРИДИН-1-КАРБОКСИЛАТА ИЛИ ЕГО СОЛИ С ПОМОЩЬЮ ИНГИБИТОРА ЦИТОХРОМА P450 Российский патент 2025 года по МПК A61K31/445 A61K31/427 A61K31/5377 A61K45/06 A61P25/26 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[1] Данная заявка заявляет приоритет по отношению к предварительной заявке США № 62/959,514, поданной 10 января 2020 г., все содержание которой полностью включено в данный документ посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[2] Орексин (OX) представляет собой нейропептид, который регулирует сон/бодрствование и участвует в энергетическом гомеостазе, настроении, стрессе и вознаграждении за счет активации двух рецепторов, связанных с G-белком, OX1R и OX2R. Агонисты OX2R непосредственно воздействуют на патофизиологию основного заболевания нарколепсии типа 1 (NT1), восстанавливая передачу сигналов рецептора OX2R у этих пациентов, у которых отсутствует собственный OX. Метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат продемонстрировал значительное влияние на улучшение бодрствования и уменьшение симптомов, подобных катаплексии, в модели нарколепсии у грызунов, а также способствовал бодрствованию как у здоровых мышей, так и у приматов, отличных от человека.

[3] Метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат является первым агонистом OX2R, который был включен в исследования на людях, и было показано, что он безопасен и хорошо переносим при внутривенном введении (в/в) в исследованиях однократной дозы как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с NT1.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[4] В одном варианте осуществления раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) агонист рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средство для снижения метаболизма агониста OX2R, композиции и наборы, включающие комбинированную терапию, и способы применения комбинированной терапии.

[5] Другой вариант осуществления представляет собой способ улучшения фармакокинетики метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата или его соли, включающий введение субъекту (а) метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата или его соли; и (b) средства для снижения метаболизма (а).

[6] Другой вариант осуществления представляет собой способ увеличения концентрации метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата или его соли в плазме, включающий введение субъекту (а) метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата или его соли; и (b) средства для снижения метаболизма (а).

[7] Другой вариант осуществления представляет собой способ увеличения бодрствования или уменьшения чрезмерной сонливости у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту (а) метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата или его соли; и (b) средства для снижения метаболизма (а).

[8] Другой вариант осуществления представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую (а) метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат или его соль; и (b) средство для снижения метаболизма (а).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[9] На фиг. 1 показана схема исследования примера 1.

[10] На фиг. 2 показан график нормализованной по средней арифметической дозе (к дозе соединения А 112 мг) концентрации соединения А в плазме крови в зависимости от времени после однократного внутривенного введения 14 мг соединения А в течение 9 часов на 2-й день, однократной пероральной дозы 112 мг соединения А отдельно на 3-й день и однократной пероральной дозы 14 мг соединения А на 12-й день совместно с многократными пероральными дозами 150 мг кобицистата один раз в день в дни 5-13 у здоровых субъектов.

[11] На фиг. 3 показаны средние арифметические концентрации соединения А в плазме крови в зависимости от времени после однократного внутривенного введения 14 мг соединения А в течение 9 часов на 2-й день, однократной пероральной дозы 112 мг соединения А отдельно на 3-й день и однократной пероральной дозы 14 мг соединения А на 12-й день совместно с многократными пероральными дозами 150 мг кобицистата один раз в день в дни 5-13 у здоровых субъектов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[12] В данном документе раскрыты комбинированные терапии, включающие (а) агонист рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средство для снижения метаболизма агониста OX2R, композиции и наборы, включающие комбинированную терапию, и способы применения комбинированной терапии. Подходящие агонисты OX2R включают, но не ограничиваются ими, агонисты, раскрытые в WO2017/135306, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.

[13] В данном документе раскрыты комбинированные терапии, включающие (а) метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат или его соль (далее «соединение (I)»); и (b) средство для снижения метаболизма соединения (I), композиции и наборы, включающие комбинированную терапию, и способы применения комбинированной терапии. Настоящее изобретение может улучшить биодоступность, в частности, метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата, который имеет активный персистемный метаболизм.

[14] Способы, композиции и применения, раскрытые в данном документе, включают лечение заболеваний или расстройств или симптомов, связанных с чрезмерной сонливостью, у субъекта, нуждающегося в этом, а также лечение субъектов, страдающих чрезмерной сонливостью, у которых не было диагностировано какое-либо заболевание или расстройство. Чрезмерной сонливости приписывают множество причин, которые включают, помимо прочего, ненормальное количество или качество сна, а также неврологические, психологические, сердечные и легочные расстройства.

[15] В одном варианте осуществления способы, композиции и применения по настоящему изобретению могут быть направлены на лечение чрезмерной сонливости, вызванной недостатком нейропептида ОХ, который регулирует возбуждение, бодрствование и аппетит. Чрезмерная сонливость также может возникать у людей, у которых нет дефицита орексина. Это раскрытие также направлено на лечение заболеваний, расстройств и/или симптомов чрезмерной сонливости, которые не связаны со сниженным уровнем орексина.

[16] В данном документе раскрыты способы улучшения фармакокинетики соединения (I), включающие введение субъекту (а) соединения (I); и (b) средство для снижения метаболизма соединения (I).

[17] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) соединение (I); и (b) средство для снижения метаболизма соединения (I) для применения для улучшения фармакокинетики соединения (I).

[18] Кроме того, в данном документе раскрыто применение (а) соединения (I); и (b) средство для снижения метаболизма соединения (I) при производстве лекарственного средства для улучшения фармакокинетики соединения (I).

[19] Дополнительно в данном документе раскрыто средство для снижения метаболизма соединения (I) для применения в улучшении фармакокинетики соединения (I).

[20] Дополнительно в данном документе раскрыто применение средства для снижения метаболизма соединения (I) в производстве лекарственного средства для улучшения фармакокинетики соединения (I).

[21] В данном документе раскрыты способы увеличения концентрации соединения (I) в плазме, включающие введение субъекту (а) соединения (I); и (b) средство для снижения метаболизма соединения (I).

[22] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (a) соединение (I); и (b) средство для снижения метаболизма соединения (I) для применения для увеличения концентрации соединения (I) в плазме.

[23] Дополнительно в данном документе раскрыто применение (а) соединения (I); и (b) средство для снижения метаболизма соединения (I) при производстве лекарственного средства для увеличения концентрации соединения (I) в плазме.

[24] Дополнительно в данном документе раскрыто средство для снижения метаболизма соединения (I) для применения для повышения концентрации соединения (I) в плазме.

[25] Дополнительно в данном документе раскрыто применение средства для снижения метаболизма соединения (I) в производстве лекарственного средства для увеличения концентрации соединения (I) в плазме.

[26] В данном документе раскрыты способы поддержания фармацевтического эффекта соединения (I), включающие введение субъекту (а) соединения (I); и (b) средства для снижения метаболизма соединения (I).

[27] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) соединение (I); и (b) средство для снижения метаболизма соединения (I) для применения в поддержании фармацевтического эффекта соединения (I).

[28] Дополнительно в данном документе раскрыто применение (а) соединения (I); и (b) средства для снижения метаболизма соединения (I) при производстве лекарственного средства для поддержания фармацевтического действия соединения (I).

[29] В данном документе раскрыты способы поддержания фармацевтически эффективной концентрации соединения (I) в плазме, включающие введение субъекту (а) соединения (I); и (b) средства для снижения метаболизма соединения (I).

[30] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) соединение (I); и (b) средство для снижения метаболизма соединения (I) для применения в поддержании фармацевтически эффективной концентрации соединения (I) в плазме.

[31] Дополнительно в данном документе раскрыто применение (а) соединения (I); и (b) средства для снижения метаболизма соединения (I) при производстве лекарственного средства для поддержания фармацевтически эффективной концентрации соединения (I) в плазме.

[32] В данном документе раскрыты способы снижения метаболизма соединения (I), включающие введение субъекту (а) соединения (I) и (b) ингибитора CYP3A.

[33] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) соединение (I) и (b) ингибитор CYP3A для применения для снижения метаболизма соединения (I).

[34] Дополнительно в данном документе раскрыто применение (а) соединения (I); и (b) ингибитора CYP3A при производстве лекарственного средства для снижения метаболизма соединения (I).

[35] В данном документе раскрыты способы уменьшения зависимого от времени снижения концентрации соединения (I) в плазме, включающие введение субъекту (а) соединения (I); и (b) ингибитора CYP3A.

[36] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) соединение (I) и (b) ингибитор CYP3A для применения в снижении зависимого от времени снижения концентрации соединения (I) в плазме.

[37] Дополнительно в данном документе раскрыто применение (а) соединения (I); и (b) ингибитора CYP3A при производстве лекарственного средства для снижения зависимого от времени снижения концентрации соединения (I) в плазме.

[38] В данном документе раскрыты способы снижения метаболизма соединения (I), включающие введение субъекту (а) соединения (I) и (b) ингибитора CYP3A4.

[39] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) соединение (I) и (b) ингибитор CYP3A4 для применения для снижения метаболизма соединения (I).

[40] Дополнительно в данном документе раскрыто применение (а) соединения (I); и (b) ингибитора CYP3A4 при производстве лекарственного средства для снижения метаболизма соединения (I).

