Способ получения высококонцентрированных препаративных форм тиопроизводных кумарина и их использование в качестве родентицидных и инсекто-родентицидных средств Российский патент 2024 года по МПК A01N43/18 A01N31/08 A01N25/04 A01N25/24 A01P11/00 

Изобретение относится к органической химии, а именно, к способу получения композиций тиопроизводного кумарина (выбранного из группы дифетиалон и тиофлокумафен) с диметилсульфоксидом, и может быть использовано в химической промышленности, сельском хозяйстве и медицинской дератизации.

Дифетиалон (3-[3-(4’-бромо[1,1’-бифенил]-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил]-4-гидрокси-2H-1-бонзотиопиран-2-он) и тиофлокумафен (4-гидрокси-3-[1,2,3,4-тетрагидро-3-[4-(4-трифлурометилбензилокси)фенил]-1-нафтил]тиокумарин) являются самыми активными антикоагулянтами крови непрямого действия из представителей тиопроизводных кумарина, использующихся в настоящее время в области медицинской и ветеринарной дератизации для борьбы с грызунами [Мельников Н.Н. и др. Пестициды и регуляторы роста растений: Справ. Изд. - M.: Химия, 1995. - 576 с. (ISBN 5-7245-0960-1); Носикова Л.А. и др. Определение изомерного состава дифетиалона в родентицидной продукции методом ОФ ВЭЖХ. От оценки поставщиков к мониторингу препаративных форм / Пест-Менеджмент. 2019. № 1. С. 36-43. doi: 10.25732/PM.2019.109.1.006]. В зависимости от выбранного способа получения высококонцентрированных субстанций в конечной композиции может быть получен продукт с заданным набором свойств, который в дальнейшем, в условиях промышленного производства субстанций или специалистами дезслужб непосредственно перед проведением обработок используется для приготовления отравленных форм против грызунов или одновременно грызунов и паразитирующих на них насекомых, представляющих эпидемическую опасность для человека.

В качестве технической задачи была выбрана цель - получение субстанций тиокумаринового ряда, обладающих гораздо меньшей способностью к пылению в мелкокристаллическом или аморфном виде, что приводило бы к снижению риска отравления людей и нецелевых видов мелкодисперсной фазой технической субстанции. Из уровня техники на примере высокотоксичной родентицидной субстанции крысид было показано, что использование, к примеру, не 100% вещества а гелеобразной формы с использованием загустителей оказалось более удобно в работе дезслужб, поскольку в этом случае не образуются летучие фракции и по этой причине не требуется самых жестких мер защиты в процессе приготовления отравленных приманок, однако при этом используются концентрации на уровне 10% [Рыльников В.А. и др. К вопросу о применении препарата «Крысид» на современном этапе / Пест-Менеджмент (РЭТ-Инфо), 2000, №2, с.32-33]. Отмечается, что при приготовлении водных концентратов для протравливания зерна предпочтительно использование малопыльной технологии при этом может быть достигнута концентрация до 30% крысида в конечной композиции [патент RU 2408189 С2, опубл. 10.01.2011]. Осуществление регулируемой кристаллизации для родентицидной субстанции крысид позволяет получить очищенный кристаллический продукт с высоким содержанием кристаллов определенной фракции [патент RU 2739836 С01, опубл. 28.12.2020], что позволяет отчасти решить проблему со степенью дисперсности твердого продукта, но оставляет вопросы с безопасностью применения субстанции за счет рисков дробления кристаллов, например в процессе транспортировки. Из уровня техники известно, что антикоагулянты крови производные кумарина (например варфарин) могут образовывать в кристаллическом виде сольватированные формы [патент RU 2739772 С01, опубл. 28.12.2020] или эфиры [патент RU 2732014 С01, опубл. 10.09.2020], однако риски дробления и получения мелкодисперсной фракции опасной при манипуляциях с субстанцией остаются. Основываясь на этих сведениях, мы сосредоточились на получении гелеобразных форм тиопроизводных кумарина непосредственно на стадии выделения субстанции при синтезе за счет получения гелеобразных форм минуя стадию кристаллизации, с высоким содержанием субстанции, но без использования традиционных многокомпонентных гелеобразователей и загустителей [US Pat. 4748185, date of patent. 31.05.1988], которые могут повлиять на консистенцию и другие свойства конечных композиций.

