Способ прогнозирования течения саркоидоза органов дыхания Российский патент 2023 года по МПК C12Q1/68 C12Q1/6876 G01N33/48 

Изобретение относится к области медицины, к разделу пульмонология, а именно, к способу прогнозирования неблагоприятного течения саркоидоза органов дыхания на основе полиморфизма rs1880661 гена CD80.

Особенностью саркоидоза является развитие спонтанного регресса в большинстве случаев без использования лечения [1], в то же время, хорошо известен факт неблагоприятного течения данного заболевания после назначения системных глюкокортикостероидов (СГКС) [2]. За последнее время по данным различных литературных источников отмечается рост числа случаев саркоидоза с неблагоприятным: рецидивирующим, прогрессирующим течением, с системными проявлениями, формированием осложнений, когда, наоборот, необходимо назначение серьезной терапии с применением СГКС и цитостатиков [3-5]. Высказывается точка зрения, что позднее назначение данной терапии в случаях, когда это необходимо, может приводить к осложнениям заболевания [6]. В этой связи в отношении тактики ведения пациентов с саркоидозом имеет значение прогностический инструмент, который позволит выделить группы пациентов с риском неблагоприятного течения и системных проявлений, а также правильно определить алгоритм динамического наблюдения за этой категорией пациентов.

Существуют различные способы определения прогноза течения саркоидоза, основывающиеся на различных параметрах, как клинических, так и лабораторно-инструментальных.

Часть исследований посвящено влиянию морфологических параметров на течение саркоидоза, например, в способе И.А. Пальчиковой предлагается исследовать соотношение макрофагов и лимфоцитов в биоптате легких и лимфатических узлов, лимфоцитарно-макрофагальной индекс <0,18. Эти параметры прогнозируют неблагоприятное (прогрессирующее, рецидивирующее) течение саркоидоза [7]. Метод, предложенный С.А. Терпигоревым с соавторами [8], предлагает определять количество миофибробластов в межальвеолярном интерстиции иммуногистохимическим методом. При значении этой величины более 50 прогнозируют неблагоприятное течение саркоидоза. Преимуществом морфологического метода является использование материала, взятого в ходе открытой или видеоторакоскопической биопсии, которая проводится пациентам для установления диагноза. Данная процедура рекомендована всем пациентам с саркоидозом. Прогнозирование можно осуществлять в первые этапы наблюдения за больными саркоидозом. Недостатками использования морфологического исследования являются травматичность методики, неполный охват всех пациентов, поскольку часть больных саркоидозом отказываются от морфологической верификации, а также распространение малоинвазивных методик получения биоптата игольных пункционных биопсий, при которых забор малого количества материала может быть препятствием для проведения подобной диагностики.

Часть прогностических методик основывается на исследовании лабораторных параметров, таких, как параметры гомеостаза [9] в различные сроки до и после начала лечения, уровень прогестерона на фоне 6 месяцев лечения [10]. Одна из методик заключается в определении адгезивной способности лейкоцитов крови пациентов, значение показателя 7,1 ± 0,8% позволяет прогнозировать прогрессирующее течение саркоидоза [11]. Исследование лабораторных критериев обычно не является травматичным для пациента, относительно просто и недорого. Недостатком лабораторных методик является влияние сопутствующей патологии, а также медикаментозного лечения на числовые значения показателей. Часть методик требует наблюдения за пациентами, вследствие чего прогноз является отсроченным.

Генетические факторы также могут быть ассоциированы с разными вариантами течения саркоидоза. По данным разных исследователей с хроническими прогрессирующими формами легочного процесса ассоциированы гаплотипы HLA-DRB1*14, DRB1*15, DRB1*07 и DQB1*0601 [12-15]. Аллель А-238G >A гена TNF-α ассоциируется с повышенным риском развития рецидивирующего и прогрессирующего течения заболевания.

