НОВАЯ ФОРМА ИВЕРМЕКТИНА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК C07D493/22 C07H17/08 A61K31/33 A61K31/335 A61K31/7048 A61P33/00 

Настоящее изобретение в целом относится к новой форме ивермектина и к способу ее получения. Также описаны фармацевтические композиции, содержащие новую форму, и включающие ее медицинские устройства. Новую форму можно использовать в качестве медицинского препарата для лечения ряда заболеваний.

Настоящее изобретение относится к новой стабильной аморфной форме ивермектина и к способу получения стабильных аморфных частиц ивермектина путем растворения ивермектина в подходящем растворителе или смеси растворителей, необязательной очистки раствора и выделения частиц по существу аморфного ивермектина с помощью распылительной сушки. В частности, настоящее изобретение относится к стабильному аморфному ивермектину в форме частиц с размером частиц в микрометровом и субмикрометровом диапазоне и их применению. Также, в частности, настоящее изобретение относится к способу получения стабильного аморфного ивермектина в форме частиц с размером частиц в микрометровом и субмикрометровом диапазоне и его применению. Способ может быть применен в фармацевтической области, в частности, при изготовлении новых составов ивермектина. Способ позволяет ввести стадию абсолютной фильтрации непосредственно перед выделением конечного продукта, удаляя посторонние частицы и контролируя микробное и эндотоксиновое загрязнение конечного API. Более того, аморфные частицы, полученные в соответствии со способом настоящего изобретения, обладают полезными характеристиками, касающимися чистоты, размера частиц, плотности, цвета и растворимости.

Ивермектин представляет собой полусинтетическое вещество, полученное из авермектина, который естественным образом вырабатывается Streptomyces avermitilis и является сильнодействующим противопаразитарным и, в частности, глистогонным средством, которое может быть использовано против широкого спектра эндопаразитов и эктопаразитов у млекопитающих, а также имеет сельскохозяйственное применение против различных паразитов, обнаруживаемых в сельскохозяйственных культурах и в почве. Ивермектин описан в патенте США 4199569, выданном 22 апреля 1980 г. на имя Chabala и Fisher (также EP0045655 (A2)).

Он очень эффективен в борьбе с эндо- и эктопаразитами, такими как желудочно-кишечные нематоды, вши и клещи у домашнего скота (Camargo et al., 2010). С момента коммерческого внедрения ивермектина для лечения паразитарных заболеваний у животных в 1980-х годах во всем мире было продано более 5 миллиардов доз ивермектина, что сделало его наиболее часто используемым противопаразитарным препаратом у животных (Omura, 2008). Ивермектин по-прежнему используется для лечения миллиардов голов скота и домашних животных по всему миру и увеличивает производство мясных и кожаных изделий. Ивермектин также используется для лечения паразитарных заболеваний человека. С тех пор как он был впервые одобрен для лечения онхоцеркоза (речной слепоты) у людей в 1988 году, ивермектин использовался во всем мире для лечения различных внутренних нематодных инфекций, включая онхоцеркоз, филяриатоз (слоновость) и стронгилоидоз, а также эктопаразитарных инфекций, вызываемых вшами и клещами. Однако пероральная биодоступность ивермектина очень низкая, особенно у жвачных животных. Это связано с его плохой растворимостью в воде, связыванием с органическими веществами в желудочно-кишечном тракте и переносом Р-гликопротеина, присутствующего в эпителии кишечника. В результате ивермектин обычно вводят подкожно, чтобы максимизировать его биодоступность. Для разработки инъекционной композиции ивермектина были использованы несколько технологий и систем доставки лекарств (Rothen-Weinhold and Dahn, 2000; Dong et al., 2014), включая инъекционную форму ивермектина с замедленным высвобождением посредством твердых дисперсий.

Авторы изобретения поняли, что аморфная форма ивермектина в виде частиц с контролируемым размером частиц может обеспечить определенные преимущества. Насколько известно авторам, ивермектин никогда не выделялся в стабильной аморфной форме. Однако, несмотря на это, в настоящее время авторам удалось предоставить такую форму.