Из уровня техники известно, что тиопроизводные кумарина могут быть использованы как родентицидные субстанции, способные преодолевать устойчивость грызунов к ранее использовавшемуся варфарину [Мельников Н.Н. и др. Пестициды и регуляторы роста растений: Справ. Изд. - M.: Химия, 1995. - 576 с. (ISBN 5-7245-0960-1)]. Вместе с тем, большая чем на порядок токсичность тиокумаринов по сравнению с варфарином для серых крыс (LD₅₀ для дифетиалона 0,29-0,51 мг/кг [Lechevin J.C. et al. Activity of LM 2219 (DIFETHIALONE), a new anticoagulant rodenticide, in commensal rodents / Proceedings of the Thirteenth Vertebrate Pest Conference, 1988, 13, p59-63], LD₅₀ для варфарина 15-20 мг/кг [Handbuch gerichtliche Medizin: Band 2, by B. Madea and B. Brinkmann (Editors). Springer-Verlag, 2019, 1749 pages, ISBN: 3642558666, 9783642558665] повышает требования к безопасности и риски при работе с субстанциями.

Титульные субстанции не производятся на территории нашей страны [Махнева Т.В. и др. Вклад отечественных производителей средств дезинфекции, дезинсекции и дератизации в развитие дезинфекционного дела в Российской Федерации / Дезинфекционное дело, 2006, №3, с.17-22]. Субстанции, поставляющиеся в РФ в качестве технических продуктов или аналитических стандартов представляют собой аморфные или мелкокристаллические вещества, образующие легколетучие фракции при минимальных манипуляциях. Локализация производства этих высокоактивных субстанций возможна без выделения кристаллических или аморфных фаз за счет проведения окончательной очистки через получение гелеобразных форм с диметилсульфоксидом по предложенным в примерах схемам. Преимущества данной технологии в том, что исключение стадии кристаллизации и замена ее на стадию получения гелеобразных форм, включающих тиопроизводное кумарина и диметилсульфоксид, позволяет, в случае использования стереоселективных маршрутов синтеза, зафиксировать соотношение изомеров в конечном продукте без риска получить при кристаллизации искуственное обогащение наименее растворимой изомерной формой. Известно, что антикоагулянт тиофлокумафен может быть получен в виде цис- (более полярная) или транс- (менее полярная) изомерных форм при разделении колоночной хроматографией [Jung J.-C., et al. Synthesis of 4-hydroxy-l-thiocoumarin Derivatives-1: an efficient synthesis of Thioflocoumafen / Arch. Pharm. Res., 2012, 22(3), p.302-305]. Цис- и транс- формы дифетиалона могут быть получены при дробной кристаллизации из толуола [US Pat. 4585786, date of patent. 29.04.1986]. Таким образом, при выборе в качестве метода очистки перекристаллизацию возможно обогащение продукта менее растворимой транс- формой, при этом нужно четко собдюдать условия кристаллизации во избежание получения мелкодисперсных кристаллических или аморфных фракций. Фиксация изомерного состава при получении гелеобразных форм минуя стадию кристаллизации является отличительным признаком настоящего изобретения.

Техническая задача настоящего изобретения состояла в расширении арсенала высокоактивных концентрированных субстанций тиокумаринового ряда, не образующих мелкодисперсные фракции.

Технический результат заявленного изобретения заключается в получении гелеобразных форм тиопроизводных кумарина с диметилсульфоксидом определенного состава с варьируемым содержанием активного компонента по заявляемому способу.

Идентификация получаемых продуктов осуществляется при помощи комбинации ИК-спектроскопии и ОФ ВЭЖХ. Из уровня техники известно, что для идентификации тиопроизводных кумарина, включая цис- и транс- изомеры используется полоса поглощения υ(С=О) 1592-1590 см^-1 для тиофлокумафена [Jung J.-C. et al. Synthesis of 4-hydroxy-l-thiocoumarin Derivatives-1: an efficient synthesis of Thioflocoumafen / Arch. Pharm. Res., 2012, 22(3), p.302-305] и 1620-1600 см^-1 (в KBr) для дифетиалона [US Pat. 4585786, date of print. 29.04.1986], для других производных υ(С=О) приводится 1620 см^-1 (в KBr) [Вишнякова Г.М. и др. Синтез тиоаналогов 4-оксикумарина и некоторых их производных / Известия Вузов. Сер. Химия и хим. технология. 1979. Т. 22. С. 283-286]. В случае образования сольватированных форм, использование варианта съемки ИК в KBr видится ошибочным, поскольку в процессе прессования возможно взаимодействие как с KBr, так и модифицирование за счет избыточного давления, поэтому использовали метод диффузного отражения, исключающий эти возможные негативные эффекты.