[41] В данном документе раскрыты способы уменьшения зависимого от времени снижения концентрации соединения (I) в плазме, включающие введение субъекту (а) соединения (I); и (b) ингибитора CYP3A4.

[42] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) соединение (I) и (b) ингибитор CYP3A4 для применения в снижении зависимого от времени снижения концентрации соединения (I) в плазме.

[43] Дополнительно в данном документе раскрыто применение (а) соединения (I); и (b) ингибитора CYP3A4 при производстве лекарственного средства для снижения зависимого от времени снижения концентрации соединения (I) в плазме.

[44] В данном документе раскрыты способы увеличения бодрствования у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту (а) соединения (I); и (b) средства для снижения метаболизма соединения (I).

[45] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) соединение (I); и (b) средство для снижения метаболизма соединения (I) для применения для увеличения бодрствования у субъекта.

[46] Дополнительно в данном документе раскрыто применение (а) метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение (I)) или его соли; и (b) средства для снижения метаболизма соединения (I) при производстве лекарственного средства для увеличения бодрствования.

[47] В данном документе раскрыты способы уменьшения чрезмерной сонливости у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту (а) соединения (I); и (b) средства для снижения метаболизма соединения (I).

[48] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) соединение (I); и (b) средство для снижения метаболизма соединения (I) для применения для уменьшения чрезмерной сонливости у субъекта.

[49] Дополнительно в данном документе раскрыто применение (а) соединения (I); и (b) средства для снижения метаболизма соединения (I) при производстве лекарственного средства для уменьшения чрезмерной сонливости у субъекта.

[50] В данном документе раскрыты способы лечения чрезмерной сонливости у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту (а) соединения (I); и (b) средства для снижения метаболизма соединения (I).

[51] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) соединение (I); и (b) средство для снижения метаболизма соединения (I) для применения при лечении чрезмерной сонливости у субъекта.

[52] Дополнительно в данном документе раскрыто применение (а) соединения (I); и (b) средства для снижения метаболизма соединения (I) при производстве лекарственного средства для лечения чрезмерной сонливости.

[53] В данном документе раскрыты способы лечения нарколепсии типа 1 у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту (а) соединения (I); и (b) средства для снижения метаболизма соединения (I).

[54] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) соединение (I); и (b) средство для снижения метаболизма соединения (I) для применения при лечении нарколепсии типа 1 у субъекта, нуждающегося в этом.

[55] В данном документе раскрыто применение (а) соединения (I); и (b) средства для снижения метаболизма соединения (I) при производстве лекарственного средства для лечения нарколепсии типа 1 у субъекта, нуждающегося в этом.

[56] В качестве альтернативы, в данном документе раскрыт способ уменьшения явления, подобного катаплексии (например, катаплексии), у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту (а) соединения (I); и (b) средства для снижения метаболизма соединения (I). В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от или у него диагностирована нарколепсия 1 типа. В некоторых вариантах осуществления явление, подобное катаплексии, представляет собой катаплексию.

[57] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) соединение (I); и (b) средство для снижения метаболизма соединения (I) для применения в ослаблении явления, подобного катаплексии (например, катаплексии), у субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от или у него диагностирована нарколепсия 1 типа. В некоторых вариантах осуществления явление, подобное катаплексии, представляет собой катаплексию.

[58] В данном документе раскрыто применение (а) соединения (I); и (b) средство для снижения метаболизма соединения (I) при производстве лекарственного средства для снижения явления, подобного катаплексии (например, катаплексии), у субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от или у него диагностирована нарколепсия 1 типа. В некоторых вариантах осуществления явление, подобное катаплексии, представляет собой катаплексию.

[59] В данном документе раскрыты способы лечения расстройства сменной работы, расстройства сна при сменной работе или синдрома смены часовых поясов у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту (а) соединения (I); и (b) средства для снижения метаболизма соединения (I).

[60] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) соединение (I); и (b) средство для снижения метаболизма соединения (I) для применения при лечении расстройства сменной работы, расстройства сна при сменной работе или синдрома смены часовых поясов у субъекта, нуждающегося в этом.

[61] В данном документе раскрыто применение (а) соединения (I); и (b) средства для снижения метаболизма соединения (I) при производстве лекарственного средства для лечения расстройства сменной работы, расстройства сна при сменной работе или синдрома смены часовых поясов у субъекта, нуждающегося в этом.

[62] В данном документе раскрыты способы улучшения фармакокинетики агониста рецептора орексина 2 (OX2R), включающие введение субъекту (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средства для снижения метаболизма агониста OX2R.

[63] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) агонист рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средство для снижения метаболизма агониста OX2R для применения для усиления фармакокинетики агониста OX2R.

[64] Дополнительно в данном документе раскрыто применение (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средства для снижения метаболизма агониста OX2R при производстве лекарственного средства для улучшения фармакокинетики агониста OX2R.

[65] Дополнительно в данном документе раскрыто средство для снижения метаболизма агониста OX2R для применения для усиления фармакокинетики агониста OX2R.

[66] Дополнительно в данном документе раскрыто применение средства для снижения метаболизма агониста OX2R в производстве лекарственного средства для улучшения фармакокинетики агониста OX2R.

[67] В данном документе раскрыты способы увеличения концентрации в плазме агониста рецептора орексина 2 (OX2R), включающие введение субъекту (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средства для снижения метаболизма агониста OX2R.

[68] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) агонист рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средство для снижения метаболизма агониста OX2R для применения для повышения концентрации агониста OX2R в плазме.

[69] Дополнительно в данном документе раскрыто применение (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средства для снижения метаболизма агониста OX2R при производстве лекарственного средства для повышения концентрации агониста OX2R в плазме.

[70] Дополнительно в данном документе раскрыто средство для снижения метаболизма агониста OX2R для применения при увеличении концентрации агониста OX2R в плазме.

[71] Дополнительно в данном документе раскрыто применение средства для снижения метаболизма агониста OX2R в производстве лекарственного средства для увеличения концентрации агониста OX2R в плазме.

[72] В данном документе раскрыты способы поддержания фармацевтического эффекта агониста рецептора орексина 2 (OX2R), включающие введение субъекту (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средства для снижения метаболизма агониста OX2R.

[73] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) агонист рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средство для снижения метаболизма агониста OX2R для применения в поддержании фармацевтического эффекта агониста OX2R.

[74] Дополнительно в данном документе раскрыто применение (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средства для снижения метаболизма агониста OX2R при производстве лекарственного средства для поддержания фармацевтического эффекта агониста OX2R.

[75] В данном документе раскрыты способы поддержания фармацевтически эффективной концентрации в плазме агониста рецептора орексина 2 (OX2R), включающие введение субъекту (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средства для снижения метаболизма агониста OX2R.

[76] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) агонист рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средство для снижения метаболизма агониста OX2R для применения в поддержании фармацевтически эффективной концентрации агониста OX2R в плазме.

[77] Дополнительно в данном документе раскрыто применение (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средства для снижения метаболизма агониста OX2R при производстве лекарственного средства для поддержания фармацевтически эффективной концентрации агониста OX2R в плазме.

[78] В данном документе раскрыты способы снижения метаболизма агониста рецептора орексина 2 (OX2R), включающие введение субъекту (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) ингибитора CYP3A4.

[79] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) агонист рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) ингибитор CYP3A4 для снижения метаболизма агониста OX2R.

[80] Дополнительно в данном документе раскрыто применение (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) ингибитора CYP3A4 при производстве лекарственного средства для снижения метаболизма агониста OX2R.

[81] В данном документе раскрыты способы уменьшения зависящего от времени снижения концентрации агониста рецептора орексина 2 (OX2R) в плазме, включающие введение субъекту (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) ингибитора CYP3A4.

[82] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) агонист рецептора орексина-2 (OX2R); и (b) ингибитор CYP3A4 для уменьшения зависимого от времени снижения концентрации агониста OX2R в плазме.

[83] Дополнительно в данном документе раскрыто применение (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) ингибитора CYP3A4 при изготовлении лекарственного средства для снижения зависимого от времени снижения концентрации агониста OX2R в плазме.

[84] В данном документе раскрыты способы увеличения бодрствования у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R) и (b) средства для снижения метаболизма агониста OX2R.

[85] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) агонист рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средство для снижения метаболизма агониста OX2R для применения в увеличении бодрствования у субъекта.

[86] Дополнительно в данном документе раскрыто применение (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средства для снижения метаболизма агониста OX2R при производстве лекарственного средства для увеличения бодрствования.

[87] В данном документе раскрыты способы уменьшения чрезмерной сонливости у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту (а) агониста рецептора орексина-2 (OX2R); и (b) средства для снижения метаболизма агониста OX2R.

[88] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) агонист рецептора орексина-2 (OX2R); и (b) средство для снижения метаболизма агониста OX2R для применения для уменьшения чрезмерной сонливости у субъекта.

[89] Дополнительно в данном документе раскрыто применение (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средства для снижения метаболизма агониста OX2R при изготовлении лекарственного средства для уменьшения чрезмерной сонливости у субъекта.

[90] В данном документе раскрыты способы лечения чрезмерной сонливости у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту (а) агониста рецептора орексина-2 (OX2R); и (b) средства для снижения метаболизма агониста OX2R.

