Способ прогнозирования риска развития гиперпролактинемии у женщин с шизофренией, принимающих антипсихотическую терапию Российский патент 2023 года по МПК A61B5/107 

Изобретение относится к медицине, в частности к психиатрии и может быть использовано для профилактики возникновения гиперпролактинемии у женщин с шизофренией при выборе антипсихотического препарата.

Гиперпролактинемия характеризуется повышением уровня пролактина в сыворотке крови. Гиперпролактинемия - нейроэндокринное лекарственно-индуцированное нежелательное явление у пациентов с шизофренией.

Основным способом лечения шизофрении остается длительная терапия антипсихотическими препаратами. Следовательно, выбор базисной терапии должен учитывать как клиническую эффективность препарата, так и возможность возникновения нежелательных явлений. Правильно подобранная антипсихотическая терапия улучшает долгосрочный прогноз шизофрении и способствует ее переходу в состояние ремиссии [1].

Конвенциональные антипсихотики, блокируя исключительно В2-дофаминовые рецепторы, вызывают гиперпролактинемию примерно у 40-90% пациентов [2]. В свою очередь, атипичные нейролептики взаимодействуют и с другими нейромедиаторными системами: гистаминовой, ацетилхолиновой, адренергической, серотонинергической и др. [3]. Эффект гиперпролактинемии в той или иной мере свойственен почти каждому антипсихотику [4]. В наибольшей степени сывороточный пролактин повышают рисперидон, амисульприд и сульпирид [5]. Реже всего на уровень пролактина влияют арипипразол, клозапин, оланзапин, зипразидон [6].

Основным механизмом развития гиперпролактинемии выступает нарушение баланса дофамина и пролактина, вызванное блокадой D2-рецепторов дофамина и последующим угнетением передачи импульсов в дофаминергических путях тубероинфундибулярной зоны.

До сих пор не было установлено четких предикторов развития антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемии. Вероятно, причины ее развития носят комплексный характер и не могут быть объяснены только действием фармакологического агента.

У женщин гиперпролактинемия проявляется в виде нарушений менструального цикла, фригидности, галактореи, гирсутизма. Одним из наиболее распространенных симптомов гиперпролактинемии является сексуальная дисфункция, которая проявляется в снижении либидо и аноргазмии. Как показал коллектив авторов во главе с Zhang Y. [7], у женщин, больных шизофренией, гиперпролактинемия наиболее тесно связана с нарушениями сексуальной сферы, и в то же время повышенный пролактин наравне с высокими баллами по негативной подшкале PANSS являются факторами риска развития сексуальной дисфункции. Вышеперечисленные побочные явления в значительной степени ухудшают качество жизни пациенток и часто приводят к тому, что больные нарушают прием антипсихотических препаратов либо вовсе отказываются от врачебного вмешательства.

Данное обстоятельство обосновывает необходимость поиска способов ранней диагностики и профилактики гиперпролактинемии.

Известен способ расчета риска развития гиперпролактинемии при лечении больных шизофренией антипсихотиками в случае приема рисперидона и без приема рисперидона (номер свидетельства RU 2021614034).

Способ представляет собой программу для ЭВМ. Использование программы заключается во вводе соответствующих фенотипических, клинических и генетических данных. Программа автоматически вычисляет риск развития гиперпролактинемии при лечении больных шизофренией антипсихотиками в случае приема рисперидона и без приема рисперидона. Программа предназначена для применения в клинической психиатрической практике для прогнозирования риска развития гиперпролактинемии при назначении антипсихотической терапии у больных шизофренией.

Недостатком способа является сложность исполнения, поскольку для получения результата требуется генотипирование пациентов по нескольким полиморфным вариантам генов.

В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.

Задачей изобретения является создание способа прогнозирования риска возникновения гиперпролактинемии на фоне антипсихотической терапии для ее предупреждения у женщин, больных шизофренией.

Поставленная задача решается путем определения следующих характеристик: индекс Rees-Eysenck и уровень пролактина в сыворотке крови. Определяют конституционально-морфологические особенности пациенток и значение индекса Rees-Eysench 96,8-110,8 и более, при которых прогнозируют высокий риск возникновения гиперпролактинемии.

Новые признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.

Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть использован в практическом здравоохранении для выбора индивидуальной терапевтической тактики для профилактики развития гиперпролактинемии у женщин, страдающих шизофренией.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентноспособности: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания.

Клинико-антропометрические обследования производятся с использованием антропометрического метода по методике Бунака В.В. (1941), принятой в Научно-исследовательском институте и Музее антропологии им. Д.Н. Анучина Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова [8]. Для вычисления интегрального индекса Rees-Eysenck по отдельным показателям используют следующие измерения: длина тела, поперечный грудной диаметр.