Химическая структура ивермектина показана на фигуре 1.

Молекулярная структура ивермектина.

Ивермектин представляет собой смесь 22,23-дигидроавермектина B_1a и B_1b в соотношении около 80:20.

В US 6265571 описывается способ очистки продукта бактериальной ферментации ивермектина.

Твердые дисперсии ивермектина раскрыты в работах:

Ivermectin-loaded microparticles for parenteral sustained release: in vitro characterization and effect of some formulation variables (J Microencapsul. 2010; 27(7):609-17)

Sustained release ivermectin-loaded solid lipid dispersion for subcutaneous delivery: in vitro and in vivo evaluation (Drug Deliv, 2017; 24(1): 622-631).

В предшествующем уровне техники отсутствует описание стабильной формы аморфного ивермектина или способа получения аморфной формы ивермектина без использования добавок или матрицы-носителя (твердой дисперсии).

В широком аспекте настоящее изобретение относится к аморфному ивермектину. Аморфный ивермектин, предпочтительно, находится в выделенной форме, что означает, что аморфный ивермектин подходящим образом состоит или состоит по существу из одного ивермектина, без необходимости в каких-либо дополнительных соединениях или добавках для обеспечения стабильности. Аморфный ивермектин обычно не содержит каких-либо добавок или матрицы носителя, такой как твердая дисперсия.

Аморфная форма ивермектина, описанная в настоящем документе, особенно полезна благодаря ее стабильности и измененному профилю растворимости.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому составу для использования на животных, в том числе человека, или в ветеринарии, содержащему аморфный ивермектин, описанный в настоящем документе, и его фармацевтически приемлемый носитель.

В дополнительном аспекте изобретение относится к медицинскому устройству, содержащему аморфный ивермектин в соответствии с изобретением, описанный в настоящем документе, или медицинскому устройству, включающему фармацевтический состав в соответствии с изобретением, описанный в настоящем документе.

В следующем аспекте изобретение относится к способу получения аморфного ивермектина, который включает стадии приготовления раствора ивермектина по меньшей мере в одном растворителе; удаления растворителя путем подачи раствора в распылительную сушилку и сбора частиц ивермектина.

Настоящее изобретение также относится к аморфному ивермектину в соответствии с изобретением, описанному в настоящем документе, или к фармацевтическому составу в соответствии с изобретением, описанному в настоящем документе, или к медицинскому устройству в соответствии с изобретением, описанному в настоящем документе, для использования в качестве медицинского препарата.

Краткое описание фигур

На фигуре 1 показана молекулярная структура ивермектина.

На фигуре 2 представлена дифрактограмма XRP ивермектина, полученного распылительной сушкой.

На фигуре 3 представлены кривые DSC аморфного ивермектина.

Фигура 4. Схема установки для распылительной сушки, которую можно использовать.

Фигура 5. Типичное изображение SEM высушенных распылением частиц ивермектина.

Фигура 6. Типичная гистограмма распределения частиц по размерам аморфного ивермектина, полученного в соответствии с примером 1.

На фигуре 7 показана дифрактограмма XRP ивермектина, полученная путем распылительной сушки до и после хранения в течение 3 месяцев в морозильной камере плюс 3,5 месяца при комнатной температуре.

Хотя соединение ивермектин известно в течение многих лет, авторы настоящего изобретения осознали, что на самом деле никогда не описывалась стабильная твердая аморфная форма ивермектина, содержащего одно лекарственное средство. В настоящем изобретении предлагается новая аморфная твердая форма ивермектина, которую, как обнаружили авторы изобретения, совершенно неожиданно можно получить простым промышленным способом, включающим распылительную сушку раствора ивермектина. В одном аспекте этого изобретения аморфная твердая форма ивермектина стабильна при комнатной температуре. В другом аспекте настоящего изобретения аморфная твердая форма ивермектина выделяется в виде частиц микрометрового и нанометрового размеров.