[91] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) агонист рецептора орексина-2 (OX2R); и (b) средство для снижения метаболизма агониста OX2R для применения при лечении чрезмерной сонливости у субъекта.

[92] Дополнительно в данном документе раскрыто применение (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средства для снижения метаболизма агониста OX2R при производстве лекарственного средства для лечения чрезмерной сонливости.

[93] В данном документе раскрыты способы лечения нарколепсии типа 1 у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средства для снижения метаболизма агониста OX2R.

[94] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) агонист рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средство для снижения метаболизма агониста OX2R для применения при лечении нарколепсии типа 1 у субъекта, нуждающегося в этом.

[95] В данном документе раскрыто применение (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средства для снижения метаболизма агониста OX2R при производстве лекарственного средства для лечения нарколепсии типа 1 у субъекта, нуждающегося в этом.

[96] В качестве альтернативы, в данном документе раскрыт способ уменьшения явления, подобного катаплексии (например, катаплексии), у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средства для снижения метаболизма агониста OX2R. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от или у него диагностирована нарколепсия 1 типа. В некоторых вариантах осуществления явление, подобное катаплексии, представляет собой катаплексию.

[97] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) агонист рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средство для снижения метаболизма агониста OX2R для применения для снижения явления, подобного катаплексии (например, катаплексии), у субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от или у него диагностирована нарколепсия 1 типа. В некоторых вариантах осуществления явление, подобное катаплексии, представляет собой катаплексию.

[98] В данном документе раскрыто применение (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средство для снижения метаболизма агониста OX2R при изготовлении лекарственного средства для уменьшения явления, подобного катаплексии (например, катаплексии), у субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от или у него диагностирована нарколепсия 1 типа. В некоторых вариантах осуществления явление, подобное катаплексии, представляет собой катаплексию.

[99] В данном документе раскрыты способы лечения расстройства сменной работы, расстройства сна при сменной работе или синдрома смены часовых поясов у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту (а) агониста рецептора орексина-2 (OX2R); и (b) средства для снижения метаболизма агониста OX2R.

[100] Дополнительно в данном документе раскрыта комбинированная терапия, включающая (а) агонист рецептора орексина-2 (OX2R); и (b) средство для снижения метаболизма агониста OX2R для применения при лечении расстройства сменной работы, расстройства сна при сменной работе или синдрома смены часовых поясов у субъекта, нуждающегося в этом.

[101] В данном документе раскрыты применения (а) агониста рецептора орексина 2 (OX2R); и (b) средства для снижения метаболизма агониста OX2R при производстве лекарственного средства для лечения расстройства сменной работы, расстройства сна при сменной работе или синдрома смены часовых поясов у субъекта, нуждающегося в этом.

[102] В некоторых вариантах осуществления агонист OX2R представляет собой соединение (I).

[103] Способы и применения, раскрытые в данном документе, могут лечить нарколепсию типа 1 у субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления лечение нарколепсии 1 типа может включать уменьшение или облегчение одного или нескольких симптомов нарколепсии 1 типа. Один или несколько симптомов нарколепсии типа 1 могут быть выбраны из чрезмерной дневной сонливости (EDS) и катаплексии. В некоторых вариантах осуществления один или несколько симптомов нарколепсии типа 1 выбраны из чрезмерной дневной сонливости (EDS) и катаплексии. Нарколепсия может быть диагностирована с помощью диагностических критериев, обычно используемых в данной области, например третьего издания Международной классификации расстройств сна (ICSD-3) и пятого издания Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-5).

[104] Способы и применения, раскрытые в данном документе, могут повышать бодрствование и/или уменьшать и/или лечить чрезмерную сонливость у субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления бодрствование и/или уменьшение и/или лечение чрезмерной сонливости определяют по электроэнцефалограмме (ЭЭГ) и/или электромиограмме (ЭМГ). В некоторых вариантах осуществления бодрствование и/или уменьшение сонливости определяют с помощью теста поддержания бодрствования (MWT). MWT можно количественно определить с помощью ЭЭГ. ЭЭГ - это тест, который обнаруживает электрическую активность в мозгу с помощью небольших металлических дисков или электродов, прикрепленных к коже головы. В некоторых вариантах осуществления бодрствование и/или уменьшение сонливости определяют с помощью множественного теста латентности ко сну (MSLT) или Оксфордского теста устойчивости ко сну (OSLER). В некоторых вариантах осуществления тест - это Каролинская шкала сонливости (KSS), шкала сонливости Эпворта (ESS) или Стэнфордская шкала сонливости. В некоторых вариантах осуществления субъект с чрезмерной сонливостью может страдать нарколепсией 1 типа, нарколепсией 2 типа, идиопатической гиперсомнией, гиперсомнией, гиперсомнолентностью, синдромом апноэ во сне (например, обструктивным апноэ во сне, обструктивным апноэ во сне с использованием постоянного положительного давления в дыхательных путях); или нарушением сознания, таким как кома и т.п.; или синдромом нарколепсии, сопровождающимся симптомами, подобными нарколепсии; гиперсонливостью или синдромом гиперсомнии, сопровождающимся гиперсомнией в дневное время (например, болезнь Паркинсона, синдром Гийена-Барре и синдром Клейна-Левина); чрезмерной дневной сонливостью при болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, DLB (деменция с тельцами Леви), синдромом Прадера-Вилли, депрессиями (депрессия, атипичная депрессия, большое депрессивное расстройство, резистентная к лечению депрессия), синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), синдромом апноэ во сне (например, обструктивное апноэ во сне, обструктивное апноэ во сне с использованием постоянного положительного давления в дыхательных путях) или другими нарушениями бдительности; или остаточной чрезмерной дневной сонливостью при синдроме апноэ сна (например, обструктивное апноэ во сне, обструктивное апноэ во сне с использованием постоянного положительного давления в дыхательных путях); или т.п. или у него они могут быть диагностированы. В некоторых вариантах осуществления чрезмерная сонливость субъекта может быть вызвана или связана с нарколепсией 1 типа, нарколепсией 2 типа, идиопатической гиперсомнией, гиперсомнией, гиперсомнолентностью, синдромом апноэ во сне (например, обструктивным апноэ во сне, обструктивным апноэ во сне с использованием постоянного положительного давления в дыхательных путях), или нарушением сознания, таким как кома и т.п.; или синдромом нарколепсии, сопровождающимся симптомами, подобными нарколепсии; гиперсомнией или синдром гиперсомнии, сопровождающимся дневной гиперсомнией (например, болезнь Паркинсона, синдром Гийена-Барре и синдром Кляйна-Левина), болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера, DLB (деменция с тельцами Леви), синдромом Прадера-Вилли, депрессией (депрессия, атипичная депрессия, большое депрессивное расстройство, резистентная к лечению депрессия), ADHD, синдромом апноэ во сне (например, обструктивное апноэ во сне, обструктивное апноэ во сне с использованием постоянного положительного давления в дыхательных путях) или другими нарушениями бдительности; или т.п.

[105] Способы и применения, раскрытые в данном документе, могут повышать бодрствование и/или уменьшать и/или лечить чрезмерную сонливость у субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления чрезмерная сонливость - это дневная чрезмерная сонливость.

[106] Способы и применения, раскрытые в данном документе, могут повышать концентрацию соединения (I) в плазме у субъекта; или могут поддерживать фармацевтически эффективную концентрацию соединения (I) в плазме субъекта; или могут уменьшать зависящее от времени снижение концентрации соединения (I) в плазме у субъекта. В некоторых вариантах осуществления концентрация соединения (I) в плазме увеличивается по меньшей мере в 5 раз, 10 раз, 25 раз, 50 раз, 100 раз, 200 раз, 500 раз, 1000 раз или более при введении соединения (I) и средства для снижения метаболизма соединения (I), где увеличение сравнимо с концентрацией соединения (I) в плазме при введении только соединения (I). В некоторых вариантах осуществления концентрация соединения (I) в плазме у субъекта может быть измерена по меньшей мере через 4, 6, 9, 12, 24, 36 или 48 или более часов после введения соединения (I) субъекту.

[107] Способы и применения, раскрытые в данном документе, могут поддерживать фармацевтически эффективную концентрацию соединения (I) в плазме у субъекта. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически эффективная концентрация соединения (I) в плазме может составлять по меньшей мере 5, 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250 или 300 или более нг/мл. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически эффективная концентрация соединения (I) в плазме у субъекта может быть измерена по меньшей мере через 4, 6, 9, 12, 24, 36 или 48 или более часов после введения соединения (I) субъекту.

[108] Способы и применения, раскрытые в данном документе, могут увеличить Cmax соединения (I) у субъекта. В некоторых вариантах осуществления Cmax соединения (I) увеличивается по меньшей мере в 5 раз, 10 раз, 25 раз, 50 раз, 100 раз, 200 раз или более при введении соединения (I) и средства для снижения метаболизма соединения (I), где увеличение сравнимо с Cmax соединения (I) при введении только соединения (I).