Известны способы, основанные на определении инструментальных показателей, в том числе, с использованием математической обработки. Например, в способе [16] для прогнозирования используется оценка показателей спирометрии, в другом методе используется денситометрия, как одна из составляющих комплекса факторов [17]. Недостатком использования данных методов является необходимость использования и применения дорогостоящего оборудования, зависимость результата от квалификации персонала.

Существуют методики, основанные на анализе комплекса клинических, лабораторных и инструментальных показателей. На основе исследования этих параметров заполняются прогностические шкалы, либо результаты подставляются в специально разработанную формулу или разрабатываются определенные программы для анализа конечного результата [18, 19]. Например, в одном исследовании предлагается использовать такие критерии, как пол, возраст, рентгенологическую стадию саркодиоза, исследование минеральной плотности костной ткани [17]. Коллектив соавторов Д.Н.Антипушина и соавторов предлагает использовать систему таких показателей, как возраст, а также оценку следующих симптомов: слабость, одышка, кашель, применение терапии СГКС, наличие внелёгочных поражений сердца, нервной системы, кожи, данные спирометрии (форсированная жизненная ёмкость легких (ФЖЕЛ), диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO)) [20]. Прогностическая шкала позволяет оценивать низкий, умеренный или высокий риск развития рецидива саркоидоза органов дыхания. Группа авторов разработала формулу для оценки рентгенологической стадии и неблагоприятного течения острого саркоидоза, основанного на подсчете числа эриматозных узлов, поверхностей конечностей с поражением кожи, числа пораженных суставов, концентрации С-реактивного белка [6]. С.А. Терпигоревым и соавторами разработан алгоритм прогноза течения заболевания, наиболее значимыми параметрами которого оказались рентгенологическая стадия болезни, компьютерно-томографические паттерны (в баллах), а также ряд функциональных параметров: DLCO, остаточная емкость легких (ООЛ), ОФВ₁, ФЖЕЛ) и клинические проявления в виде одышки [21].

Учитывая, что каждый клинический критерий сам по себе неспецифичен, шкалы с небольшим количеством критериев обладают более низкой прогностической ценностью, чем более сложные и подробные, учитывающие большее число исследуемых признаков. В то же время, короткие опросники являются более удобными в клинической практике, а более длинные могут потребовать больших затрат времени на их заполнение и обработку, что является препятствием для использования их практикующими врачами.

Что касается оценки риска системных проявлений саркоидоза, были найдены единичные публикации, посвященные данной проблеме.

Вовлечения внелегочных локализаций при саркоидозе может быть ассоциировано с разными гаплотипами HLA, глазные проявления связаны с DRB1*0401, DRB1*0401-DQB10301, DRB1*03-DQB1*0201 [15, 22, 23], поражение суставов с HLA-DRB1*03, HLA-B8, HLA-B14 [24]. Ассоциация между аллелем HLA-DQB1*0601 и кардиальным саркоидозом были идентифицированы в японской когорте [25]. Полиморфизмы гена интерлейкина-23 rs11465804 и rs11209026 были связаны с саркоидным увеитом [26].

Для выявления системных проявлений необходимо проведение обширного инструментального обследования с привлечением дорогостоящих методик. Например, для уточнения поражения сердца – магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастным веществом, холтеровское мониторирование ЭКГ. Внелегочные локализации могут быть причиной смерти и инвалидности [27, 28]. Ввиду вышеперечисленного, разработка способа прогнозирования риска системных проявлений может быть весьма актуальной задачей.

Таким образом, существует и определена необходимость в разработке простой методики для осуществления прогнозирования течения саркоидоза на этапе его диагностики для более тщательного наблюдения за пациентами.