Условия аналитического определения методом ОФ ВЭЖХ ранее были представлены [Носикова Л.А. и др. Определение изомерного состава дифетиалона в родентицидной продукции методом ОФ ВЭЖХ. От оценки поставщиков к мониторингу препаративных форм / Пест-Менеджмент. 2019. № 1. С. 36-43. doi: 10.25732/PM.2019.109.1.006], при этом возможно осуществление, помимо общего определения содержания субстанции, одновременно, установление изомерного состава.

Техническая задача решается и технический результат достигается способом получения высококонцентрированной препаративной формы, содержащей тиопроизводное кумарина (выбранного из группы дифетиалон и тиофлокумафен) с диметилсульфоксидом состава 1:1.2-12.0 по п.1, характеризующийся тем, что проводят гомогенизацию очищаемого после синтеза продукта или кристаллической фазы уже очищенной субстанции в хлороформе с последующим добавлением определенного количества диметилсульфоксида и дальнейшем удалении низкокипящего растворителя, приводящую к получению указанной композиции заданного состава и свойств. Образование композиции можно попытаться охарактеризовать как следствие разрушения описанных сложных ассоциированных форм диметилсульфоксида и хлороформа [Хатмуллина М.Т. и др. Исследование ассоциации молекул в смесях диметилсульфоксида с трихлорметаном методами колебательной спектроскопии и ab initio расчётами. / Журн. структ. химии. 2007. Т. 48. №3. С. 609-612; Хатмуллина М.Т. и др. Ассоциация молекул жидкого диметилсульфоксида по данным колебательной спектроскопии / Баш. хим. журн. 2005. Т.12. №3. С. 31-34.] в присутствии тиопроизводных кумарина с возможным образованием новых при удалении избыточных количеств хлороформа (остаточное содержание хлороформа в зависимости от способа получения композиции, определенное по методу ГЖХ с ЭЗД не превышает 1.2%).

Полученные композиции, содержащие тиокумариновые субстанции по указанной схеме не представляют собой мелкодисперсный продукт, требующий использования усиленных мер защиты кожи и органов дыхания.

В примерах осуществления изобретения в качестве органических растворителей использовали композицию диметилсульфоксида и хлороформа. Однако, в рамках заявленного способа возможно использование и других бинарных систем органических растворителей на основе диметилсульфоксида и менее высококипящих растворителей, например алифатических спиртов, эфира, ацетона, ацетонитрила, и нитрометана.

Полученная предлагаемым способом композиция тиопроизводного кумарина с диметилсульфоксидом может применяться в качестве индивидуального родентицидного средства в случае нанесения покрытий на любую матрицу или служить стартовым материалом для приготовления родентицидного концентрата или высококонцентрированной промежуточной формы (премикса) для приготовления инсекто-родентицидного концентрата, для чего могут быть приготовлены растворы с содержанием тиопроизводного кумарина от 0.05 до 35 мас. % при растворении гелеобразной композиции в 65-99.9 мас. % диметилсульфоксида или 65-99.9 мас. % триэтиленгликоля, или 65-99.9 мас. % диэтиленгликоля, или 65-99.9 мас. % смеси диметилсульфоксида и растворителя, выбранного из группы (диметилформамид, триэтиленгликоль, диэтиленгликоль) в соотношении 1:1-30). Полученные концентраты пригодны для приготовления конечных отравленных гелей, паст, брикетов, микрокапсулированных композиций и покрытий с более низким содержанием субстанции в защищаемой высококонцентрированной гелеобразной форме.

На фиг.1 и фиг.2 представлены ИКС (диффузное отражение) в области 4000-400 см^-1 для очищенных заявляемых субстанций тиокумариного ряда и высококонцентрированных форм на их основе с диметилсульфоксидом. Как видно с увеличением содержания диметилсульфоксида в композиции происходит общее уширение сигналов и уменьшение их интенсивности, при этом характеристичная полоса υ(С=О) в области 1620-1590 см^-1 для тиопроизводных кумарина отчетливо присутствует только в спектрах с низким содержанием диметилсульфоксида (фиг. 2) и не может служить четким репером для идентификации тиопроизводных в композициях с высоким содержанием диметилсульфоксида (фиг. 1).