[109] Способы и применения, раскрытые в данном документе, могут увеличить AUCinf соединения (I) у субъекта. В некоторых вариантах осуществления AUCinf соединения (I) увеличивается по меньшей мере в 5 раз, 10 раз, 25 раз, 50 раз, 100 раз, 200 раз, 500 раз или более при введении соединения (I) и средства для снижения метаболизма соединения (I), где увеличение сравнимо с AUCinf соединения (I) при введении только соединения (I).

[110] Способы и применения, раскрытые в данном документе, могут увеличить AUClast соединения (I) у субъекта. В некоторых вариантах осуществления AUClast соединения (I) увеличивается по меньшей мере в 5 раз, 10 раз, 25 раз, 50 раз, 100 раз, 200 раз, 500 раз или более при введении соединения (I) и средства для снижения метаболизма соединения (I), где увеличение сравнимо с AUClast соединения (I) при введении только соединения (I).

[111] AUClast и AUCinf можно рассчитать следующим образом; AUClast: площадь под кривой зависимости концентрации от времени от времени 0 до последней измеряемой концентрации, рассчитанная линейно-логарифмическим трапецеидальным методом. AUCinf: площадь под кривой зависимости концентрации от времени от времени 0, экстраполированного до бесконечности. AUC_∞ рассчитывается как AUC_last плюс отношение последней измеряемой концентрации в крови к константе скорости элиминации.

[112] Способы и применения, раскрытые в данном документе, могут уменьшать явления, подобные катаплексии (например, катаплексию), у субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления количество явлений, подобных катаплексии, уменьшается от 1 до 20 или более явлений, подобных катаплексии. В некоторых вариантах осуществления количество явлений, подобных катаплексии, уменьшается от 1 до 8 или более явлений в течение 24 часов. В некоторых вариантах осуществления количество явлений, подобных катаплексии, снижается на 50-95% или больше явлений, подобных катаплексии, по сравнению со случаем, когда субъекту не вводили соединение (I). В некоторых вариантах осуществления количество явлений, подобных катаплексии, уменьшается от 1 до 20 или более явлений в период между 1 и 15 днями. Явления, подобные катаплексии, включают катаплексию.

[113] Способы и применения, раскрытые в данном документе, могут лечить заболевание, выбранное из нарколепсии типа 1, нарколепсии типа 2, идиопатической гиперсомнии, гиперсомнии, гиперсомнолентности, синдрома апноэ во сне (например, обструктивного апноэ во сне, обструктивного апноэ во сне с использованием постоянного положительного давления в дыхательных путях) и нарушения сознания, такого как кома и тому подобное, и синдрома нарколепсии, сопровождающегося симптомом, подобным нарколепсии, гиперсомнолентности или синдрома гиперсомнии, сопровождающийся гиперсомнией в дневное время (например, болезнь Паркинсона, синдром Гийена-Барре и синдром Клейна-Левина), чрезмерной дневной сонливости при болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, DLB (деменция с тельцами Леви), синдрома Прадера-Вилли, депрессии (депрессия, атипичная депрессия, большое депрессивное расстройство, резистентная к лечению депрессия), ADHD, синдрома апноэ во сне (например, обструктивное апноэ во сне, обструктивное апноэ во сне при использовании постоянного положительного давления в дыхательных путях), остаточной чрезмерной дневной сонливости при синдроме апноэ во сне (например, обструктивное апноэ во сне, обструктивное апноэ во сне с использованием постоянного положительного давления в дыхательных путях) и других нарушений бдительности, ожирения, диабета и т.п.

[114] Способы и применения, раскрытые в данном документе, могут включать выполнение одного или нескольких тестов для количественной оценки сонливости субъекта. В некоторых вариантах осуществления тест выбран из тестов MSLT, MWT и OSLER. В некоторых вариантах осуществления тест представляет собой MWT. В некоторых вариантах осуществления тест представляет собой KSS, ESS или Стенфордскую шкалу сонливости.

[115] Способы и применения, раскрытые в данном документе, включают введение соединения (I) субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления соединение (I) вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления соединение (I) вводят не перорально. В некоторых вариантах осуществления непероральное введение представляет собой внутривенное введение, подкожное введение, чрескожное введение, внутрикожное введение или введение через слизистую оболочку.

[116] Соединение (I) можно вводить перорально и неперорально, например, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, внутрижелудочково, интрацистеально инъекцией или инфузией; подкожной инъекцией; или с помощью имплантатп; или ингаляционного спрея, интратрахеально, назально, вагинально, ректально, подкожно, трансдермально, внутрикожно, эпидурально, введения в глаз или глазного введения, в подходящей стандартной лекарственной форме, содержащей фармацевтически приемлемый обычный нетоксичный носитель, адъювант и носитель, подходящий для каждого пути введения.

[117] Альтернативно или дополнительно введение соединения (I) может включать введение эффективного количества соединения (I). В некоторых вариантах осуществления введение соединения (I) может включать введение терапевтически эффективного количества соединения (I). Эффективное количество соединения (I) может составлять от около 3 мг до около 500 мг. Эффективное количество соединения (I) может составлять от около 3 мг до около 400 мг. Эффективное количество соединения (I) может составлять от около 3 мг до около 300 мг. Эффективное количество соединения (I) может составлять от около 3 мг до около 200 мг. Эффективное количество соединения (I) может составлять от около 3 мг до 100 мг. Эффективное количество соединения (I) может составлять от около 3 мг до 50 мг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество и терапевтически эффективное количество одинаковы. Эффективное количество соединения (I) может составлять от 5 мг до 300 мг. Эффективное количество соединения (I) может составлять от 5 до 250 мг. Эффективное количество соединения (I) может составлять от 5 до 200 мг. Эффективное количество соединения (I) может составлять от 5 до 150 мг. Эффективное количество соединения (I) может составлять от 5 мг до 100 мг. Эффективное количество соединения (I) или его соли может составлять от 5 до 50 мг. Эффективное количество соединения (I) может составлять от 10 до 300 мг. Эффективное количество соединения (I) может составлять от 10 до 250 мг. Эффективное количество соединения (I) может составлять от 10 до 200 мг. Эффективное количество соединения (I) может составлять от 10 до 150 мг. Эффективное количество соединения (I) может составлять от 10 до 100 мг. Эффективное количество соединения (I) может составлять от 10 до 50 мг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество и терапевтически эффективное количество одинаковы.

[118] Соединение (I) можно вводить от 1 до 3 или более раз в день. В некоторых вариантах осуществления соединение (I) вводят по меньшей мере один раз в день. В некоторых вариантах осуществления соединение (I) вводят по меньшей мере два раза в день.

[119] Соединение (I) можно вводить от 1 до 7 или более раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления соединение (I) вводят один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления соединение (I) вводят по меньшей мере два раза в неделю. В некоторых вариантах осуществления соединение (I) вводят по меньшей мере 3 раза в неделю.

[120] Композиции, способы и применения, раскрытые в данном документе, могут включать средство для снижения метаболизма агониста OX2R. Средство для снижения метаболизма агониста OX2R может повышать биодоступность агониста OX2R или системное воздействие агониста OX2R. Средство для снижения метаболизма агониста OX2R может снижать персистемный метаболизм или системный клиренс агониста OX2R. Средство для снижения метаболизма агониста OX2R может усиливать фармакокинетику агониста OX2R. Средство для снижения метаболизма агониста OX2R может повышать концентрацию агониста OX2R в плазме. В некоторых вариантах осуществления агонист OX2R представляет собой соединение (I). В некоторых вариантах осуществления соединение (I) представляет собой метил-(2R,3S)-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (далее «соединение А») или его соль. В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма агониста OX2R представляет собой ингибитор одного или нескольких ферментов ферментной системы цитохрома Р450. В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма агониста OX2R представляет собой ингибитор CYP3A. В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма агониста OX2R представляет собой ингибитор CYP3A4. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CYP3A4 выбран из группы, состоящей из атазанавира, боцепревира, кларитромицина, кобицистата, кониваптана, куркумина, даназола, данопревира, дарунавира, делавирдина, дилтиазема, дитиокарба, эконазола, эфавиренца, элвитегравира, эрготамина, иделалисиба, индинавира, итраконазола, кетоконазола, лоперамида, лопинавира, метимазола, мидостаурина, налоксона, нефазодона, нелфинавира, нилотиниба, посаконазола, рибоциклиба, ритонавира, саквинавира, стирипентола, телапревира, телитромицина, терфенадина, типранавира, тролеандомицина и вориконазола. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CYP3A4 выбран из группы, состоящей из ритонавира и кобицистата. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CYP3A4 представляет собой кобицистат.

[121] Средство для снижения метаболизма агониста OX2R можно вводить одновременно с соединением (I). Средство для снижения метаболизма агониста OX2R можно вводить после введения агониста OX2R. Средство для снижения метаболизма агониста OX2R можно вводить перед введением агониста OX2R. В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма агониста OX2R вводят ежедневно (одну суточную дозу или многократные дневные дозы). В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма агониста OX2R вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма агониста OX2R вводят по меньшей мере два раза в день.