Предложенный способ прогноза разработан на основании проспективного продолжительного исследования, в которое были включены 142 больных саркоидозом, диагностированным в соответствии с критериями консенсуса Всемирной ассоциации саркоидоза и других гранулематозных заболеваний 1999 года [29]. Средний возраст пациентов составил 42,0±11,8 лет; 48 (34%) мужчин и 95 (66%) женщин. В исследование не включались пациенты с другими заболеваниями легких, тяжелыми соматическими заболеваниями. Протокол обследования включал более 200 клинических характеристик в дебюте заболевания. Проводился сбор жалоб, анамнеза, объективное исследование пациентов. Лабораторные исследования включали клинический анализ крови с подсчетом абсолютного числа лимфоцитов и тромбоцитов, биохимический анализ крови включал определение электролитов, а также общий анализ мочи. Инструментальные данные включали параметры спирометрии, проведение рентгенографии органов грудной клетки на этапе установления диагноза, спиральная компьютерная томография (СКТ) легких, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек, периферических лимфатических узлов, ЭКГ. По показаниям проводилось ультразвуковое исследование слюнной железы, МРТ сердца с контрастированием гадолинием, МРТ органов брюшной полости. Все пациенты были осмотрены неврологом, офтальмологом. Поражение внутренних органов определяли по критериям исследования ACCESS [30]. Системное поражение (генерализованая форма) устанавливалась на основании выявления 3-х внелегочных локализаций саркоидоза.

Все больные саркоидозом наблюдались не менее 7 лет. Согласно исходам заболевания пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от клинико-рентгенологического течения саркоидоза органов дыхания и от исходов. К благоприятному течению заболевания относили формы заболевания со стойким спонтанным регрессом без прогрессирования и рецидивов в течение не менее 7 лет или с упорным течением, без жалоб, связанных с основным заболеванием, без ухудшения функции внешнего дыхания, без формирования выраженного пневмофиброза и ретикулярных затемнений и отсутствием признаков активного саркоидоза внелегочной локализации. Неблагоприятное течение саркоидоза характеризовалось прогрессированием заболевания, наличием рецидивов, потребовавших назначения СГКС, персистирующим легочным процессом с характерными для саркоидоза жалобами, снижением показателей спирометрии, формированием выраженного пневмофиброза и ретикулярных затемнений, наличием признаков активного саркоидоза внелегочной локализации. Группы больных были сопоставимы по возрасту, полу.

Материалом для генетического исследования служили образцы периферической крови больных саркоидозом. Забор венозной крови из локтевой вены проводили утром натощак. Геномную ДНК выделяли из цельной венозной крови стандартным неферментативным методом. ДНК замораживали и хранили при температуре –20°С до эксперимента. Генотипирование полиморфного варианта rs1880661 гена CD80 проводили методом ПЦР-ПДРФ (полимеразная цепная реакция с полиморфизмом длин рестрикционных фрагментов). Для амплификации использовали наборы ПЦР BioMaster HS-Taq (2×) («Биолабмикс», Россия) и праймеры производства компании («ДНК-Синтез», Россия); параметры температурного цикла задавались с использованием литературных данных и наработок лаборатории. Фрагменты амплификации и рестрикционного анализа визуализировали в проходящем УФ-свете и анализировали на приборе IIE-BOX VX2 (Франция).

Различия между группами оценивали с помощью критерия χ2 или точного критерия Фишера, а также логистической регрессии с поправкой на ковариаты (возраст и пол).

По данным нашего исследования аллель rs1880661*G гена CD80 ассоциируется с неблагоприятным течением заболевания ОШ=2,98 [1,44-6,16]; p<0,003, так и с системным течением ОШ=4,11[1,55-10,91]; p<0,004 в доминантной модели (таблица 1). Кроме того, стоит отметить, что у пациентов с данным аллелем был повышен риск развития поражения сердца и кожи, а также увеита, паротита, повышения уровня (ОШ 3,3–5,79; р=0,012-0,016).

