Кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1h-инден-1,3(2h)-диона (хлорфацинон) с повышенными характеристиками токсичности и способ ее получения Российский патент 2021 года по МПК C07C49/665 A01P11/00 

Изобретение относится к органической химии, в частности касается кристаллической модификации 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинона), способа ее получения, и может быть использовано в химической промышленности, медицине и сельском хозяйстве.

Хлорфацинон является антикоагулянтом непрямого действия и используется в области медицинской и ветеринарной дератизации для борьбы с грызунами в сельском хозяйстве [The Agrochemicals Handbook (2nd Edition), by D. Hartley and H. Kidd (Editors). The Royal Society of Chemistry Information Services, 1987, approx. 1200 pages, ISBN: 0-85186-416-3]. Титульное соединение относится к подгруппе производных индандиона-1,3. В зависимости от выбранного способа выделения может быть получен продукт с заданным набором свойств.

Описаны разнообразные способы получения хлорфацинона в виде маслянистого продукта [АС 180177 С07 С49/665, опубл. 21.03.1966], кристаллических продуктов [АС 180178 С07 С49/665, опубл. 21.03.1966], [US Pat. 3153612 Cl. 514-681, опубл. 20.10.1964], [патент RU 2218322 С07, опубл. 10.12.2003], и порошкообразной формы [патент RU 2224739 С07, опубл. 27.02.2004].

Между тем описано, что кристаллизация коммерческих субстанций хлорфацинона в различных растворителях может приводить как минимум к двум полиморфным формам [Dolmella A.,et al. X-ray structures of the anticoagulants coumatetralyl and chlorophacinone. Theoretical calculations and SAR investigations on thirteen anticoagulant rodenticides / Journal of Molecular Structure. 1999. V. 513. P. 177–199.]. Описаны примеры их получения, приводятся рентгеновские сведения для одной из них, однако не приводятся экспериментальные сведения об их биологической активности. Указывается, что в коммерческих продуктах фиксируется смесь полиморфных форм. Перекристаллизацией коммерческих продуктов из ацетонитрила и гексана возможно выделение полиморфной формы I, в то время как выделение из этанола, бензола, и толуола приводит к форме II. Перекристаллизация из этилацетата приводит к смеси форм I и II, существующих в различных габитусах (призматический и игольчатый типы соответственно). Эти формы приведены на фиг.1 [Dolmella A.,et al. X-ray structures of the anticoagulants coumatetralyl and chlorophacinone. Theoretical calculations and SAR investigations on thirteen anticoagulant rodenticides / Journal of Molecular Structure. 1999. V. 513. P. 177–199]. Сведения относительно кристаллической структуры полиморфной формы I приведены в таблице 1. Полиморфная модификация I находится в «кето»-форме, что подтверждается данными структурного анализа монокристаллического образца. Кристаллографических данных относительно модификации II не представлено.

Техническая задача настоящего изобретения состояла в расширении арсенала родентицидных средств.

Технический результат заявленного изобретения является повышение токсичности (эффективности) хлорфацинона.

Техническая задача решается и технический результат достигается за счет того, что получена новая кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона, характеризующаяся следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пространственная группа P 2₁/с, a = 9.853(1) Å, b = 9.041(1) Å, c = 20.474(1) Å, β = 97.322(3)°, Z = 4. Сопоставление сведений с описанной ранее полиморфной формой I (таблица 1) демонстрирует, что вещество является кристаллической модификацией хлорфацинона, при этом в отличии от описанной ранее полиморфной формы I [Dolmella A.,et al. X-ray structures of the anticoagulants coumatetralyl and chlorophacinone. Theoretical calculations and SAR investigations on thirteen anticoagulant rodenticides / Journal of Molecular Structure. 1999. V. 513. P. 177–199.] кристаллизуется в «енольной» форме, аналогично ранее выделенному родственному производному дифенацин [Палкина К.К., и др. Синтез и строение кристаллов комплексного соединения Ag(I) с циклическим β-дикетоном: 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 и лиганда β-дикетона 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 / Ж. Неорг. Хим. 2006. Т. 51. № 11. С. 1852–1859.], что было доказано осуществлением прецизионного исследования нескольких монокристаллических образцов. Сопоставление с еще одной модификацией хлорфацинона (IV) так же подтверждают индивидуальность данной модификации.

Техническая задача решается и технический результат достигается также способом получения кристаллической модификации 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (III), согласно которому проводят кристаллизацию коммерческих форм хлорфацинона из смеси диэтилового эфира с низкоцепочечными спиртами, выбранными из группы – этиловый спирт, метиловый спирт, изопропиловый спирт и н-пропиловый спирт.