[122] Средство для снижения метаболизма агониста OX2R можно вводить перорально и неперорально, например, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, внутрижелудочково, интрацистеально инъекцией или инфузией; подкожной инъекцией; или с помощью имплантатп; или ингаляционного спрея, интратрахеально, назально, вагинально, ректально, подкожно, трансдермально, внутрикожно, эпидурально, введения в глаз или глазного введения, в подходящей стандартной лекарственной форме, содержащей фармацевтически приемлемый обычный нетоксичный носитель, адъювант и носитель, подходящий для каждого пути введения. Средство для снижения метаболизма агониста OX2R можно вводить перорально.

[123] Средство для снижения метаболизма агониста OX2R может быть составлено с агонистом OX2R. Средство для снижения метаболизма агониста OX2R может быть составлено отдельно от агониста OX2R. Композиции или комбинированные терапии, описанные в данном документе, могут содержать один контейнер, содержащий агонист OX2R и средство для снижения метаболизма агониста OX2R. Альтернативно композиции или комбинированные терапии, раскрытые в данном документе, могут содержать первый контейнер, который содержит агонист OX2R, и второй контейнер, который содержит средство для снижения метаболизма агониста OX2R.

[124] Средство для снижения метаболизма агониста OX2R можно вводить от 1 до 3 или более раз в день. В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма агониста OX2R вводят по меньшей мере один раз в день. В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма агониста OX2R вводят по меньшей мере два раза в день.

[125] Средство для снижения метаболизма агониста OX2R можно вводить от 1 до 7 или более раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма агониста OX2R вводят один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма агониста OX2R вводят по меньшей мере два раза в неделю. В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма агониста OX2R вводят по меньшей мере 3 раза в неделю.

[126] Средством для снижения метаболизма агониста OX2R может быть кобицистат. Введение кобицистата может включать введение эффективного количества кобицистата. В некоторых вариантах осуществления введение кобицистата может включать введение терапевтически эффективного количества кобицистата. Эффективное количество кобицистата может составлять от 5 мг до 500 мг, от 10 мг до 400 мг, от 50 мг до 300 мг, от 75 мг до 250 мг или от 100 мг до 200 мг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество кобицистата может составлять 150 мг.

[127] Средством для снижения метаболизма агониста OX2R может быть ритонавир. Введение ритонавира может включать введение эффективного количества ритонавира. В некоторых вариантах осуществления введение ритонавира может включать введение терапевтически эффективного количества ритонавира. Эффективное количество ритонавира может составлять от 5 мг до 500 мг, от 10 мг до 400 мг, от 15 мг до 300 мг, от 20 мг до 200 мг или от 25 мг до 100 мг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритонавира может составлять 25 мг, 50 мг или 100 мг.

[128] Композиции, способы и применения, раскрытые в данном документе, могут включать средство для снижения метаболизма соединения (I). Средство для снижения метаболизма соединения (I) может повышать биодоступность соединения (I) или системное воздействие соединения (I). Средство для снижения метаболизма соединения (I) может снижать персистемный метаболизм или системный клиренс соединения (I). Средство для снижения метаболизма соединения (I) может усиливать фармакокинетику соединения (I). Средство для снижения метаболизма соединения (I) может повышать концентрацию соединения (I) в плазме. В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма соединения (I) представляет собой ингибитор одного или нескольких ферментов ферментной системы цитохрома Р450. В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма соединения (I) представляет собой ингибитор CYP3A. В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма соединения (I) представляет собой ингибитор CYP3A4. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CYP3A4 выбран из группы, состоящей из атазанавира, боцепревира, кларитромицина, кобицистата, кониваптана, куркумина, даназола, данопревира, дарунавира, делавирдина, дилтиазема, дитиокарба, эконазола, эфавиренца, элвитегравира, эрготамина, иделалисиба, индинавира, итраконазола, кетоконазола, лоперамида, лопинавира, метимазола, мидостаурина, налоксона, нефазодона, нелфинавира, нилотиниба, посаконазола, рибоциклиба, ритонавира, саквинавира, стирипентола, телапревира, телитромицина, терфенадина, типранавира, тролеандомицина и вориконазола. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CYP3A4 выбран из группы, состоящей из ритонавира и кобицистата. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CYP3A4 представляет собой кобицистат.

[129] Средство для снижения метаболизма соединения (I) можно вводить одновременно с соединением (I). Средство для снижения метаболизма соединения (I) можно вводить после введения соединения (I). Средство для снижения метаболизма соединения (I) можно вводить перед введением соединения (I). В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма соединения (I) вводят ежедневно (одну суточную дозу или многократные дневные дозы). В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма соединения (I) вводят один раз в день. В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма соединения (I) вводят по меньшей мере два раза в день.

[130] Средство для снижения метаболизма соединения (I) можно вводить перорально и неперорально, например, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, внутрижелудочково, интрацистеально инъекцией или инфузией; подкожной инъекцией; или с помощью имплантатп; или ингаляционного спрея, интратрахеально, назально, вагинально, ректально, подкожно, трансдермально, внутрикожно, эпидурально, введения в глаз или глазного введения, в подходящей стандартной лекарственной форме, содержащей фармацевтически приемлемый обычный нетоксичный носитель, адъювант и носитель, подходящий для каждого пути введения. Средство для снижения метаболизма соединения (I) можно вводить перорально.

[131] Средство для снижения метаболизма соединения (I) может быть составлено с соединением (I). Средство для снижения метаболизма соединения (I) может быть составлено отдельно от соединения (I). Композиции или комбинированные терапии, раскрытые в данном документе, могут содержать один контейнер, который содержит соединение (I) и средство для снижения метаболизма соединения (I). Альтернативно композиции или комбинированные терапии, раскрытые в данном документе, могут включать первый контейнер, который содержит соединение (I), и второй контейнер, который содержит средство для снижения метаболизма соединения (I).

[132] Средство для снижения метаболизма соединения (I) можно вводить от 1 до 3 или более раз в день. В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма соединения (I) вводят по меньшей мере один раз в день. В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма соединения (I) вводят по меньшей мере два раза в день.

[133] Средство для снижения метаболизма соединения (I) можно вводить от 1 до 7 или более раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма соединения (I) вводят один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма соединения (I) вводят по меньшей мере два раза в неделю. В некоторых вариантах осуществления средство для снижения метаболизма соединения (I) вводят по меньшей мере 3 раза в неделю.

[134] Средством для снижения метаболизма соединения (I) может быть кобицистат. Введение кобицистата может включать введение эффективного количества кобицистата. В некоторых вариантах осуществления введение кобицистата может включать введение терапевтически эффективного количества кобицистата. Эффективное количество кобицистата может составлять от 5 мг до 500 мг, от 10 мг до 400 мг, от 50 мг до 300 мг, от 75 мг до 250 мг или от 100 мг до 200 мг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество кобицистата может составлять 150 мг.

[135] Средством для снижения метаболизма соединения (I) может быть ритонавир. Введение ритонавира может включать введение эффективного количества ритонавира. В некоторых вариантах осуществления введение ритонавира может включать введение терапевтически эффективного количества ритонавира. Эффективное количество ритонавира может составлять от 5 мг до 500 мг, от 10 мг до 400 мг, от 15 мг до 300 мг, от 20 мг до 200 мг или от 25 мг до 100 мг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритонавира может составлять 25 мг, 50 мг или 100 мг.

[136] Способы, раскрытые в данном документе, могут дополнительно включать введение одного или нескольких дополнительных лекарственных средств. Наборы и композиции, раскрытые в данном документе, могут дополнительно включать одно или несколько дополнительных лекарственных средств. Одно или несколько дополнительных лекарственных средств могут быть выбраны из стимулятора, антидепрессанта, средства, угнетающего центральную нервную систему, антагониста рецептора гистамина 3 (H3) и любых других сопутствующих лекарственных средств, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления стимулятор представляет собой модафинил. В некоторых вариантах осуществления антидепрессант представляет собой кломипрамин. В некоторых вариантах осуществления депрессантом центральной нервной системы является оксибат натрия. В некоторых вариантах осуществления антагонист рецептора Н3 представляет собой питолизант.

[137] Два или более вида вышеупомянутого сопутствующего лекарственного средства могут быть использованы в смеси в соответствующем соотношении.

[138] Способы, раскрытые в данном документе, могут дополнительно не включать введение одного или нескольких дополнительных средств для снижения метаболизма соединения (I). Наборы и композиции, описанные в данном документе, могут дополнительно не содержать один или несколько дополнительных средств для снижения метаболизма соединения (I).

[139] Дополнительно в данном документе раскрыты фармацевтические композиции, содержащие (а) метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (соединение (I)) или его соль; (b) средство для снижения метаболизма соединения (I); и (c) фармацевтически приемлемый для них носитель.

[140] Дополнительно в данном документе раскрыты фармацевтические композиции, содержащие (а) агонист OX2R; (b) средство для снижения метаболизма агониста OX2R; и (c) фармацевтически приемлемый для них носитель.

[141] Фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой циклодекстрин. Циклодекстрин может представлять собой бетадекссульфобутиловый эфир натрия.

[142] В некоторых вариантах осуществления в качестве фармацевтически приемлемого носителя используют различные органические или неорганические вещества-носители, обычно используемые в качестве материалов для приготовления. Они включены в качестве вспомогательного вещества, смазывающего вещества, связующего и разрыхлителя для твердых препаратов; или растворитель, солюбилизирующее средство, суспендирующее средство, изотоническое средство, буфер и успокаивающее средство для жидких препаратов; и тому подобное; и при необходимости могут быть добавлены добавки к препарату, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель и т.п.

