СПИРООКСИНДОЛЬНЫЕ АНТАГОНИСТЫ MDM2 Российский патент 2015 года по МПК C07D487/10 A61K31/407 A61P35/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с находящейся на рассмотрении предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/260685, поданной 12 ноября 2009 года, и находящейся на рассмотрении предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/263662, поданной 23 ноября 2009 года.

ЗАЯВЛЕНИЕ О ФИНАНСИРУЕМЫХ ИЗ ФЕДЕРАЛЬНОГО БЮДЖЕТА НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИХ И ОПЫТНО-КОНСТРУКТОРСКИХ РАБОТАХ

Настоящее изобретение было осуществлено при государственной поддержке в соответствии с грантами №№ CA121279, CA069568 и CA097248, присужденными Национальным институтом здравоохранения. Правительство обладает определенными правами на настоящее изобретение.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Агрессивный фенотип раковой клетки является результатом целого ряда генетических и эпигенетических изменений, приводящих к нарушению регуляции внутриклеточных путей передачи сигнала (Ponder, Nature 411: 336 (2001)). Обычно раковые клетки неспособны к выполнению программы апоптоза, и отсутствие надлежащего апоптоза вследствие дефектов в нормальном механизме апоптоза считается отличительным признаком рака (Lowe et al, Carcinogenesis 27: 485 (2000)). Неспособность раковых клеток к выполнению программы апоптоза вследствие дефектов в нормальном механизме апоптоза часто связывают с увеличением устойчивости к апоптозу, индуцированному химиотерапией, облучением или иммунотерапией. Первичная или приобретенная устойчивость рака человека различного происхождения вследствие дефектов апоптоза к современным протоколам лечения представляет собой основную проблему в современной терапии рака (Lowe et al, Carcinogenesis 27: 485 (2000); Nicholson, Nature 407: 810 (2000)). Соответственно, настоящие и будущие усилия, направленные на проектирование и разработку новых, специфичных к молекулярной мишени, видов противораковой терапии для улучшения выживаемости и качества жизни больных раком, должны включать подходы, которые специфично направлены на устойчивость раковых клеток к апоптозу.

Опухолевый супрессор р53 играет центральную роль в регуляции прохождения клеточного цикла, старения и апоптоза (Vogelstem et al, Nature 408: 307 (2000) Goberdhan, Cancer Cell 7:505 (2005)). MDM2 и р53 составляют часть саморегулирующейся петли обратной связи (Wu et al, Genes Dev. 7: 1126 (1993)). р53 транскрипционно активирует MDM2, а MDM2, в свою очередь, ингибирует активность р53 посредством, по меньшей мере, трех механизмов (Wu et al, Genes Dev. 7: 1126 (1993)). Во-первых, белок MDM2 связывается непосредственно с доменом трансактивации р53 и ингибирует тем самым р53-опосредованную трансактивацию. Во-вторых, белок MDM2 содержит сигнальную последовательность экспорта из ядра, и после связывания с р53 индуцирует экспорт р53 из ядра, предотвращая связывание р53 с ДНК-мишенями. В-третьих, белок MDM2 представляет собой E3 убиквитинлигазу, и после связывания с р53 способен стимулировать распад р53.

Хотя высокоаффинные пептидные ингибиторы MDM2 были успешно сконструированы ранее (Garcia-Echeverria et al, Med. Chem 43: 3205 (2000)), указанные ингибиторы не являются подходящими терапевтическими молекулами по причине плохой проницаемости внутрь клетки и плохой биодоступности in vivo. Несмотря на интенсивные усилия со стороны фармацевтической промышленности, подходы высокопроизводительного скрининга имели весьма ограниченный успех в идентификации мощных непептидных низкомолекулярных ингибиторов. Соответственно, существует необходимость в непептидных, подобных лекарству, низкомолекулярных ингибиторах взаимодействия p53-MDM2.

Структурная основа взаимодействия р53 и MDM2 была установлена с помощью рентгеновской кристаллографии (Kussie et al, Science 274: 948 (1996)).

Спирооксиндольные антагонисты взаимодействия p53-MDM2 описаны в патентах США №№ 7759383 В2 и 7737174 В2.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с настоящим изобретением предполагается, что воздействие на страдающих раком животных терапевтически эффективными количествами лекарства (лекарств) (например, низкомолекулярных), которое(ые) стимулируют функцию(и) р53 и родственных р53 белков (например, р63, р73) ингибирует рост раковых клеток или вспомогательных клеток. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, предусмотренные настоящим документом, ингибируют взаимодействие между р53 или родственными р53 белками и MDM2 или родственными MDM2 белками (например, MDMX). Ингибирование взаимодействия между р53 или родственными р53 белками и MDM2 или родственными MDM2 белками ингибирует рост раковых клеток или вспомогательных клеток и/или преобразует такие клетки в популяцию, более чувствительную к индуцирующему клеточную гибель действию противораковых терапевтических средств или лучевой терапии. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибиторы, предусмотренные настоящим документом, продлевают время полужизни р53 путем препятствия взаимодействию р53 с MDM2, что в норме стимулировало бы распад р53. Соединения, предусмотренные настоящим документом, удовлетворят существующую потребность в лечении различных типов рака, либо при введении в качестве монотерапии для индукции старения, ингибирования роста клеток, апоптоза и/или блокировки клеточного цикла в раковых клетках, либо при введении во временном взаимодействии с дополнительным(и) средством(ами), таким(и) как другие индуцирующие клеточную гибель или прерывающие клеточный цикл противораковые терапевтические средства или лучевая терапия (комбинированная терапия), с тем чтобы сделать чувствительными к осуществлению программы апоптоза долю раковых клеток или вспомогательных клеток, большую по сравнению с соответствующей долей клеток у животного, обработанного только противораковым терапевтическим средством или лучевой терапией по отдельности.

Согласно некоторым вариантам осуществления обработка животных терапевтически эффективным количеством одного или нескольких соединений, предусмотренных настоящим документом, и противораковым средством вызывает у таких животных более высокий противоопухолевый эффект и клинический результат по сравнению с животными, обработанными соединением или противораковыми лекарствами/лучевой терапией по отдельности. Иначе говоря, поскольку соединения, предусмотренные настоящим документом, могут снижать порог индукции апоптоза в клетках, экспрессирующих р53 или родственный р53 белок, доля клеток, которые будут успешно выполнять программу апоптоза в ответ на индуцирующую апоптоз активность противораковых лекарств/облучения, будет повышаться при применении в сочетании с одним или несколькими соединениями, предусмотренными настоящим документом. В качестве альтернативы, соединения, предусмотренные настоящим документом, могут применяться для того, чтобы позволить введение более низкой и, следовательно, менее токсичной и лучше переносимой дозы противоракового средства и/или облучения для индукции такого же ответа на опухоль/клинического результата, как общепринятая доза противоракового средства и/или облучения по отдельности. Поскольку дозы для всех одобренных противораковых лекарств и видов лучевой терапии известны, соединения, композиции и способы по настоящему изобретению, предусмотренные настоящим документом, могут быть применены в сочетании с одним или несколькими одобренными противораковыми лекарствами или лучевой терапией. Кроме того, поскольку соединения, предусмотренные настоящим документом, могут действовать, по меньшей мере, частично, путем стимуляции проапоптотических и/или ингибирующих клеточный цикл эффектов р53 и родственных р53 белков, воздействие на раковые клетки и вспомогательные клетки терапевтически эффективных количеств указанных соединений могут быть временно объединены с тем, чтобы согласовываться с попытками клеток выполнять программу апоптоза в ответ на противораковое лекарство или лучевую терапию. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления введение соединений или композиций, предусмотренных настоящим документом, в сочетании с другими известными противораковыми лекарствами обеспечивает на практике особенно эффективные терапевтические воздействия.

Согласно другим вариантам осуществления ингибиторы взаимодействия между р53 или родственными р53 белками и MDM2 и родственными MDM2 белками, предусмотренные настоящим документом, могут защитить нормальные (например, не являющиеся гиперпролиферативными) клетки от токсических эффектов некоторых химиотерапевтических средств и облучения, возможно, благодаря способности указанных ингибиторов индуцировать блокировку клеточного цикла нормальных клеток. Например, ингибиторы, предусмотренные настоящим документом, могут вызывать блокировку клеточного цикла в клетках, содержащих р53 дикого типа или функциональный р53 (и/или белки, родственные р53 дикого типа или функциональному р53), не оказывая при этом или оказывая меньший эффект на раковые клетки, содержащие мутированный, делетированный или иным образом нефункциональный или менее функциональный р53 (и/или мутированные, делетированные или иным образом нефункциональные или менее функциональные белки, родственные р53). Этот отличительный защитный эффект может делать возможным более эффективное лечение рака, позволяя применение более высоких доз химиотерапевтических средств или более длительных сроков лечения ими, или видов лечения без повышения токсических побочных эффектов такого лечения, при введении в сочетании с ингибиторами, предусмотренными настоящим документом.

Заявители обнаружили, что некоторые спирооксиндолы, предусмотренные настоящим документом, демонстрируют неожиданное сочетание подобных лекарству свойств. Неожиданные сочетания включают, например, два или более из эффективности in vitro, эффективности in vivo, устойчивость к действию микросом печени in vitro, желаемые свойств касательно всасывания, распределения, метаболизма и выведения (ADME). Например, некоторые спирооксиндолы, предусмотренные настоящим документом, являются более устойчивыми к метаболическому расщеплению, например, измеренному по устойчивости к действию микросом печени in vitro и/или фармакокинетике in vivo, и/или демонстрируют улучшенную эффективность in vivo по сравнению с известными антагонистами взаимодействия p53-MDM2.

Заявители также обнаружили, что для усиления растворимости в воде исходной молекулы могут быть использованы метаболически расщепляемые группы. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления спирооксиндолы, предусмотренные настоящим документом, представляют собой применимые пролекарства с улучшенной растворимостью в воде относительно исходной молекулы.

Согласно некоторым вариантам осуществления спирооксиндолы, предусмотренные настоящим документом, характеризуются формулой I:

где:

R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, алкокси, арилокси, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, карбоксамидо и сульфонамидо;

R² выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

R³ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного (циклоалкил)алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

R⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

где:

каждый из R^6a и R^6b независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R⁷ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

каждый из R^8a и R^8b независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆алкила и необязательно замещенного циклоалкила; или

R^8a и R^8b образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 3-8-членный необязательно замещенный циклоалкил;

W¹ выбирают из группы, состоящей из -OR^9a и -NR^9bR^9c;

R^9a представляет собой водород;

R^9b выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -SO₂R^9d и -CONR^9eR^9f;

R^9c выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R^9b и R^9c образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

R^9d выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

каждый из R^9e и R^9f независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила; или

R^9e и R^9f образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

W² выбирают из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR^11aR^11b;

при условии, что если W¹ представляет собой -OR^9a, и W² представляет собой -OR¹⁰, то, по меньшей мере, один из R⁷, R^8a и R^8b отличен от водорода;

R¹⁰ представляет собой водород; или

один из R^9a и R¹⁰ представляет собой водород, а другой представляет собой метаболически расщепляемую группу;

R^11a выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -SO₂R^11c и -CONR^11dR^11e;

R^11b выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R^11a и R^11b образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

R^11c выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

каждый из R^11d и R^11e независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила; или

R^11d и R^11e образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

n равно 1, 2, 3, 4 или 5;

каждый из R^12a, R^12b, R^12c и R^12d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R¹³ выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

Z выбирают из группы, состоящей из -OR¹⁵ и -NR^16aR^16b; или

Z и R¹⁴ образуют вместе карбонил, т.е., C=O группу;

R¹⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода и метаболически расщепляемой группы;

R^16a выбирают из группы, состоящей из -SO₂R^16c и -CONR^16dR^16e;

R^16b выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;

R^16c выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

каждый из R^16d и R^16e независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R^16d и R^16e образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный гетероцикло;

o равно 1, 2 или 3;

p равно 0, 1, 2 или 3;

каждый из R^17a, R^17b, R^17c и R^17d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R¹⁸ выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R¹⁹ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

R²⁰ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

каждый из R^21a и R^21b представляет собой водород; или

один из R^21a и R^21b представляет собой водород, а другой представляет собой метаболически расщепляемую группу;

q равно 0, 1, 2 или 3;

r равно 1, 2 или 3;

каждый из R^22a, R^22b, R^22c и R^22d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R²³ выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R²⁴ выбирают из группы, состоящей из -SO₂R^24a и -CONR^24bR^24c;

R^24a выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

каждый из R^24b и R^24c независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R^24b и R^24c образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный гетероцикло;

каждое из s и t независимо равно 1, 2 или 3;

X выбирают из группы, состоящей из O, S и NR';

Y выбирают из группы, состоящей из O, S и NR'';

R' выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, аралкила и необязательно замещенного циклоалкила;

R'' выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, аралкила и необязательно замещенного циклоалкила; и

представляет собой одинарную или двойную связь,

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, или соединение, характеризующееся структурой:

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, предусмотренные настоящим документом, ингибируют взаимодействие между р53 или родственными р53 белками и MDM2 или родственными MDM2 белками.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, предусмотренные настоящим документом, содержат метаболически расщепляемую группу. В частности, согласно некоторым вариантам осуществления соединения, предусмотренные настоящим документом, содержат гидроксильную группу в гидроксициклоалкильной части цепи, которая может быть использована для присоединения метаболически расщепляемой группы. Подходящие метаболически расщепляемые группы включают без ограничения сложные эфиры аминокислот или сложные фосфатные эфиры.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, предусмотренные настоящим документом, могут быть использованы для индукции старения, блокировки клеточного цикла и/или апоптоза в клетках, содержащих функциональный p53 или родственные p53 белки. Кроме того, настоящим документом предусмотрены способы применения соединений, предусмотренных настоящим документом, для сенсибилизации клеток к дополнительному(ым) агенту(ам), такому(им) как индукторы старения, апоптоза и/или блокировки клеточного цикла. Соединения, предусмотренные настоящим документом, также могут быть применены для обеспечения хемозащиты нормальных клеток посредством индукции блокировки клеточного цикла перед обработкой химиотерапевтическими средствами. Согласно одному варианту осуществления способы наделения нормальной клетки свойством резистентности к химиотерапевтическим средствам или видам лечения включают приведение клетки в контакт с одним или несколькими соединениями, предусмотренными настоящим документом. Согласно одному варианту осуществления способы защиты нормальных клеток животного с гиперпролиферативным заболеванием от токсических побочных эффектов химиотерапевтических средств или видов лечения включают введение животному соединения, предусмотренного настоящим документом. Этим документом предусмотрены способы лечения, улучшения или профилактики нарушений, побочных эффектов или состояний, обусловленных введением химиотерапевтических средств к нормальным клеткам, включающие введение животному, получающему химиотерапию, соединения, предусмотренного настоящим документом. Примеры таких нарушений и состояний, обусловленных химиотерапией, включают без ограничения мукозит, стоматит, ксеростомию, нарушения работы желудочно-кишечного тракта и алопецию.

Соединения, предусмотренные настоящим документом, применимы для лечения, облегчения или профилактики нарушений, таких как нарушения, чувствительных к индукции апоптотической гибели клеток, например, нарушений, характеризующихся нарушением регуляции апоптоза, включая гиперпролиферативные заболевания, такие как рак. Согласно некоторым вариантам осуществления указанные соединения могут быть использованы для лечения, облегчения или профилактики рака, который характеризуется устойчивостью к противораковой терапии (например, тех раковых клеток, которые являются химиорезистентными, радиорезистентными, гормонорезистентными и т.п.). Согласно другим вариантам осуществления указанные соединения могут быть использованы для лечения гиперпролиферативных заболеваний, характеризующихся экспрессией функционального р53 или родственных р53 белков. Согласно другим вариантам осуществления соединения, предусмотренные настоящим документом, могут быть использованы для защиты нормальных (например, не являющихся гиперпролиферативными) клеток от токсических побочных эффектов химиотерапевтических средств и видов лечения путем индукции блокировки клеточного цикла в указанных клетках.

Согласно одному варианту осуществления предусмотрены фармацевтические композиции. Фармацевтические композиции могут содержать одно или несколько из соединений, предусмотренных настоящим документом, в фармацевтически приемлемом носителе.

Согласно одному варианту осуществления предусмотрены наборы. Наборы могут содержать одно или несколько из соединений, предусмотренных настоящим документом, и инструкции по введению соединения животному. Наборы могут необязательно содержать другие терапевтические средства, например, противораковые средства или средства, модулирующие апоптоз.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 представляет собой столбчатую диаграмму, отражающую индукцию гибели клеток ингибиторами MDM2 в раковых клетках SJSA-1 с p53 дикого типа.

Фиг. 2 представляет собой изображение, отражающее результаты вестерн-блот анализа активации p53, индуцированной ингибиторами MDM2 в раковых клетках SJSA-1 с p53 дикого типа.

Фиг. 3 представляет собой изображение, отражающее результаты вестерн-блот анализа активации p53, индуцированной ингибиторами MDM2 в раковых клетках SJSA-1 с p53 дикого типа.

Фиг. 4 представляет собой изображение, отражающее результаты вестерн-блот анализа активации p53, индуцированной ингибиторами MDM2 в раковых клетках SJSA-1 с p53 дикого типа.

Фиг. 5 представляет собой линейный график, отражающий кривые концентрации в плазме крови с течением времени после внутривенного (в/в) дозированного введения ингибиторов MDM2 крысам.

Фиг. 6 представляет собой линейный график, отражающий кривые концентрации в плазме крови с течением времени после перорального дозированного введения ингибиторов MDM2 крысам.

Фиг. 7 представляет собой линейный график, отражающий противоопухолевую активность ингибиторов MDM2 in vivo в ксенотрансплантантной модели с SJSA-1 на мышах.

Фиг. 8 представляет собой линейный график, отражающий массу тела животных после введения ингибиторов MDM2 мышам.

Фиг. 9 представляет собой линейный график, отражающий противоопухолевую активность ингибиторов MDM2 in vivo в ксенотрансплантантной модели с SJSA-1 на мышах.

Фиг. 10 представляет собой линейный график, отражающий массу тела животных после введения ингибиторов MDM2 мышам.

Фиг. 11 представляет собой линейный график, отражающий противоопухолевую активность ингибиторов MDM2 in vivo в ксенотрансплантантной модели с SJSA-1 на мышах.

Фиг. 12 представляет собой линейный график, отражающий массу тела животных после введения ингибиторов MDM2 мышам.

Фиг. 13A-D представляют собой четыре МС/МС спектра протонированных MI-219, MI-142, MI-63 и MI-708B, соответственно.

Фиг. 14A-B представляют собой два МС/МС спектра депротонированных MI-219 и MI-142, соответственно.

Фиг. 15A-D представляют собой четыре ЖХ/МС хроматограммы и МС/МС спектра M1 (A и B) и синтетического M1 (C и D) в плазме крови у крыс.

Фиг. 16 представляет собой линейный график, отражающий концентрацию MI-219 в плазме крови у крыс.

Фиг. 17A-B представляют собой два МС/МС спектра протонированного M2 (A) и депротонированного M2 (B).

Фиг. 18A-D представляют собой четыре МС/МС спектра протонированного MI-773 и трех метаболитов M1, M2 и M3.

Фиг. 19A-C представляют собой три МС/МС спектра протонированного MI-519-63 и двух метаболитов M1 и M2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящим документом предусмотрены соединения, которые ингибируют взаимодействие между р53 или родственными р53 белками и MDM2 или родственными MDM2 белками. Указанные соединения сенсибилизируют клетки к индукторам апоптоза и/или блокировки клеточного цикла путем ингибирования негативного воздействия MDM2 или родственных MDM2 белков на р53 или родственные р53 белки. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, предусмотренные настоящим документом, индуцируют апоптоз и/или блокировку клеточного цикла. Таким образом, настоящим документом также предусмотрены способы сенсибилизации клеток к индукторам апоптоза и/или блокировки клеточного цикла и способы индукции апоптоза и/или блокировки клеточного цикла в клетках. Согласно некоторым вариантам осуществления способы включают приведение клеток в контакт с одним или несколькими соединениями, предусмотренными настоящим документом, по отдельности или в сочетании с дополнительным(и) агентом(ами), например, индуктором апоптоза или блокатором клеточного цикла.

Настоящим документом также предусмотрены способы лечения, облегчения или профилактики нарушений у пациента, включающие введение пациенту одного или нескольких соединений, предусмотренных настоящим документом, и дополнительного(ых) агента(ов), например, индуктора апоптоза. Такие нарушения включают нарушения, которые характеризуются нарушением регуляции апоптоза, и нарушения, которые характеризуются пролиферацией клеток, экспрессирующих функциональный р53 или родственные р53 белки. Согласно другим вариантам осуществления предусмотрены способы защиты нормальных (например, не являющихся гиперпролиферативными) клеток животного от токсических побочных эффектов химиотерапевтических средств и видов лечения. Указанные методы включают введение животному одного или нескольких соединений, предусмотренных настоящим документом.

Определения

Используемый в настоящем документе термин «противораковое средство» относится к любому терапевтическому средству (например, химиотерапевтическому соединению и/или соединению для молекулярной терапии), антисмысловой терапии, лучевой терапии или хирургическому вмешательству, используемым при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак (например, у млекопитающих, например, у людей).

Используемый в настоящем документе термин «пролекарство» относится к фармакологически неактивному производному исходной молекулы «лекарства», которое требует биотрансформации (например, либо спонтанной, либо ферментативной) внутри физиологической системы-мишени с высвобождением или преобразованием (например, ферментативным, физиологическим, механическим, электромагнитным путем) пролекарства в активное лекарство. Пролекарства разрабатывают с целью преодоления проблем, связанных со стабильностью, растворимостью в воде, токсичностью, отсутствием специфичности или ограниченной биодоступностью. Типичные примеры пролекарств содержат собственно молекулу активного лекарства и маскирующую химическую группу (например, группу, которая обратимо подавляет активность лекарства). Некоторые пролекарства представляют собой варианты или производные соединений, которые содержат группы, расщепляемые в условиях метаболизма. Пролекарства могут быть легко приготовлены из исходных соединений с использованием способов, известных в данной области техники, таких как способы, описанные в A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, в частности Chapter 5: “Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, в частности pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, в частности Vol. 1 и pp. 172-178 и pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc, 1975; и Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (ed.), Elsevier, 1987.

Типичные примеры пролекарств становятся фармацевтически активными in vivo или in vitro после того, как они претерпевают сольволиз в физиологических условиях или претерпевают ферментативное разрушение или другую биохимическую трансформацию (например, фосфорилирование, гидрирование, дегидрирование, гликозилирование). Пролекарства часто обладают преимуществами в плане растворимости в воде, совместимости с тканями или замедленного высвобождения в организме млекопитающего (см., например, Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); и Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)). Обычные пролекарства включают производные кислот, такие как сложные эфиры, полученные путем взаимодействия исходных кислот с подходящим спиртом (например, низшим алканолом), или сложные эфиры, полученные путем взаимодействия исходного спирта с подходящей карбоновой кислотой (например, аминокислотой), амиды, полученные путем взаимодействия исходного кислого соединения с амином, основными группами, образующими в результате реакции ацилированное производное основания (например, низший алкиламид), или фосфорсодержащие производные, например, фосфат, фосфонат и фосфорамидат (см., например, US 2007/0249564 A1).