Признаки и сущность заявленного изобретения поясняются в последующем детальном описании, иллюстрируемом графическими материалами, где показано следующее:

на фиг. 1 – Рентгенограммы модификации I, II и смеси I+II
2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона; область сканирования по 2θ от 5 до 45 град;

на фиг. 2 – Рентгенограмма модификации III 2-[(4-хлорфенил) фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона; область сканирования по 2θ от 7 до 50 град;

на фиг. 3 – Рентгенограмма модификации (IV) 2-[(4-хлорфенил) фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона; область сканирования по 2θ от 5 до 50 град.

В таблице 1 представлены значения параметров кристаллографической ячейки полученной модификации (III), а в таблице 2 приведены сведения по характеристическим ИК-частотам. Данные о токсикологических характеристиках (эффективности в отношении серых крыс Rattus norvegicus (Berk.)) показаны в таблице 3.

Сопоставление данных, представленных в таблицах 1-3 показывает, что вещество является кристаллической модификацией (III) хлорфацинона с указанным набором характеристик, обладающей более высокой токсичностью при внутрижелудочном введении серым крысам по сравнению с известными из уровня техники данными: 3,15 мг/кг [Заева Г.Н. и др. Обоснование гигиенического норматива хлорфасинона в воздухе рабочей зоны / РЭТ-Инфо. 1998. № 4. С. 8–10], 5,5-6,2 мг/кг [Заева Г.Н. и др. Риск вторичных отравлений нецелевых видов при использовании дератизационных средств / Дезинфекционное дело. 2004. № 3. С. 58–64], 6,3 мг/кг [Rady G.H. Sub-Lethal and Teratogenicity Action of Bromadiolone and Chlorophacinone Anticoagulant Rodenticides on Albino Rats / American-Eurasian Journal of Toxicological Sciences. 2013. 5(1). P. 07-14. DOI: 10.5829/idosi.aejts.2013.5.1.1107] и 2-15 мг/кг [Handbuch gerichtliche Medizin: Band 2, by B. Madea and B. Brinkmann (Editors). Springer-Verlag, 2019, 1749 pages, ISBN: 3642558666, 9783642558665].

Получение самой токсичной из известных по уровню техники модификаций хлорфацинона позволяет решить важную задачу – расширить ассортимент уже использующихся на территории Российской Федерации субстанций [Махнева Т.В., и др. Вклад отечественных производителей средств дезинфекции, дезинсекции и дератизации в развитие дезинфекционного дела в Российской Федерации / Дезинфекционное дело. 2006. № 3. С. 17–22] высокотоксичной модификацией, приближающиюся к антикоагулянтным родентицидам второго поколения 4-гидроксикумаринового ряда бромадиолону и бродифакуму [Заева Г.Н. и др. Критерии оценки опасности родентицидов / РЭТ-инфо. 1996. № 2. С. 6–9, Кочетов А.Н. Пути создания новых антикоагулянтных родентицидов / Дезинфекционное дело. 2009. № 2. С. 68–77].

Идентичность химической формулы хлорфацинона подтверждена методами ВЭЖХ, РСА, РФА и элементным анализом.

Количественный анализ показывает, что содержание хлорфацинона в полученном продукте составляет 98.5±1.5% (III).

Способы получения кристаллической модификации хлорфацинона (III) представлены в следующих примерах.

Пример 1.

К 0,5 г технической субстанции хлорфацинона (2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона, полученного в соответствии с методом [патент RU 2224739 С07, опубл. 27.02.2004] в 170 см³ диэтилового эфира добавляют 80 мл этилового спирта и нагревают при контроле температуры в диапазоне 30-35⁰С до полного растворения. После остывания до комнатной температуры, полученный раствор красно-оранжевого цвета был оставлен на кристаллизацию. После упаривания раствора на 2/3 от первоначального объема выпавшие хорошо образованные мелкие призматические кристаллы отделяют от маточного раствора любым общепринятым способом, двукратно промывают небольшими порциями эфира (по 10 мл) и сушат при температуре 20-50°С. Выход составляет не менее 50%. Маточный раствор может быть в дальнейшем регенерирован или вторично использован.

Полученное вещество имеет характеристики, соответствующие описанной выше модификации хлорфацинона (III).

Пример 2.

Процесс проводят по способу, описанному в примере 1, за исключением того, что используют равные объемы метилового спирта, вместо этилового. Выход составляет не менее 40%.

Пример 3.