В одном аспекте данного изобретения аморфный ивермектин подходит для использования на животных, в том числе человека, или в ветеринарии. В другом аспекте данного изобретения аморфный ивермектин подходит для использования в составах для местного, перорального, инъекционного, офтальмологического и ингаляционного применения. В другом аспекте данного изобретения аморфный ивермектин подходит для использования в медицинских устройствах или для введения с их помощью.

В предпочтительном аспекте аморфный ивермектин находится в твердой форме. Предпочтительно твердая форма является твердой при комнатной температуре (25ºC). Предпочтительно, аморфный ивермектин находится в форме частиц, особенно в форме частиц, имеющих средний диаметр 4 мкм или меньше (при измерении методом лазерной дифракции), или частицы имеют средний диаметр от 0,1 мкм до 4 мкм. Предпочтительными являются частицы, полученные или получаемые с помощью распылительной сушки. Сферические или по существу сферические частицы являются весьма предпочтительными.

В наиболее предпочтительном аспекте изобретения аморфный ивермектин не присутствует в виде твердой дисперсии или не содержит ее; например, не присутствует в виде твердой дисперсии с полимером или липидом или не содержит ее. В предпочтительном аспекте аморфный ивермектин представляет собой «однокомпонентное лекарственное средство», то есть не содержит каких-либо других добавок, кроме самого ивермектина и любого остаточного растворителя(ей), используемого в процессе производства. Остаточный растворитель на уровнях в соответствии с рекомендациями ICH является приемлемым, что хорошо известно в фармацевтической области. Следует понимать, что аморфный ивермектин, который представляет собой «однокомпонентное лекарственное средство» или состоит из аморфного ивермектина, может дополнительно содержать такой остаточный растворитель.

Изобретение относится к аморфному ивермектину, характеризующемуся широкой диаграммой XRPD, типичной для аморфного материала, при этом диаграмма XRPD не имеет резких дифракционных пиков. Соответственно, аморфный ивермектин характеризуется тем, что имеет диаграмму XRPD, показанную на фигуре 2 или по существу показанную на фигуре 2.

Изобретение также относится к аморфному ивермектину, характеризующемуся температурой стеклования, измеренной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), выше 100ºC. Соответственно, аморфный ивермектин характеризуется температурой стеклования, измеренной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) около 136ºC.

Аморфный ивермектин в соответствии с изобретением предпочтительно представлен в форме частиц. Этого можно достичь, например, с помощью распылительной сушки. Предпочтительно, аморфный ивермектин находится в форме частиц с гранулометрическим составом от около 0,1 мкм до около 20 мкм. Если желательно, аморфный ивермектин может быть получен в форме частиц с гранулометрическим составом от около 0,5 мкм до около 4 мкм. В одном предпочтительном аспекте аморфный ивермектин может быть представлен в форме частиц, где 90% частиц имеют размер менее 4 мкм.

В изобретении предложен аморфный ивермектин, который получают или можно получить с помощью распылительной сушки. Это новая форма соединения. Соответственно, распылительная сушка дает аморфный ивермектин в форме сферических частиц.

В одном аспекте изобретение также относится к аморфному ивермектину, получаемый или который можно получить с помощью распылительной сушки раствора ивермектина в растворителе, где помимо ивермектина и растворителя раствор не содержит каких-либо других ингредиентов.

В способе по изобретению концентрация ивермектина в растворе, предпочтительно, составляет от около 2% до около 30% по массе от общей массы раствора; при желании концентрация ивермектина в растворе может составлять от около 3% до около 7% по массе от общей массы раствора.

В предпочтительном аспекте аморфный ивермектин по настоящему изобретению или его фармацевтический состав, или медицинское устройство, описанное в данном документе и содержащее аморфный ивермектин, можно использовать для лечения медицинского состояния, вызванного внутренними нематодными инфекциями, включая, но не ограничиваясь, онхоцеркоз (речная слепота), филяриатоз (слоновость), стронгилоидоз или демодекоз. В частности, его можно использовать для лечения онхоцеркоза (речной слепоты) у людей; или он может использоваться для лечения состояния здоровья, вызванного эктопаразитарными инфекциями, включая, помимо прочего, инфекции, вызванные вшами и клещами.