Используемый в настоящем документе термин «метаболически расщепляемая группа» относится к группам, которые могут быть отщеплены от исходной молекулы в процессе метаболизма и могут быть замещены водородом. Некоторые соединения, содержащие метаболически расщепляемые группы, могут представлять собой пролекарства, т.е., они являются фармакологически неактивными. Некоторые другие соединения, содержащие метаболически расщепляемые группы, могут представлять собой антагонисты взаимодействия между p53 и MDM2. В таких случаях указанные соединения могут обладать большей, меньшей или эквивалентной активностью по сравнению с исходной молекулой. Примеры метаболически расщепляемых групп включают группы, получаемые из аминокислот (см., например, US 2006/0241017 A1; US 2006/0287244 A1; и WO 2005/046575 A2) или фосфорсодержащих соединений (см., например, US 2007/0249564 A1), как представлено в Схеме 1.

Схема 1

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к любой соли (например, полученной путем взаимодействия с кислотой или основанием) соединения, предусмотренного настоящим документом, которая является физиологически толерантной в организме животного-мишени (например, млекопитающего). Соли соединений, предусмотренных настоящим документом, могут быть получены из неорганических или органических кислот и оснований. Примеры кислот включают без ограничения соляную, бромистоводородную, серную, азотную, перхлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-пара-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, сульфоновую, нафталин-2-сульфоновую, бензолсульфоновую кислоту и т.п. Другие кислоты, такие как щавелевая, хотя и не являющиеся сами по себе фармацевтически приемлемыми, могут использоваться при получении солей, применимые в качестве промежуточных продуктов при получении соединений, предусмотренных настоящим документом, и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Примеры оснований включают без ограничения гидроксиды щелочных металлов (например, натрия), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, магния), аммиак и соединения формулы NW₄ ⁺, где W представляет собой C_1-4алкил, и т.п.

Примеры солей включают без ограничения: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, флюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, хлорид, бромид, йодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, мезилат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеканоат и т.п. Другие примеры солей включают анионы соединений, предусмотренных настоящим документом, составленные с подходящим катионом, таким как Na⁺, NH₄ ⁺ и NW₄ ⁺ (где W представляет собой C_1-4алкильную группу), и т.п. Соли соединений, предусмотренных настоящим документом, предполагаются как фармацевтически приемлемые для терапевтического применения. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения.

Используемый в настоящем документе термин «сольват» относится к физической ассоциации молекул соединения, предусмотренного настоящим документом, с одной или несколькими молекулами растворителя, как органического, так и неорганического. Такая физическая ассоциация молекул часто включает образование водородной связи. В некоторых случаях, сольват находится в изолированном состоянии, например, если одна или несколько молекул сольвата включены в состав кристаллической решетки или твердого кристаллического вещества. Термин «сольват» охватывает как сольваты, находящиеся в растворе, так и способные к нахождению в изолированном состоянии. Некоторые примеры сольватов включают гидраты, этаноляты и метаноляты.

Используемый в настоящем документе термин «одновалентный фармацевтически приемлемый катион» относится к неорганическим катионам, таким как без ограничения ионы щелочных металлов, например Na⁺ и K⁺, а также к органическим катионам, таким как без ограничения аммоний и замещенные ионы аммония, например, NH₄ ⁺, NHMe₃ ⁺, NH₂Me₂ ⁺, NHMe₃ ⁺ и NMe₄ ⁺.

Используемый в настоящем документе термин «двухвалентный фармацевтически приемлемый катион» относится к неорганическим катионам, таким как без ограничения катионы щелочноземельных металлов, например Ca²⁺ и Mg²⁺.

Примеры одновалентных и двухвалентных фармацевтически приемлемых катионов рассмотрены, например, в Berge et al. J. Pharm. Sci, 66: 1-19 (1997).

Используемый в настоящем документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству терапевтического средства (включая соединения и композиции вещества, предусмотренного настоящим документом), достаточному для того, чтобы привести к облегчению одного или нескольких симптомов нарушения, либо предотвратить прогрессирование нарушения, либо вызвать регрессию этого нарушения. Например, что касается лечения рака, то согласно одному варианту осуществления терапевтически эффективное количество может относиться к количеству терапевтического средства, которое снижает скорость роста опухоли, уменьшает массу опухоли, уменьшает число метастазов, увеличивает время до прогрессирования опухоли, увеличивает апоптоз клеток опухоли или увеличивает продолжительность жизни, по меньшей мере, на 5%, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95% или, по меньшей мере, на 100%.

Используемые в настоящем документе термины «сенсибилизировать» и «сенсибилизирующий» относятся к тому, чтобы путем введения первого терапевтического средства (например, соединения, предусмотренного настоящим документом) придать животному или клетке в организме животного большую восприимчивость или большую чувствительность к биологическим эффектам (например, стимуляции или торможению некоторого аспекта клеточной функции, включая без ограничения деление клетки, рост клетки, пролиферацию, инвазию, ангиогенез, некроз или апоптоз) второго терапевтического средства. Сенсибилизирующий эффект первого средства на клетку-мишень может быть измерен как разница в требуемом биологическом эффекте (например, стимуляции или торможении некоторого клеточной функции, включая без ограничения рост клетки, пролиферацию, инвазию, ангиогенез или апоптоз), наблюдаемом после введения второго средства, при введении и без введения первого средства. Ответ сенсибилизированной клетки может быть повышен, по меньшей мере, приблизительно на 10%, по меньшей мере, приблизительно на 20%, по меньшей мере, приблизительно на 30%, по меньшей мере, приблизительно на 40%, по меньшей мере, приблизительно на 50%, по меньшей мере, приблизительно на 60%, по меньшей мере, приблизительно на 70%, по меньшей мере, приблизительно на 80%, по меньшей мере, приблизительно на 90%, по меньшей мере, приблизительно на 100%, по меньшей мере, приблизительно на 150%, по меньшей мере, приблизительно на 200%, по меньшей мере, приблизительно на 250%, по меньшей мере, приблизительно на 300%, по меньшей мере, приблизительно на 350%, по меньшей мере, приблизительно на 400%, по меньшей мере, приблизительно на 450% или, по меньшей мере, приблизительно на 500% по сравнению с ответом в отсутствие первого средства.

Используемый в настоящем документе термин «нарушение регуляции апоптоза» относится к любому нарушению в способности (например, предрасположенности) клетки претерпевать гибель клетки через апоптоз. Нарушение регуляции апоптоза ассоциировано с (или вызвано) целым рядом состояний, неограничивающие примеры которых включают аутоиммунные нарушения (например, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, реакцию «трансплантат против хозяина», миастению гравис или синдром Шегрена), хронические воспалительные состояния (например, псориаз, бронхиальную астму или болезнь Крона), гиперпролиферативные нарушения (например, опухоли, В-клеточные лимфомы или Т-клеточные лимфомы), вирусные инфекции (например, герпес, папиллому или ВИЧ) и другие состояния, такие как остеоартрит и атеросклероз. Следует отметить, что если нарушение регуляции вызвано вирусной инфекцией или ассоциировано с ней, то в момент возникновения или наблюдения нарушения регуляции указанная вирусная инфекция может быть или может не быть обнаружена. То есть индуцированное вирусом нарушение регуляции может возникать даже после исчезновения симптомов вирусной инфекции.

Используемый в настоящем документе термин «функциональный р53» относится к р53 дикого типа, экспрессированному в нормальной, высокой или низкой степени и к мутантному или аллельному варианту р53, который сохраняет, по меньшей мере, приблизительно 5% активности относительно активности р53 дикого типа, например, по меньшей мере, приблизительно 10%, приблизительно 20%, приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50% или более активности относительно активности дикого типа.

Используемый в настоящем документе термин «родственный р53 белок» относится к белкам, которые имеют, по меньшей мере, 25% гомологии с последовательностью р53, обладают активностью опухолевого супрессора и ингибируются путем взаимодействия с MDM2 или родственными MDM2 белками. Примеры родственных р53 белков включают без ограничения р63 и р73.

Используемый в настоящем документе термин «родственный MDM2 белок» относится к белкам, которые имеют, по меньшей мере, 25% гомологии с последовательностью MDM2, и взаимодействуют с р53 или родственными р53 белками и ингибируют их. Примеры родственных MDM2 белков включают без ограничения MDMX. Используемый в настоящем документе термин «старение» относится к явлению, посредством которого отличные от раковых диплоидные клетки теряют способность делиться и характеризуются, в частности, нарушением функции или укорочением теломера.

Используемый в настоящем документе термин «гиперпролиферативное заболевание» относится к любому состоянию, при котором локализованная популяция пролиферирующих клеток в организме некоторого животного не регулируется обычными ограничивающими нормальный рост факторами. Примеры гиперпролиферативных нарушений включают опухоли, новообразования, лимфомы, лейкозы и т.п. Новообразование называют доброкачественным, если оно не проходит стадию инвазии или метастазирования, и злокачественным, если оно проходит любую из этих стадий. Термин «метастатическая» клетка означает, что эта клетка может проникать в соседние структуры организма. Гиперплазия представляет собой форму пролиферации клеток, которая влечет за собой увеличение числа клеток в ткани или органе без значительного нарушения структуры или функции. Метаплазия представляет собой форму регулируемого роста клеток, при которой один тип полностью дифференцированных клеток замещает другой тип дифференцированных клеток.

Патологический рост активированных лимфоидных клеток часто приводит к аутоиммунному нарушению или к хроническому воспалительному состоянию. Используемый в настоящем документе термин «аутоиммунное нарушение» относится к любому состоянию, при котором организм производит антитела или иммунные клетки, которые распознают собственные молекулы, клетки или ткани организма. Неограничивающие примеры аутоиммунных нарушений включают аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, болезнь Бергера или IgA-нефропатию, глютеновую энтеропатию, синдром хронической усталости, болезнь Крона, дерматомиозит, фибромиалгию, реакцию «трансплантат против хозяина», болезнь Грейвса, тиреоидит Хасимото, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, красный плоский лишай, рассеянный склероз, миастению гравис, псориаз, ревматическую атаку, ревматоидный артрит, склеродермию, синдром Шегрена, системную красную волчанку, сахарный диабет 1 типа, неспецифический язвенный колит, витилиго и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «неопластическое заболевание» относится к любому аномальному росту клеток, которые являются либо доброкачественными (отличными от рака), либо злокачественными (раковыми).

Используемый в настоящем документе термин «нормальная клетка» относится к клетке, которая не претерпевает аномальный рост или деление. Нормальные клетки являются отличными от рака и не составляют часть какого-либо гиперпролиферативного заболевания или нарушения.

Используемый в настоящем документе термин «противоопухолевое средство» относится к любому соединению, которое задерживает пролиферацию, рост или распространение новообразования-мишени (например, злокачественного).

Используемые в настоящем документе термины «осуществлять профилактику», «профилактический» и «профилактика» относятся к снижению образования патологических клеток (например, гиперпролиферативных или неопластических клеток) у некоторого животного. Профилактика может быть полной, например, полное отсутствие патологических клеток у субъекта. Профилактика также может быть частичной, при которой образование патологических клеток у субъекта является меньшим, чем могло бы быть без лечения одним или несколькими соединениями, предусмотренными настоящим документом.

Используемый в настоящем документе термин «средства, модулирующие апоптоз» относится к средствам, которые участвуют в модуляции (например, ингибировании, уменьшении, увеличении, стимуляции) апоптоза. Примеры средств, модулирующих апоптоз, включают белки, которые содержат домен смерти, такой как без ограничения Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD и RIP. Другие примеры средств, модулирующих апоптоз, включают без ограничения TNFα, лиганд Fas, антитела к Fas/CD95 и другим рецепторам семейства TNF, TRAIL (также известный как лиганд Аро2 или Apo2L/TRAIL), антитела к TRAIL-R1 или TRAIL-R2, Bcl-2, р53, ВАХ, BAD, Akt, CAD, PI3 киназу, PP1 и белки каспазы. В широком смысле, модулирующие средства включают агонисты и антагонисты рецепторов семейства TNF и лиганды семейства TNF. Средства, модулирующие апоптоз, могут быть растворимыми или связанными с мембраной (например, лиганд или рецептор). Средства, модулирующие апоптоз, включают средства, которые являются индукторами апоптоза, такими как TNF или родственный TNF лиганд, в частности, лиганд TRAMP, лиганд Fas/CD95, лиганд TNFR-1 или TRAIL.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемая основа» охватывает любой из стандартных фармацевтических носителей, растворителей, поверхностно-активных веществ или основ. Подходящие фармацевтически приемлемые основы включают водные основы и неводные основы. Стандартные фармацевтические носители и их составы описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995.

Используемый в настоящем документе термин «алкил», сам по себе или как часть другой группы, относится к неразветвленному или разветвленному насыщенному алифатическому углеводороду, содержащему от одного до восемнадцати атомов углерода или указанное число атомов углерода (например, C₁-C₁₈ означает от 1 до 18 атомов углерода). Согласно одному варианту осуществления алкил представляет собой C₁-C₁₀алкил. Согласно другому варианту осуществления алкил представляет собой C₁-C₆алкил. Согласно другому варианту осуществления алкил представляет собой C₁-C₄алкил. Типичные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, 4,4-диметилпентил, н-октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «необязательно замещенный алкил», сам по себе или как часть другой группы, означает, что определенный выше алкил является либо незамещенным, либо замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси (т.е., -OH), нитро (т.е., -NO₂), циано (т.е., -CN), необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикло, алкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо или сульфонамидо. Согласно одному варианту осуществления необязательно замещенный алкил замещен двумя заместителями. Согласно другому варианту осуществления необязательно замещенный алкил замещен одним заместителем. Согласно другому варианту осуществления заместители выбирают из гидроксила (т.е., гидроксиалкил), необязательно замещенного циклоалкила (т.е., (циклоалкил)алкил) или амино (т.е., аминоалкил). Типичные необязательно замещенные алкильные группы включают -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH(CH₃), -CH₂CH₂CN, -CH₂SO₂CH₃, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «алкиленил», сам по себе или как часть другой группы, относится к двухвалентному алкильному радикалу, содержащему одну, две, три, четыре или более объединенных метиленовых групп. Типичные алкенильные группы включают -(CH₂)-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «необязательно замещенный алкиленил», сам по себе или как часть другой группы, означает, что определенный выше алкиленил является либо незамещенным, либо замещенным одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-C₆алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила. Согласно одному варианту осуществления необязательно замещенный C₁-C₆алкил представляет собой метил. Согласно одному варианту осуществления необязательно замещенный арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя галогенами. Типичные необязательно замещенные алкиленильные группы включают -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(Ph)CH₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)- и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «галогеналкил», сам по себе или как часть другой группы, относится к определенному выше алкилу, содержащему от одного до шести галогеновых заместителей. Согласно одному варианту осуществления галогеналкил содержит один, два или три галогеновых заместителя. Типичные галогеналкильные группы включают трифторметил, -CH₂CH₂F и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «гидроксиалкил», сам по себе или как часть другой группы, относится к определенному выше алкилу, содержащему один гидрокси-заместитель. Типичные гидроксиалкильные группы включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «дигидроксиалкил», сам по себе или как часть другой группы, относится к определенному выше алкилу, содержащему два гидроксильных заместителя. Типичные дигидроксиалкильные группы включают -CH₂CH₂CCH₃(OH)CH₂OH, -CH₂CH₂CH(OH)CH(CH₃)OH, -CH₂CH(CH₂OH)₂, CH₂CH₂CH(OH)C(CH₃)₂OH -CH₂CH₂CCH₃(OH)CH(CH₃)OH и т.п., включая из стереоизомеры.

Используемый в настоящем документе термин «гидроксициклоалкил», сам по себе или как часть другой группы, относится к определенному ниже необязательно замещенному циклоалкилу, содержащему, по меньшей мере, например, один или два гидрокси-заместителя. Типичные гидроксициклоалкильные группы включают:

и т.п., включая их стереоизомеры.

Используемый в настоящем документе термин «необязательно замещенный (циклоалкил)алкил», сам по себе или как часть другой группы, относится к определенному выше необязательно замещенному алкилу, содержащему необязательно замещенный циклоалкильный (определенный ниже) заместитель. Типичные необязательно замещенные (циклоалкил)алкильные группы включают:

и т.п., включая их стереоизомеры.

Используемый в настоящем документе термин «аралкил», сам по себе или как часть другой группы, относится к определенному выше необязательно замещенному алкилу, содержащему один, два или три необязательно замещенных арильных заместителя. Согласно одному варианту осуществления аралкил содержит два необязательно замещенных арильных заместителя. Согласно другому варианту осуществления аралкил содержит один необязательно замещенный арильный заместитель. Согласно другому варианту осуществления аралкил представляет собой арил(C₁-C₄алкил). Согласно другому варианту осуществления арил(C₁-C₄алкил) содержит два необязательно замещенных арильных заместителя. Согласно другому варианту осуществления арил(C₁-C₄алкил) содержит один необязательно замещенный арильный заместитель. Типичные аралкильные группы включают, например, бензил, фенилэтил, (4-фторфенил)этил, фенилпропил, дифенилметил (т.е., Ph₂CH-), дифенилэтил (Ph₂CHCH₂-) и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «циклоалкил», сам по себе или как часть другой группы, относится к насыщенным или частично ненасыщенным (содержащим одну или две двойных связи) циклическим углеводородным группам, содержащим от одного до трех колец, содержащим от трех до 12 атом углерода (т.е., C₃-C₁₂циклоалкил) или указанное число атомов углерода. Согласно одному варианту осуществления циклоалкил содержит одно кольцо. Согласно другому варианту осуществления циклоалкил представляет собой C₃-C₆циклоалкил. Типичные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборнил, декалин, адамантил и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «необязательно замещенный циклоалкил», сам по себе или как часть другой группы, означает, что определенный выше циклоалкил является либо незамещенным, либо замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксилкила, аминоалкила, аралкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикло, алкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо или сульфонамидо. Термин «необязательно замещенный циклоалкил» также означает, что определенный выше циклоалкил может быть конденсировн с необязательно замещенным арилом. Типичные необязательно замещенные циклоалкильные группы включают

и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «алкенил», сам по себе или как часть другой группы, относится к определенной выше алкильной группе, содержащей одну, две или три углерод-углеродные двойные связи. Согласно одному варианту осуществления алкенил содержит одну углерод-углеродную двойную связь. Типичные алкенильные группы включают -CH=CH₂, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂CH=CHCH₃ и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «необязательно замещенный алкенил», сам по себе или как часть другой группы, означает, что определенный выше алкенил является либо незамещенным, либо замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксилкила, аминоалкила, аралкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикло, алкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо или сульфонамидо. Типичные необязательно замещенные алкенильные группы включают -CH=CHPh, -CH₂CH=CHPh и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «циклоалкенил», сам по себе или как часть другой группы, относится к определенной выше циклоалкильной группе, содержащей одну, две или три углерод-углеродные двойные связи. Согласно одному варианту осуществления циклоалкенил содержит одну углерод-углеродную двойную связь. Типичные циклоалкенильные группы включают циклопентен, циклогексен и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «необязательно замещенный циклоалкенил», сам по себе или как часть другой группы, означает, что определенный выше циклоалкенил является либо незамещенным, либо замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксилкила, аминоалкила, аралкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикло, алкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо или сульфонамидо.

Используемый в настоящем документе термин «алкинил», сам по себе или как часть другой группы, относится к определенной выше алкильной группе, содержащей от одной до трех углерод-углеродных тройных связей. Согласно одному варианту осуществления алкинил содержит одну углерод-углеродную тройную связь. Типичные алкинильные группы включают -C≡CH, -C≡CCH₃, -CH₂C≡CH, -CH₂CH₂C≡CH и -CH₂CH₂C≡CCH₃.

Используемый в настоящем документе термин «необязательно замещенный алкинил», сам по себе или как часть другой группы, означает, что определенный выше алкинил является либо незамещенным, либо замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксилкила, аралкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикло, алкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо или сульфонамидо. Типичные необязательно замещенные алкенильные группы включают -C≡CPh, -CH₂C≡CPh и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «арил», сам по себе или как часть другой группы, относится к моноциклическим и бициклическим ароматическим кольцевым системам, содержащим от шести до четырнадцати атомов углерода (т.е., C₆-C₁₄арил), таким как фенил (сокращенный как Ph), 1-нафтил и 2-нафтил и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «необязательно замещенный арил», сам по себе или как часть другой группы, означает, что определенный выше арил является либо незамещенным, либо замещенным одним - пятью заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксилкила, аралкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикло, алкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо или сульфонамидо. Согласно одному варианту осуществления необязательно замещенный арил представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно одному варианту осуществления необязательно замещенный фенил содержит четыре заместителя. Согласно другому варианту осуществления необязательно замещенный фенил содержит три заместителя. Согласно другому варианту осуществления необязательно замещенный фенил содержит два заместителя. Согласно другому варианту осуществления необязательно замещенный фенил содержит один заместитель. Типичные замещенные арильные группы включают 2-метилфенил, 2-метоксифенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-метил, 3-метоксифенил, 2-этил, 3-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-диметилфенил и 3,5-диметокси, 4-метилфенил, 2-фтор-3-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил и т.п. Подразумевается, что термин «необязательно замещенный арил» включает группы, содержащие конденсированные необязательно замещенные циклоалкильные и конденсированные необязательно замещенные гетероциклические кольца. Примеры включают

и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «гетероарил», сам по себе или как часть другой группы, относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим кольцевыи системам, содержащим от пяти до четырнадцати атомов углерода (т.е., C₅-C₁₄арил) и один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, азота или серы. Согласно одному варианту осуществления гетероарил содержит три гетероатома. Согласно одному варианту осуществления гетероарил содержит два гетероатома. Согласно одному варианту осуществления гетероарил содержит один гетероатом. Типичные гетероарильные группы включают 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, пуринил, 2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5-бензимидазолил, 2-бензтиазолил, 4-бензтиазолил, 5-бензтиазолил, 5-индолил, 3-индазолил, 4-индазолил, 5-индазолил, 1-изохинолинил, 5-изохинолинил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 2-хинолинил 3-хинолинил, 6-хинолинил и т.п. Подразумевается, что термин «гетероарил» включает возможные N-оксиды. Типичные N-оксиды включают пиридил-N-оксид и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «необязательно замещенный гетероарил», сам по себе или как часть другой группы, означает, что определенный выше гетероарил является либо незамещенным, либо замещенным одним - четырьмя заместителями, обычно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксилкила, аралкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикло, алкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо или сульфонамидо. Согласно одному варианту осуществления необязательно замещенный гетероарил содержит один заместитель. Согласно другому варианту осуществления заместитель представляет собой необязательно замещенный арил, аралкил или необязательно замещенный алкил. Согласно другому варианту осуществления заместитель представляет собой необязательно замещенный фенил. Любой доступный атом углерода или азота может быть замещен. Типичные необязательно замещенные гетероарильные группы включают

и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «гетероцикло», сам по себе или как часть другой группы, относится к насыщенным или частично ненасыщенным (содержащим одну или две двойных связи) циклическим группам, содержащим от одного до трех колец, содержащих от двух до двенадцати атомов углерода (т.е., C₂-C₁₂гетероцикло) и один или два атома кислорода, серы или азота. Гетероцикло может быть необязательно связан с оставшейся частью молекулы через атом углерода или азота. Типичные гетероциклогруппы включают

и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «необязательно замещенный гетероцикло», сам по себе или как часть другой группы, означает, что определенный выше гетероцикло является либо незамещенным, либо замещенным одним - четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксилкила, аралкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикло, алкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, -COR^c, -SO₂R^d, -N(R^e)COR^f, -N(R^e)SO₂R^g или -N(R^e)C=N(R^h)-амино, где R^c представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; R^d представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; R^e представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; R^f представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; R^g представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; и R^h представляет собой водород, -CN, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. Заместитель может присутствовать на любом доступном атоме углерода или азота. Типичные замещенные гетероциклогруппы включают

и т.п. Необязательно замещенный гетероцикло может быть конденсирован с арильной группой с получением описанного выше необязательно замещенного арила.