Таблица 1. Связь между полиморфизмом CD80 rs1880661 и клиническими характеристиками саркоидоза

Генотипы/аллели Клинические проявления OR (95% CI) P n % n %   поражение кожи + поражение кожи – G vs. A 44/
32 57,9/42,1 84/124 40,4/59/6 2,03
(1,19-3,46) 0,009 GG+AG vs. AA 32/6 84,2/15,8 64/40 61,5/38,5 3,3
(1,28-8,68) 0,014 GG vs. AG+AA 12/
26 31/6/68,4 20/84 19,2/80,8 1,94
(0,84-4,49) 0,12 AG vs. AA+GG 20/
18 52,6/47,4 44/60 42,3/57,7 1,52
(0,72-3,2) 0,27   поражение сердца + поражение сердца
–     G vs. A 26/
18 59,1/40,9 102/138 42,5/57,5 1,95
(1,02-3,76) 0,04 GG+AG vs. AA 20/2 90,9/9,1 76/44 63,3/36,7 5,79
(1,29-25,95) 0,012 GG vs. AG+AA 6/16 27,3/72,7 26/94 21,7/78,3 1,36
(0,48-3,81) 0,58 AG vs. AA+GG 14/8 63,6/36,4 50/70 41,7/58,3 2,45
(0,96-6,28) 0,1   паротит и увеит + паротит и увеит – G vs. A 14/8 63,6/36,4 114/148 43,5/56,5 2,27
(0,92-5,6) 0,11 GG+AG vs. AA 11/0 100/0 85/46 64,9/35,1 NA 0,016 GG vs. AG+AA 3/8 27,3/72,7 29/102 22,1/77,9 1,32
(0,33-5,29) 0,71 AG vs. AA+GG 8/3 72,7/27,3 56/75 42,7/57,3 3,57
(0,9-14,1) 0,07   неблагоприятное течение + благоприятное течение –     G vs. A 86/
82 51,2/48,8 42/74 40,5/59,5 1,85
(1,14-3,0) 0,013 GG+AG vs. AA 65/
19 77,4/22,6 31/27 53,4/46,6 2,98
(1,44-6,16) 0,003 GG vs. AG+AA 21/
63 25/75 11/47 19/81 1,42
(0,63-3,24) 0,4 AG vs. AA+GG 44/
40 54,4/47,6 20/38 34,5/65,5 2,1
(1,05-4,17) 0,036 генерализованный процесс + генерализованный процесс + G vs. A 37/
31 48,6/51,4 91/135 40,3/59,7 1,77
(1,03-3,06) 0,04 GG+AG vs. AA 29/6 82,9/17,1 47/47 54/46 4,11
(1,55-10,91) 0,004 GG vs. AG+AA 9/26 25,7/74,3 23/84 21,5/78,5 1,26
(0,52-3/007) 0,8 AG vs. AA+GG 20/
15 62,1/37,9 44/63 40,7/59,3 1,9
(0,88-4,13) 0,1 внелегочные проявления + внелегочные проявления – G vs. A 76/
74 50,7/49,3 52/82 38,8/61,2 1,62
(1,01-2,6) 0,045 GG+AG vs. AA 36/
19 65,5/34,5 41/27 60,3/39,7 1,25
(0,60-2) 61 0,99 GG vs. AG+AA 20/
55 26,7/73,3 12/55 17,9/82,1 1,67
(0,74-3,74) 0,2 AG vs. AA+GG 36/
39 48,0/52,0 28/39 41,8/58,2 1,29
(0,66-2,50) 0,46

Значения, выделенные жирным шрифтом в таблице, являются статистически значимыми (p<0,05).

Таким образом, при обнаружении у пациента аллеля rs1880661*G гена CD80, как в гомозиготном, так и в гетерозиготном варианте следует констатировать повышение риска неблагоприятного течение: прогрессирующего течения в 2,98 раз, системного течения в 4,11 раз.

Способ позволяет прогнозировать вероятность данных состояний в момент постановки диагноза, формировать группы риска и объем дополнительных обследований, на этапе постановки больных саркоидозом на учет. Предложенный способ, не является модицифируемым под влиянием внешних факторов, не требует применения дорогостоящих методов исследования, не является инвазивным и травматизирующим, опасным для жизни и здоровья вмешательством.

Предлагаемый способ прогнозирования иллюстрируют следующие примеры.