Процесс проводят по способу, описанному в примере 1, за исключением того, что используют равные объемы изопропилового спирта вместо этилового. Выход составляет не менее 50%.

Пример 4.

Процесс проводят по способу, описанному в примере 1, за исключением того, что используют равные объемы н-пропилового спирта вместо этилового. Выход составляет не менее 50%.

Приведенные способы получения кристаллической модификации хлорфацинона (III) эффективны и промышленно применимы.

Таблица 1. Кристаллографические значения параметров модификаций I, III и IV 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона

Характеристика I III IV Растворитель CH₃CN (C₂H₅)O+
C₂H₅OH CHCl₃+
C₂H₅OH Сведения о структуре Т измерения, К 283-303 296(2) 296(4) Пространственная группа P 2₁/с P 2₁/с P 2₁/с a, Å 9.874(4) 9.845(2) 16.70(2) b, Å 9.049(4) 9.040(2) 5.62(3) с, Å 20.522(9) 20.473(4) 20.2(1) β, ° 97.35(3) 97.364(3) 109.4(8) Z 4 4 4 V, ų 1818.3(4) 1808.9(4) 1786 Плотность г/см³, вычисл. 1.369 1.376 -

Таблица 2. Наблюдаемые полосы на ИК-спектре кристаллических модификаций III, IV и технического продукта (прессованные таблетки в KBr, в области 1800-1300 см^–1).

Технический продукт III IV 1711 плечо 1710 1706 1647 плечо 1647 1653 1617 1618 1616 1593 плечо
1574 плечо 1592 1591
1572 1490 1490 1490 1465
1451 1465
1450 1465
1450 1408
1388 уширен
1352 1407
1390 1410
1384

Таблица 3. Эффективность кристаллической модификации III (самцы лабораторной культуры крыс Rattus norvegicus (Berk.), после 3 недель карантина, внутрижелудочное введение в виде суспензии в рафинированном подсолнечном масле)

Доза, мг/кг Количество животных в группе Количество погибших животных и сроки гибели, сутки DL₅₀
мг/кг 1-2 3 4 5 6 7 8-9 10 11-21 Итого 0,1 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,47±0,06* 0,3 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,5 6 0 0 0 0 3 1 0 0 0 4 0,7 6 0 0 2 1 2 0 0 1 0 6 1,0 6 0 1 0 3 1 1 0 0 0 6 2,0 6 0 1 1 3 0 0 0 0 0 5 4,0 6 0 0 4 2 0 0 0 0 0 6

* - Расчёт величины среднесмертельной дозы производился методом пробит-анализа Litchfield-Wilcoxon в модификации Прозоровского [Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности / Фармакология и токсикология. 1962. №1. С. 115–119]

Изобретение относится к органической химии, в частности касается кристаллической модификации 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинона), характеризующейся следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пр. гр. P 2₁/с, a = 9.853(1) Å, b = 9.041(1) Å, c = 20.474(1) Å, β = 97.322(3)°, Z = 4. Способ получения кристаллической модификации 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона осуществляют путем добавления в субстанцию хлорфацинона 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона и диэтилового эфира низкоцепочечного спирта, выбранного из группы – этиловый спирт, метиловый спирт, изопропиловый спирт и н-пропиловый спирт, и нагревают при контроле температуры в диапазоне 30-35°С до полного растворения, после остывания до комнатной температуры проводят кристаллизацию полученного раствора. Кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинон) обладает токсикологической характеристикой в виде параметра токсичности DL₅₀ при внутрижелудочном введении на уровне 0,47±0,06 мг/кг для самцов крыс Rattus norvegicus (Berk.). 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл., 4 пр.

1. Кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинон), характеризующаяся следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пр. гр. P 2₁/с, a = 9.853(1) Å, b = 9.041(1) Å, c = 20.474(1) Å, β = 97.322(3)°, Z = 4.

2. Способ получения кристаллической модификации 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона по п. 1, отличающийся тем, что в субстанцию хлорфацинона 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона и диэтилового эфира добавляют низкоцепочечный спирт, выбранный из группы – этиловый спирт, метиловый спирт, изопропиловый спирт и н-пропиловый спирт, и нагревают при контроле температуры в диапазоне 30-35°С до полного растворения, после остывания до комнатной температуры проводят кристаллизацию полученного раствора.

3. Кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинон) по п. 1, в которой токсикологическая характеристика для кристаллической модификации 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона в виде параметра токсичности DL₅₀ при внутрижелудочном введении на уровне 0,47±0,06 мг/кг для самцов крыс Rattus norvegicus (Berk.).