Используемый в настоящем документе термин «алкокси», сам по себе или как часть другой группы, относится к галогеналкилу, необязательно замещенному алкилу, необязательно замещенному циклоалкилу, необязательно замещенному алкенилу или необязательно замещенному алкинилу, присоединенному к концевому атому кислорода. Типичные алкоксигруппы включают метокси, трет-бутокси, -OCH₂CH=CH₂ и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «арилокси», сам по себе или как часть другой группы, относится к необязательно замещенному арилу, присоединенному к концевому атому кислорода. Типичные арилоксигруппы включают фенокси и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «аралкилокси», сам по себе или как часть другой группы, относится к аралкилу, присоединенному к концевому атому кислорода. Типичные аралкилоксигруппы включают бензилокси и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «алкилтио», сам по себе или как часть другой группы, относится к галогеналкилу, аралкилу, необязательно замещенному алкилу, необязательно замещенному циклоалкилу, необязательно замещенному алкенилу или необязательно замещенному алкинилу, присоединенному к концевому атому серы. Типичные алкильные группы включают -SCH₃ и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «галоген», сам по себе или как часть другой группы, относится к фтору, хлору, брому или йоду. Согласно одному варианту осуществления галоген представляет собой фтор или хлор.

Используемый в настоящем документе термин «амино», сам по себе или как часть другой группы, относится к радикалу формулы -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой водород, галогеналкил, аралкил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикло, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; или R^a и R^b образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-7-членный необязательно замещенный гетероцикло. Типичные аминогруппы включают -NH₂, -N(H)CH₃, -N(CH₃)₂, -N(H)CH₂CH₃, -N(CH₂CH₃), -N(H)CH₂Ph и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «карбоксамидо», сам по себе или как часть другой группы, относится к радикалу формулы -CO-амино. Типичные карбоксамидогруппы включают -CONH₂, -CON(H)CH₃, -CON(H)Ph, -CON(H)CH₂CH₂Ph, -CON(CH₃)₂, CON(H)CHPh₂ и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «сульфонамидо», сам по себе или как часть другой группы, относится к радикалу формулы -SO₂-амино. Типичные сульфонамидогруппы включают -SO₂NH₂, -SO₂N(H)CH₃, -SO₂N(H)Ph и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «приблизительно» включает указанное число ± 10%. Таким образом, «приблизительно 10» означает от 9 до 11.

Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, включая оптические изомеры и конформационные изомеры (или конформеры). Настоящее изобретение включает все стереоизомеры, как чистые препараты отдельного стереоизомера и насыщенные препараты каждого стереоизомера, так и рацемические смеси таких стереоизомеров, а также отдельные диастереомеры и энантиомеры, которые могут быть разделены в соответствии со способами, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.

Соединения

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы I:

где:

R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, алкокси, арилокси, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, карбоксамидо и сульфонамидо;

R² выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

R³ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного (циклоалкил)алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

R⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

где:

каждый из R^6a и R^6b независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R⁷ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

каждый из R^8a и R^8b независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆алкила и необязательно замещенного циклоалкила; или

R^8a и R^8b образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 3-8-членный необязательно замещенный циклоалкил;

W¹ выбирают из группы, состоящей из -OR^9a и -NR^9bR^9c;

R^9a представляет собой водород;

R^9b выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -SO₂R^9d и -CONR^9eR^9f;

R^9c выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R^9b и R^9c образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

R^9d выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

каждый из R^9e и R^9f независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила; или

R^9e и R^9f образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

W² выбирают из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR^11aR^11b;

при условии, что если W¹ представляет собой -OR^9a, и W² представляет собой -OR¹⁰, то, по меньшей мере, один из R⁷, R^8a и R^8b отличен от водорода;

R¹⁰ представляет собой водород; или

один из R^9a и R¹⁰ представляет собой водород, а другой представляет собой метаболически расщепляемую группу;

R^11a выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -SO₂R^11c и -CONR^11dR^11e;

R^11b выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R^11a и R^11b образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

R^11c выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

каждый R^11d и R^11e независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила; или

R^11d и R^11e образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

n равно 1, 2, 3, 4 или 5;

каждый из R^12a, R^12b, R^12c и R^12d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R¹³ выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

Z выбирают из группы, состоящей из -OR¹⁵ и -NR^16aR^16b; или

Z и R¹⁴ образуют вместе карбонил, т.е., C=O группу;

R¹⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода и метаболически расщепляемой группы;

R^16a выбирают из группы, состоящей из -SO₂R^16c и -CONR^16dR^16e;

R^16b выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;

R^16c выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

каждый из R^16d и R^16e независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R^16d и R^16e образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный гетероцикло;

o равно 1, 2 или 3;

p равно 0, 1, 2 или 3;

каждый из R^17a, R^17b, R^17c и R^17d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R¹⁸ выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R¹⁹ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

R²⁰ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

каждый из R^21a и R^21b представляет собой водород; или

один из R^21a и R^21b представляет собой водород, а другой представляет собой метаболически расщепляемую группу;

q равно 0, 1, 2 или 3;

r равно 1, 2 или 3;

каждый из R^22a, R^22b, R^22c и R^22d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R²³ выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆алкила;

R²⁴ выбирают из группы, состоящей из -SO₂R^24a и -CONR^24bR^24c;

R^24a выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

каждый из R^24b и R^24c независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R^24b и R^24c образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный гетероцикло;

каждое из s и t независимо равно 1, 2 или 3;

X выбирают из группы, состоящей из O, S и NR';

Y выбирают из группы, состоящей из O, S и NR'';

R' выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, аралкила и необязательно замещенного циклоалкила;

R'' выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, аралкила и необязательно замещенного циклоалкила; и

представляет собой одинарную или двойную связь,

или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, или соединение характеризующееся структурой:

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления для соединений формулы I представляет собой одинарную или двойную связь.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы I представляет собой смесь стереоизомеров, например, смесь диастереоизомеров и/или энантиомеров, например, рацемическую смесь. Согласно другому варианту осуществления соединение представляет собой смесь диастереоизомеров. Согласно другому варианту осуществления соединение представляет собой смесь энантиомеров. Согласно конкретным вариантам осуществления соединение представляет собой одиночный энантиомер.

Согласно определенным вариантам осуществления R⁵ выбирают из группы, состоящей из R5-1 и R5-2. Согласно конкретным вариантам осуществления R⁵ представляет собой R5-2, и Z представляет собой -OH.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы Ia:

где R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R³, R⁴, R⁵, X и Y имеют значения, описанные выше для формулы I, или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы Ib:

где R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R³, R⁴, R⁵, X и Y имеют значения, описанные выше для формулы I или их таутомер, или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формул II-XVII:

где R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R³, R⁴, R⁵, X и Y имеют значения, описанные выше для формулы I, или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы II, где R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R³, R⁴, R⁵, X и Y имеют значения, описанные выше применительно к формуле I, или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формул I-XVII или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство. Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где:

a) R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора или хлора;

b) R^1a и R^1d представляют собой водород; R^1b выбирают из группы, состоящей из водорода и фтора; и R^1c выбирают из группы, состоящей из фтора и хлора;

c) R² представляет собой необязательно замещенный фенил;

d) R³ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного (циклоалкил)алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

e) R⁴ представляет собой водород;

f) X представляет собой NH;

g) X представляет собой O;

h) X представляет собой S;

i) Y представляет собой O;

j) Y представляет собой S;

k) Y представляет собой NH; или

l) X и Y представляют собой NH;

или любое их сочетание.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R⁵ представляет собой R5-1; R^6a и R^6b представляют собой водород; R⁷ представляет собой C₁-C₄алкил; R^8a и R^8b представляют собой водород; W представляет собой -OR¹⁰, R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород; и n равно 2.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R⁵ представляет собой R5-1; R^6a и R^6b представляют собой водород; R⁷ представляет собой C₁-C₄алкил; R^8a и R^8b представляют собой водород; W представляет собой -NR^11aR^11b, R⁹ представляет собой водород; и n равно 2.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R⁵ представляет собой R5-1; R^6a и R^6b представляют собой водород; R⁷ представляет собой C₁-C₄алкил; R^8a и R^8b представляют собой водород; W представляет собой -OR¹⁰, один из R⁹ и R¹⁰ представляет собой водород, а другой представляет собой метаболически расщепляемую группу; и n равно 2.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R⁵ представляет собой R5-2; каждый из R^12a, R^12b, R^12c и R^12d представляет собой водород; R¹³ представляет собой водород; Z представляет собой -OR¹⁵, и R¹⁵ представляет собой водород; o равно 1 или 2; и p равно 1 или 2.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R⁵ представляет собой R5-2; каждый из R^12a, R^12b, R^12c и R^12d представляет собой водород; R¹³ представляет собой водород; Z представляет собой -NR^16aR^16b; o равно 1 или 2; и p равно 1 или 2.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R⁵ представляет собой R5-2; каждый из R^12a, R^12b, R^12c и R^12d представляет собой водород; R¹³ представляет собой водород; Z представляет собой -OR¹⁵, и R¹⁵ представляет собой метаболически расщепляемую группу; o равно 1 или 2; и p равно 1 или 2.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R⁵ представляет собой R5-3; каждый из R^17a, R^17b, R^17c и R^17d представляет собой водород; R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ представляют собой водород; R^21a и R^21b представляют собой водород; и q и r равны 1.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R⁵ представляет собой R5-3; каждый из R^17a, R^17b, R^17c и R^17d представляет собой водород; R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ представляют собой водород; один из R^21a и R^21b представляет собой водород, а другой представляет собой метаболически расщепляемую группу; и q и r равны 1.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R² представляет собой необязательно замещенный арил, характеризующийся формулой R2-1:

и каждый из R^25a, R^25b, R^25c, R^25d и R^25e независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, нитро, амино, циано, алкокси, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила. Согласно конкретным вариантам осуществления R^25a выбирают из группы, состоящей из водорода и фтора; R^25b представляет собой хлор; R^25c выбирают из группы, состоящей из водорода и фтора; и R^25d и R^25e представляют собой водород.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

включая их стереоизомеры, например, энантиомеры, где:

R⁷ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄алкил;

каждый из R^9a и R¹⁰ представляет собой водород; или

один из R^9a и R¹⁰ представляет собой водород, а другой представляет собой метаболически расщепляемую группу;

R^9b выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -SO₂R^9d и -CONR^9eR^9f;

R^9c выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R^9b и R^9c образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

R^9d выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

каждый из R^9e и R^9f независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила; или

R^9e и R^9f образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

R^11a выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -SO₂R^11c и -CONR^11dR^11e;

R^11b выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R^11a и R^11b образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

R^11c выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

каждый из R^11d и R^11e независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила; или

R^11d и R^11e образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, C₁-C₄алкила или C₃-C₆циклоалкила;

R¹⁵ представляет собой водород или метаболически расщепляемую группу;

R^16a выбирают из группы, состоящей из -SO₂R^16c и -CONR^16dR^16e;

R^16b выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;

R^16c выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

каждый из R^16d и R^16e независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R^16d и R^16e образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный гетероцикло;

R¹⁹ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

R²⁰ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

каждый из R^21a и R^21b представляет собой водород; или

один из R^21a и R^21b представляет собой водород, а другой представляет собой метаболически расщепляемую группу;

R²⁴ выбирают из группы, состоящей из -SO₂R^24a и -CONR^24bR^24c;

R^24a выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и

каждый из R^24b и R^24c независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, или

R^24b и R^24c образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный гетероцикло.

Согласно определенным вариантам осуществления R⁵ выбирают из группы, состоящей из R5-5, R5-6, R5-10, R5-11, R5-12, R5-13 и R5-14.

Согласно определенным вариантам осуществления R⁵ выбирают из группы, состоящей из R5-10 и R5-12, и R¹⁴ представляет собой водород или метил, и R¹⁵ представляет собой водород.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

где:

R⁷ выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила и циклопропила; и

каждый из R^8a и R^8b независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, изопропила и циклопропила.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

где:

R⁷ выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила и циклопропила;

каждый из R^8a и R^8b независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, изопропила и циклопропила;

R^9d выбирают из группы, состоящей из метила, трифторметила, этила, пропила, изопропила и циклопропила; и

R^11c выбирают из группы, состоящей из метила, трифторметила, этила, пропила, изопропила и циклопропила.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

где:

R⁷ выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила и циклопропила;

каждый из R^8a и R^8b независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, изопропила и циклопропила;

R^9e выбирают из группы, состоящей из метила, трифторметила, этила, пропила, изопропила и циклопропила; и

R^11d выбирают из группы, состоящей из метила, трифторметила, этила, пропила, изопропила и циклопропила.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

где:

R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила и циклопропила; и

каждый из R¹⁹ и R²⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, изопропила и циклопропила.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

где:

R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила и циклопропила; и

R^16c выбирают из группы, состоящей из метила, трифторметила, этила, пропила, изопропила и циклопропила.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы II или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

где:

R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила и циклопропила; и

R^16d выбирают из группы, состоящей из метила, трифторметила, этила, пропила, изопропила и циклопропила.

Согласно другому варианту осуществления предусмотрены соединения формулы XVIIIa:

где:

R^1b и R^1c независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора;

R³ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного (циклоалкил)алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

R^26a, R^26b и R^26c независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора; и

R²⁷ выбирают из группы, состоящей из:

где:

R⁷ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄алкил;

W² выбирают из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR^11aR^11b;

каждый из R^9a и R¹⁰ представляет собой водород; или

один из R^9a и R¹⁰ представляет собой водород, а другой представляет собой метаболически расщепляемую группу;

R^11a выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -SO₂R^11c и -CONR^11dR^11e;

R^11b выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R^11a и R^11b образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

R^11c выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

каждый из R^11d и R^11e независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила; или

R^11d и R^11e образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₄алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

Z выбирают из группы, состоящей из -OR¹⁵ и -NR^16aR^16b;

R¹⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода и метаболически расщепляемой группы;

R^16a выбирают из группы, состоящей из -SO₂R^16c и -CONR^16dR^16e;

R^16b выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;

R^16c выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

каждый из R^16d и R^16e независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R^16d и R^16e образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный гетероцикло;

R¹⁹ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

R²⁰ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

каждый из R^21a и R^21b представляет собой водород; или

один из R^21a и R^21b представляет собой водород, а другой представляет собой метаболически расщепляемую группу; или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно другому варианту осуществления предусмотрены соединения формулы XVIIIb:

где R^1b, R^1b, R³, R^26a, R^26b, R^26c и R²⁷ имеют значения, описанные выше для формулы XVIIIa, или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно другому варианту осуществления предусмотрены соединения формулы XVIIIc:

где R^1b, R^1b, R³, R^26a, R^26b, R^26c и R²⁷ имеют значения, описанные выше для формулы XVIIIa, или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления R²⁷ выбирают из группы, состоящей из R27-2, R27-3, R27-5, R27-6, R27-8, R27-9, R27-11, R27-12, R27-14, R27-15, R27-16, R27-17, R27-19, R27-20, R27-21, R27-22, R27-24, R27-25, R27-27, R27-29, R27-30, R27-31 и R27-32. Согласно определенным вариантам осуществления R²⁷ выбирают из группы, состоящей из R27-2, R27-3, R27-5, R27-6, R27-8, R27-9, R27-14, R27-15, R27-16 и R27-17. Согласно определенным вариантам осуществления R²⁷ представляет собой гидроксициклоалкильную группу.

Согласно определенным вариантам осуществления R^9a представляет собой водород; W² представляет собой OH; Z представляет собой OH; R⁷ представляет собой C₁-C₄алкил, например, метил, этил, пропил, изопропил или циклопропил; каждый из R¹⁴, R¹⁹ и R²⁰ независимо представляет собой водород, C₁-C₄алкил, например, метил, этил, пропил, изопропил или циклопропил; и каждый из R^21a и R^21b представляет собой водород.

Согласно определенным вариантам осуществления R^9a представляет собой водород, R⁷ представляет собой водород, C₁-C₄алкил или циклопропил; W² представляет собой -NHR^11a; R^11a представляет собой C₁-C₄алкил, например, метил, трифторметил, этил, пропил, изопропил или циклопропил; R¹⁴ представляет собой водород, C₁-C₄алкил, например, метил, этил, пропил или изопропил, или циклопропил; Z представляет собой -NHSO₂R^16c или -NHCONHR^16d; и каждый из R^16c и R^16d независимо представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄алкил, например, метил, трифторметил, этил, пропил или изопропил, или циклопропил.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формул XIX-XXXIV:

где R^1b, R^1c, R³, R^26a, R^26b, R^26c и R²⁷ имеют значения, описанные выше применительно к формуле XVIIIa, или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы XIX, где R^1b, R^1c, R³, R^26a, R^26b, R^26c и R²⁷ имеют значения, описанные выше применительно к формуле XVIIIa, или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы XIX, где R²⁷ выбирают из группы, состоящей из:

где:

R⁷ представляет собой C₁-C₄алкил;

R^9a и R¹⁰ представляют собой водород; или

один из R^9a и R¹⁰ представляет собой водород, а другой представляет собой метаболически расщепляемую группу;

каждый из R^11a и R^11b независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₄алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R^11a и R^11b образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода и C₁-C₄алкила;

R¹⁵ представляет собой водород или метаболически расщепляемую группу; и

R^16a выбирают из группы, состоящей из -SO₂R^16c и -CONR^16dR^16e;

R^16c выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-C₄алкила или циклопропила;

каждый из R^16d и R^16e независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного C₁-C₄алкила или циклопропила; или

R^16d и R^16e образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный гетероцикло,

или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы XIX, где R²⁷ выбирают из группы, состоящей из:

где:

R⁷ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄алкил;

W² выбирают из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR^11aR^11b;

каждый из R^9a и R¹⁰ представляет собой водород; или

один из R^9a и R¹⁰ представляет собой водород, а другой представляет собой метаболически расщепляемую группу;

R^11a выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -SO₂R^11c и -CONR^11dR^11e;

R^1b выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R^11a и R^11b образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

R^11c выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила;

каждый из R^11d и R^11e независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила и необязательно замещенного циклоалкила; или

R^11d и R^11e образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы XIX, где R²⁷ выбирают из группы, состоящей из:

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы XIX, где R²⁷ выбирают из группы, состоящей из:

где R^11a и R^11b образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членный необязательно замещенный гетероцикло.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы XIX, где R²⁷ выбирают из группы, состоящей из:

где:

R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода и C₁-C₄алкила; и

R¹⁵ представляет собой метаболически расщепляемую группу.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формул II и XIX, где R¹⁵ представляет собой метаболически расщепляемую группу, выбранную из группы, состоящей из:

где:

каждый из R^28a и R^28b независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила и аралкила;

каждый из R^29a и R^29b выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;

v равно 1, 2, 3 или 4; и

каждый из R^30a и R^30b выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, аралкила, необязательно замещенного арила и одновалентного фармацевтически приемлемого катиона; или

R^30a и R^30b образуют вместе двухвалентный фармацевтически приемлемый катион или необязательно замещенный алкиленил.

Согласно определенным вариантам осуществления R¹⁵ представляет собой остаток встречающейся в природе или не встречающейся в природе аминокислоты. Согласно другим вариантам осуществления R¹⁵ представляет собой остаток глицина, изолейцина, аланина, лейцина, аспарагина, лизина, аспарагиновой кислоты, метионина, цистеина, фенилаланина, глутаминовой кислоты, треонина, глутамина, триптофана, валина, пролина, серина, тирозина, аргинина и гистидина.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формул II и XIX, где R³ представляет собой C₁-C₁₀алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формул II и XIX, где R³ выбирают из группы, состоящей из -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₃, -CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂C(CH₂CH₃)₂CH₃ и -CH₂C(CH₃)₂CH₂CH(CH₃)₂. Согласно определенным вариантам осуществления R³ представляет собой -CH₂C(CH₃)₃.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы I, характеризующиеся структурой:

или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство (Ms = -SO₂CH₃).

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы I, характеризующиеся следующими структурами:

или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство (Ms = -SO₂CH₃).

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения формулы I, характеризующиеся следующими структурами, которые содержат метаболически расщепляемые сложные эфиры аминокислот или сложные фосфатные эфиры в качестве пролекарств:

или их фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения, характеризующиеся следующей структурой:

или их фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения, характеризующиеся следующей структурой:

или их фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения, характеризующиеся следующей структурой:

или их фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения, характеризующиеся следующей структурой:

или их фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения, характеризующиеся следующей структурой:

или их фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения, характеризующиеся следующей структурой:

или их фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения, характеризующиеся следующей структурой:

или их фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Согласно определенным вариантам осуществления предусмотрены соединения, характеризующиеся следующей структурой:

или их фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Соединения и способы, предусмотренные настоящим документом, станут более понятны в связи с последующими схемами синтеза, которые иллюстрируют способы, посредством которых могут быть получены соединения, предусмотренные настоящим документом. Исходные вещества могут быть приобретены из коммерческих источников или получены в соответствии с хорошо обоснованными в литературе способами, известными средним специалистам в данной области техники. Среднему специалисту в данной области техники станет совершенно очевидно, что определенные выше соединения могут быть синтезированы путем замены соответствующих реактивов и агентов в способах синтеза, представленных ниже.

Соединения формулы Ia, в которой Y представляет собой NH, могут быть синтезированы, как описано на схемах 2 и 3.