[143] Примеры лекарственной формы вышеупомянутой фармацевтической композиции включают таблетку (включая таблетку с сахарным покрытием, таблетку с пленочным покрытием, таблетку, распадающуюся во рту), капсулу (включая мягкую капсулу, микрокапсулу), гранулу, порошок, пастилку, сироп, эмульсию, суспензию, пленки (например, пленки, распадающиеся во рту), инъекции (например, подкожная инъекция, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция, внутрибрюшинная инъекция, капельная инфузия), препарат для наружного применения (например, кожный препарат, мазь), суппозиторий (например, ректальный суппозиторий, вагинальный суппозиторий), пеллет, назальный препарат, легочный препарат (ингалянт), глазные капли и т.п., которые можно соответственно безопасно вводить перорально или неперорально (например, местное, ректальное, внутривенное введение). Эти препараты могут представлять собой препараты для контроля высвобождения (например, микрокапсулы с замедленным высвобождением), такие как препараты с немедленным высвобождением, препараты с замедленным высвобождением и т.п.

[144] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для неперорального введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для внутривенного введения, подкожного введения, чрескожного введения, внутрикожного введения или введения через слизистую оболочку. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для внутривенного введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для подкожного введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для чрескожного введения.

[145] В некоторых вариантах осуществления агонист OX2R представляет собой соединение (I). В некоторых вариантах осуществления соединение (I) представляет собой оптически активное соединение. В некоторых вариантах осуществления соединение (I) представляет собой метил-(2R,3S)-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (соединение А). Соединение (I) (включая его оптически активное соединение) может быть получено, как описано в WO2017/135306, которая полностью включена посредством ссылки.

[146] Кроме того, в данном документе раскрыты наборы, содержащие соединение (I). В некоторых вариантах осуществления набор содержит (а) контейнер, содержащий соединение (I); (b) контейнер, содержащий средство для снижения метаболизма соединения (I); и (c) инструкции по введению соединения (I) и средства.

[147] Кроме того, в данном документе раскрыты наборы, содержащие агонист OX2R. В некоторых вариантах осуществления набор содержит (а) агонист OX2R; (b) контейнер, содержащий средство для снижения метаболизма агониста OX2R; и (c) инструкции по введению (a) и (b).

[148] Наборы, раскрытые в данном документе, могут дополнительно включать дополнительный контейнер, содержащий физиологический раствор.

[149] Контейнер может представлять собой стеклянный флакон. В качестве альтернативы контейнер может представлять собой шприц.

[150] Настоящее раскрытие не должно ограничиваться конкретными вариантами осуществления, описанными в данной заявке, которые предназначены в качестве отдельных иллюстраций отдельных аспектов раскрытия. Все различные варианты осуществления настоящего раскрытия не будут описаны в данном документе. Многие модификации и вариации изобретения могут быть сделаны без отклонения от его сущности и объема, как будет очевидно специалистам в данной области техники. Функционально эквивалентные способы и устройства в рамках объема раскрытия, в дополнение к перечисленным в данном документе, будут очевидны специалистам в данной области техники из предшествующих описаний. Предполагается, что такие модификации и вариации входят в объем прилагаемой формулы изобретения. Настоящее раскрытие должно быть ограничено только условиями прилагаемой формулы изобретения, наряду с полным объемом эквивалентов, на которые распространяется такая формула изобретения.

[151] Следует понимать, что настоящее раскрытие не ограничивается конкретными применениями, способами, реагентами, соединениями, композициями или биологическими системами, которые, конечно, могут варьироваться. Также следует понимать, что используемая в данном документе терминология предназначена только для целей описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения.

[152] Кроме того, если признаки или аспекты раскрытия описаны в терминах групп Маркуша, специалистам в данной области техники будет понятно, что раскрытие тем самым также описано в терминах любого отдельного члена или подгруппы членов группы Маркуша.

[153] Как будет понятно специалисту в данной области техники, для любых и всех целей, особенно с точки зрения предоставления письменного описания, все диапазоны, раскрытые в данном документе, также охватывают любые и все возможные поддиапазоны и комбинации их поддиапазонов. Любой из перечисленных диапазонов может быть легко распознан как достаточно описывающий и позволяющий разбить один и тот же диапазон по меньшей мере на равные половины, трети, четверти, пятые, десятые доли и т. д. В качестве неограничивающего примера каждый диапазон, обсуждаемый в данном документе, может быть легко разбит на нижнюю треть, среднюю треть и верхнюю треть и т. д. Как будет понятно специалисту в данной области техники, все формулировки, такие как «до», «по меньшей мере», «больше чем», «меньше чем» и т. п., включают указанное число и ссылаются на диапазоны, которые впоследствии могут быть разбиты на поддиапазоны, как обсуждалось выше. Наконец, как будет понятно специалисту в данной области, диапазон включает каждый отдельный член. Так, например, группа, имеющая 1-3 элемента, относится к группам, имеющим 1, 2 или 3 элемента. Точно так же группа, имеющая 1-5 элементов, относится к группам, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 элементов и так далее.

Определения

[154] Если не указано иное, все употребляемые в данном документе технические и научные термины имеют общепринятое значение, понятное специалисту в данной области техники, к которой относится данное изобретение. Следующие ссылки дают специалисту общее определение многих терминов, используемых в этом изобретении: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2^nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5^th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); and Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). Как используется в данном документе, следующие термины имеют значения, приписанные им ниже, если не указано иное. Терминология, используемая в данном документе, предназначена для описания только конкретных вариантов осуществления и не должна рассматриваться, как ограничивающая настоящее изобретение.

[155] Используемые в настоящем документе формы единственного числа предназначены также для включения форм множественного числа, если контекст явно не указывает на иное.

[156] Применяемый в данном документе термин «около» или «приблизительно» означает в пределах допустимого интервала погрешности для конкретного значения, как определено средним специалистом в данной области, что будет частично зависеть от того, как значение измеряется или определяется, то есть от ограничений системы измерения. Например, «около» может означать в пределах 3 или более стандартных отклонений в соответствии с практикой в данной области техники. Альтернативно «около» может означать диапазон до 20%, предпочтительно до 10%, более предпочтительно до 5% и еще более предпочтительно до 1% от заданного значения. Альтернативно особенно в отношении биологических систем или процессов, термин может означать величину в пределах порядка величины, предпочтительно в пределах 5-кратной, а более предпочтительно в пределах 2-кратной величины.

[157] Используемый в данном документе термин «введение» средства субъекту включает любой способ введения или доставки средства субъекту для выполнения его предполагаемой функции. Введение можно осуществлять пероральным путем или любым подходящим непероральным путем, включая, но не ограничиваясь этим, внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, подкожный и другие подходящие пути, как описано в данном документе. Введение включает самостоятельное введение и введение другим человеком.

[158] Используемый в данном документе термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения (I) (или агониста OX2R), достаточному для достижения желаемого эффекта или желаемого терапевтического эффекта. В контексте терапевтических применений количество соединения (I) (или агониста OX2R), вводимого субъекту, может зависеть от типа и тяжести заболевания (например, нарколепсия, нарколепсия типа 1) или симптома и от характеристик индивидуума, таких как общее состояние здоровья, возраст, пол, масса тела и толерантность к наркотикам. Квалифицированный специалист сможет определить подходящие дозировки в зависимости от этих и других факторов.

[159] Используемый в данном документе термин «модулировать» относится к позитивному или негативному изменению. Типичные модуляции включают около 1%, около 2%, около 5%, около 10%, около 25%, около 50%, около 75% или около 100%.

[160] Используемый в данном документе термин «увеличение» относится к положительному изменению на по меньшей мере около 5%, включая, но не ограничиваясь этим, положительное изменение на около 5%, около 10%, около 25%, около 30%, около 50%, около 75% или около 100%.

[161] Используемый в данном документе термин «уменьшать» относится к отрицательному изменению на по меньшей мере около 5%, включая, но не ограничиваясь этим, отрицательное изменение на около 5%, около 10%, около 25%, около 30%, около 50%, около 75% или около 100%.

[162] Используемый в данном документе термин «агонист OX2R» относится к агонисту нейропептида орексина, который действует на рецептор орексина 2. В некоторых вариантах осуществления агонист OX2R представляет собой соединение (I). В некоторых вариантах осуществления соединение (I) представляет собой метил-(2R,3S)-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (далее «соединение А») или его соль.

ПРИМЕРЫ

[163] Следующие примеры приведены для того, чтобы предоставить специалистам в данной области техники полное раскрытие и описание способов получения и применения композиций, а также методов анализа, скрининга и терапии по изобретению, и не предназначены для ограничения объема того, что изобретатели считают своим изобретением.

[164] Пример 1. Открытое исследование, фаза 1 для оценки влияния кобицистата на фармакокинетику однократной дозы соединения А, вводимого перорально здоровым субъектам.

[165] Цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить влияние кобицистата на соединение А. Основная цель состояла в том, чтобы оценить, может ли кобицистат повышать концентрации перорального соединения А в плазме крови у людей и, следовательно, может ли он использоваться в комбинации с соединением А как часть перорального режима дозирования. Величина этого преднамеренного лекарственного взаимодействия (DDI) также определяется количественно.