Клинический пример 1. Пациент Р., 48 лет, работает инженером на электростанции, заболевание выявлено при профосмотре на предприятии. Диагноз верифицирован морфологически. Жалоб на момент осмотра не предъявлял. Объективно без патологии. По спиральной КТ определялось увеличение внутригрудных лимфатических узлов, диссеминированные очаги в легких. По спирометрии ФЖЕЛ=97%, ОФВ₁=104%. Выставлен диагноз: саркоидоз II стадии, первично-активная фаза. Проведено ПЦР, выявлен rs1880661GG генотип гена CD80. У пациента выявлен риск неблагоприятного прогноза и системного течения заболевания. При дообследовании: УЗИ органов брюшной полости, трансторакальная эхокардиография, ЭКГ, консультация офтальмолога (данных за внелегочные поражения не выявлено). Назначена терапия токоферола ацетатом 200 мг 1 к 2 раза в день, проведен курс инфузионной терапии тиосульфатом натрия. Через 3 месяца наблюдения пациент отметил появление жалоб на кашель, одышку, слабость, потливость, сердцебиение, увеличение слюнных желез. При проведении спиральной КТ отмечено увеличение количества и размеров очагов в легких, увеличение размера лимфатических узлов, по УЗИ слюнных желез – увеличение околоушных желез, по спирометрии – умеренное снижение показателей ФЖЕЛ=83%, ОФВ1=81% от нормы. По МРТ с контрастированием гадолинием обнаружены признаки поражения сердца. Диагноз: Саркоидоз с поражением органов дыхания, околоушных слюнных желез, сердца, прогрессирующее течение. Назначена терапия преднизолоном в дозе 30 мг. Прогноз в отношении неблагоприятного (прогрессирующего и системного) течения подтвердился.

Пример 2. Пациентка Ж., 42 года, по профессии зубной техник, изменения в легких выявили на профосмотре. Диагноз верифицирован морфологически. На момент первичного осмотра предъявляла жалобы на выраженную слабость, повышенную потливость, сухой приступообразный кашель, сердцебиение. Объективно: в легких дыхание жесткое, хрипов нет. По остальным органам и системам патологии не выявлено. По данным спиральной КТ определяется увеличение внутригрудных лимфатических узлов, диссеминированные очаги в легких. По спирометрии ФЖЕЛ=93%, ОФВ₁=86% от должного. ЭКГ – вариант нормы. По УЗИ органов брюшной полости без патологии. Выставлен диагноз: Саркоидоз II стадии, первично-активная фаза. Проведено ПЦР, выявлен rs1880661AA генотип гена CD80. У пациентки повышена вероятность благоприятного прогноза заболевания. Назначена терапия токоферола ацетатом 200 мг 1 к 2 раза в день. Через 6 месяцев наблюдения пациентка отмечала сохранение вышеперечисленных жалоб, субъективно усиление слабости. При проведении спиральной КТ определяется умеренно-выраженная отрицательная динамика, в виде увеличения количества очагов в некоторых сегментах легких, увеличения размера лимфатических узлов. По спирометрии минимальное снижение показателей ФЖЕЛ=88%, ОФВ₁=84% от нормы. Принято решение продолжить наблюдательную тактику. Через 12 месяцев наблюдения после выявления пациентка отметила уменьшение слабости и потливости, отсутствие кашля и одышки. По данным спиральной КТ отмечено значительное уменьшение количества и размеров очагов в легких и размеров медиастинальных лимфатических узлов, спирометрия: умеренное снижение показателей ФЖЕЛ=103%, ОФВ₁=104% от нормы. Диагноз: Саркоидоз с поражением органов дыхания, спонтанный регресс. Прогноз в отношении благоприятного течения подтвердился. Лечение СГКС не потребовалось.

Список литературы:

1. Визель И. Ю. (2012). Саркоидоз: возможность спонтанной ремиссии. Вестник современной клинической медицины, 5 (2), 54–60.