В предпочтительном аспекте изобретение предложен аморфный ивермектин в выделенной твердой форме, полученный распылительной сушкой раствора ивермектина в растворителе, где ивермектин находится в форме частиц, имеющих размер менее 4 мкм. Соответственно, аморфный ивермектин не находится в форме твердой дисперсии. Подходящим образом он включает однокомпонентное лекарственное средство, не содержащее каких-либо других ингредиентов, кроме какого-либо остаточного растворителя(ей), используемого в процессе производства.

Авторы изобретения обнаружили, что растворимость в воде аморфной формы ивермектина выше, чем его соответствующей кристаллической формы. Согласно измерениям авторов, известная кристаллическая форма не показывает видимого пика на хроматограмме ВЭЖХ (ниже LOD метода), тогда как аморфная форма показывает небольшой, но видимый пик на хроматограмме ВЭЖХ. Это подтверждает, что аморфная форма более растворима в воде, чем известная кристаллическая форма.

Ивермектин можно растворить в любом подходящем растворителе (органическом или водном) или в их смесях, таких как этанол или метанол, и растворитель можно безопасно удалить в оборудовании для распылительной сушки. В качестве исходного материала можно использовать любую форму ивермектина. Например, можно использовать кристаллический ивермектин. Другие подходящие растворители включают, например, метилэтилкетон, ацетон или 1-бутанол. Предпочтительно, подходящим растворителем является такой, содержание которого в конечном продукте будет ниже определенных пределов по ICH. В примере, показанном ниже, используется этанол, и его предел по ICH составляет 5000 ppm. В способе по изобретению растворитель может быть любым подходящим растворителем, но, предпочтительно, представляет собой органический растворитель или смесь органических растворителей, таких как описанные выше. В предпочтительном аспекте растворитель является таким, что получается прозрачный раствор ивермектина, то есть ивермектин полностью растворяется.

При получении аморфного материала можно использовать любую подходящую концентрацию ивермектина. Однако предпочтительной является концентрация раствора от 2% до 30% мас./мас., в идеале 5% мас./мас., где «% мас./мас.» относится к массе соединения формулы [1] в процентах от общей массы раствора. Применяемая концентрация обычно ограничивается растворимостью ивермектина в выбранном растворителе. При желании или необходимости раствор может быть очищен. Это можно сделать перед распылительной сушкой. Как будет понятно, очистка может быть проведена с использованием любого подходящего метода очистки. Например, может быть включена стадия фильтрации или стадия абсолютной фильтрации. Она может быть, например, непосредственно перед выделением конечного продукта (распылительной сушкой). Такая стадия может быть включена, например, для удаления посторонних частиц и контроля микробного и эндотоксинового загрязнения конечного API.

Распылительная сушка может быть выполнена с использованием любого подходящего или имеющегося в продаже оборудования, и это является предпочтительным способом получения аморфного ивермектина по настоящему изобретению.

В зависимости от используемого оборудования могут использоваться различные методы распыления. Например, подходящим является пневматическое распылительное сопло диаметром 0,7 мм, хотя можно использовать альтернативные методы распыления, такие как роторные, напорные и ультразвуковые форсунки.

Предпочтительный поток газа для распыления в литрах в час можно регулировать в зависимости от используемого оборудования, и можно использовать любой подходящий поток газа для распыления. Обычно для мелкомасштабной установки предпочтительнее от 150 до 300 миллилитров в час. В промышленном масштабе можно использовать другой поток. В предпочтительном варианте осуществления узел форсунки можно охлаждать подходящей жидкостью во время распылительной сушки, чтобы минимизировать разложение продукта.

Может использоваться любая подходящая температура сушки. В одном аспекте этого изобретения диапазон температуры на выходе может составлять от 20ºC до 100ºC, предпочтительно, от 30ºC до 50ºC и, более предпочтительно, от 40ºC до 45ºC.

Температура на входе может регулироваться для достижения желаемой температуры на выходе.