Схема 2

Схема 3

Соединения формулы Ia могут быть разделены методами хирального разделения, хорошо известными в данной области техники, например, по методу хиральной колоночной хроматографии, с получением соединений формул II-XVII. Подходящие хиральные колонки для применения при хиральных разделениях включают, например, хиральные колонки Daicel CHIRALCEL^® OD-H, Daicel CHIRAKPAK^® AD-H и Regis Technologies ULMO. Другие способы хирального разделения также возможны. Соединения формул II-XVII могут быть также получены способами асимметрического синтеза. Например, соединения формулы II, в которой Y представляет собой NH, могут быть синтезированы с использованием ключевой стадии 1,3-биполярного циклоприсоединения, описанной ранее (см. патенты США №№ 7759383 B2 и 7737174 B2 и Ding et al, J. Am. Chem. Soc. 727: 10130-10131 (2005)) (схема 4).

Схема 4

Реактивы и условия: a) CH₂Cl₂-CH₃CN, KF-Al₂O₃, обработка микроволнами; или метанол, нагревание с обратным холодильником в пиперидине; b) 4A молекулярные сита, толуол, 70°C; c) HNR⁴R⁵, к.т.; d) Pb(OAc)₄, CH₂Cl₂/MeOH (1/1), 0°C; или церий-аммоний нитрат (CAN), CH₃CN, K₂CO₃, к.т.

Вкратце, осуществляют взаимодействие соединения A с альдегидом B с получением C. Осуществляют взаимодействие соединения C с альдегидом E и соединением D с получением F (соединения формулы I, в которой R'' представляет собой аралкил). Путем обработки F Pb(OAc)₄ или CAN получают соединение формулы II, в которой Y представляет собой NH.

Способы

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, предусмотренные настоящим документом, индуцируют блокировку клеточного цикла и/или апоптоз, а также усиливают индукцию блокировки клеточного цикла и/или апоптоза либо сами по себе, либо в ответ на дополнительные сигналы к индукции апоптоза. Поэтому предполагается, что указанные соединения сенсибилизируют клетки к индукции блокировки клеточного цикла и/или апоптоза, включая клетки, которые являются устойчивыми к таким индуцирующим стимулам. Посредством ингибирования взаимодействия между р53 или родственными р53 белками и MDM2 или родственными MDM2 белками соединения, предусмотренные настоящим документом, могут использоваться для индукции апоптоза при любом нарушении, которое можно лечить, облегчать или предупреждать посредством индукции апоптоза. Согласно одному варианту осуществления указанные ингибиторы могут использоваться для индукции апоптоза в клетках, содержащих функциональный р53 или родственные р53 белки.

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к модуляции апоптоза соединениями, предусмотренными настоящим документом, в сочетании с одним или несколькими дополнительными модулирующими апоптоз средствами. Примеры модулирующих апоптоз средств включают без ограничения Fas/CD95, TRAMP, TNF R1, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD, RIP, TNFα, лиганд Fas, TRAIL, антитела к TRAIL-R1 или TRAIL-R2, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 киназу, РР1 и белки каспазы. Также включены другие средства, участвующие в фазе инициации, эффекторной фазе и фазе деградации апоптоза. Примеры модулирующих апоптоз средств включают средства, активность, наличие или изменение концентрации которых может модулировать апоптоз у субъекта. Модулирующие апоптоз средства включают средства, которые являются индукторами апоптоза, такие как TNF или родственный TNF лиганд, в частности, лиганд TRAMP, лиганд Fas/CD95, лиганд TNFR-1 или TRAIL.

Согласно некоторым вариантам осуществления композиции и способы, предусмотренные настоящим документом, используют для лечения больных клеток, тканей, органов или патологических состояний и/или болезненных состояний у животного (например, у пациента-млекопитающего, включая без ограничения людей и ветеринарных животных). В этом смысле, различные заболевания и патологии поддаются лечению или профилактике с использованием способов и композиций по настоящему изобретению. Неограничивающий перечень примеров таких заболеваний и состояний включает без ограничения рак молочной железы, рак предстательной железы, лимфому, рак кожи, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, меланому, злокачественную меланому, рак яичника, рак головного мозга, первичную карциному головного мозга, рак головы и шеи, глиому, глиобластому, рак печени, рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легкого, карциному головы или шеи, карциному молочной железы, карциному яичника, карциному легкого, мелкоклеточный рак легкого, опухоль Вильмса, карциному шейки матки, карциному яичка, карциному мочевого пузыря, карциному поджелудочной железы, карциному желудка, карциному толстой кишки, карциному предстательной железы, урогенитальную карциному, карциному щитовидной железы, карциному пищевода, миелому, множественную миелому, адренокарциному, почечно-клеточный рак, карциному эндометрия, карциному коры надпочечников, злокачественную инсулиному поджелудочной железы, злокачественную аргентофинному, хориокарциному, грибовидный микоз, злокачественную гиперкальцемию, гиперплазию шейки матки, лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз (CLL), включая B-CLL, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз, острый гранулоцитарный лейкоз, волосато-клеточный лейкоз, нейробластому, саркому, такую как липосаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, остеосаркома, саркома Юинга, лейомиосаркома и рабдомиосаркома, саркому Калоши, истинную полицитемию, истинный тромбоцитоз, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, саркому мягких тканей, такую как липома и злокачественная шваннома, остеогенную саркому, первичную макроглобулинемию и ретинобластому и т.п., опосредованные Т и В клетками аутоиммунные заболевания; воспалительные заболевания; инфекции; гиперпролиферативные заболевания; СПИД; дегенеративные состояния, сосудистые заболевания и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления подвергающиеся лечению раковые клетки являются метастатическими. Согласно другим вариантам осуществления подвергающиеся лечению раковые клетки являются устойчивыми к противораковым средствам.

Согласно некоторым вариантам осуществления композиции и способы, предусмотренные настоящим документом, используют для лечения видов рака, при которых экспрессируется р53 дикого типа или родственные р53 белки. Согласно некоторым вариантам осуществления композиции и способы, предусмотренные настоящим документом, используют для лечения видов рака, при которых повышено экспрессируется MDM2 или родственные MDM2 белки.

Согласно некоторым вариантам осуществления способы, соединения и композиции, предусмотренные настоящим документом, могут быть использованы для лечения пациента с саркомой, включая, например, липосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, остеосаркому и рабдомиосаркому. Согласно некоторым вариантам осуществления способы, соединения и композиции, предусмотренные настоящим документом, могут быть использованы для лечения пациента с саркомой мягких тканей, включая, например, саркому Юинга, лейомиосаркому, липому и злокачественную шванному. Согласно некоторым вариантам осуществления способы, соединения и композиции, предусмотренные настоящим документом, могут быть использованы для лечения пациента с раком легкого, молочной железы, печени или толстой кишки. Согласно некоторым вариантам осуществления способы, соединения и композиции, предусмотренные настоящим документом, могут быть использованы для лечения пациента с хроническим В-клеточным лимфолейкозом и острым миелолейкозом.

Согласно некоторым вариантам осуществления инфекции, подходящие для лечения композициями и способами, предусмотренными настоящим документом, включают без ограничения инфекции, вызванные вирусами, бактериями, грибами, микоплазмой, прионами и т.п.

Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены способы введения эффективного количества соединения, предусмотренного настоящим документом, и по меньшей мере, одного дополнительного терапевтического средства (включая без ограничения химиотерапевтические противоопухолевые средства, модулирующие апоптоз средства, противомикробные средства, противовирусные средства, противогрибковые средства и противовоспалительные средства) и/или применения терапевтической процедуры (например, хирургического вмешательства и/или лучевой терапии). Согласно конкретному варианту осуществления дополнительное терапевтическое(ие) средство(а) представляет(ют) собой противораковое средство.

В способах, предусмотренных настоящим документом, предполагается применение целого ряда подходящих терапевтических или противораковых средств. Фактически, способы, предусмотренные настоящим документом, могут включать без ограничения введение множества терапевтических средств, таких как: средства, которые индуцируют апоптоз; полинуклеотиды (например, антисмысловые, рибозимы, малые интерферирующие РНК); полипептиды (например, ферменты и антитела); биологические миметики (например, госсипол или BH3-миметики); средства, которые связываются (например, олигомеризуются или образуют комплекс) с белком семейства Bcl-2, таким как Bax; алкалоиды; алкилирующие средства; противоопухолевые антибиотики; антиметаболиты; гормоны; соединения платины; моноклональные или поликлональные антитела (например, антитела, конъюгированные с противораковыми лекарственными средствами, токсинами, дефензинами), токсины; радионуклиды; модификаторы биологического ответа (например, интерфероны (например, IFN-α) и интерлейкины (например, IL-2)); средства адаптивной иммунотерапии; гематопоэтические факторы роста; средства, которые индуцируют дифференцировку опухолевых клеток (например, полностью транс-ретиноевая кислота); генотерапевтические реагенты (например, реагенты и нуклеотиды антисмысловой терапии); опухолевые вакцины; ингибиторы ангиогенеза; ингибиторы протеосом: модуляторы NF-κВ; соединения с анти-CDK активностью, ингибиторы HDAC и т.п. Специалистам в данной области техники известно множество других примеров терапевтических средств, таких как химиотерапевтические соединения и виды противораковой терапии, пригодных для совместного введения с раскрытыми соединениями.

Согласно некоторым вариантам осуществления противораковые средства включают средства, которые индуцируют или стимулируют апоптоз. Средства, которые индуцируют или стимулируют апоптоз, включают, например, средства, которые взаимодействуют с ДНК или модифицируют ее, как например путем интеркалирования, перекрестного сшивания, алкилирования или иного повреждающего или химического модифицирования ДНК. Средства, которые индуцируют апоптоз, включают без ограничения облучение (например, рентгеновские лучи, гамма-лучи, УФ); факторы, родственные фактору некроза опухоли (TNF) (например, рецепторные белки семейства TNF, лиганды семейства TNF, TRAIL, антитела к TRAIL-R1 или TRAIL-R2); ингибиторы киназ (например, ингибитор киназы рецептора эпителиального фактора роста (EGFR)). Дополнительные противораковые средства включают: ингибитор киназы рецептора сосудистого фактора роста (VGFR), ингибитор киназы рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), ингибитор киназы рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и ингибиторы киназы Bcr-Abl (такие как гливек); антисмысловые молекулы; антитела (например, герцептин, ритусан, зевалин и авастин); антиэстрогены (например, ралоксифен и тамоксифен); антиандрогены (например, флутамид, бикалутамид, финастерид, аминоглутетамид, кетоконазол и кортикостероиды); ингибиторы циклооксигеназы 2 (СОХ-2) (например, целекоксиб, мелоксикам, NS-398 и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВС)); противовоспалительные лекарственные средства (например, бутазолидин, декадрон, дельтазон, дексаметазон, дексаметазон интенсол, дексон, гексадрол, гидроксихлорохин, мерикортен, орадекон, оразон, оксифенбутазон, педиапред, фенилбутазон, плаквенил, преднизолон, преднизон, прелон и тандерил); и лекарственные средства для химиотерапии рака (например, иринотекан (камптосар), СРТ-11, флударабин (флудара), дакарбазин (DTIC), дексаметазон, митоксантрон, милотарг, VP-16, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, 5-FU, доксорубицин, гемцитабин, бортезомиб, гефитиниб, бевацизумаб, таксотер или таксол), молекулы внутриклеточной передачи сигнала; церамиды и цитокины; стауроспорин и т.п.

Согласно другим вариантам осуществления композиции и способы, предусмотренные настоящим документом, содержат одно или несколько соединений, предусмотренных настоящим документом, и по меньшей мере одно анти-гиперпролиферативное или противоопухолевое средство, выбранное из алкилирующих агентов, антиметаболитов и натуральных продуктов (например, трав и других соединений растительного и/или животного происхождения).

Алкилирующие агенты, подходящие для использования в композициях и способах по настоящему изобретению, включают без ограничения: 1) азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан (L-сарколизин) и хлорамбуцил); 2) этиленимины и метилмеламины (например, гексаметилмеламин и тиотепа); 3) алкилсульфонаты (например, бусульфан); 4) нитрозомочевины (например, кармустин (BCNU); ломустин (CCNU); семустин (метил-CCNU) и стрептозоцин (стрептозотоцин)) и 5) триазены (например, дакарбазин (DTIC; диметилтриазеноимидазолкарбоксамид).

Согласно некоторым вариантам осуществления антиметаболиты, подходящие для использования в композициях и способах по настоящему изобретению, включают без ограничения: 1) аналоги фолиевой кислоты (например, метотрексат (аметоптерин)); 2) аналоги пиримидинов (например, фторурацил (5-фторурацил; 5-FU), флоксуридин (фтордоксиуридин; FudR) и цитарабин (цитозин арабинозид)) и 3) аналоги пуринов (например, меркаптопурин (6-меркаптопурин; 6-МР), тиогуанин (6-тиогуанин; TG) и пентостатин (2'-дезоксикоформицин)).

Согласно другим вариантам осуществления химиотерапевтические средства, подходящие для использования в композициях и способах по настоящему изобретению, включают без ограничения: 1) алкалоиды барвинка розового (например, винбластин (VLB), винкристин); 2) эпиподофиллотоксины (например, этопозид и тенипозид); 3) антибиотики (например, дактиномицин (актиномицин D), даунорубицин (дауномицин; рубидомицин), доксорубицин, блеомицин, пликамицин (митрамицин) и митомицин (митомицин С)); 4) ферменты (например, L-аспарагиназа); 5) модификаторы биологического ответа (например, интерферон-альфа); 6) координационные комплексы платины (например, цисплатин (цис-DDP) и карбоплатин); 7) антрацендионы (например, митоксантрон); 8) замещенные мочевины (например, гидроксимочевина); 9) производные метилгидразина (например, прокарбазин (N-метилгидразин; MIH)); 10) адренокортикосупрессанты (например, митотан (o,p'-DDD) и аминоглутетимид); 11) адренокортикостероиды (например, преднизон); 12) прогестины (например, гидроксипрогестерона капроат, медроксипрогестерона ацетат и мегестрола ацетат); 13) эстрогены (например, диэтилстилбестрол и этинилэстрадиол); 14) антиэстрогены (например, тамоксифен); 15) андрогены (например, тестостерона пропионат и флуоксиместерон); 16) антиандрогены (например, флутамид) и 17) аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона (например, лейпролид).

Любое онколитическое средство, которое обычно используется в контексте терапии рака, находит свое применение в композициях и способах по настоящему изобретению. Например, Управление по контролю продуктов питания и лекарственных средств США (U.S.F.D.A) ведет формуляр онколитических средств, одобренных к применению в США. Международные агентства-партнеры USFDA ведут похожие формуляры. В таблице 1 представлен перечень типичных противоопухолевых средств, одобренных к применению в США. Специалистам в данной области техники будет понятно, что «инструкция по применению», которая требуется на всех одобренных в США химиотерапевтических средствах, описывает для типичных средств одобренные указания, информацию по дозировке, данные по токсичности и т.п.

Таблица 1 Алдеслейкин (де3-аланил-1, серин-125 интерлейкин 2 человека) Пролейкин Алемтузумаб (IgG1κ анти-CD52 антитело) Кампат Алитретиноин (9-цис-ретиноевая кислота) Панретин Аллопуринол (1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она мононатриевая соль) Зилоприм Алтретамин (N,N,N',N',N'',N''-гексаметил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин) Гексален Амифостин (2-[(3-аминопропил)амино]этантиола дигидрофосфат (сложный эфир)) Этиол Анастрозол (α,α,α',α'-тетраметил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-бензолдиацетонитрил) Аримидекс Триоксид мышьяка Тризенокс Аспарагиназа (L-аспарагина аминогидролаза, тип ЕС-2) Элспар

BCG Live (лиофилизированный препарат аттенуированного штамма Mycobacterium bovis (Bacillus Calmette-Gukin [BCG], подштамм Montreal) TICE BCG Бексаротен капсулы (4-[1-(5,6,7,8-тетрагидро-3,5,5,8,8-пентаметил-2-нафталинил)этенил]бензойная кислота) Таргретин Бексаротен гель Таргретин Блеомицин (цитотоксический гликопептидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces verticillus; блеомицин А₂ и блеомицин В₂) Бленоксан Капецитабин (5'-дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]цитидин) Кселода Карбоплатин (диамин[1,1-циклобутан-дикарбоксилато(2-)-O,O']платина, (SP-4-2)) Параплатин Кармустин (1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина) BCNU, BiCNU Кармустин с Полифепросаном 20 Имплантат Глиадель, облатка Целекоксиб (в виде 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида) Целебрекс Хлорамбуцил (4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутановая кислота Лейкеран Цисплатин (PtCl₂H₆N₂) Платинол Кладрибин (2-хлор-2'-дезокси-β-D-аденозин) Лейстатин, 2-CdA

Циклофосфамид (2-[бис(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-13,2-оксазафосфорин-2-оксида моногидрат) Цитоксан, Неосар Цитарабин (1-β-D-Арабинофуранозилцитозин, C₉H₁₃N₃O₅) Цитозар-U Цитарабин липосомальный DepoCyt Дакарбазин (5-(3,3-диметил-1-триазено)имидазол-4-карбоксамид (DTIC)) DTIC-Dome Дактиномицин, актиномицин D (актиномицин, продуцируемый Streptomyces parvullus, C₆₂H₈₆N₁₂O₁₆) Космеген Дарбепоэтин альфа (рекомбинантный пептид) Аранесп Даунорубицин липосомальный ((8S-цис)-8-ацетил-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-α-L-ликсогексопиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендиона гидрохлорид) DanuoXome Даунорубицин HCl, дауномицин ((1S,3S)-3-ацетил-1,2,3,4,6,11-гексагидро-3,5,12-тригидрокси-10-метокси-6,11-диоксо-1-нафтаценил-3-амино-2,3,6-тридезокси-α-L-ликсогексопиранозида гидрохлорид) Церубидин Денилейкин дифтитокс (рекомбинантный пептид) Онтак Дексразоксан ((S)-4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)бис-2,6-пиперазиндион) Зинекард

Доцетаксел ((2R,3S)-N-карбокси-3-фенилизосерин-N-трет-бутил-13-5β-20-эпокси-12α,4,7β,10β,13α-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4-ацетат-2-бензоата тригидрат) Таксотер Доксорубицин HCl (8S,10S)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-α-L-ликсогексопиранозил)окси]-8-гликолил-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендиона гидрохлорид) Адриамицин, Рубекс Доксорубицин Адриамицин PFS, внутривенная инъекция Доксорубицин липосомальный Доксил Дромостанолона пропионат (17β-гидрокси-2α-метил-5α-андростан-3-она пропионат) Дромостанолон Дромостанолона пропионат Мастерон, инъекцируемый препарат Elliott's B раствор Elliott's B solution Эпирубицин ((8S-цис)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-α-L-арабиногексапиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-1-метокси-5,12-нафтацендиона гидрохлорид) Элленс Эпоэтин альфа (рекомбинантный пептид) Эпоген

Эстрамустин (17β-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол-3-[бис(2-хлорэтил)карбамат]-17-дигидрофосфата динатриевой соли моногидрат или эстрадиол-3-[бис(2-хлорэтил)карбамат]-17-дигидрофосфата динатриевой соли моногидрат Эмцит Этопозида фосфат (4'-диметилэпиподофиллотиксин-9-[4,6-O-(R)-этилиден-β-D-глюкопиранозид]-4'-дигидрофосфат) Этопофос Этопозид, VP-16 (4'-диметилэпиподофиллотиксин-9-[4,6-O-(R)-этилиден-β-D-глюкопиранозид]) Вепезид Экземестан (6-метиленандрста-1,4-диен-3,17-дион) Аромазин Филграстим (r-metHuG-CSF) Нейпоген Флоксуридин (внутриартериальный) (2'-дезокси-5-фторуридин) FUDR Флударабин (фторированный аналог нуклеотидного противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ara-А)) Флудара Фторурацил, 5-FU (5-фтор-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион) Адруцил Фулвестрант (7α-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил)нонил]эстра-1,3,5-(10)-триен-3,17β-диол) Фаслодекс

Гемцитабин (2'-дезокси-2',2'-дифторцитидина моногидрохлорид (β-изомер)) Гемзар Гемтузумаб Озогамицин (анти-CD33 hP67.6) Милотарг Гозерелина ацетат Золадекс имплантат Гидроксимочевина Гидрея Ибритумомаб Тиуксетан
(иммуноконъюгат, полученный в результате ковалентной связи по типу тиомочевины между моноклональным антителом Ибритумомаб и линкером-хелатором тиуксетаном [N-[2-бис(карбоксиметил)амино]-3-(пара-изотиоцианатофенил)пропил]-[N-[2-бис(карбоксиметил)амино]-2-(метил)-этил]глицин) Зевалин Идарубицин (7S-цис-9-ацетил-7-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-α-L-ликсогексопиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,9,11-тригидроксигидрохлорид-5,12-нафтацендион) Идамицин Ифосфамид (3-(2-хлорэтил)-2-[(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид) IFEX Иматиниба мезилат (4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида метансульфонат) Гливек

Интерферон альфа-2а (рекомбинантный пептид) Роферон-А Интерферон альфа-2b (рекомбинантный пептид) Интрон А (лиофилизированный бетасерон) Иринотекан HCl ((4S)-4,11-диэтил-4-гидрокси-9-[(4-пиперидинопиперидино)карбонилокси]-1Н-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,14(4Н,12Н)дионгидроксихлорида тригидрат) Камптосар Летрозол (4,4'-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметилен)дибензонитрил) Фемара Лейковорин (N-[4-[[(2-амино-5-формил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-оксо-6-птеридинил)метил]амино]бензоил-L-глутаминовой кислоты кальциевая соль (1:1)) Велковорин, Лейковорин Левамизол HCl ((-)-(S)-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1-b]тиазола моногидрохлорид C₁₁H₁₂N₂S-HCl) Эргамизол Ломустин (1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевина) CeeNU Меклорэтамин, азотистый иприт (2-хлор-N-(2-хлорэтил)-N-метилэтанамина гидрохлорид) Мустарген Мегестрола ацетат 17α-(ацетилокси)-6-метилпрегна-4,6-диен-3,20-дион Мегейс Мелфалан, L-PAM (4-[бис(2-хлорэтил)амино]-L-фенилаланин) Алкеран

Меркаптопурин, 6-МР (1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тиона моногидрат) Пуринтол Месна (натрия 2-меркаптоэтансульфонат) Меснекс Метотрексат (N-[4-[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-L-глутаминовая кислота) Метотрексат Метоксален (9-метокси-7Н-фуро[3,2-g][1]-бензопиран-7-он) Увадекс Митомицин С Мутамицин Митомицин С Митозитрекс Митотан (1,1-дихлор-2-(орто-хлорфенил)-2-(пара-хлорфенил)этан) Лизодрен Митоксантрон (1,4-дигидрокси-5,8-бис[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил]амино]-9,10-антрацендиона дигидрохлорид) Новантрон Нандролона фенпропионат Дураболин-50 Нофетумомаб Верлума Опрелвекин (IL-11) Ньюмега Оксалиплатин (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N'][оксалато(2-)-O,O']платина) Элоксатин Паклитаксел (5β,20-эпокси-1,2α,4,7β,10β,13α-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4,10-диацетат-2-бензоат-13-(2R,3S)-N-бензоил-3-фенилизосерин) Таксол