Фиг. 1 демонстрирует спектры ИКС (диффузное отражение) в области 4000-400 см^-1 для очищенной субстанции дифетиалон (внизу) и гелеобразной композиции, содержащей дифетиалон и диметилсульфоксид в соотношении 1:10.6 (вверху).

Фиг. 2 демонстрирует спектры ИКС (диффузное отражение) в области 4000-400 см-1 для очищенной субстанции тиофлокумафен (вверху) и твердой смолообразной композиции, содержащей тиофлокумафен и диметилсульфоксид в соотношении 1:1.2 (внизу).

Осуществление предложенного способа и получение композиции тиопроизводного кумарина с диметилсульфоксидом иллюстрируются следующими примерами, при этом содержание в композиции тиопроизводного кумарина может регулироваться в диапазонах (в зависимости от условий получения) от 85.2 до 36.5% и от 85.6 до 37.3% для дифетиалона и тиофлокумафена соответственно, исходя из 100% стартового содержания тиопроизводных.

Пример 1

Получение тиофлокумафена ведут аналогично описываемому в [Jung J.-C., et al. Synthesis of 4-hydroxy-l-thiocoumarin Derivatives-1: an efficient synthesis of Thioflocoumafen / Arch. Pharm. Res., 2012, 22(3), p.302-305] способу, за исключением того, что вместо кристаллизации, проводят растворение производного в хлороформе. Композицию тиофлокумафена с диметилсульфоксидом получают добавлением к раствору тиофлокумафена в 50 мл хлороформа из расчета 0,30 г субстанции на 1.5-4 мл диметилсульфоксида, перемешивании в течении 0,25 ч при нагревании до 35°С и последующей отгонкой растворителя без нагревания при пониженном давлении на роторном испарителе. Степень отгонки регулируется требуемой вязкостью препаративной формы. Контроль содержания субстанции в композиции осуществляется по сведениям ОФ ВЭЖХ. Оценка подлинности - по данным ИКС (диффузное отражение).

Пример 2

Получение аналогично описываемому в примере 1, за исключением того, что используют навеску около 6.0 г в пересчете на субстанцию в 1 л хлороформа с добавлением 40-100 мл диметилсульфоксида.

Пример 3

Получение аналогично описываемому в примере 1, за исключением того, что в качестве стартового материала может использоваться технический полупродукт без удаления непрореагировавших примесей, или полупродукты, полученные в результате использования других способов получения тиофлокумафена.

Пример 4

Получение аналогично описываемому в примере 1, за исключением того, что в качестве стартового материала используется очищенный кристаллический или аморфный тиофлокумафен, получаемый альтернативным способом.

Пример 5

Получение аналогично описываемому в примере 1, за исключением того, что используют вместо отгонки органического растворителя лиофилизацию конечного раствора, состоящего из смеси тиофлокумафена, диметилсульфоксида и хлороформа.

Пример 6

Получение аналогично описываемому в примере 1, за исключением того, что перемешивание раствора, состоящего из смеси тиофлокумафена, диметилсульфоксида и хлороформа осуществляется при температуре 20±5°С.

Пример 7

Получение аналогично описываемому в примере 1, за исключением того, что удаление растворителя осуществляется методом изотермического испарения при температуре 20±5°С.

Пример 8

Получение аналогично описываемому в примере 6, за исключением того, что удаление растворителя осуществляется методом изотермического испарения при температуре 20±5°С.

Пример 9

Получение дифетиалона ведут аналогично описываемому в [US Pat. 4585786, date of print. 29.04.1986] способу, за исключением того, что вместо кристаллизации, проводят растворение производного в хлороформе. Композицию дифетиалона с диметилсульфоксидом получают добавлением к раствору дифетиалона в 60 мл хлороформа из расчета 0,30 г субстанции на 1.5-5 мл диметилсульфоксида, перемешивании в течении 0,25 ч при нагревании до 35°С и последующей отгонкой растворителя без нагревания при пониженном давлении на роторном испарителе. Степень отгонки регулируется требуемой вязкостью препаративной формы. Контроль содержания субстанции в композиции осуществляется по сведениям ОФ ВЭЖХ. Оценка подлинности - по данным ИКС (диффузное отражение).