Может использоваться любая подходящая скорость потока раствора. Для небольшого масштаба скорость потока раствора для сопла диаметром 0,7 мм может, предпочтительно, составлять от 1 до 20 мл/мин, более предпочтительно, от 2 до 15 мл/мин. Для промышленного масштаба скорость потока раствора можно регулировать в зависимости от выбранного сопла.

Скорость потока сушильного газа для мелкомасштабной распылительной сушилки может составлять от около 20 кг/ч до около 120 кг/ч, предпочтительно, от около 40 кг/ч до около 80 кг/ч, наиболее предпочтительно, около 40 кг/ч. Скорость потока сушильного газа для более крупной распылительной сушилки может быть больше чем около 120 кг/ч, предпочтительно, около 360 кг/ч, около 650 кг/ч или около 1250 кг/ч.

В особенно предпочтительном аспекте температура на выходе, скорость потока распыления, концентрация раствора и скорость потока раствора, среди других исследуемых параметров, могут быть скомбинированы, как будет ясно специалисту в данной области, для получения соединения [1] подходящего качества.

Соединение [1], получаемое способом по настоящему изобретению, представляет собой аморфное твердое вещество. В одном аспекте настоящего изобретения аморфное твердое вещество стабильно при комнатной температуре (обычно 25ºC) и при температурах охлаждения (например, при 3ºC или ниже).

В отличие от многих аморфных материалов аморфный ивермектин, получаемый в соответствии с данным изобретением, демонстрирует превосходную стабильность. Под стабильностью авторы изобретения подразумевают то, что аморфная форма сохраняется через определенный период времени при определенных условиях окружающей среды. У авторов имеются данные, подтверждающие, что продукт сохраняет свою аморфную форму при комнатной температуре не менее 3,5 месяцев. Данные авторов о стабильности продукта показывают, что аморфная форма стабильно сохраняется (без потери аморфного характера или превращения в другую форму) в течение не менее 3 месяцев в морозильной камере, а затем не менее 3,5 месяцев при комнатной температуре. Это проиллюстрировано, например, на фигуре 7, на которой показано, что аморфный характер сохраняется до (синий, верхний след) и после (красный, нижний след) хранения в течение 3 месяцев в морозильной камере с последующими 3,5 месяцами при комнатной температуре (25ºC).

Аморфное соединение в виде частиц может быть получено непосредственно из распылительной сушилки. Полученные частицы могут иметь размер от 0,1 до 50 мкм, обычно 90% частиц меньше 10 мкм. В одном предпочтительном аспекте данного изобретения можно получить 90% частиц размером менее 4 мкм.

Аморфный ивермектин по настоящему изобретению может быть составлен в виде ряда фармацевтических препаратов в соответствии с известными методами с использованием подходящих фармацевтических эксципиентов или носителей (в зависимости от типа препарата), как будет понятно специалистам в данной области. Вообще говоря, препараты, известные для кристаллического ивермектина, могут быть использованы с соответствующей модификацией для аморфного ивермектина. Такие составы или даже сам аморфный ивермектин также могут быть включены в ряд медицинских устройств (например, ингаляторы), что также будет понятно специалистам в данной области.

Определение характеристик порошковой рентгеновской дифракции

Целью порошкового рентгеноструктурного анализа было охарактеризовать молекулярное расположение полученного ивермектина. Полученная дифрактограмма XRP представлена на фигуре 2.

Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке ивермектина, полученного распылительной сушкой в соответствии с описанным в настоящем документе способом, представлена на фигуре 2.

Рентгеноструктурный анализ (XRPD) выполняли с помощью PANalytical Empyrean, оснащенного медной трубкой и детектором PIXel1D-Medpix3 (Malvern Panalytical, UK).

На дифрактограмме XRPD присутствуют гало, характерные для аморфного материала.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) аморфного соединения формулы [1], полученного распылительной сушкой, показывает температуру стеклования (Tg) 136ºC.

Измерения DSC выполняли с использованием Q2000 DSC (TA instruments, Waters, LLC, USA) при скорости нагрева 10ºC/мин, в диапазоне между 25ºC и 350ºC. Сбор и анализ данных проводились с использованием программного обеспечения TA Instruments Trios.