2. Belperio JA, Shaikh F, Abtin FG, et al. Diagnosis and Treatment of Pulmonary Sarcoidosis: A Review. JAMA. 2022; 327(9): 856–867. DOI:10.1001/ jama.2022.1570

3. Belperio JA, Shaikh F, Abtin FG, et al. Diagnosis and Treatment of Pulmonary Sarcoidosis: A Review. JAMA. 2022; 327(9): 856–867. DOI:10.1001/ jama.2022.1570

4. Шакирова, Г.Р. Интерстициальные и диссеминированные заболевания в реальной клинической практике пульмонолога / Г.Р. Шакирова, Э.Д. Гизатуллина // XXVIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сб. тр. конгр. / под ред. акад. А.Г. Чучалина. – М.: ДизайнПресс, 2018. – Реф. 96. – С.8.

5. Визель, А. А. Эпидемиология саркоидоза в Российской Федерации / А. А. Визель, И. Ю. Визель, Н. Б. Амиров // Вестник современной клинической медицины. – 2017. – Т. 10, № 5. – С. 66–73. – DOI 10.20969/VSKM.2017.10(5).66-73. – EDN ZSGRSP.

6. Патент RU2758811 «Способ экспресс-оценки рентгенологической стадии острого саркоидоза, ассоциированного с септальным панникулитом», опубл. 02.11.2021 г.

7. Патент RU2707510 «Способ прогнозирования течения саркоидоза органов дыхания по морфологическому строению гранулемы», опубл. 27.11.2019 г.

8. Патент RU2549454 «Способ прогноза течения саркоидоза», опубл. 27.04.2015 г.

9. Патент RU2319451 «Способ прогнозирования течения саркоидоза органов дыхания на фоне глюкокортикоидной терапии», опубл. 20.03.2008 г.

10. Патент RU2530623 « Способ оценки эффективности лечения саркоидоза органов дыхания i-II стадии у мужчин», опубл. 10.10.2014г.

11. Авторское свидетельство № 1783430 A1 СССР «Способ прогнозирования характера течения саркоидоза», опубл. 23.12.1992 г.

12. Grunewald J, Brynedal B, Darlington P, Nisell M, Cederlund K, Hillert J, Eklund A. Different HLA-DRB1 allele distributions in distinct clinical subgroups of sarcoidosis patients. Respir Res. 2010 Feb 26;11(1):25. doi: 10.1186/1465-9921-11-25. PMID: 20187937; PMCID: PMC2846896.

13. Spagnolo P, Sato H, Grutters JC, Renzoni EA, Marshall SE, Ruven HJ, Wells AU, Tzouvelekis A, van Moorsel CH, van den Bosch JM, du Bois RM, Welsh KI. Analysis of BTNL2 genetic polymorphisms in British and Dutch patients with sarcoidosis. Tissue Antigens. 2007 Sep;70(3):219-27. doi: 10.1111/j.1399-0039.2007.00879.x. PMID: 17661910.

14. Sato H., Woodhead F.A., Ahmad T., Grutters J.C., Spagnolo P., van den Bosch J.M., Maier L.A., Newman L.S., Nagai S., Izumi T., et al. Sarcoidosis HLA class II genotyping distinguishes differences of clinical phenotype across ethnic groups. Hum. Mol. Genet. 2010;19:4100–4111. doi: 10.1093/hmg/ddq325.

15. Wennerström A., Pietinalho A., Lasota J., Salli K., Surakka I., Seppänen M., Selroos O., Lokki M.L. Major histocompatibility complex class II and BTNL2 associations in sarcoidosis. Eur. Respir. J. 2013;42:550–553. doi: 10.1183/09031936.00035213.

16. Патент RU2788810 «Способ прогнозирования прогрессирующего течения саркоидоза органов дыхания», опубл. 24.01.2023 г.

17. Патент RU2394473 «Способ прогнозирования рецидивирующего течения саркоидоза органов дыхания», опубл. 20.07.2010 г.

18. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ RU2020614628 «Оценка риска развития рецидива саркоидоза органов дыхания для врачей-специалистов (пульмонологов, фтизиатров), врачей специализированных отделений стационаров и пульмонологических центров», опубл. 17.04.2020 г.

19. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ RU2020616462 «Оценка риска развития рецидива саркоидоза органов дыхания для врачей первичного звена здравоохранения», опубл. 17.06.2020 г.

20. Патент RU2770543 «Способ прогнозирования риска рецидивирующего течения саркоидоза», опубл. 18.04.2022 г.

21. Терпигорев С.А. Прогностический алгоритм течения саркоидоза легких и внутригрудных лимфоузлов / С.А. Терпигорев, В.А. Ильченко // Альманах клинической медицины. – 2014 – №35. – С. 42–48.

22. Rossman M.D., Thompson B., Frederick M., Maliarik M., Iannuzzi M.C., Rybicki B.A., Pandey J.P., Newman L.S., Magira E., Monos D., et al. HLA-DRB1*1101: A significant risk factor for sarcoidosis in blacks and whites. Am. J. Hum. Genet. 2003;73:720–735. doi: 10.1086/378097.

23. Garman L, Pezant N, Pastori A, et al. Genome-wide association study of ocular sarcoidosis confirms HLA associations and implicates barrier function and autoimmunity in African Americans. Ocul Immunol Inflamm. 2020:1–6. Epub 2020/03/07. doi: 10.1080/09273948.2019.1705985.

24. Petursdottir D, Haraldsdottir SO, Bjarnadottir K, et al. Sarcoid arthropathy and the association with the human leukocyte antigen. The Icelandic sarcoidosis study. Clin Exp Rheumatol 2013; 31(5):711–6.

25. Naruse T.K., Matsuzawa Y., Ota M., Katsuyama Y., Matsumori A., Hara M., Nagai S., Morimoto S., Sasayama S., Inoko H. HLA-DQB1*0601 is primarily associated with the susceptibility to cardiac sarcoidosis. Tissue Antigens. 2000;56:52–57. doi: 10.1034/j.1399-0039.2000.560107.x.

26. Weaver CT, Harrington LE, Mangan PR, et al. Th17: an effector CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties. Immunity 2006;24:677–88.

27. Иванова, Д. А. Поражение сердца у больных саркоидозом: клинические особенности, диагностика и терапевтический подход : специальность 14.00.43 : автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Иванова Диана Александровна. – Москва, 2009. – 24 с. – EDN ZNVFOL.

28. Фомин В. В, Бровко М. Ю., Калашников М. В., Шоломова В. И., Розина Т. П., Акулкина Л. А., Першина А. Е., Янакаева А. Ш., Некрасова Т. П. Поражение печени при саркоидозе // Терапевтический архив. – 2019. – №4. – С. 5–9. doi: 10.26442/00403660.2019.04.000179

29. Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) adopted by the ATS Board of Directors and by the ERS Executive Committee, February 1999. J. Respir. Crit. Care Med. 160, 736–755 (1999).

30. Judson, M. A. et al. Defining organ involvement in sarcoidosis: the ACCESS proposed instrument. ACCESS Research Group. A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis. Sarcoidosis. Vasc. Diffuse. Lung. Dis. 16, 75–86 (1999).

Изобретение относится к области молекулярной биологии. Описан способ прогнозирования течения саркоидоза органов дыхания, включающий выделение ДНК из периферической венозной крови и проведении генотипирования, отличающийся тем, что определяют полиморфизм гена CD80 rs1880661, G или A аллели, при выявлении, как гомозигот, так и гетерозигот по аллелю G, прогнозируют неблагоприятное течение саркоидоза. Техническим результатом является расширение арсенала средств прогнозирования течения саркоидоза органов дыхания. 2 пр.

Способ прогнозирования течения саркоидоза органов дыхания, включающий выделение ДНК из периферической венозной крови и проведении генотипирования, отличающийся тем, что определяют полиморфизм гена CD80 rs1880661, G или A аллели, при выявлении, как гомозигот, так и гетерозигот по аллелю G, прогнозируют неблагоприятное течение саркоидоза.