Пример 10

Получение аналогично описываемому в примере 9, за исключением того, что используют навеску около 6.0 г в пересчете на субстанцию в 1.2 л хлороформа с добавлением 40-140 мл диметилсульфоксида.

Пример 11

Получение аналогично описываемому в примере 9, за исключением того, что в качестве стартового материала может использоваться технический полупродукт без удаления непрореагировавших примесей, или полупродукты, полученные в результате использования других способов получения дифетиалона.

Пример 12

Получение аналогично описываемому в примере 9, за исключением того, что в качестве стартового материала используется очищенный кристаллический или аморфный дифетиалон, получаемый альтернативным способом.

Пример 13

Получение аналогично описываемому в примере 9, за исключением того, что используют вместо отгонки органического растворителя лиофилизацию конечного раствора, состоящего из смеси дифетиалона, диметилсульфоксида и хлороформа.

Пример 14

Получение аналогично описываемому в примере 9, за исключением того, что перемешивание раствора, состоящего из смеси дифетиалона, диметилсульфоксида и хлороформа осуществляют при температуре 20±5°С.

Пример 15

Получение аналогично описываемому в примере 9, за исключением того, что удаление растворителя осуществляется методом изотермического испарения при температуре 20±5°С.

Пример 16

Получение аналогично описываемому в примере 14, за исключением того, что удаление растворителя осуществляется методом изотермического испарения при температуре 20±5°С.

Пример 17

Получение аналогично описываемому в примере 1, за исключением того, что в качестве растворителя вместо хлороформа используется нитрометан.

Пример 18

Получение аналогично описываемому в примере 9, за исключением того, что в качестве растворителя вместо хлороформа используется нитрометан.

Пример 19

Получение гелеобразного готового родентицидного средства базируется на смешивании 100 г воды и 130 г глицерина в которой предварительно растворена навеска 0.62 г композиции тиофлокумафена с диметилсульфоксидом (50 % содержание тиофлокумафена), при интенсивном перемешивании в течение 5-7 мин прибавляют 80 г декстрина и перемешивают до образования однородной массы. Содержание тиофлокумафена в конечном продукте составляет 0.1%.

Пример 20

Получение аналогично описываемому в примере 19, за исключением того, что вместо композиции тиофлокумафена с диметилсульфоксидом (50 % содержание тиофлокумафена) используется композиции дифетиалона с диметилсульфоксидом (50 % содержание дифетиалона). Содержание дифетиалона в конечном продукте составляет 0.1%.

Пример 21

Получение гелеобразного готового родентицидного средства базируется на смешивании 100 г воды, 130 г глицерина в которой предварительно растворена навеска 0.47 г композиции тиофлокумафена с диметилсульфоксидом (50 % содержание тиофлокумафена) и 4 г агара при перемешивании, нагревают до температуры 55±15°С до растворения агара и охлаждают до образования однородной массы. Содержание тиофлокумафена в конечном продукте составляет 0.1%.

Пример 22

Получение микрокапсулированного готового родентицидного средства базируется на смешивании при помощи турбинной мешалки 100 г воды с предварительно полученной смесью, состоящей из 40 г гомогенизированных липидов различной природы (соевые, яичные, подсолнечные) с нагретыми до 50±10°С 10 г изопропиловом спиртом и 10 г композиции тиофлокумафена с диметилсульфоксидом (50 % содержание тиофлокумафена) при перемешивании, нагревают до температуры 55±15°С до растворения агара и охлаждают до образования однородной массы. Содержание тиофлокумафена в конечном продукте составляет 3.1%.

Пример 23

Получение аналогично описываемому в примере 22, за исключением того, что вместо композиции тиофлокумафена с диметилсульфоксидом (50 % содержание тиофлокумафена) используется композиции дифетиалона с диметилсульфоксидом (50 % содержание дифетиалона). Содержание дифетиалона в конечном продукте составляет 3.1%.

Пример 24

Получение аналогично описываемому в примере 23, за исключением того, что вместо осуществления процесса при помощи турбинной мешалки используют гомогенизатор. Содержание дифетиалона в конечном продукте составляет 3.1%.

Пример 25

Получение аналогично описываемому в примере 23, за исключением того, что композиция дифетиалона с диметилсульфоксидом (50 % содержание дифетиалона) не смешивается с водой, а после нагревания и получения однородной массы в дальнейшем избыток растворителя отгоняется на роторном испарителе. В дальнейшем в данном продукте определяется дифетиалон и к этому содержимому добавляют при перемешивании необходимое количество воды до содержания дифетиалона в конечном продукте 3.1%.