Пример 1 приведен для помощи в понимании изобретения, но не предназначен и не должен рассматриваться как ограничивающий его объем каким-либо образом. Представленный эксперимент проводился с использованием усовершенствованной распылительной сушилки BUCHI модели B-290.

Примеры

Пример 1. Выделение аморфного ивермектина распылительной сушкой.

Приготовление раствора ивермектина

Ивермектин в массовой доле 5% (мас./мас.) растворяли в абсолютном этаноле при массовой доле 5% до получения прозрачного раствора.

Для распыления и сушки раствора использовалась распылительная сушилка лабораторного масштаба (Büchi, модель B-290), снабженная двухжидкостным соплом. Для ускорения сушки после распыления использовали прямоточный азот. Блок распылительной сушки работал в режиме открытого цикла (то есть без рециркуляции сушильного газа). На фиг.4 схематично описана используемая установка для распылительной сушки.

Перед подачей раствора в форсунку блок распылительной сушки стабилизировали азотом и раствором абсолютного этанола для обеспечения стабильной температуры на входе (T_in) и выходе (T_out). После стабилизации раствор подавали в сопло с помощью перистальтического насоса и распыляли на кончике сопла. Затем капли сушили в камере распылительной сушки прямоточным азотом. Поток, содержащий высушенные частицы, направляли в циклон и собирали на дне. Основные рабочие параметры процесса распылительной сушки приведены в таблице 1.

Таблица 1. Обзор основных условий эксплуатации

Параметры раствора ивермектина Ивермектин G 25 Абсолютный этанол мл 602 Параметры распылительной сушки T_in ºC 60 T_out ºC 42 F_сушка (N₂) кг/ч 40 Ротаметр нивелир мм 40

Оценка высушенного распылением материала с помощью сканирующей электронной микроскопии

Размер частиц распыленного материала характеризовали с помощью сканирующей электронной микроскопии и лазерной дифракции (Sympatec). Характерное изображение полученных частиц показано на фигуре 5. Как правило, наблюдались частицы диаметром около 0,5-4 мкм.

Типичная гистограмма полученного распределения частиц по размерам показана на фигуре 6. Как правило, получали частицы диаметром приблизительно 0,5-4 мкм.

Обычные параметры гранулометрического состава (PSD) (Dv10, Dv50, Dv90) представлены как ×10, ×50 и ×90.

Изобретение относится к способу получения аморфного ивермектина, который включает стадии: приготовление раствора ивермектина по меньшей мере в одном растворителе; удаление растворителя путем подачи раствора в распылительную сушилку и сбор частиц ивермектина; в котором растворитель представляет собой органический растворитель, выбранный из этанола, метанола, метилэтилкетона, ацетона, 1-бутанола, смеси органических растворителей или воды; концентрация ивермектина в растворе составляет от 2% до 30% по массе от общей массы раствора. Технический результат – получение аморфного ивермектина в форме частиц с гранулометрическим составом от 0,5 мкм до 4 мкм. 3 з.п. ф-лы, 7 ил., 1 табл., 1 пр.

1. Способ получения аморфного ивермектина, который включает стадии:

приготовление раствора ивермектина по меньшей мере в одном растворителе;

удаление растворителя путем подачи раствора в распылительную сушилку; и

сбор частиц ивермектина;

в котором растворитель представляет собой органический растворитель, выбранный из этанола, метанола, метилэтилкетона, ацетона, 1-бутанола, смеси органических растворителей или воды; концентрация ивермектина в растворе составляет от 2% до 30% по массе от общей массы раствора.

2. Способ по п.1, в котором концентрация ивермектина в растворе составляет от 3% до 7% по массе от общей массы раствора.

3. Способ по п.1, где аморфный ивермектин, характеризующийся дифрактограммой XRP, как показано на Фиг.2, представлен в форме частиц с гранулометрическим составом от 0,5 мкм до 4 мкм.

4. Способ по п.3, где аморфный ивермектин представлен в форме частиц, где 90% частиц имеют размер менее 4 мкм.