Конституционально-морфологический тип вычисляют по индексу Rees-Eysenck [9] с использованием формулы: индекс Rees-Eysenck=100Л/6ПГ.

С учетом трансгрессивной изменчивости антропометрических показателей границы конституционально-морфологических типов вычисляются на основе утвердившегося в антропологии принципа разбиения множества по квадратичному отклонению [10]. Полученные цифровые показатели образуют границы индекса Rees-Eysenk для отнесения пациентов основной выборки к тому или иному конституционально-морфологическому типу.

При значении индекса Rees-Eysenck меньше 96,8 диагностируется гиперстенический тип, от 96,8 до 110,8 - мезостенический, и больше 110,8 - астенический.

Статистическая обработка данных проводится при помощи пакета прикладных программ SPSS 19.0. Сравнение частот встречаемости различных конституционально-морфологических типов в группах женщин с гиперпролактинемией и без нее проводится по критерию хи-квадрат Пирсона, также рассчитывается показатель отношения шансов и 95% доверительный интервал.

По результатам проведенного математического анализа построена таблица частот:

Как видно из таблицы, мезостенический конституционально-морфологический тип статистически значимо чаще (x²=4,32; р=0,04) встречается в группе с гиперпролактинемией, что также подтверждает отношение шансов, равное 3,79 (CI 95%: 1,21-11,87).

Примеры осуществления предлагаемого способа:

Пример 1. Пациентка М., 29 лет. Находится на лечении во втором клиническом отделении НИИ психического здоровья. В раннем развитии от сверстников не отставала. Окончила сельскохозяйственный институт, после чего долгое время не могла найти работу по специальности. Работала оператором в колл-центре интернет-провайдера. Впервые обратилась за психиатрической помощью в возрасте 26 лет, когда резко изменилась в характере. Стала злобной, недоверчивой, пристально наблюдала за коллегами на работе, высказывала бредовые идеи отношения. Стала слышать «голоса в голове», принадлежащие двум женщинам и побуждающие ее «расправиться с коллегой». Была госпитализирована с диагнозом параноидная шизофрения, в лечении использовался галоперидол до 30 мг/сут. На фоне его приема отметила сильные головные боли, снижение либидо, нарушился менструальный цикл в виде олигоменореи. Прошла лабораторное обследование - определение концентрации пролактина в периферической крови, значение составило 54,4 нг/мл. Для коррекции получила циклодол. Выписана в удовлетворительном состоянии, проживала с родителями, получала поддерживающее лечение. Далее ежегодно госпитализировалась в связи с ослаблением ремиссии. Настоящее поступление третье по счету: вновь возобновились голоса, стала беспокойной, перестала спать. Перед определением тактики лечения пациентка прошла антропометрическое обследование: индекс Rees-Eysenck 97,2. При определении тактики лечения был использован способ прогнозирования шанса развития гиперпролактинемии у женщин с шизофренией, был принят во внимание конституционально-морфологический тип: индекса Rees-Eysenck - 97,2 (мезостенический тип). Был рекомендован антипсихотик с низким шансом развития гиперпролактинемии - арипипразол 30 мг/сут. Через две недели лечения пациентка был обследована с измерением уровня концентрации пролактина в периферической крови 23 нг/мл, что соответствует референсным значениям, восстановился менструальный цикл и половое влечение, редуцировались головные боли.

Резюме. Данный клинический пример демонстрирует высокую вероятность развития гиперпролактинемии у женщин с принадлежностью к мезостеническому конституционально-морфологическому типу.

Пример 2. Пациентка Н., 31 год. Впервые госпитализирована во второе клиническом отделение НИИ психического здоровья. Наследственность психопатологически не отягощена. Раннее развитие без особенностей. В школу пошла своевременно. После окончила вуз по специальности прикладная математика, некоторое время трудилась программистом. Состояние впервые изменилось в 2015 году, когда стала быстро уставать, хуже справляться с работой. Считала, что коллеги «забирают ее энергию», из-за чего уволилась с конфликтом. Некоторое время работала в другом городе по специальности, к 2018 году состояние постепенно ухудшалось, становилась все более вялой, пассивной, в результате чего вынуждена была вернуться в родной город. Летом этого же года к симптоматике присоединились галлюцинаторные переживания («голоса» угрожающего содержания), высказывала идеи собственной «греховности», утверждала, что внутри нее сидит «бес». Была впервые госпитализирована в Областную психиатрическую больницу с диагнозом параноидная шизофрения, период наблюдения менее года. В ходе лечения получала галоперидол 25 мг/сут., аминазин 25 мг/сут., наличие нежелательных явлений антипсихотической терапии не выявлены. К работе не вернулась, находилась на иждивении родителей, ежегодно госпитализировалась в психиатрический стационар, с симптоматикой по типу «клише». Лечение переносила удовлетворительно, после выписки посещала врача амбулаторно. Настоящая госпитализация четвертая по счету, что обусловлено актуализацией голосов императивного содержания, идей манихейского содержания, нарушением сна. При определении тактики лечения был использован способ прогнозирования шанса развития гиперпролактинемии у женщин с шизофренией, пациента прошла антропометрическое обследование, где индекс Rees-Eysenck - 93,8, что определяет принадлежность к гиперстеническому конституционально-морфологическому типу. Пациентка продолжила прием купирующей терапии, галоперидолом в дозе 20 мг/сут. Через две недели лечения была обследована с измерением уровня концентрации пролактина в периферической крови - 24 нг/мл, что соответствует референсным значениям.