Памидронат ((3-амино-1-гидроксипропилиден)бис-фосфорной кислоты динатриевой соли пентагидрат (APD)) Аредия Пегадемаза ((монометоксиполиэтиленгликоль-сукцинимидил)-11-17-аденозиндезаминаза) Адаген (бычья пегадемаза) Пегаспаргаза (монометоксиполиэтиленгликоль-сукцинимидил-L-аспарагиназа) Онкаспар Пегфилграстим (ковалентный конъюгат рекомбинантного метионил-G-CSF человека (Филграстим) и монометоксиполиэтиленгликоля) Ньюласта Пентостатин Нипент Пипоброман Верцит Пликамицин, Митрамицин (антибиотики, продуцируемые Streptomyces plicatus) Митрацин Порфимер натрий Фотофрин Прокарбазин (N-изопропил-µ-(2-метилгидразино)-пара-толуамида моногидрохлорид) Матулан Хинакрин (6-хлор-9-(1-метил-4-диэтиламин)бутиламино-2-метоксиакридин) Атабрин Расбуриказа (рекомбинантный пептид) Элитек Ритуксимаб (рекомбинантное анти-CD20 антитело) Ритуксан Сарграмостим (рекомбинантный пептид) Прокин

Стрептозоцин (2-дезокси-2-[[(метилнитрозамино)карбонил]амино]-α(и β)-D-глюкопираноза и 220 мг ангидрида лимонной кислоты) Заносар Тальк (Mg₃Si₄O₁₀(OH)₂) Склерозол Тамоксифен ((Z)2-[4-(1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметилэтанамина 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (1:1)) Нолвадекс Темозоломид (3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,4-тетразин-8-карбоксамид) Темодар Тенипозид, VM-26 (4'-деметилэпиподофиллотоксин 9-[4,6-0-(R)-2-этенилиден-β-D-глюкопиранозид]) Вумон Тестолактон (13-гидрокси-3-оксо-13,17-секандроста-1,4-диен-17-овой кислоты[dgr]-лактон) Теслак Тиогуанин, 6-TG (2-амино-1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион) Тиогуанин Тиотепа (1,1',1''-фосфинотиоилидинтрис-азиридин или трис(1-азиридинил)фосфина сульфид) Тиоплекс Топотекан HCl ((S)-10-[(диметиламино)метил]-4-этил-4,9-дигидрокси-1Н-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,14-(4Н,12Н)-диона моногидрохлорид) Гикамтин

Торемифен (2-(пара-[(Z)-4-хлор-1,2-дифенил-1-бутенил]фенокси)-N,N-диметилэтиламина цитрат (1:1)) Фарестон Тозитумомаб, I131-Тозитумомаб (рекомбинантное мышиное иммунотерапевтическое моноклональное IgG_2a лямбда анти-CD20 антитело (I131-вариант представляет собой радиоиммунотерапевтическое антитело)) Bexxar Трастузумаб (рекомбинантное моноклинальное IgG₁ каппа анти-HER2 антитело) Герцептин Третиноин, ATRA (полностью транс-ретиноевая кислота) Везаноид Урацил иприт Урацил иприт капсулы Валрубицин, N-трифторацетиладриамицин-14-валерат-((2S-цис)-2-[1,2,3,4,6,11-гексагидро-2,5,12-тригидрокси-7-метокси-6,11-диоксо-[[4 2,3,6-тридезокси-3-[(трифторацетил)амино-α-L-ликсо-гексопиранозил]окси]-2-нафтаценил]-2-оксоэтилпентаноат Валстар Винбластин, Лейкокристин (C₄₆H₅₆N₄O₁₀·H₂SO₄) Велбан Винкристин (C₄₆H₅₆N₄O₁₀·H₂SO₄) Онковин Винорельбин (3',4'-дидегидро-4'-дезокси-С'-норвинкалейкобластин [R-(R*,R*)-2,3-дигидроксибутандиоат (1:2) (соль)]) Навелбин

Золедронат, Золедроновая кислота ((1-гидрокси-2-имидазол-1-ил-фосфоноэтил)фосфоновой кислоты моногидрат) Зомета

Противораковые средства дополнительно включают соединения, которые идентифицированы как обладающие противораковой активностью. Примеры включают без ограничения 3-АР, 12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат, 17AAG, 852А, ABI-007, ABR-217620, АВТ-751, ADI-PEG 20, АЕ-941, AG-013736, AGRO100, аланозин, AMG 706, антитело G250, антинеопластоны, АР23573, апазиквон, АРС8015, атипримод, ATN-161, атразентен, азацитидин, ВВ-10901, ВСХ-1777, бевацизумаб, BG00001, бикалутамид, BMS 247550, бортезомиб, бриостатин-1, бузерелин, кальцитриол, CCI-779, CDB-2914, цефиксим, цетуксимаб, CG0070, циленгитид, клофарабин, комбретастатин А4 фосфат, СР-675,206, СР-724,714, CpG 7909, куркумин, децитабин, DENSPM, доксеркальциферол, Е7070, Е7389, эктеинасцидин 743, эфапроксирал, эфлорнитин, ЕКВ-569, энзастаурин, эрлотиниб, экзисулинд, фенретинид, флавопиридол, флударабин, флутамид, фотемустин, FR901228, G17DT, галиксимаб, гефитиниб, генистеин, глуфосфамид, GTI-2040, гистрелин, HKI-272, гомогаррингтонин, HSPPC-96, слитый белок hu14.18-интерлейкин-2, HuMax-CD4, илопрост, имихимод, инфликсимаб, интерлейкин-12, IPI-504, ирофулвен, иксабепилон, лапатиниб, леналидомид, лестауртиниб, лейпролид, LMB-9 иммунотоксин, лонафарниб, луниликсимаб, мафосфамид, МВ07133, MDX-010, MLN2704, моноклональное антитело 3F8, моноклональное антитело J591, мотексафин, MS-275, MVA-MUC1-IL2, нилутамид, нитрокамптотецин, нолатрекседа дигидрохлорид, нолвадекс, NS-9, O6-бензилгуанин, облимерсен натрий, ONYX-015, ореговомаб, OSI-774, панитумумаб, параплатин, PD-0325901, пеметрексед, PHY906, пиоглитазон, пирфенидон, пиксантрон, PS-341, PSC 833, PXD101, пиразолоакридин, R115777, RAD001, ранпирназа, аналог ребеккамицина, белок rhu-ангиостатин, rhuMab 2C4, розиглитазон, рубитекан, S-1, S-8184, сатраплатин, SB-15992, SGN-0010, SGN-40, сорафениб, SR31747A, ST1571, SU011248, субероиланилид-гидроксамовая кислота, сурамин, талабостат, талампанел, тариквидар, темсиролимус, TGFa-PE38 иммунотоксин, талидомид, тималфазин, типифамиб, тирапазамин, TLK286, трабектедин, триметрексата глюкуронат, TroVax, UCN-1, вальпроевая кислота, винфлунин, VNP40101M, волоциксимаб, вориностат, VX-680, ZD1839, ZD6474, зилейтон и зосуквидара тригидрохлорид.

Для получения более подробного описания противораковых средств и других терапевтических средств специалисты в данной области техники могут быть направлены к любым руководствам, включая без ограничения The Physician's Desk Reference и Goodman and Gilman's «Pharmaceutical Basis of Therapeutics», 10th edition, Eds. Hardman et al, 2002.

Согласно некоторым вариантам осуществления способы, предусмотренные настоящим документом, включают введение одного или нескольких соединений, предусмотренных настоящим документом, и проведение лучевой терапии. Способы, предусмотренные настоящим документом, не ограничены типами, количествами или системами доставки и введения, применимыми для доставки животному терапевтической дозы излучения. Например, животное может подвергаться фотонной лучевой терапии, лучевой терапии пучком частиц, другим типам лучевой терапии и их сочетаниям. Согласно некоторым вариантам осуществления излучение доставляется к животному с использованием линейного ускорителя. Согласно другим вариантам осуществления излучение доставляют с помощью гамма-ножа.

Источник излучения может быть наружным или внутренним по отношению к животному. Наружная лучевая терапия является наиболее распространенной и включает направление пучка лучей высокой энергии к месту локализации опухоли через кожу, с использованием, например, линейного ускорителя. Хотя пучок лучей локализован в месте локализации опухоли, почти невозможно избежать воздействия на нормальную, здоровую ткань. Однако облучение наружным источником обычно хорошо переносится животными. Внутренняя лучевая терапия включает имплантацию источника, испускающего облучение, такого как гранулы, проволоки, пилюли, капсулы, частицы и т.п., внутрь организма в месте локализации опухоли или вблизи него, включая применение систем доставки, которые специфически направлены на опухолевые клетки (например, с использованием частиц, присоединенных к лигандам, связывающимся с опухолевыми клетками). Такие имплантаты могут быть удалены после лечения или оставлены в организме неактивными. Типы внутренней лучевой терапии включают без ограничения брахитерапию, внутритканевое облучение, внутриполостное облучение, радиоиммунотерапию и т.п.

Животное может необязательно получать радиосенсибилизаторы (например, метронидазол, мизонидазол, внутриартериальный Budr, внутривенный йододезоксиуридин (IudR), нитроимидазол, 5-замещенные-4-нитроимидазолы, 2Н-изоиндолдионы, [[(2-бромэтил)амино]метил]нитро-1Н-имидазол-1-этанол, производные нитроанилина, аффинные к ДНК и избирательные к гипоксии цитокины, галогенированный ДНК-лиганд, 1,2,4-бензотриазиноксиды, производные 2-нитроимидазола, фторсодержащие производные нитроазола, бензамид, никотинамид, акридиновый интеркалятор, производное 5-тиотретразола, 3-нитро-1,2,4-триазол, производное 4,5-динитроимидазола, гидроксилированные тексафрины, цисплатин, митомицин, тирипазамин, нитрозомочевину, меркаптопурин, метотрексат, фторурацил, блеомицин, винкристин, карбоплатин, эпирубицин, доксорубицин, циклофосфамид, виндезин, этопозид, паклитаксел, нагревание (гипертермию) и т.п.), радиопротекторы (например, цистеамин, аминоалкилдигидрофосфоротиоаты, амифостин (WR 2721), IL-1, IL-6 и т.п.). Радиосенсибилизаторы усиливают уничтожение опухолевых клеток. Радиопротекторы защищают здоровую ткань от вредных эффектов излучения.

Животное может быть подвергнуто воздействию любого типа излучения до тех пор, пока доза излучения переносится животным без возникновения неприемлемых отрицательных побочных эффектов. Подходящие типы лучевой терапии включают, например, ионизирующую (электромагнитную) лучевую терапию (например, рентгеновские лучи или гамма-лучи) или лучевую терапию пучком частиц (например, излучение с высокой линейной передачей энергии). Ионизирующее излучение определяют как излучение, включающее частицы или фотоны, которые обладают энергией, достаточной для ионизации, т.е. для получения или потери электронов (как описано, например, в патенте США № 5770581, включенном в настоящий документ во всей своей полноте посредством ссылки). Эффекты излучения могут, по меньшей мере, частично контролироваться врачом. Согласно одному варианту осуществления дозу излучения фракционируют для максимального воздействия на клетку-мишень и снижения токсичности.

Согласно одному варианту осуществления суммарная доза излучения, полученная животным, составляет приблизительно от 0,01 грей (Гр) приблизительно до 100 Гр. Согласно другому варианту осуществления в течение курса лечения животное получает приблизительно от 10 Гр приблизительно до 65 Гр (например, приблизительно 15 Гр, 20 Гр, 25 Гр, 30 Гр, 35 Гр, 40 Гр, 45 Гр, 50 Гр, 55 Гр или 60 Гр). Хотя согласно некоторым вариантам осуществления полная доза излучения может быть получена в течение курса продолжительностью в одни сутки, в идеале суммарную дозу фракционируют и применяют в течение нескольких суток. Желательно, лучевую терапию применяют в течение курса продолжительностью, по меньшей мере, приблизительно 3 суток, например, по меньшей мере, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 25, 28, 32, 35, 38, 42, 46, 52 или 56 суток (приблизительно 1-8 недель). Соответственно, суточная доза излучения будет составлять примерно 1-5 Гр (например, приблизительно 1 Гр, 1,5 Гр, 1,8 Гр, 2 Гр, 2,5 Гр, 2,8 Гр, 3 Гр, 3,2 Гр, 3,5 Гр, 3,8 Гр, 4 Гр, 4,2 Гр или 4,5 Гр), или 1-2 Гр (например, 1,5-2 Гр). Суточная доза излучения должна быть достаточной для индукции разрушения клеток-мишеней. Если облучение продолжают в течение некоторого периода времени, то согласно одному варианту осуществления его проводят не каждый день, позволяя тем самым животному отдохнуть, а эффектам терапии реализоваться. Например, в течение каждой недели лечения облучение желательно проводят в течение 5 последовательных суток и не проводят в течение 2 суток, давая тем самым 2 суток отдыха. Однако в зависимости от восприимчивости животного и любых потенциальных побочных эффектов облучение можно проводить в режиме 1 сутки/неделя, 2 суток/неделя, 3 суток/неделя, 4 суток/неделя, 5 суток/неделя, 6 суток/неделя или все 7 суток/неделя. Лучевую терапию можно начинать в любое время в течение периода терапии. Согласно одному варианту осуществления облучение начинают в первую или во вторую неделю и проводят в течение оставшегося периода терапии. Например, облучение проводят на 1-6 недели или на 2-6 недели периода терапии, включающего 6 недель лечения, например, солидной опухоли. В качестве альтернативы, облучение назначают на 1-5 недели или на 2-5 недели периода терапии, включающего 5 недель. Однако указанные примерные схемы получения лучевой терапии не предназначены для ограничения способов, предусмотренных настоящим документом.

Противомикробные терапевтические средства также могут быть использованы в качестве терапевтических средств в сочетании с соединениями, предусмотренными настоящим документом. Может применяться любое средство, которое способно уничтожать, ингибировать или иным образом ослаблять функцию микроорганизмов, а также любое средство, предположительно обладающее такими видами активности. Противомикробные средства включают без ограничения естественные и синтетические антибиотики, антитела, ингибирующие белки (например, дефензины), антисмысловые нуклеиновые кислоты, средства, разрушающие мембрану, и т.п., применяемые по отдельности или в сочетании. Фактически, может применяться любой тип антибиотика, включая без ограничения антибактериальные средства, противовирусные средства, противогрибковые средства и т.п.

Согласно некоторым вариантам осуществления способов, предусмотренных настоящим документом, одно или несколько соединений, предусмотренных настоящим документом, и одно или несколько терапевтических средств или противораковых средств вводят животному при одном или нескольких из последующих условий: с различной периодичностью, с различной продолжительностью, в различных концентрациях, с помощью различных путей введения и т.д. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение вводят до терапевтического или противоракового средства, например, за 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12 или 18 часов, за 1, 2, 3, 4, 5 или 6 суток или за 1, 2, 3 или 4 недели до введения терапевтического или противоракового средства. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение вводят после терапевтического или противоракового средства, например, через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12 или 18 часов, через 1, 2, 3, 4, 5 или 6 суток или через 1, 2, 3 или 4 недели после введения противоракового средства. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение и терапевтическое или противораковое средство вводят одновременно, но по различной схеме, например, соединение вводят ежесуточно, тогда как терапевтическое или противораковое средство вводят один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели или один раз каждые четыре недели. Согласно другим вариантам осуществления соединение вводят один раз в неделю, тогда как терапевтическое или противораковое средство вводят ежесуточно, один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели или один раз каждые четыре недели.

Согласно некоторым вариантам осуществления композиции, предусмотренные настоящим документом, содержат одно или несколько соединений, предусмотренных настоящим документом, в количестве, которое является эффективным для достижения его намеченной цели. Хотя индивидуальные потребности варьируют, определение величин оптимального диапазона эффективных количеств для каждого компонента находится в рамках компетенции специалистов в данной области техники. Обычно соединения или эквивалентное количество их фармацевтически приемлемой соли могут быть введены млекопитающим, например, людям, перорально в суточной дозе от 0,0025 до 50 мг/кг массы тела млекопитающего, подвергающегося лечению от нарушений, чувствительных к индукции апоптоза. Согласно одному варианту осуществления для лечения, облегчения или профилактики таких нарушений перорально вводят приблизительно от 0,01 приблизительно до 25 мг/кг. Для внутримышечной инъекции доза обычно составляет приблизительно половину от пероральной дозы. Например, подходящая внутримышечная доза будет составлять приблизительно от 0,0025 приблизительно до 25 мг/кг, и наиболее предпочтительно приблизительно от 0,01 приблизительно до 5 мг/кг.

Стандартная пероральная доза может содержать приблизительно от 0,01 приблизительно до 1000 мг, например, приблизительно от 0,1 приблизительно до 100 мг, соединения. Стандартная доза может быть введена один или несколько раз в сутки в виде одной или нескольких таблеток или капсул, каждая из которых содержит приблизительно от 0,1 приблизительно до 10 мг, предпочтительно приблизительно от 0,25 до 50 мг, соединения или его сольватов.

В лекарственной форме для местного применения соединение может содержаться в концентрации приблизительно от 0,01 до 100 мг на грамм носителя. Согласно одному варианту осуществления соединение содержится в концентрации приблизительно 0,07-1,0 мг/мл, например, приблизительно 0,1-0,5 мг/мл, а согласно одному варианту осуществления в концентрации приблизительно 0,4 мг/мл.

В дополнение к введению соединения непосредственно в виде химического вещества, соединения, предусмотренные настоящим документом, могут быть введены как часть фармацевтического препарата. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический препарат может включать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей и вспомогательных веществ. Согласно некоторым вариантам осуществления один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей и вспомогательных веществ облегчают переработку соединения в препараты, которые могут применяться в фармацевтике. Указанные препараты, в частности препараты, которые могут быть введены перорально или местно, и препараты, которые могут быть использованы для одного типа введения, такие как таблетки, драже, пастилки и капсулы с замедленным высвобождением, полоскания для рта и промывания для рта, гели, жидкие суспензии, ополаскиватели для волос, гели для волос, шампуни, а также препараты, которые могут быть введены ректально, такие как суппозитории, в также подходящие растворы для введения путем внутривенной инфузии, инъекции, местно или перорально, содержат приблизительно от 0,01 до 99 процентов, а согласно одному варианту осуществления приблизительно от 0,25 до 75 процентов активного(ых) соединения(й), вместе с одним или несколькими носителями, наполнителями и/или вспомогательными веществами.

Фармацевтические композиции, предусмотренные настоящим документом, могут быть введены любому пациенту, который может испытывать благоприятные эффекты соединений, предусмотренных настоящим документом. Большинство таких пациентов составляют млекопитающие, например люди, хотя способы и композиции, предусмотренные настоящим документом, не предназначены для ограничения таким образом. Другие пациенты включают ветеринарных животных (коров, овец, свиней, лошадей, собак, кошек и т.п.).

Соединения и их фармацевтические композиции могут быть введены любыми способами, которые достигают их намеченную цель. Например, введение может быть осуществлено парентеральным, подкожным, внутривенным, внутримышечным, интраперитонеальным, трансдермальным, буккальным, интратекальным, интракраниальным, интраназальным или местным путем. В качестве альтернативы или одновременно введение может быть осуществлено пероральным путем. Вводимая дозировка будет зависеть от возраста, состояния здоровья и веса реципиента, вида одновременно применяющегося лечения, при его наличии, частоты лечения и природы желаемого эффекта.

Фармацевтические препараты, предусмотренные настоящим документом, приготавливают посредством общепринятых процессов смешивания, гранулирования, изготовления драже, растворения или лиофилизации. Таким образом, фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем объединения активных соединений с твердыми наполнителями, необязательного измельчения полученной в результате смеси и переработки смеси гранул, после добавления подходящих вспомогательных веществ, если это желательно или необходимо, с получением ядер таблеток или драже.

Подходящими наполнителями являются, в частности, начинки, такие как сахариды, например, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальцийфосфат или гидрофосфат кальция, а также связующие вещества, такие как крахмальная паста с использованием, например, кукурузного крахмала, пшеничного крахмала, рисового крахмала, картофельного крахмала, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия и/или поливинилпирролидона. При желании, могут быть добавлены разрыхлители, такие как упомянутые выше крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Вспомогательными веществами могут являться подходящие вещества, регулирующие сыпучесть, и смазки. Подходящие вспомогательные вещества включают, например, кремнезем, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль. Ядра драже снабжают подходящими покрытиями, которые, при желании, являются устойчивыми к действию желудочных соков. С этой целью могут быть использованы концентрированные растворы сахаридов, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, глазирующие растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. С целью приготовления покрытий, устойчивых к действию желудочных соков, используют растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В покрытия таблеток или драже могут быть добавлены красители или пигменты, например, для идентификации или для охарактеризации сочетаний доз активного соединения.

Другие фармацевтические препараты, которые могут быть использованы перорально, включают твердые капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие запаянные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Указанные твердые заполненные капсулы могут содержать активные соединения в форме гранул, которые могут быть смешаны с начинками, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазками, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах согласно одному варианту осуществления активные соединения растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла или жидкий парафин. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.

Возможные фармацевтические препараты, которые могут быть использованы ректально, включают, например, суппозитории, которые состоят из сочетания одного или нескольких из активных соединений с основой суппозитория. Подходящими основами суппозитория являются, например, натуральные или синтетические триглицериды или парафиновые углеводороды. Кроме того, также возможно применение желатиновых ректальных капсул, которые состоят из сочетания активных соединений с основой. Возможные вещества основы включают, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.

Подходящие препараты для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например, водорастворимых солей и щелочных растворов. Кроме того, могут быть введены суспензии активных соединений в виде соответствующих инъецируемых масляных суспензий. Подходящие липофильные растворители или основы включают жирные масла, например, кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, например, этилолеат, или триглицериды или полиэтиленгликоль-400. Инъецируемые водные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, включающие, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбит и/или декстран. Необязательно, суспензия может также содержать стабилизаторы.

Композиции для местного применения, предусмотренные настоящим документом, приготавливают согласно одному варианту осуществления в виде масел, кремов, лосьонов, мазей и т.п. путем выбора подходящих носителей. Подходящие носители включают растительные или минеральные масла, белый вазелин (белый мягкий парафин), жиры или масла с разветвленной цепью, животные жиры и высокомолекулярный спирт (выше, чем С₁₂). Носители могут представлять собой носитель, в которых растворим активный ингредиент. При желании, также могут быть включены эмульгаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также средства, придающие цвет или аромат. Кроме того, в указанных препаратах для местного применения могут быть использованы усилители чрескожной проницаемости. Примеры таких усилителей могут быть найдены в патентах США №№ 3989816 и 4444762.

Мази могут быть приготовлены путем смешивания раствора активного ингредиента в растительном масле, таком как миндальное масло, с теплым мягким парафином и охлаждения указанной смеси. Типичным примером такой мази является мазь, которая содержит приблизительно 30% миндального масла и приблизительно 70% белого мягкого парафина по весу. Лосьоны могут быть подходящим образом приготовлены путем растворения активного ингредиента в подходящем высокомолекулярном спирте, таком как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.