[166] Другой целью этого исследования была оценка динамики инактивации CYP3A кобицистатом во времени, чтобы охарактеризовать начало ингибирования CYP3A и достижение устойчивых уровней ингибирования. Мидазолам представляет собой производное бензодиазепина, которое метаболизируется исключительно ферментативным путем CYP3A, поэтому его использовали в качестве зонда in vivo для определения активности CYP3A человека.

[167] Цель (цели) клинического исследования

1. Основная цель:

Оценить влияние кобицистата в стабильном состоянии на фармакокинетику однократной дозы соединения А, вводимого перорально.

2. Вторичная цель:

Оценить безопасность и переносимость однократной пероральной дозы соединения А с кобицистатом и без него.

[168] Критерии оценки в исследовании:

1. Основные критерии оценки

Параметры PK соединения A в плазме крови (AUC_∞, AUC_last, C_max) после перорального приема с кобицистатом и без него

2. Вторичные критерии оценки

Нежелательные явления

[169] Краткий обзор плана исследования

[170] Это было нерандомизированное открытое исследование фиксированной последовательности с участием здоровых мужчин и женщин (женщин, не способных к деторождению [WONCBP]).

[171] В день 1 субъекты получали 1 мг мидазолама перорально, и фармакокинетические (PK) образцы крови для мидазолама (и его метаболита 1-гидрокси-(1-ОН)-мидазолама) собирали до введения дозы и в течение 24 часов после введения дозы для установления активности исходного уровня цитохрома Р450 (CYP) 3А. В день 2 субъекты получали 14 мг соединения А в течение 9-часовой внутривенной (в/в) инфузии, и перед введением дозы и в течение 15 часов после окончания инфузии собирали образцы крови PK для соединения А. В день 3 субъекты получали 112 мг соединения А перорально, и перед введением дозы и в течение 48 часов после введения дозы собирали PK образцы крови и мочи для соединения А.

[172] В дни с 5 по 13 субъекты получали 150 мг кобицистата перорально один раз в день (QD), и образцы крови PK для кобицистата собирали до введения дозы в день 5 и вплоть до 24 часов после введения дозы. Образцы крови перед введением PK кобицистата также собирали в дни 7, 9, 10 и 11.

[173] В дни 7 и 10 0,5 мг мидазолама вводили перорально (через 30 минут после дозы кобицистата) и собирали PK крови для мидазолама и 1-ОН-мидазолама в каждый из этих дней, до введения дозы и в течение 24 часов после введения дозы мидазолама.

[174] В день 12 14 мг соединения А вводили перорально (через 30 минут после дозы кобицистата) и образцы PK крови и мочи для соединения А собирали перед введением дозы и вплоть до 48 часов после введения дозы соединения А; образцы PK крови для кобицистата собирали перед введением дозы на 12-й день и до 24 часов после введения дозы кобицистата, а также в течение 24 часов после введения дозы кобицистата на 13-й день.

[175] Безопасность оценивали путем отслеживания нежелательных явлений (НЯ), основных показателей жизнедеятельности, безопасных электрокардиограмм (ЭКГ) в 12 отведениях, лабораторных оценок безопасности, пульсоксиметрии, C-SSRS (Колумбийская шкала оценки тяжести суицида) и физических осмотров на протяжении всего периода исследования.

[176] Краткое изложение общего плана исследования представлено на фиг. 1.

Таблица 1. Обобщение фармакокинетики и сроков оценки безопасности для дней с 1 по 14 включительно

День 1 2 3 4 5 6 7 Процедуры До введения дозы Введение дозы MDZ До введения дозы В/в инфузия соединения A До введения дозы Пероральный прием соединения A До введения дозы Введение дозы COBI До введения дозы Введение дозы COBI До введения дозы Введение дозы COBI Введение дозы MDZ Образец крови для MDZ и 1-OH MDZ PK До введения дозы MDZ Через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12 ч. после введения дозы через 24 ч. после введения дозы MDZ До введения дозы COBI и MDZ Через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12 ч. после введения дозы MDZ Образец крови для соединения A PK после в/в инфузии До введения дозы соединения A Через 1, 2, 4, 9, 9,17, 10, 13 ч. после начала в/в инфузии 24 ч. после начала в/в инфузии Образец крови для соединения A PK после перорального приема До введения дозы соединения A через 0,17, 0,33, 0,5, 1, 2, 4, 6, 9, 12 ч. после перорального приема соединения А через 24, 36 ч. после перорального приема соединения A Через 48 ч. после перорального приема соединения A Образец мочи для соединения A PK после перорального приема Разовая порция: до введения дозы соединения A В общем: через 0-6 и 6-12 ч. после перорального приема соединения A В общем: через 12-24 ч. после перорального приема соединения A В общем: через 24-48 ч. после перорального приема соединения А Образец крови для PK кобицистата До введения дозы COBI через 0,5, 1, 2, 4, 6, 9, 12 ч. после введения дозы COBI через 24 ч. после введения дозы COBI До введения дозы COBI и MDZ

День 8 9 10 11 12 13 14 Процедуры До введения дозы Введение дозы COBI До введения дозы Введение дозы COBI До введения дозы Введение дозы COBI Введение дозы MDZ До введения дозы Введение дозы COBI До введения дозы Введение дозы COBI Пероральный прием соединения A До введения дозы Введение дозы COBI DC/ET Образец крови для MDZ и 1-OH MDZ PK через 24 ч. после введения дозы MDZ До введения дозы COBI и MDZ Через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12 ч. после введения дозы MDZ через 24 ч. после введения дозы MDZ Образец крови для соединения A PK после перорального приема До введения дозы COBI и соединения A через 0,17, 0,33, 0,5, 1, 2, 4, 6, 9, 12 ч. после перорального приема соединения А Через 24 ч. после перорального приема соединения A Через 36 ч. после перорального приема соединения A Через 48 ч. после перорального приема соединения A Образец мочи для соединения A PK после перорального приема Разовая порция мочи До введения дозы COBI и соединения A В общем: через 0-6, 6-12 ч. после перорального приема соединения A В общем: через 12-24 ч.
после перорального приема соединения A В общем: через 24-48 ч. после перорального приема соединения A Образец крови для PK кобицистата До введения дозы COBI До введения дозы COBI и MDZ До введения дозы COBI До введения дозы COBI и соединения A через 0,5, 1, 2, 4, 6, 9, 12 ч. после введения дозы COBI через 24 ч. после введения дозы COBI через 24 ч. после введения дозы COBI в день 13

1-OH MDZ=1-гидроксимидазолам, BP=артериальное давление, COBI=кобицистат, DC=разряд, ЭКГ=электрокардиограмма,

ET=раннее прекращение, ч=час, в/в=внутривенно, MDZ=мидазолам, PK=фармакокинетика, Pre=до введения дозы.

[177] Популяция субъектов исследования

[178] Здоровые мужчины и женщины в возрасте от 19 до 55 лет включительно при отборе. Индекс массы тела (ИМТ) 18,0-32,0 кг/м² включительно при отборе.

[179] Ключевые критерии включения:

Здоровые, взрослые, мужчины или женщины (без репродуктивного потенциала) в возрасте от 19 до 55 лет включительно на момент скрининга.

Длительный некурильщик, который не употреблял никотинсодержащие продукты в течение как минимум 90 дней до первого приема и на протяжении всего исследования.

Индекс массы тела (ИМТ) ≥18,0 и ≤32,0 кг/м² при скрининге включительно.

Здоровые с медицинской точки зрения, без клинически значимого анамнеза, физического осмотра, лабораторных профилей, показателей жизнедеятельности или ЭКГ по мнению исследователя или уполномоченного лица.

[180] Ключевые критерии невключения:

Наличие психической или юридической недееспособности или серьезных эмоциональных проблем во время скринингового визита или ожидание этого во время проведения исследования.

Анамнез или наличие клинически значимого медицинского или психиатрического состояния или заболевания по мнению исследователя или уполномоченного лица.

Наличие в анамнезе любого заболевания, которое по мнению исследователя или уполномоченного лица могло исказить результаты исследования или создать дополнительный риск для субъекта в связи с его участием в исследовании.

Анамнез или наличие алкоголизма или злоупотребления наркотиками в течение последних 2 лет до первого введения дозы в соответствии с критериями Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам-V.

Не в состоянии воздержаться или предвидит использование:

Любых лекарственных средств, которые, как известно, являются значительными индукторами или ингибиторами ферментов CYP3A4 и/или P-gp, включая зверобой, в течение 28 дней до первого приема, на протяжении всего исследования и до последующего визита. Были проведены консультации с соответствующими источниками (например, Flockhart Table^TM), чтобы подтвердить отсутствие PK/фармакодинамического взаимодействия с исследуемым(-и) лекарственным средством (средствами).