Резюме. Данный клинический пример демонстрирует отсутствие риска развития гиперпролактинемии у женщин с принадлежностью к гиперстеническому конституционально-морфологическому типу.

Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 62 больных и позволяет прогнозировать высокий риск развития гиперпролактинемии и своевременно скорректировать проводимую антипсихотическую терапию.

Список использованной литературы:

1. Мосолов, С.Н. Психозы дофаминовой гиперчувствительности на современном этапе антипсихотической фармакотерапии шизофрении: что нужно знать практикующему врачу / С.Н. Мосолов // Современная терапия психических расстройств. - 2018. - №4. - С. 41-49 DOI: 10.21265/PSYPH.2018.47.21794

2. Mittal, S. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia: case studies and review / S. Mittal, S. Prasad, A. Ghosh // Postgrad Med J. - 2017. - №0.. - P. doi: 10.1136/postgradmedj-2017-135221.

3. Дробижев, М.Ю. Антипсихотики: меняем старые поколения на новую классификацию? / М.Ю. Дробижев, А.А. Овчинников // Социальная и клиническая психиатрия. - 2010. - №2. - С. 80-87.

4. Gault, J.M. Review of serum prolactin levels as an antipsychotic-response biomarker / J.M. Gault, A.M. Nussbaum // Open Access J Trans Med Res. - 2018. - V. 2. - №3. - P. 84-91.

5. Frighi, V. Safety of antipsychotics in people with intellectual disability / V. Frighi, M.T. Stephenson, A. Morovat et al. // The British Journal of Psychiatry. - 2011. - V. 199. - №4. - P. 289-295.

6. Kishimoto, Т., Antipsychotic-induced hyperprolactinemia inhibits the hypothalamo-pituitary-gonadal axis and reduces bone mineral density in male patients with schizophrenia / T. Kishimoto, K. Watanabe, N. Shimada et al. // J. Clin. Psychiatry. - 2008. - V. 69. - №3. - P. 385-391.

7. Zhang, Y. Prolactin and Thyroid Stimulating Hormone (TSH) Levels and Sexual Dysfunction in Patients with Schizophrenia Treated with Conventional Antipsychotic Medication: A Cross-Sectional Study / Y. Zhang, Z. Tang, Y. Ruan et al. // Medical Science Monitor. - 2018. - V. 24. - P. 9136-9143. https://doi.org/10.12659/MSM.913759.

8. Бунак, В.В. Антропометрия. Практический курс / В.В. Бунак. М.: Учпедгиз, 1941. - С. 240-247.

9. Rees, W.L. A factorial study of some morphological aspects of human constitution / W.L. Rees, H.J. Eysenk // Journal of Mental Science. - 1945. - Vol. 91. - №382. - P. 8-21.

10. Чтецов, В.П. Изучение состава тела у взрослого населения: методические аспекты / В.П. Чтецов, М.А. Негашева, Н.Е. Лапшина // Вестник Московского университета. Серия 23: Антропология. - 2012. - №2. - С. 43-52.

11. Клиническая лабораторная диагностика: учебник / Под ред. В.В. Долгова, ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования». - М.: ФГБОУ ДПО РМАНПО, 2016. - С. 69.

Изобретение относится к медицине, в частности к психиатрии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития гиперпролактинемии у женщин с шизофренией, принимающих антипсихотическую терапию. Определяют индекс Rees-Eysench и при его значении 96,8–110,8, соответствующем мезостеническому конституционально-морфологическому типу, прогнозируют высокую вероятность развития гиперпролактинемии. Способ позволяет провести прогнозирование риска возникновения гиперпролактинемии на фоне антипсихотической терапии у женщин, больных шизофренией. 2 пр.

Способ прогнозирования риска развития гиперпролактинемии у женщин с шизофренией, принимающих антипсихотическую терапию, характеризующийся тем, что определяют конституционально-морфологические особенности пациенток и при значении индекса Rees-Eysench 96,8 – 110,8, соответствующем мезостеническому конституционально-морфологическому типу, прогнозируют высокую вероятность развития гиперпролактинемии.