Последующие примеры являются иллюстративными, но не ограничивающими, соединения, композиции и способы, предусмотренные настоящим документом. Другие подходящие модификации и адаптации целого ряда условий и параметров, с которыми обычно сталкиваются в клинической терапии и которые очевидны специалистам в данной области техники, подпадают под объем и сущность способов, соединений и композиций, предусмотренных настоящим документом.

Ингибиторы MDM2

В патентах США №№ 7759383 B2 и 7737174 B2 раскрыты ингибиторы MDM2, включая MI-219 (AT-219), MI-319 и MI-147 (чертеж 1).

Чертеж 1

Для дальнейшей оценки MI-219, MI-147 и MI-319 в качестве потенциальных противораковых лекарств для клинического исследования были проведены серии экспериментов для оценки их метаболических и фармакокинетических свойств.

Инкубация MI-219, MI-147 и MI-319 с микросомами человека, крысы и собаки in vitro показала, что концентрация каждого из трех указанных соединений довольно быстро снижалась (таблица 2). Представленные данные приводят к предположению, что MI-219, MI-147 и MI-319 довольно быстро метаболизируются in vitro микросомами крысы, собаки и человека.

Фармакокинетические (ФК) исследования MI-219 на самцах крыс линии Male Sprague Dawley показали, что MI-219 был перорально биодоступным (таблицы 3-4). Например, после перорального введения MI-219 в дозе 25 мг/кг величины среднего значения ± стандартного отклонения (SD) для Cmax (максимальная концентрация в плазме) и Tmax для MI-219 составляли 3751,78±1067,86 мкг/л и 0,58±0,38 ч, соответственно; величины среднего значения ± SD для AUC(0→∞) (площади под кривой) и периода полужизни (T½) для MI-219 составляли 7689,94±325,86 ч×г/л и 1,43±0,09 ч, соответственно. Концентрация MI-219 в плазме крови довольно быстро снижалась с 2957 нг/мл в момент времени 1 ч до 224 нг/мл в момент времени 4 ч и далее до 103 нг/мл в момент времени 6 ч. Рассчитанная пероральная биодоступность для MI-219 у крыс с использованием пероральной дозировки 25 мг/кг и внутривенной (в/в) дозировки 5 мг/кг составляла для справки 65,45±2,77%.

ФК исследования MI-219 на мышах линии ICR показали, что у мышей MI-219 был перорально биодоступным (таблицы 5-7). При пероральной дозировке 50 мг/кг MI-219 достигал максимального значения концентрации (Cmax), равного 8469 нг/мл, в момент времени 2 ч, а значение AUC составляло 8469±2381 ч×мкг/л. Концентрации MI-219 в моменты времени 3 ч, 5 ч и 9 ч составляли 3077±2296, 378±128 и 121±133 нг/мл, соответственно. Рассчитанная пероральная биодоступность (F) для MI-219 у мышей составляет 54,9±19,0 %.

ФК исследования MI-219 на собаках породы Бигль показали, что у собак MI-219 был перорально биодоступным (таблицы 8-11). При пероральной дозировке 10 мг/кг MI-219 достигал максимального значения концентрации (Cmax), равного 2893±726 нг/мл, в момент времени 1 ч, а значение AUC составляло 7947±2396 ч×мкг/л. Концентрации MI-219 в моменты времени 2, 3, 4, 6 и 8 ч составляли 1500±599, 759±314, 483±152, 327±147 и 178±92 нг/мл, соответственно. Рассчитанная пероральная биодоступность (F) для MI-219 у собак составляет 22,8%.

ФК исследования MI-219 на макаках-крабоедах показали, что у обезьян MI-219 был перорально биодоступным (Таблицы 12-13). При пероральной дозировке 50 мг/кг MI-219 достигал максимального значения концентрации (Cmax), равного 1257±837, в момент времени 3,3 ч по данным аппроксимации кривой, а значение AUC составляло 8199±5717 ч×мкг/л. Концентрации MI-219 в моменты времени 4, 6, 8 и 24 ч составляли 1121,42±951,73, 796,07±703,14, 341,82±273,89 и 17,60±7,21, соответственно. Рассчитанная пероральная биодоступность (F) для MI-219 у обезьян составляет 13,89%.

Более того, пероральное введение MI-219 мышам с ксенотрансплантатами опухолей человека SJSA-1 и LnCAP эффективно ингибировало рост опухоли при дозировке 200-300 мг/кг один раз в сутки или два раза в сутки в течение 2 недель (Shangary et al. 2008, PNAS). Клетки SJSA-1 получают из первичной опухоли или от пациента с диагностированной мультипотентной примитивной саркомой бедренной кости. Клетки SJSA-1 содержат амплифицированный ген MDM2. Клетки LnCAP представляют собой клетки чувствительной к андрогенам аденокарциномы предстательной железы человека, полученные из метастазирующей опухоли пациента с диагностированным раком предстательной железы. Представленные данные показывают, что MI-219 является перорально активным ингибитором MDM2.

Указанные исследования метаболизма и ФК исследования также выявили, что MI-219 довольно быстро метаболизируется. Следовательно, дальнейшие химические модификации MI-219 для улучшения его метаболических и ФК параметров могут иметь на выходе новые ингибиторы MDM2 в качестве лучших потенциальных лекарств для лечения у человека рака и других состояний посредством направленного воздействия на MDM2 человека и активации p53.

Настоящим документом предусмотрены новые соединения, которые ингибируют взаимодействие p53-MDM2. Соединения, предусмотренные настоящим документом, обладают, среди прочего, улучшенными метаболической устойчивостью и/или фармакокинетическими свойствами и пероральной биодоступностью.

Таблица 2
Исследования устойчивости MI-147, MI-219 и MI-319 к действию микросом    

Таблица 3
Концентрация MI-219 в плазме крови у самцов крыс после внутривенного и перорального введения     BLQ: Ниже предела количественного определения;
SD: Стандартное отклонение;
NA: Не установлено  

Таблица 4
Избранные фармакокинетические параметры MI-219 у крыс после внутривенного и перорального введения     NA: Не установлено  

Таблица 5
Измеренные концентрации MI-219 в образцах плазмы крови после однократного п/о введения дозы 50 мг/кг мышам    

Таблица 6
Измеренные концентрации MI-219 в образцах плазмы крови после однократного в/в введения дозы 10 мг/кг мышам    

Таблица 7
ФК параметры MI-219 после п/о введения дозы 50 мг/кг мышам  
 

Таблица 8
Концентрация MI-219 в плазме крови после в/в введения дозы 2,0 мг/кг собакам породы Бигль (нг/мл)    

Таблица 9
Концентрация MI-219 в плазме крови после п/о введения дозы 10 мг/кг собакам породы Бигль (нг/мл)    

Таблица 10
Параметры фармакокинетики MI-219 после в/в введения дозы 2,0 мг/кг собакам породы Бигль    

Таблица 11
Фармакокинетические параметры MI-219 после п/о введения дозы 10 мг/кг собакам породы Бигль    

Таблица 12
Концентрация MI-219 в плазме крови у самцов макак-крабоедов после внутривенного и перорального введения  
  BLQ: Ниже предела количественного определения;
SD: Стандартное отклонение;
NA: Не установлено  

Таблица 13
Избранные фармакокинетические параметры MI-219 у самцов макак-крабоедов после внутривенного и перорального введения     NA: Не установлено  

Для определения метаболизма MI-219 in vitro при использовании микросом человека и крысы и in vivo при использовании крыс были проведены детальные исследования.

Идентификация метаболитов

Приготовление образца:

Метаболиты при инкубации с микросомами печени: MI-219 (или другие соединения) инкубировали с объединенными микросомами печени в фосфатном буфере при 37°C. Конечные концентрации соединения, HLM, β-NADPH, фосфатного буфера и MgCl₂ составляли 20-50 мкМ, 1 мг/мл, 1 мМ, 0,1 M и 3,3 мМ, соответственно, в 0,4 мл раствора. Процентное содержание MeOH в инкубационной смеси поддерживали ниже 0,2% (об./об.). Образцы инкубировали в течение 60 мин, и останавливали реакцию добавлением 1,2 мл ледяного ацетонитрила с осаждением белка. Приготавливали два контроля с использованием подвергнутых кипячению микросом (100°C в течение 5 мин) или с введением MI-219 после осаждения белка. Затем образцы центрифугировали при 14000 об/мин в течение 5 мин. Надосадочную жидкость анализировали по методу ЖХ/МС/МС.

Метаболиты в плазме крови крысы: MI-219 вводили путем в/в инъекции самцам крыс линии Sprague-Dawley (n = 6, диапазон массы тела 200-220 г) в дозе 5 мг/кг. MI-219 вводили путем в/в инъекции в дозе 5 мг/кг. Образцы крови отбирали под легкой анестезией эфиром из ретроорбитального сосудистого сплетения крыс в микроцентрифужные пробирки, содержащие гепарин в качестве антикоагулянта, через 0,166, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после инъекции. Плазму собирали путем центрифугирования крови при 13000 об/мин в течение 5 мин при 4°C и хранили замороженной при -80±10°C до момента проведения анализа.

Скрининг и охарактеризация метаболитов по методу ЖХ/МС/МС: MI-219 и другие соединения вводили в масс-спектрометр с получением их МС, МС² и МС³ спектров. Основываясь на сходствах и различиях между их масс-спектрами, были предложены возможные пути фрагментации протонированного MI-219 и нескольких соединений-прототипов. Три характеристических иона продуктов были отобраны с генерацией 240 ионных каналов для проведения MRM-скрининга с использованием программного продукта Metabolite ID (Applied Biosystems), включающего 40 основных процессов биотрансформации. Для поиска всех метаболитов также использовали еще два режима сканирования, режим полного сканирования EMS и режим сканирования ионов-прекурсоров. Компоненты, обнаруженные только в образце и отсутствующие во всех контрольных образцах, рассматривались в качестве возможных метаболитов. Для идентификации возможных метаболитов образец и контроли вводили в ЖХ/МС систему для EPI и МС³ сканирования с получением их МС² и МС³ спектров. Основываясь на МС², МС³ спектрах метаболитов и предложенных путях фрагментации MI-219 и других соединений, охарактеризовывали метаболиты.

На фигурах 13A-D представлены МС/МС спектры протонированных MI-219, MI-142, MI-63 и MI-708B. Основываясь на указанных МС/МС спектрах и МС³ спектрах ионов основных продуктов, таких как ионы с m/z 496, 419, 363, 320, 285, 188, были предложены пути фрагментации протонированного MI-219 (схема 5). Данные, подтверждающие предложенную фрагментацию, были получены путем отслеживания функциональных групп производных MI-219. Наличие и отсутствие сдвигов по массе ионов продуктов предоставляет структурную информацию об ионах продуктов.

Схема 5.

Предложенные пути фрагментации протонированного MI-219

На фигурах 14A-B представлены МС/МС спектры депротонированных MI-219 и MI-142. Ион продукта с m/z 306 обнаруживали в МС/МС спектрах обоих соединений. Ион продукта MI-219 с m/z 243 и ион продукта MI-142 с m/z 257 привел к предположению, что ионы продуктов MI-219 с m/z 306 и 243 образовывались путем расщепления пирролидинового кольца. Метаболиты MI-219 выявляли экспериментально путем сравнения ионов основных продуктов с ионами MI-219.

На фигуре 15B представлен МС/МС спектр M1. Присутствие ионов с m/z 419, 363, 320 и 285 привело к предположению, что место метаболического превращения находится не в остове молекулы. Обнаружение ионов продуктов с m/z 186 и 104, которые характеризуются сдвигом по массе в 2 Да по сравнению с ионами с m/z 188 и 106 для MI-219, привело к предположению, что дегидрирование происходит в боковой цепи. С целью подтверждения структуры M1 были синтезированы два кетоновых соединения путем окисления и той и другой гидроксильной группы MI-219. Было обнаружено, что два соединения способны к взаимному превращению. На фигурах 15A и 15C представлено, что синтезированное соединение имело то же самое значение времени удерживания при проведении ВЭЖХ и масс-спектрограмму, что привело к предположению, что M1 образуется при окислении одной гидроксильной группы MI-219.

На фигуре 16 представлены концентрации MI-219 и M1 в плазме крови у крыс. Скорости выведения для двух соединений аналогичны.

Помимо M1 на хроматограмме был обнаружен другой метаболит (M2) с молекулярной массой 567 Да и временем удерживания 4,76 мин. На фигуре 17 представлены МС/МС спектры протонированного M2 (A) и депротонированного M2 (B). Для M2 наблюдается сдвиг по массе в 16 Да по сравнению с MI-219, что привело к предположению, что биотрансформация предположительно представляла собой гидроксилирование. Отсутствие ионов с m/z 419 и 320 на фигуре 17A привело к предположению, что гидроксилирование происходит в остове молекулы. Наличие ионов с m/z 306 и 259 на фигуре 17B указывает на то, что гидроксилирование происходит по фрагменту MI-219 с m/z 243. Следовательно, делается вывод, что гидроксилирование происходит по радикалу 3,3-диметилбутан-1-амина. Уменьшение массы иона с m/z 568 на 116 Да до m/z 452 связывают с элиминацией гидроксилированного радикала 3,3-диметилбутан-1-амина. Такое уменьшение массы на 116 Да также обнаруживали в гидроксилированных метаболитах других аналогов MI-219, таких как MI-773, MI-519-63 и MI-519-64, которые обсуждаются далее. Гидроксилирование амина потенциально облегчает гомолиз N-C связи. Следовательно, гидроксильная группа «закрепляется» за амином пирролидинового кольца.

Помимо M1 и M2 были экспериментально охарактеризованы другие 6 метаболитов MI-219 при инкубации в микросомах печени человека. Их возможные структуры, значения времени удерживания при проведении хроматографии, характеристические ионы продуктов и площади пиков перечислены в таблице 14.

Таблица 14
Метаболиты MI-219 при инкубации в микросомах печени человека    

 

 

Таким образом, в исследованиях метаболизма было установлено, что первичное место метаболического превращения в MI-219 находится в его «хвосте». Кроме того, два других многообещающих ингибитора MDM2, MI-147 и MI-319, также содержат тот же диоловый «хвост», и их «хвост» также подвержен быстрому метаболизму. Соединения, предусмотренные настоящим документом, включают новые ингибиторы MDM2 с различными «хвостами», которые могут придавать улучшенную метаболическую устойчивость. Кроме того, для целей разработки лекарства крайне желательно получение новых ингибиторов MDM2, обладающих не только улучшенной метаболической устойчивостью, но и хорошей пероральной биодоступностью.

Прямые модификации диолового «хвоста» приводят к целым сериям новых соединений, например, MI-519-24, MI-519-28, MI-519-29, MI-519-31 и MI-758. Изучение связывания показало, что указанные новые аналоги связываются с MDM2 с хорошим сродством (таблица 19A). Кроме того, они также эффективно ингибируют рост клеток в линиях опухолевых клеток с p53 дикого типа и обладают избирательностью по сравнению с линиями опухолевых клеток с мутировавшим или делетированным p53, что согласуется с механизмом их действия.

В исследованиях устойчивости к действию микросом было показано, что MI-758, MI-519-24, MI-519-28 и MI-519-29 обладают улучшенной по сравнению MI-219 устойчивостью в микросомах печени крысы. MI-758 и MI-519-28 обладают улучшенной по сравнению MI-219 устойчивостью в микросомах печени человека. Представленные данные показывают, что устойчивость к действию микросом для одних и тех же соединений может сильно различаться при использовании микросом крысы и человека (таблица 15).

Таблица 15
Исследования устойчивости ингибиторов MDM2 к действию микросом. Устойчивость указанных соединений к действию микросом оценивали вместе с использованием одинаковой партии микросом печени крысы или человека    

Аналоги, содержащие различные «хвостовые» группы (чертеж 2), также в дальнейшем использовали для изучения того, «хвосты» какого типа были бы более устойчивы в микросомах печени крысы или человека. Данные по устойчивости к действию микросом для указанных аналогов просуммированы в таблице 16. Данные по устойчивости к действию микросом показывают, что MI-122 и MI-126 обладают улучшенной по сравнению с MI-219 устойчивостью к действию микросом крысы.

Чертеж 2

Таблица 16
Устойчивость ингибиторов MDM2 к действию микросом печени крысы    

Основываясь на улучшенной устойчивости к действию микросом, были разработаны и синтезированы целые серии новых аналогов (чертеж 3). В тесте на устойчивость к действию микросом было показано, что MI-519-40, MI-519-43 и MI-763 обладают улучшенной по сравнению с MI-219 устойчивостью к действию микросом, тогда как некоторые другие обладали сравнимой или худшей по сравнению с MI-219 устойчивостью к действию микросом (таблица 17).

Чертеж 3

Таблица 17
Устойчивость ранее синтезированных ингибиторов MDM2 к действию микросом в микросомах крысы    

Поскольку крайне желательно получение перорально биодоступных соединений, для некоторых ингибиторов MDM2 была произведена оценка их фармакокинетических свойств на крысах. Данные просуммированы в таблице 18. К сожалению, MI-122, MI-126, MI-519-24, MI-519-28 и MI-519-29, которые обладали улучшенной по сравнению с MI-219 устойчивостью к действию микросом, обладали значительно худшими по сравнению с AT-219 фармакокинетическими параметрами при пероральном введении крысам. Единственным исключением является MI-758, которое обладает хорошими пероральной биодоступностью и фармакокинетическими параметрами. Представленные данные показывают, что трудно разработать ингибиторы MDM2 с улучшенной устойчивостью к действию микросом и хорошими фармакокинетическими параметрами при пероральном введении дозы. Интересно, что MI-225, которое обладает худшей по сравнению с MI-219 устойчивостью к действию микросом, обладает хорошей пероральной биодоступностью.

Таблица 18
Параметры фармакокинетики ингибиторов MDM2 у самцов крыс при пероральном дозированном введении  
 

Основываясь на представленных данных, было сделано предположение, что для достижения хорошей пероральной биодоступности для ингибиторов MDM2 предпочтительным является нейтрально заряженный «хвост». Кроме того, MI-225 обладает хорошей пероральной биодоступностью, хотя он обладает худшей по сравнению с MI-219 устойчивостью к действию микросом. Поэтому, был получен целый ряд соединений, содержащих 4-, 5- и 6-членное кольцо с гидроксильной группой, присоединенной к нему через «хвост».

Биологическое тестирование показало, что конфигурация гидроксильной группы играет важную роль для активности в отношении клеток, которая ранее не предполагалась. Например, MI-519-60 является более мощным, чем его эпимер MI-519-63, и MI-519-64 является более мощным, чем его эпимер MI-519-65, при ингибировании роста клеток во множестве линий раковых клеток с p53 дикого типа (таблица 19A).

Исследования устойчивости к действию микросом показали, что тогда как MI-519-51 обладает худшей по сравнению с MI-219 устойчивостью к действию микросом печени и человека и крысы, MI-773 более устойчив по сравнению с MI-219 к действию микросом печени человека, и MI-519-63 обладает сравнимой с MI-219 устойчивостью к действию микросом (таблицы 21-24).

Фармакокинетические исследования проводились на MI-519-51 и MI-773, и полученные данные просуммированы в таблицах 25-26. ФК данные показывают, что тогда как MI-519-51 обладает в целом худшими по сравнению с MI-219 ФК параметрами и при внутривенном и при пероральном пути введения дозы, MI-773 обладает улучшенными по сравнению с MI-219 ФК параметрами и при внутривенном и при пероральном пути введения дозы. Например, при одинаковой дозе значения AUC при обоих путях введения для MI-773 в 2 раза выше, чем таковые для MI-219. Представленные данные показывают, что MI-773 обладает хорошим фармакокинетическим профилем и при внутривенном и при пероральном пути введения дозы крысам и хорошей пероральной биодоступностью. Кроме того, основное различие между фармакокинетических параметрами MI-519-51 и MI-773 не может быть предсказано на основании их химических структур.

Для облегчения разработки новых ингибиторов MDM2 с целью дальнейшего улучшения их совокупных ФК профилей были проведены исследования метаболизма MI-773 и MI-519-63.

Были охарактеризованы основные метаболиты MI-773 при инкубации с микросомами печени человека. На фигурах 18A-D представлены МС/МС спектры протонированного MI-773 и трех метаболитов MI-773 (M1, M2 и M3). Как представлено на МС/МС спектре M1 и M2, наличие ионов с m/z 419 и 320 привело к предположению, что дегидрирования и гидроксилирование происходит не в остове молекулы. Наличие ионов с m/z 114 со сдвигом по массе на 2 Да по сравнению с m/z 116 протонированного MI-773, указывает на то, что места метаболического преобразования расположены в боковой циклогексановой цепи. Химические структуры MI-773 и M1 представлены на чертеже 4.

Чертеж 4. Предложенная химическая структура M1

Были исследованы пути биотрансформации MI-519-63 при инкубации с микросомами печени человека. Обнаружение ионов с m/z 419, 363, 320 и 285 на МС/МС спектре (фигуры 19A-C) и для протонированного MI-519-63 и для M1 указывает на то, что дегидрирование происходит в боковой циклобутановой цепи, что было в дальнейшем подтверждено путем обнаружения иона продукта M1 с m/z 112, характеризующегося сдвигом по массе на 2 Да по сравнению с ионом продукта MI-519-63 с m/z 114. На МС/МС спектре M2 отражена спектрограмма, очень похожая на таковые для MI-773-M3 и MI-219-M2. Гидроксилирование предположительно происходит по амину пирролидинового кольца. Предложенные биотрансформации MI-519-63 представлены на чертеже 5.

Чертеж 5.

Пути биотрансформации MI-519-63 при инкубации с микросомами печени человека

Соединения, предусмотренные настоящим документом, включают спирооксиндольные ингибиторы MDM2, которые были разработаны, основываясь на исследованиях метаболизма MI-773 и MI-519-63.

Исследования связывания и клеточные тесты показали, что тогда как MI-519-64 и MI-519-65 связываются с белком MDM2 человека с высокими показателями сродства и эффективно ингибируют рост раковых клеток в линиях раковых клеток с p53 дикого типа, MI-519-64 является в несколько раз более мощным по сравнению с MI-519-65.

Исследования устойчивости к действию микросом показали, что MI-519-64 обладает улучшенной по сравнению с MI-519-63 устойчивости к действию микросом (таблицы 22-24).

Поскольку гидроксильная группа в MI-773 и MI-519-63 может метаболизироваться с получением кетона, была исследована замена указанного гидроксила на сульфониламидную группу как средство получения ингибиторов MDM2 с улучшенной устойчивостью к действию микросом и/или хорошей биодоступностью (см. MI-771 и MI-772).

Исследования связывания и клеточные тесты показали, что тогда как и MI-771 и MI-772 связываются с белком MDM2 человека с высокими показателями сродства и эффективно ингибируют рост раковых клеток в линиях раковых клеток с p53 дикого типа, MI-772 является в несколько раз более мощным по сравнению с MI-771.