Любых лекарственных средств, включая отпускаемые по рецепту и без рецепта, растительные лекарственные средства, антациды или витаминные добавки в течение 28 дней до первого приема, на протяжении всего исследования и до последующего визита. Проверка этикетки продукта, чтобы подтвердить отсутствие серьезных лекарственных взаимодействий [TYBOST^® 2018]. После первой дозы ацетаминофен (до 2 г в течение 24 часов) мог вводиться по усмотрению исследователя или уполномоченного лица. Заместительные препараты гормонов щитовидной железы могут быть разрешены, если субъект принимал ту же стабильную дозу в течение ближайших 3 месяцев до первого приема.

[181] Основные критерии оценки и анализа

[182] Основные ожидаемые результаты исследования:

Фармакокинетические параметры плазмы соединения А после перорального введения с кобицистатом и без него следующие.

Максимальная наблюдаемая концентрация (Cmax).

Площадь под кривой зависимости концентрации от времени от момента времени 0 до бесконечности, рассчитанная с использованием наблюдаемого значения последней измеряемой концентрации (AUCinf).

Площадь под кривой зависимости концентрации от времени от момента времени 0 до времени последней определяемой концентрации (AUClast).

[183] Отбор проб фармакокинетики крови для соединения А:

День исследования 2: перед введением дозы (до начала в/в инфузии соединения А), через 1, 2, 4, 9, 9,17, 10 и 13 часов после начала инфузии

День исследования 3: через 24 часа после введения дозы на 2-й день (до введения дозы (до перорального приема соединения А)) и через 0,17, 0,33, 0,5, 1, 2, 4, 6, 9 и 12 часов после введения дозы

День исследования 4: через 24 и 36 часов после введения дозы на 3-й день

День исследования 5: через 48 часов после введения дозы на 3-й день и до введения кобицистата

День исследования 12-14: до введения дозы (до перорального приема кобицистата и соединения А) и через 0,17, 0,33, 0,5, 1, 2, 4, 6, 9, 12, 24, 36 и 48 часов после перорального приема соединения А

[184] Отбор проб фармакокинетики крови для кобицистата:

День исследования 5: до введения дозы (до введения кобицистата) и через 0,5, 1, 2, 4, 6, 9 и 12 часов после введения дозы

День исследования 6: через 24 часа после введения дозы на 5-й день и до введения кобицистата

День исследования 7: до введения дозы (до введения кобицистата и мидазолама)

День исследования 9: до введения дозы (до введения кобицистата)

День исследования 10: до введения дозы (до введения кобицистата и мидазолама)

День исследования 11: до введения дозы (до введения кобицистата)

День исследования 12: до введения дозы (до перорального приема кобицистата и соединения А) и через 0,5, 1, 2, 4, 6, 9 и 12 часов после введения дозы кобицистата

День исследования 13: через 24 часа после введения дозы на 12-й день и до введения кобицистата

День исследования 14: через 24 часа после введения дозы на 13-й день.

[185] Забор фармакокинетики крови на мидазолам и его метаболит (1-гидроксимидазолам):

День исследования 1: до введения дозы (до введения мидазолама), через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12 часов после введения дозы

День исследования 2: через 24 часа после введения дозы в день 1 и до начала в/в инфузии соединения А

День исследования 7: до введения дозы (до введения кобицистата и мидазолама), через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12 часов после введения дозы мидазолама

День исследования 8: через 24 часа после введения дозы мидазолама на 7-й день и до введения кобицистата

День исследования 10: до введения дозы (до введения кобицистата и мидазолама), через 0,5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12 часов после введения дозы мидазолама

День исследования 11: через 24 часа после введения дозы мидазолама на 10-й день и до введения кобицистата.

[186] Анализ параметров PK:

[187] Рассчитывали плазменные фармакокинетические параметры соединения А после перорального приема с кобицистатом и без него (Cmax, AUCinf и AUClast)

[188] Сводка статистических сравнений нормализованных по дозе PK соединения А в плазме после приема 112 мг соединения А перорально отдельно в день 3 и 14 мг соединения А перорально+MD 150 мг кобицистата в день 12 у здоровых субъектов представлена в таблице 2.

[189] Результаты показали, что нормализованные по дозе Cmax, AUCinf и AUClast соединения А в плазме были намного выше после приема 14 мг соединения А перорально+MD 150 мг кобицистата на 12-й день, чем после приема 112 мг соединения А перорально отдельно на 3-й день.

[190] Среднеарифметические профили зависимости концентрации в плазме от времени после введения 14 мг соединения A внутривенно отдельно на 2-й день, 112 мг соединения A перорально отдельно на 3-й день и 14 мг соединения A перорально+MD 150 мг кобицистата на 12-й день у здоровых субъекты представлены в полулогарифмической шкале, нормализованной к дозе соединения А, равной 112 мг, на фиг. 2 и ненормализованной на фиг. 3 соответственно.

[191] Фармакокинетические результаты:

[192] Соединение A в плазме

После нормализации по дозе до 112 мг совместное введение 14 мг соединения А перорально+150 мг кобицистата QD увеличивало геометрическое LSM (среднее по методу наименьших квадратов) Cmax и AUC (AUClast и AUC∞) соединения A примерно в 50 раз и в 109 раз, соответственно, соответствующих значений после 112 мг соединения А перорально отдельно.

Среднее геометрическое, нормализованные по дозе, Cmax и AUC∞ соединения А были примерно на 84% и 97% ниже, соответственно, после перорального приема 112 мг соединения А отдельно по сравнению с 14 мг соединения А IV отдельно, соответственно.

Среднее геометрическое, нормализованное по дозе, Cmax и AUC∞ соединения А увеличились в 7,9 и 2,8 раза соответственно после приема 14 мг соединения А перорально+QD 150 мг кобицистата по сравнению с 14 мг соединения А внутривенно отдельно (9-часовая внутривенная инфузия), соответственно.

Совместное введение 14 мг соединения А перорально+QD 150 мг кобицистата удлиняло среднее t1/2z соединения А до ~8 часов по сравнению с 4,9 часами после 112 мг соединения А перорально отдельно и 3,7 часами после 14 мг соединения А в/в отдельно.

[193] Мидазолам в плазме

Кобицистат повышал Cmax мидазолама в одинаковой степени на 7-й и 10-й день и был примерно в 5 раз выше по сравнению с соответствующими значениями, полученными после приема 1 мг мидазолама отдельно на 5-й день.

Кобицистат увеличивал AUC∞ мидазолама в одинаковой степени на 7-й и 10-й день и был примерно в 25-27 раз выше по сравнению с соответствующими значениями, полученными после приема 1 мг мидазолама отдельно на 5-й день.

[194] Выводы

[195] Кобицистат значительно увеличивал системное воздействие соединения А, вводимого перорально, за счет мощного ингибирования CYP3A у здоровых взрослых субъектов. Однократная пероральная доза соединения А с кобицистатом в стабильном состоянии оказалась в целом безопасной и хорошо переносимой здоровыми взрослыми субъектами в этом исследовании.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к способам улучшения фармакокинетики, увеличения концентрации в плазме метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата или его соли и увеличения бодрствования или уменьшения чрезмерной сонливости у субъекта. Способы включают пероральное введение субъекту (а) метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата или его соли; и (b) ингибитора CYP3A4. Использование ингибитора CYP3A4 приводит к повышению концентрации CYP3A4 приводит к повышению концентрации метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата в плазме крови. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 1 пр.

1. Способ улучшения фармакокинетики метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата или его соли, включающий пероральное введение субъекту (а) метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата или его соли; и (b) ингибитора CYP3A4.

2. Способ увеличения концентрации в плазме метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата или его соли, включающий пероральное введение субъекту (а) метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата или его соли; и (b) ингибитора CYP3A4.

3. Способ увеличения бодрствования или уменьшения чрезмерной сонливости у субъекта, нуждающегося в этом, включающий пероральное введение субъекту (а) метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата или его соли; и (b) ингибитора CYP3A4.

4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором ингибитор CYP3A4 выбран из группы, состоящей из ритонавира и кобицистата.

5. Способ по любому из пп. 1-3, в котором ингибитор CYP3A4 представляет собой кобицистат.

6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором (а) вводят ежедневно.

7. Способ по п. 6, в котором (а) вводят в виде однократной суточной дозы или многократных суточных доз.

8. Способ по любому из пп. 1-3, в котором ингибитор CYP3A4 вводят ежедневно.

9. Способ по п. 11, где ингибитор CYP3A4 вводят в виде однократной суточной дозы или многократных суточных доз.

10. Способ по любому из пп. 1-3, в котором ингибитор CYP3A4 вводят после введения (а).

11. Способ по любому из пп. 1-3, в котором ингибитор CYP3A4 вводят перед введением (а).

12. Способ по любому из пп. 1-3, в котором ингибитор CYP3A4 вводят одновременно с (а).

13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором (а) представляет собой оптически активное соединение.

14. Способ по п. 13, в котором (а) представляет собой метил-(2R,3S)-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат или его соль.

15. Способ по любому из пп. 1-3, в котором метил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат или его соль вводят в количестве от примерно 5 мг до примерно 50 мг.

16. Способ по п. 5, в котором кобицистат вводят в количестве от примерно 100 мг до примерно 200 мг.

17. Способ по любому из пп. 1-3, в котором ингибитор CYP3A4 представляет собой ритонавир, и в котором ритонавир вводят в количестве от примерно 25 мг до примерно 100 мг.