Исследования устойчивости к действию микросом показали, что MI-772 является очень устойчивым, гораздо более устойчивым по сравнению с MI-773, а также с MI-219 (таблицы 21 и 23). К удивлению, MI-771 обладает очень слабой устойчивостью к действию микросом (таблицы 21 и 23). Данные по устойчивости MI-772 и его эпимера MI-771 к действию микросом показывают, что конфигурация -NHSO₂Me группы вносит существенный вклад в устойчивость этих соединений к действию микросом, который не предполагался.

Фармакокинетические исследования на крысах показали, что MI-772 обладает длительным временем полужизни и при внутривенном и при пероральном пути введения дозы крысам (таблицы 25 и 26) и обладает умеренной пероральной биодоступностью. Для сравнения, MI-771 обладает очень плохим фармакокинетическим профилем и при внутривенном и при пероральном пути введения дозы. Таким образом, конфигурация -NHSO₂Me группы в MI-771 и MI-772 вносит существенный вклад в их фармакокинетические профили.

Пример 1

Аналитические данные по соединениям

MI-219-M1(b) - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,32-7,21 (м, 3H), 7,08 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,25 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,50-4,47 (м, 1H), 4,11 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,05-3,97 (м, 2H), 3,67-3,38 (м, 2H), 2,61-2,56 (м,2H), 1,92 (дд, J=15,5, 8,2 Гц, 1H), 1,20 (дд, J=15,5, 2,0 Гц, 1H), 0,92 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 550 [M+H]⁺.

MI-519-24 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,70 (м, 1H), 7,31-7,02 (м, 4H), 6,88-6,83 (м, 1H), 5,28 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,48-4,45 (м, 1H), 4,18-4,13 (м, 1H), 3,75-3,72 (м, 2H), 3,36-3,31 (м, 1H), 3,05-3,03 (м, 1H), 2,83-2,76 (м, 1H), 1,92 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 1H), 1,65-1,53 (2H), 1,36 (с, 9H), 1,17 (д, J=15,4 Гц, 1H), 0,92 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 607 [M+H]⁺.

MI-519-27 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,68 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,32-7,20 (м, 3H), 7,08 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,20 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,38 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,24-4,20 (м, 2H), 4,08 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,19-2,12 (м, 1H), 1,90-1,70 (м, 3H), 1,53-1,48 (м, 2H), 1,39-1,31 (м, 1H), 1,20-1,16 (м, 1H), 0,91 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 548 [M+H]⁺.

MI-519-2 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD30D) δ 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,33-7,21 (м, 3H), 7,09 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,27 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,56 (с, 1H), 4,46-4,44 (м, 1H), 4,15 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,75-3,65 (4H), 3,42-3,28 (м, 2H), 3,15 (м, 3H), 2,30-2,05 (м, 2H), 1,90 (дд, J=15,4, 8,5 Гц, 1H).

MI-519-30 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,55 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,23-7,14 (м, 2H), 7,08 (с, 1H), 7,02-6,99 (м, 1H), 6,85 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,87 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,27-4,24 (м, 1H), 4,11-4,06 (м, 1H), 3,50-3,47 (м, 1H), 3,40-3,32 (м, 2H), 3,19-3,16 (м, 1H), 1,58-1,48 (м, 3H), 1,12-1,04 (м, 4H), 0,92 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 566 [M+H]⁺.

MI-519-35 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,68 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31-7,20 (м, 3H), 7,10-7,08 (м, 1H), 6,86 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,26 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,10-5,03 (м, 1H), 4,50 (м, 1H), 4,40-4,37 (м, 1H), 4,16 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,63-3,51 (м, 4H), 3,44-3,32 (м, 3H), 2,21-2,18 (м, 1H), 2,01-1,95 (м, 1H), 1,89 (дд, J=15,4, 8,6 Гц, 1H), 1,18-1,03 (м, 1H), 0,92 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 577 [M+H]⁺.

MI-519-36 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,53 (м, 1H), 7,27-7,17 (м, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,00-6,98 (м, 1H), 6,86 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,98 (д, J=12,4 Гц, 1H), 4,45-4,41 (м, 1H), 4,10 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,85-3,81 (м, 1H), 3,28-3,22 (м, 1H), 3,04-2,96 (м, 1H), 2,33-2,29 (м, 1H), 1,74 (дд, J=15,2, 7,3 Гц, 1H), 1,64-1,51 (м, 2H), 1,30-1,21 (м, 3H), 0,90 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 578 [M+H]⁺.

MI-519-37 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,33-7,22 (м, 3H), 7,08 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,26 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,49-4,46 (м, 1H), 4,10 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,85-3,78 (м, 2H), 3,33-3,22 (м, 1H), 3,00-2,93 (м, 1H), 2,31-2,28 (м, 1H), 1,92 (дд, J=15,5, 8,2 Гц, 1H), 1,60-1,52 (м, 2H), 1,28-1,18 (м, 3H), 0,92 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 578 [M+H]⁺.

MI-519-41 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,68 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,33-7,24 (м, 3H), 7,10 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,28 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,11 (д, J=11,2 Гц, 1H), 1,90 (дд, J=15,5, 8,3 Гц, 1H), 1,20 (дд, J=15,5, 2,0 Гц, 1H), 0,92 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 464 [M+H]⁺.

MI-519-43 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,57-7,54 (м, 2H), 7,46-7,40 (м, 1H), 7,22-7,14 (м, 2H), 6,81 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,34 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,66 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,55-4,52 (м, 1H), 3,60 (м, 2H), 3,32-3,26 (м, 2H), 3,03-2,93 (м, 4H), 2,11-1,81 (м, 7H), 1,15 (дд, J=15,4, 1,7 Гц, 1H), 0,90 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 575 [M+H]⁺.

MI-519-44 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,63-7,57 (м, 2H), 7,46-7,41 (м, 1H), 7,23-7,14 (м, 2H), 6,81 (м, 1H), 5,30 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,64 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,50 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,43-3,19 (м, 4H), 2,94-2,75 (м, 4H), 1,95-1,71 (м, 8H), 1,53-1,43 (м, 1H), 1,14 (д, J=15,2 Гц, 1H), 0,92 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 589 [M+H]⁺.

MI-519-49 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,60-7,55 (м, 2H), 7,44-7,39 (м, 1H), 7,20-7,15 (м, 2H), 6,80 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,33 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,64 (д, J=1 1,4 Гц, 1H), 4,48 (д, J=7,1 Гц, 1H), 3,72-3,64 (м, 1H), 3,55-3,52 (м, 5H), 3,38-3,30 (м, 6H), 2,95 (с, 3H), 1,93 (дд, J=15,3, 8,6 Гц, 1H), 1,13 (д, J=15,3 Гц, 1H), 0,90 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 654 [M+H]⁺.

MI-519-50 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,58-7,55 (м, 2H), 7,45-7,39 (м, 1H), 7,22-7,14 (м, 2H), 6,80 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,29 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,60 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,50 (дд, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 1,88 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 1H), 1,15 (дд, J=15,4, 1,9 Гц, 1H), 0,90 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 464 [M+H]⁺.

MI-519-51 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,54 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,36-7,31 (м, 1H), 7,15-7,12 (м, 1H), 7,02-6,91 (м, 2H), 6,81-6,80 (м, 1H), 4,98 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,47 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,41-4,37 (м, 1H), 4,22-4,19 (м, 2H), 2,18-2,08 (м, 1H), 1,85-1,49 (м, 5H), 1,37-1,33 (м, 1H), 1,14 (дд, J=15,2, 3,6 Гц, 1H), 0,91 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 548 [M+H]⁺.

MI-519-51-эпи - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,63-7,56 (м, 2H), 7,45-7,40 (м, 1H), 7,21-7,14 (м, 2H), 6,82 (м, 1H), 5,19 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,59 (д, J=1 1,3 Гц, 1H), 4,54-4,51 (м, 1H), 4,35-4,32 (м, 1H), 4,24-4,21 (м, 1H), 2,02-1,85 (м, 3H), 1,73-1,63 (м, 2H), 1,51 (м, 1H), 1,19-1,14 (м, 1H), 1,09-1,04 (м, 1H), 0,90 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 548 [M+H]⁺.

MI-519-60 - TFA-соль

(эпимер MI-519-63)

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,61-7,56 (м, 1H), 7,41-7,36 (м, 1H), 7,23-7,18 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 6,80-6,76 (м, 1H), 6,66-6,60 (м, 1H), 4,82-4,77 (м, 1H), 4,43-4,15 (м, 2H), 4,05-3,80 (м, 2H), 3,75-3,51 (м, 3H), 2,35-2,09 (м, 1H), 1,88 (дд, J=15,0, 8,0 Гц, 1H), 1,24-1,18 (м, 1H), 0,82 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 534 [M+H]⁺.

MI-519-56 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,63-7,57 (м, 2H), 7,44-7,39 (м, 1H), 7,21-7,15 (м, 2H), 6,81 (м, 1H), 5,26 (д, J=10,9 Гц, 1H), 4,75-4,73 (м, 1H), 4,64 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,52-4,50 (м, 1H), 3,98-3,94 (м, 1H), 3,75-3,60 (м, 1H), 3,55-3,52 (м, 1H), 3,46-3,42 (м, 1H), 3,31-3,13 (м, 1H), 2,31-2,20 (м, 1H), 1,95-1,87 (м, 3H), 1,80-1,50 (м, 1H), 1,18-1,13 (м, 1H), 0,90 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 593 [M+H]⁺.

MI-519-62 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,57-7,53 (м, 1H), 7,41-7,38 (м, 1H), 7,22-7,17 (м, 1H), 6,87-6,82 (м, 3H), 5,02 (д, J=10,1 Гц, 1H), 4,44 (д, J=10,1 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=7,4, 2,8 Гц, 1H), 3,41-3,36 (м, 1H), 3,12-3,07 (м, 1H), 1,97 (дд, J=15,2, 7,5 Гц, 1H), 1,32 (дд, J=15,2, 2,9 Гц, 1H), 1,07 (с, 3H), 0,98 (с, 3H), 0,90 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 536 [M+H]⁺.

MI-519-63 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,55-7,51 (м, 1H), 7,43-7,38 (м, 1H), 7,24-7,18 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 6,81 (м, 1H), 6,79-6,73 (м, 1H), 4,93 (д, J=9,7 Гц, 1H), 4,40 (д, J=9,7 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=7,7, 2,7 Гц, 1H), 3,98-3,93 (м, 1H), 3,87-3,32 (м, 1H), 2,72-2,56 (м, 2H), 2,03-1,87 (м, 2H), 1,77-1,71 (м, 1H), 1,25 (дд, J=15,4, 2,6 Гц, 1H), 0,89 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 534 [M+H]⁺.

MI-519-68 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,58-7,55 (м, 1H), 7,38-7,35 (м, 1H), 7,21-7,16 (м, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,82-6,78 (м, 2H), 5,08 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,45 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,17-4,07 (м, 2H), 3,78 (с, 2H), 2,68-2,58 (м, 2H), 2,44-2,40 (м, 1H), 2,30-2,27 (м, 1H), 1,98 (дд, J=15,4, 7,7 Гц, 1H), 1,58 (с, 1H), 1,26 (дд, J=15,4, 2,5 Гц, 1H), 0,82 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 464 [M+H]⁺.

MI-519-69 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,62-7,57 (м, 1H), 7,41-7,35 (м, 1H), 7,22-7,17 (м, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,79 (м, 2H), 5,11 (д, J=10,1 Гц, 1H), 4,47 (д, J=10,1 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=7,6, 2,6 Гц, 1H), 4,07-4,02 (м, 1H), 3,82 (с, 2H), 2,87-2,74 (м, 2H), 2,22-2,18 (м, 1H), 2,07-1,96 (м, 2H), 1,27 (дд, J=15,3, 2,6 Гц, 1H), 0,82 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 591 [M+H]⁺.

MI-519-70 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,58-7,53 (м, 1H), 7,44-7,39 (м, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 6,90-6,89 (м, 1H), 6,80-6,77 (м, 1H), 6,60 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,00 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 2H), 4,08 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,43-3,32 (м, 2H), 3,17-3,06 (м, 2H), 1,96 (дд, J=15,2, 7,9 Гц, 1H), 1,18 (дд, J=15,2, 1,9 Гц, 1H), 0,83 (с, 9H); ИЭР-МС m/z 532 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,21 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,83 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,27 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,41 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,10 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,39-3,53 (м, 1H), 3,11-3,22 (м, 1H), 3,00 (с, 4H), 2,53 (с, 4H), 2,41 (дд, J=6,6, 12,0 Гц, 1H), 1,86 (дд, J=8,1, 15,3 Гц, 1H), 1,09-1,38 (м, 2H), 0,93 (с, 9H).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15-7,33 (м, 3H), 7,05 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,81 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,31 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,44 (дд, J=1,8, 8,4 Гц, 1H), 4,12 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,33-3,45 (м, 1H), 3,18 (дд, J=7,5, 14,7 Гц, 4H), 2,95-3,10 (м, 1H), 2,80 (с, 3H), 2,66 (дд, J=7,5, 13,8 Гц, 4H), 2,46 (дд, J=6,6, 12,6 Гц, 2H), 1,88 (дд, J=8,4, 15,3 Гц, 1H), 1,23-1,38 (м, 1H), 0,85 (с, 9H).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13-7,30 (м, 3H), 7,04 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,32 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,41 (дд, J=1,8, 8,4 Гц, 1H), 4,11 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,31-3,46 (м, 1H), 3,16 (дд, J=7,5, 14,7 Гц, 4H), 2,95-3,10 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,67 (дд, J=7,5, 14,1 Гц, 4H), 2,46 (дд, J=6,6, 12,6 Гц, 2H), 2,09-2,38 (м, 2H), 1,67-1,78 (м, 1H), 1,23-1,38 (м, 1H), 0,86 (с, 9H).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,18 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,88 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,31 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,67 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 3,52-3,80 (м, 2H), 3,00-3,48 (м, 6H), 1,95-2,30 (м, 4H), 1,93 (дд, J=8,4, 15,3 Гц, 1H), 1,13 (д, J=15,6 Гц, 1H), 0,92 (с, 9H).

1HЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,71 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,45 (т, J=6,9 Гц, 1H), 7,21 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,89 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,30 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,66 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,55-3,80 (м, 2H), 3,18-3,46 (м, 2H), 2,82-3,15 (м, 4H), 1,74-2,33 (м, 7H), 1,16 (д, J=15,6 Гц, 1H), 0,92 (с, 9H).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) 57,71 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,59 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,44 (т, J=6,9 Гц, 1H), 7,20 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,88 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,28 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,65 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,55-3,70 (м, 2H), 3,08-3,27 (м, 4H), 2,88-3,08 (м, 2H), 1,98-2,28 (м, 5H), 1,91 (дд, J=8,4, 15,3 Гц, 1H), 1,40-1,65 (м, 4H), 1,15 (д, J=15,3 Гц, 1H), 0,91 (с, 9H), 0,82 (д, J=9,9 Гц, 1H).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 8,33 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,45 (т, J=6,9 Гц, 1H), 7,34 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,15 (т, J=8,7 Гц, 1H), 6,83 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,79 (д, J=9,9 Гц, 1H), 4,32 (д, J=9,6 Гц, 1H), 3,99 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,55-3,70 (м, 1H), 3,05-3,20 (м, 1H), 2,89 (с, 3H), 1,78-2,06 (м, 4H), 1,67 (д, J=12,6 Гц, 1H), 1,15-1,45 (м, 6H), 0,86 (д, J=6,3 Гц, 1H), 0,78 (с, 9H).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 8,31 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,46 (т, J=6,9 Гц, 1H), 7,34 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,15 (т, J=8,7 Гц, 1H), 6,83 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,79 (д, J=9,9 Гц, 1H), 4,32 (д, J=9,6 Гц, 1H), 3,99 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,55-3,70 (м, 1H), 3,05-3,20 (м, 1H), 2,89 (с, 3H), 1,78-2,06 (м, 4H), 1,67 (д, J=12,6 Гц, 1H), 1,15-1,45 (м, 6H), 0,86 (д, J=6,3 Гц, 1H), 0,78 (с, 9H).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,48 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,35 (т, J=6,9 Гц, 1H), 7,16 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,83 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,33 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,02 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,70-3,88 (м, 1H), 3,62 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,53 (д, J=12,9 Гц, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,65-2,90 (м, 2H), 1,79-2,06 (м, 2H), 1,65-1,78 (м, 1H), 1,47-1,63 (м, 1H), 1,32-1,47 (м, 1H), 1,10-1,24 (м, 1H), 0,86 (д, J=6,0 Гц, 1H), 0,78 (с, 9H), 0,76 (д, J=11,7 Гц, 1H).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 8,53 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,55 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,39 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,82 (с, 2H), 5,04 (д, J=9,9 Гц, 1H), 4,46 (д, J=9,9 Гц, 1H), 4,20 (дд, J=2,7, 7,2 Гц, 1H), 3,73-4,05 (м, 2H), 3,07-3,22 (м, 2H), 2,86 (дд, J=13,8, 26,1 Гц, 2H), 2,03 (дд, J=7,2, 15,3 Гц, 1H), 1,78-1,96 (м, 2H), 1,56-1,68 (м, 1H), 1,16-1,53 (м, 3H), 1,10 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,90 (д, J=4,5 Гц, 1H), 0,82 (с, 9H), 0,80 (д, J=12,9 Гц, 1H).

C027 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4): 7,50-7,36 (м, 1H), 7,24-7,10 (м, 2H), 6,88-6,76 (м, 3H), 5,12 (д, J=10,17 Гц, 1H), 4,49 (д, J=10,17 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=6,83, 2,09 Гц, 1H), 3,98-3,83 (м, 1H), 2,49-2,36 (м, 1H), 2,36-2,22 (м, 1H), 2,10-1,96 (м, 2H), 1,94-1,82 (м, 1H), 1,35-1,28 (м, 1H), 1,29 (с, 3H), 0,80 (с, 9H); ¹³C ЯМР (75 МГц, MeOH-d4): 108,1, 166,0, 145,4, 136,9, 127,9, 126,1 (т, J_C-F=5,6 Гц), 125,4, 123,4-118,8 (д, J_C-F=17,3 Гц), 112,0, 67,4, 64,5, 63,7, 61,6, 49,5, 45,6, 45,5, 42,4, 38,5, 30,9, 29,5, 27,6; ИЭР-МС рассчитано для C₂₈H₃₃ ³⁵C1F₂N₃O₃ [M+H]⁺: 532,2179, обнаружено: 532,42.

C029 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄): 8,84 (д, J=6,80 Гц, 1H), 7,58 (т, J=6,80 Гц, 1H), 7,39 (т, J=7,11 Гц, 1H), 7,22 (т, J=7,80 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=9,81, 7,80 Гц, 1H), 6,78 (д, J=10,13, 6,63 Гц, 1H), 5,11 (д, J=10,37 Гц, 1H), 4,48 (д, J=10,37 Гц, 1H), 4,21 (д, J=10,37 Гц, 1H), 4,21 (дд, J=7,32, 2,66 Гц, 1H), 3,95-3,75 (м, 1H), 2,46-2,22 (м, 2H), 2,12-1,96 (м, 2H), 1,94-1,80 (м, 1H), 1,34-1,28 (м, 1), 1,29 (с, 3H), 0,81 (с, 9H); ¹³C ЯМР (75 МГц, MeOH-d4): 180,2, 169,2, 132,2, 128,7 (д, J_C-F=2,2 Гц), 126,5 (д, J_C-F=4,6 Гц), 124,7 (дд, J_C-F=33,5, 19,2 Гц), 122,6 (д, J_C-F=18,1 Гц), 101,5 (д, J_C-F=23,0 Гц), 67,4, 64,4, 63,5, 61,9, 49,8, 45,6, 45,5, 42,4, 38,6, 30,9, 29,5, 27,6; ИЭР-МС рассчитано для C₂₈H₃₂ ³⁵ClF₃N₃O₃ [M+H]⁺: 550,2084, обнаружено: 550,33.

C031 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4): 7,68-7,54 (м, 1H), 7,38-7,26 (м, 1H), 7,22-7,12 (м, 1H), 6,90-6,76 (м, 1H), 6,70-6,60 (м, 1H), 6,56-6,42 (м, 1H), 5,30-5,20 (м, 1H), 4,49 (д, J=10,03 Гц, 1H), 4,25 (дд, J=71,9, 2,39 Гц, 1H), 4,00-3,82 (м, 1H), 2,50-2,21 (м, 2H), 2,18-2,00 (м, 2H), 1,98-1,82 (м, 1H), 1,40-1,30 (м, 1H), 1,28 (с, 3H), 0,79 (с, 9H); ¹³C ЯМР (75 МГц, MeOH-d4): 180,6, 165,1 (д, J_C-F=246,7 Гц), 166,1, 157,7 (д, J_C-F=247,9 Гц), 145,6 (д, J_C-F=12,0 Гц), 132,0, 128,6, 128,2 (д, J_C-F=10,2 Гц), 126,3 (д, J_C-F=4,5 Гц), 125,0 (д, J_C-F=14,0 Гц), 122,4 (д, J_C-F=18,4 Гц), 122,3, 109,8 (д, J_C-F=23,2 Гц), 99,9 (д, J_C-F=27,8 Гц), 67,4, 64,5, 63,5, 61,5, 49,2, 45,6, 45,5, 42,3, 38,4, 30,9, 29,5, 27,5; ИЭР-МС рассчитано для C₂₈H₃₃ ³⁵ClF₂N₃O₃ [M+H]⁺: 532,2179, обнаружено: 532,42.

C034 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4): 7,28-7,10 (м, 5H), 6,92-6,84 (м, 1H), 6,80-6,76 (м, 1H), 5,40-5,20 (м, 1H), 5,08 (д, J=10,96 Гц, 1H), 4,40-4,20 (м, 1H), 3,90-3,60 (м, 1H), 2,50-2,30 (м, 1H), 2,30-2,15 (м, 1H), 2,15-2,00 (м, 2H), 1,90-1,75 (м, 1H), 1,57 (дд, J=15,3, 3,71 Гц, 1H), 1,25 (с, 3H), 0,79 (с, 9H); ¹³C ЯМР (75 МГц, MeOH-d4): 180,0, 165,9, 144,7, 136,7, 136,6, 135,8, 131,3, 130,1, 129,8, 128,1, 128,1, 126,8, 123,5, 112,0, 67,4, 64,3, 64,0, 62,2, 57,2, 45,7, 45,6, 42,7, 38,3, 31,0, 29,6, 27,5; ИЭР-МС рассчитано для C₂₈H₃₄ ³⁵Cl₂N₃O₃ [M+H]⁺: 530,1977, обнаружено: 530,50.

C035 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4): 7,40-7,00 (м, 5H), 6,80-6,40 (м, 1H), 5,60-5,00 (м, 2H), 4,60-4,20 (м, 1H), 4,00-3,80 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 1H), 2,40-2,20 (м, 1H), 2,20-2,00 (м, 2H), 2,00-1,80 (м, 1H), 1,70-1,50 (м, 1H), 1,28 (с, 3H), 0,83 (с, 9H); ¹³C ЯМР (75 МГц, MeOH-d4): 180,0, 165,8, 160,0-145,0 (м, 2 × C_sp2-F), 136,5, 135,9, 131,4, 130,0, 129,9, 128,0, 124,1 (д, J_C-F=6,3 Гц), 119,1, 116,7 (д, J_C-F=20,4 Гц), 101,4 (д, J_C-F=23,0 Гц), 67,4, 64,2, 63,8, 62,5, 57,4, 45,6, 45,5, 42,7, 38,3, 31,0, 29,5, 27,5; ИЭР-МС рассчитано для C₂₈H₃₃ ³⁵ClF₂N₃O₃ [M+H]⁺: 532,2179, обнаружено: 532,42.

MI-519-73 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4): 7,50-7,30 (м, 2H), 7,20-7,10 (м, 1H), 6,90-6,70 (м, 3H), 5,00-4,70 (м, 1H), 4,36 (д, J=9,76 Гц, 1H), 4,05-3,96 (м, 1H), 3,70-3,50 (м, 1H), 1,94 (дд, J=14,98, 7,30 Гц, 1H), 1,80-1,00 (м, 8H), 1,16 (с, 3H), 0,90-0,70 (м, 1H), 0,80 (с, 9H); ИЭР-МС рассчитано для C₃₀H₃₇ ³⁵Cl₂FN₃O₃ [M+H]⁺: 576,2196, обнаружено: 576,58.

MI-519-74 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4): 7,50-7,30 (м, 2H), 7,25-7,10 (м, 1H), 6,85-6,70 (м, 3H), 5,00-4,70 (м, 1H), 4,32 (д, J=9,69 Гц, 1H), 4,10-3,95 (м, 1H), 3,85-3,70 (м, 1H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,75-1,20 (м, 7H), 1,13 (с, 3H), 0,95-0,75 (м, 1H), 0,81 (с, 9H); ИЭР-МС рассчитано для C₃₀H₃₇ ³⁵Cl₂FN₃O₃ [M+H]⁺: 576,2196, обнаружено: 576,58.

MI-7102 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4): 7,36-7,25 (м, 1H), 7,24-7,11 (м, 2H), 6,86 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,82 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,36 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,04 (дд, J=2,4, 7,4 Гц, 1H), 3,74-3,56 (м, 1H), 3,56-3,40 (м, 1H), 2,05-1,78 (м, 5H), 1,75-1,59 (м, 1H), 1,43-1,04 (м, 5H), 0,81 (с, 9H); ИЭР-МС рассчитано для C₂₉H₃₅ClF₂N₃O₃ (M+H)⁺ требует 546,23, обнаружено 546,58.

MI-7103 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4): 8,58 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,54 (т, J=6,7 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,20 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,93 (д, J=6,1 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,45 (д, J=10,3 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=2,8, 7,5 Гц, 1H), 3,77-3,55 (м, 1H), 3,55-3,42 (м, 1H), 2,09-1,71 (м, 4H), 1,70-1,56 (м, 1H), 1,45-1,02 (м, 5H), 0,82 (с, 9H); ИЭР-МС рассчитано для C₂₉H₃₄Cl₂F₂N₃O₃ (M+H)⁺ требует 580,19, обнаружено 580,67.

MI-7104 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4): 7,49 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,45-7,38 (м, 1H), 7,22 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,85-6,68 (м, 2H), 4,80 (д, J=9,8 Гц, 1H), 4,36 (д, J=9,9 Гц, 1H), 4,01 (дд, J=2,4, 7,6 Гц, 1H), 3,74-3,57 (м, 1H), 3,55-3,39 (м, 1H), 2,04-1,77 (м, 4H), 1,74-1,59 (м, 1H), 1,44-1,04 (м, 5H), 0,90 (д, J=4,5 Гц, 1H), 0,82 (с, 9H); ИЭР-МС рассчитано для C₂₉H₃₄ClF₃N₃O₃ (M+H)⁺ требует 564,22, обнаружено 564,58.

MI-7105 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4): 7,49 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,45-7,38 (м, 1H), 7,22 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,85-6,68 (м, 2H), 4,80 (д, J=9,8 Гц, 1H), 4,36 (д, J=9,9 Гц, 1H), 4,01 (дд, J=2,4, 7,6 Гц, 1H), 3,74-3,57 (м, 1H), 3,55-3,39 (м, 1H), 2,04-1,77 (м, 4H), 1,74-1,59 (м, 1H), 1,44-1,04 (м, 5H), 0,90 (д, J=4,5 Гц, 1H), 0,82 (с, 9H); ИЭР-МС рассчитано для C₂₉H₃₅ClF₂N₃O₃ (M+H)⁺ требует 546,23, обнаружено 546,58.

MI-7106 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4): 8,36 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,1 Гц, 1H), Ί ,41-7,11 (м, 4H), 7,04 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,78 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,19 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,44 (J=8,1 Гц, 1H), 4,07 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,74-3,53 (м, 1H), 3,53-3,37 (м, 7H), 2,08-1 8₃ (м, 3_H), 1,83-1,⁶9 (м, 1H), 1,61-1,44 (м, 1H), 1,44-1,08 (м, 4H), 1,07-0,72 (м, 1H), 0,88 (с, 9H); ИЭР-МС рассчитано для C₂₉H₃₆Cl₂N₃O₃ (M+H)⁺ требует 544,21, обнаружено 544,67.

MI-7108 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4/DMSO-d6): 10,15 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,17-7,00 (м, 3H), 6,94 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,81 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,42 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,09 (д, J=3,0 Гц, 1H), 3,79 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,73-3,49 (м, 2H), 3,35 (д, J=9,5 Гц, 1H), 2,10-1,84 (м, 4H), 1,52-1,11 (м, 5H), 0,87 (с, 9H); 13C ЯМР (75 МГц, MeOH-d4/DMSO-d6): 177,1, 172,4, 153,6 (д, J_C-F=242,7 Гц), 138,7, 138,5 (д, J_C-F=2,4 Гц), 133,2, 129,0, 127,544, 127,541 (д, J_C-F=6,7 Гц), 126,8, 126,5, 119,7 (д, J_C-F=19,2 Гц), 111,3, 110,4 (д, J_C-F=24,1 Гц), 68,4, 66,6, 65,7, 64,0, 58,6, 46,8, 42,2, 33,26, 33,20, 30,4, 30,2, 29,7, 29,5; ИЭР-МС рассчитано для C₂₉H₃₅Cl₂FN₃O₃ (M+H)+ требует 562,20, обнаружено 562,67.

MI-7109 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4): 7,47 (т, J=6,7 Гц, 1H), 7,42-7,33 (м, 1H), 7,18 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,1 Гц, 7H), 4,40 (д, J=9,7 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=2,5, 7,6 Гц, 1H), 2,77-2,65 (м, 1H), 1,99 (дд, J=7,6, 15,3 Гц, 1H), 1,24 (дд, J=2,5, 15,3 Гц, 1H), 0,92-0,62 (м, 2H), 0,81 (с, 9H), 0,56-0,30 (м, 2H); ИЭР-МС рассчитано для C₂₆H₂₉Cl₂FN₃O₂ (M+H)⁺ требует 504,16, обнаружено 504,58.

B049 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 7,597 (д, J=8,73 Гц, 1H), 7,30-7,10 (м, 3H), 7,10-7,00 (м, 1H), 6,84 (д, J=6,14 Гц, 1H), 5,35 (д, J=12,85 Гц, 1H), 4,40 (дд, J=7,62, 3,80 Гц, 1H), 4,15 (д, J=12,92 Гц, 1H), 1,71 (дд, J=15,32, 7,68 Гц, 1H), 1,12 (дд, J=15,32, 3,79 Гц, 1H), 0,92 (с, 9H); ИЭР-МС рассчитано для C₂₃H₂₄ ³⁵Cl₂FN₂O3 [M+H]⁺: 465,1148, обнаружено: 465,50.

B053 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 7,67 (д, J=8,41 Гц, 1H), 7,35-7,18 (м, 3H), 7,10-7,00 (м, 1H), 6,87 (д, J=6,03 Гц, 1H), 5,62 (д, J=12,10 Гц, 1H), 4,42 (дд, J=8,54, 1,92 Гц, 1H), 4,30-4,15 (м, 2H), 4,23 (д, J=12,00 Гц, 1H), 1,96 (дд, J=15,44, 8,61 Гц, 1H), 1,24-1,15 (м, 1H), 1,13 (т, J=7,13 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H); ИЭР-МС рассчитано для C₂₅H₂₈ ³⁵C1₂FN₂O₃ [M+H]⁺: 493,1461, обнаружено: 493,30.

B059 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 7,45-7,34 (м, 1H), 7,26-7,12 (м, 1H), 7,04-6,93 (м, 1H), 6,90 (д, J=1,80 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=8,08, 1,80 Гц, 1H), 4,41 (д, J=9,25 Гц, 1H), 3,96 (квинтет, J=8,13 Гц, 1H), 2,51-2,07 (м, 2H), 2,40-2,20 (м, 2H), 1,88 (дд, J=14,20, 9,91 Гц, 1H), 1,32 (с, 3H), 1,20-0,80 (м, 1H), 0,88 (с, 9H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CD₃OD): 181,3, 172,9 (д, J_C-F=266,9 Гц), 168,6, 162,7, 145,3, 135,8, 131,7, 130,7 (д, J_C-F=38,6 Гц), 126,2 (д, J_C-F=4,5 Гц), 126,1, 123,6, 122,9, 122,7, 111,4, 78,4, 67,7, 63,4, 46,0, 45,8, 44,3, 38,0, 31,4, 30,2, 27,6; ИЭР-МС рассчитано для C₂₈H₃₁ ³⁵Cl₂FN₃O₃ [M+H]⁺: 546,1727, обнаружено: 546,50.

B066-15 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 7,60-7,45 (м, 1H), 7,45-7,35 (м, 1H), 7,22 (т, J=7,96 Гц, 1H), 6,90 (д, J=1,80 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=8,14, 1,92 Гц, 1H), 6,41 (д, J=8,13 Гц, 1H), 5,07 (д, J=8,40 Гц, 1H), 4,39 (д, J=8,40 Гц, 1H), 4,01 (дд, J=7,76, 2,17 Гц, 1H), 1,95 (дд, J=15,35, 7,83 Гц, 1H), 1,12 (дд, J=15,35, 2,17 Гц, 1H), 0,82 (с, 9H); ИЭР-МС рассчитано для C₂₃H24³⁵C1₂FN₂O₃ [M+H]⁺: 465,1 148, обнаружено: 465,42.

MI-519-72 - TFA-соль

ИЭР-МС рассчитано для C₂₈H₃₂ ³⁵Cl₂F₃N₄O₂ [M+H]: 583,1854, обнаружено: 583,42.

MI-519-75 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 7,64-7,54 (м, 1H), 7,42-7,60 (м, 1H), 7,26-7,18 (м, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,80-6,70 (м, 1H), 6,50-6,40 (м, 1H), 5,20-5,00 (м, 1H), 4,80-4,30 (м, 4H), 4,30-4,10 (м, 2H), 4,10-4,00 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 1,90 (дд, J=14,96, 7,33 Гц, 1H), 1,11 (д, J=14,96 Гц, 1H), 0,81 (с, 9H); ИЭР-МС рассчитано для C₂₇H₃₂ ³⁵Cl₂FN₄O₂ [M+H]: 533,1886, обнаружено: 533,58.

MI-519-76 - TFA-соль

ИЭР-МС рассчитано для C₂₈H₃₃ ³⁵Cl₂F₂N₄O₂ [M+H]: 565,1949, обнаружено: 565,42.

MI-519-77 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 7,50-7,40 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,20-7,10 (м, 1H), 6,85 (д, J=1,40 Гц, 1H), 6,84-6,72 (м, 2H), 5,00-4,80 (м, 1H), 4,45 (д, J=10,10 Гц, 1H), 4,02 (т, J=6,61 Гц, 1H), 3,90 (квинтет, J=8,07 Гц, 1H), 2,50-2,25 (м, 2H), 2,10-1,82 (м, 3H), 1,81-1,31 (м, 8H), 1,30 (с, 3H), 1,10-0,91 (м, 1H), 0,91-0,81 (m 1H); ИЭР-МС рассчитано для C₂₉H₃₃ ³⁵Cl₂FN₃O₃ [M+H]⁺: 560,1883, обнаружено: 560,50.

MI-519-78 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 7,45-7,31 (м, 2H), 7,20-7,11 (м, 1H), 6,86-6,82 (м, 1H), 6,81-6,78 (м, 2H), 4,90-4,80 (м, 1H), 4,45 (д, J=10,33 Гц, 1H), 4,10-3,95 (м, 1H), 3,70-3,60 (м, 1H), 3,50-3,40 (м, 1H), 2,10-1,05 (м, 17H), 1,05-0,95 (м, 1H), 0,95-0,80 (м, 1H); ИЭР-МС рассчитано для C₃₀H₃₅ ³⁵Cl₂FN₃O₃ [M+H]⁺: 574,2040, обнаружено: 574,58.

MI-519-79 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 7,78 (д, J=6,92 Гц, 1H), 7,56-7,42 (м, 2H), 6,90 (д, J=1,89 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=8,15, 1,84 Гц, 1H), 6,03 (дд, J=8,13, 3,66 Гц, 1H), 4,80-4,70 (м, 1H), 4,58 (д, J=5,51 Гц, 1H), 4,10-3,70 (м, 7H), 3,54 (дт, J=15,10, 5,20 Гц, 2H), 3,40-3,20 (м, 3H), 1,79 (ддд, J=14,60, 8,49, 1,59 Гц, 1H), 1,00-0,80 (м, 1H), 0,81 (с, 9H); ИЭР-МС рассчитано для C₂₉H₃₆ ³⁵Cl₃N₄O₃ [M+H]⁺: 593,1853, обнаружено: 593,75.

MI-519-80 - TFA-соль

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 7,80-7,72 (м, 1H), 7,50-7,38 (м, 2H), 6,87 (д, J=1,81 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=8,16, 1,81 Гц, 1H), 6,52-6,40 (м, 1H), 4,96-4,80 (м, 1H), 4,62 (д, J=8,69 Гц, 1H), 4,10-3,95 (м, 1H), 3,70-3,55 (м, 1H), 3,50-3,45 (м, 1H), 2,00-1,80 (м, 3H), 1,80-1,60 (м, 1H), 1,40-1,00 (м, 5H), 0,95-0,85 (м, 1H), 0,80 (с, 9H); ИЭР-МС рассчитано для C₂₉H₃₅ ³⁵Cl₃N₃O₃ [M+H]⁺: 578,1744, обнаружено: 578,75.

ПРИМЕР 2

Анализ связывания MDM2 по поляризации флуоресценции

Сродство к связыванию ингибиторов MDM2 определяли с применением оптимизированного чувствительного и количественного анализа связывания на основе поляризации флуоресценции (FP), с использованием меченого гистидином рекомбинантного человеческого белка MDM2 (остатки 1-118) и меченого флуоресцентной меткой белка на основе р53.

Строение флуоресцентного зонда было основано на раннем сообщении о высокоаффинном пептидомиметике на основе р53 (5-FAM-βAla-βAla-Phe-Met-Aib-pTyr-(6-Cl-LTrp)-Glu-Ac3c-Leu-Asn-NH₂ (SEQ ID No:1); Garcia-Echeverria et al, J. Med. Chem. 43: 3205-3208 (2000)). Указанный меченый пептид называют PMDM6-F. Значение K_d для PMDM6-F с рекомбинантным белком MDM2 определяли по кривой насыщения. Белок MDM2 серийно двукратно разводили в 96-луночном черном круглодонном планшете Dynex, и добавляли пептид PMDM6-F в концентрации 1 нМ. Проводили анализ в следующем буфере: 100 мМ фосфат калия, рН 7,5; 100 мкг/мл бычьего гамма-глобулина; 0,02% азида натрия, 0,01% Triton X-100), и измеряли значения поляризации после 3 ч инкубации, с использованием ULTRA READER (Tecan U.S. Inc., Research Triangle Park, NC). Значение IC₅₀ получали путем подбора значений mP на сигмовидной кривой доза-эффект (переменный наклон) с нелинейной регрессией, и определенное значение составило 1,40±0,25 нМ. Значение K_d вычисляли с использованием уравнения: значение K_d = IC₅₀ - L0/2. Значение L0/2 представляет собой концентрацию свободного лиганда (PMDM6-F). Поскольку PMDM6-F использовали в конечной концентрации 1 нМ, то значение L0/2 составляло 0,5 нМ.

Эксперименты по зависимому от дозы конкурентному связыванию проводили с серийными разведениями тестируемых соединений в DMSO. В 96-луночные черные круглодонные планшеты Dynex добавляли пробу тестируемого соединения объемом 5 мкл и предварительно инкубированные белок MDM2 (10 нМ) и пептид PMDM6-F (1 нМ) в аналитическом буфере (100 мМ фосфат калия, рН 7,5; 100 мкг/мл бычьего гамма-глобулина; 0,02% азида натрия, 0,01% Triton X-100) до получения конечного объема 125 мкл. В каждом анализе контроли включали белок MDM2 и PMDM6-F (эквивалент 0% ингибирования), и отдельно пептид PMDM6-F (эквивалент 100% ингибирования). Значения поляризации измеряли после 3 ч инкубации. Значения IC₅₀, т.е. концентрацию ингибитора, при которой замещается 50% связанного пептида, определяли исходя из графика путем анализа по нелинейному методу наименьших квадратов. Сглаживание кривой проводили с использованием программного обеспечения GRAPHPAD PRISM (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Как представлено в Таблицах 19А-D, соединения, предусмотренные настоящим документом, являются потенциальными антагонистами MDM2. Соединения, представленные в Таблицах 19А-D в виде свободного основания, также тестировали либо как свободное основание, либо как соль добавления CF₃CO₂H (TFA) или HCl. В целом, между соединением в виде свободного основания и в виде соли ожидаются сравнимые результаты анализа.

ПРИМЕР 3

Анализ роста клеток

Изогенные клеточные линии рака толстой кишки HCT-116 были любезно предоставлены проф. Бертом Фогельштайном (Johns Hopkins, Baltimore, MD) и поддерживались в среде McCoy's 5A, содержащей 10% FBS. Все другие клеточные линии получали из ATCC (Manassas, VA) и поддерживались в среде RPMI-1640, содержащей 10% FBS.

Клетки высевали в плоскодонные 96-луночные планшеты для клеточных культур с плотностью 2-3×10³ клеток/лунка в присутствии соединений и инкубировали в течение 4 суток. Степень ингибирования роста клеток после обработки возрастающими концентрациями тестируемых соединений определяли с использованием WST-8 - мононатриевой соли (2-(2-метокси-4-нитрофенил)-3-(4-нитрофенил)-5-(2,4-дисульфофенил)-2Н-тетразолия (Dojindo Molecular Technologies Inc., Gaithersburg, Maryland)). В каждую лунку добавляли WST-8 в конечной концентрации 10%, а затем инкубировали планшеты при 37°C в течение 2-3 ч. Измеряли оптическую плотность в образцах при 450 нм с использованием TECAN ULTRA Reader. Концентрацию соединений, которая ингибирует рост клеток на 50% (IC₅₀), вычисляли путем сравнения оптической плотности в необработанных клетках и обработанных соединениями клетках с использованием программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad Software, La Jolla, CA 92037, USA). Результаты этого анализа представлены в Таблицах 19А-D.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; R² выбирают из группы, состоящей из фенила, замещенного 1 или 2 атомами галогена; R³ выбирают из группы, состоящей из С₁-С₅алкила и (С₅циклоалкил)С₁алкила; R⁴ представляет собой водород; R⁵ представляет собой , где: каждый из R^12a, R^12b, R^12c и R^12d представляет собой водород; R¹³ представляет собой водород; R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода и С₁-С₆алкила; Z выбирают из группы, состоящей из -OR¹⁵ и -NR^16aR^16b; или Z и R¹⁴ образуют вместе карбонильную группу; R¹⁵ и R^16b представляют собой водород; R^16a представляет собой -SO₂R^16c; R^16c представляет собой С₁алкил; о равно 1 или 2; р равно 1 или 2; X представляет собой NR′; Y представляет собой NR″; R' и R″ представляют собой водород; и представляет собой одинарную или двойную связь. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, способу лечения рака и набору на основе соединения формулы I. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные при лечении гиперпролиферативных расстройств. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 32 ил., 32 табл., 11 пр.

1. Соединение, характеризующееся формулой I:

где:
R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена;
R² выбирают из группы, состоящей из фенила, замещенного 1 или 2 атомами галогена;
R³ выбирают из группы, состоящей из С₁-С₅алкила и (С₅циклоалкил)С₁алкила;
R⁴ представляет собой водород;
R⁵ представляет собой

где:
каждый из R^12a, R^12b, R^12c и R^12d представляет собой водород;
R¹³ представляет собой водород;
R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода и С₁-С₆алкила;
Z выбирают из группы, состоящей из -OR¹⁵ и -NR^16aR^16b; или
Z и R¹⁴ образуют вместе карбонильную группу;
R¹⁵ представляет собой водород;
R^16a представляет собой -SO₂R^16c;
R^16b представляет собой водород;
R^16c представляет собой С₁алкил;
о равно 1 или 2;
р равно 1 или 2;
X представляет собой NR′;
Y представляет собой NR″;
R' представляет собой водород;
R″ представляет собой водород; и
представляет собой одинарную или двойную связь, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, характеризующееся формулой II:

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, где:
каждый из R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора; и
R³ представляет собой С₁-С₅алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.2, где
R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

и R¹⁴ представляет собой водород или С₁-С₄алкил,
или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.2, характеризующееся формулой XIX:

где:
R^1b и R^1c независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора;
R^26a, R^26b и R^26c независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора; и
R²⁷ выбирают из группы, состоящей из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.5, где R³ представляет собой -CH₂C(CH₃)₃,
или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.2, выбранное из группы, состоящей из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.7, которое представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Фармацевтическая композиция для лечения гиперпролиферативных расстройств, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.

10. Способ лечения пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-8, причем у пациента имеется гиперпролиферативное заболевание.

11. Способ по п.10, где гиперпролиферативное заболевание представляет собой рак.

12. Способ по п.11, где рак выбирают из группы, состоящей из меланомы, рака легкого, саркомы, рака толстой кишки, рака предстательной железы, хориокарциномы, рака молочной железы, ретинобластомы, карциномы желудка, острого миелолейкоза, лимфомы, множественной миеломы и лейкоза.

13. Способ по п.12, где рак выбирают из группы, состоящей из липосаркомы и меланомы.

14. Способ по п.10, дополнительно включающий введение пациенту одного или нескольких противораковых средств.

15. Способ лечения пациента, причем у пациента имеется гиперпролиферативное заболевание, и он подвергается лечению противораковым средством, включающий введение пациенту соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-8.

16. Набор, содержащий соединение по любому из пп.1-8 и инструкции по введению соединения пациенту, у которого имеется рак.

17. Набор по п.16, дополнительно содержащий одно или несколько противораковых средств.