Пример 26

Получение аналогично описываемому в примере 25, за исключением того, что композиция дифетиалона с диметилсульфоксидом (50 % содержание дифетиалона) не смешивается с водой, а после нагревания при перемешивании и получении однородной массы лиофилизируется. В дальнейшем в данном продукте определяется дифетиалон и к этому содержимому добавляют при перемешивании необходимое количество воды до содержания дифетиалона в конечном продукте 3.1%.

Пример 27

Получение микрокапсулированного готового инсекто-родентицидного средства базируется на смешивании при помощи турбинной мешалки 100 г воды с предварительно полученной смесью, состоящей из 40 г гомогенизированных липидов различной природы (соевые, яичные, подсолнечные) с нагретыми до 50±10°С 10 г изопропиловом спиртом, 10 г композиции тиофлокумафена с диметилсульфоксидом (50 % содержание тиофлокумафена) и 0.05-2 г инсектицида или смеси инсектицидов, выбранных из рядов фенилпиразолонов, неоникотиноидов, ФОСов или пиретроидов (например фипронила, фентиона, циперметрина, ацетамиприда и других) при перемешивании, нагревают до температуры 35±5°С до получения однородной массы и охлаждают до образования однородной массы. Содержание тиофлокумафена в конечном продукте составляет 3.0%, содержание инсектицида 0.03 до 1.23%.

Пример 28

Получение приманки на пищевой основе с глазированием смесью пчелиного воска или карнаубского воска или эмульсифайна и пищевыми привлекателями с композицией на основе тиофлокумафена, полученного по примеру 1 (50 % содержание тиофлокумафена). Содержание тиофлокумафена в глазировочном покрытии составляет 0.01-0.05%.

Пример 29

Получение приманки на пищевой основе с глазированием смесью пчелиного воска или карнаубского воска или эмульсифайна и пищевыми привлекателями с композицией на основе дифетиалона, полученного по примеру 9 (50 % содержание дифетиалона). Содержание дифетиалона в глазировочном покрытии составляет 0.01-0.05%.

Пример 30

Получение приманки на пищевой основе в виде пористых гранул с покрытием из композиции тиофлокумафена и диметилсульфоксида (по методу, приведенному в примере 1), полученную при смешивании гелеобразного концентрата и пористых гранул (с массовым содержанием в готовой композиции в пересчете на тиофлокумафен 0.005-0.010%) при предварительном перемешивании и последующей загрузкой в реактор псевдоожиженного слоя с подачей нагретого до 40±10°С воздуха и удалением подсушенного продукта из верхнего слоя.

Пример 31

Получение приманки на пищевой основе в виде пористых гранул с покрытием из композиции дифетиалона и диметилсульфоксида (по методу, приведенному в примере 9), полученную при смешивании гелеобразного концентрата и пористых гранул (с массовым содержанием в готовой композиции в пересчете на дифетиалон 0.005-0.010%) при предварительном перемешивании и последующей загрузкой в реактор псевдоожиженного слоя с подачей нагретого до 40±10°С воздуха и удалением подсушенного продукта из верхнего слоя.

Пример 32

Получение приманки на пищевой основе в виде пористых гранул с покрытием из композиции тиофлокумафена и диметилсульфоксида (по методу, приведенному в примере 1), полученную при смешивании гелеобразного концентрата и пористых гранул (с массовым содержанием в готовой композиции в пересчете на тиофлокумафен 0.005-0.010%) при предварительном перемешивании и последующей распылительной сушкой в нагретом до 40±10°С воздухе, с получением подсушенного продукта.

Пример 33

Получение приманки на пищевой основе в виде пористых гранул с покрытием из композиции дифетиалона и диметилсульфоксида (по методу, приведенному в примере 9), полученную при смешивании гелеобразного концентрата и пористых гранул (с массовым содержанием в готовой композиции в пересчете на дифетиалон 0.005-0.010%) при предварительном перемешивании и последующей распылительной сушкой в нагретом до 40±10°С воздухе, с получением подсушенного продукта.

Пример 34

Получение концентрата в виде пористых гранул с покрытием из композиции тиофлокумафена и диметилсульфоксида (по методу, приведенному в примере 1), полученную при смешивании гелеобразного концентрата и пористых гранул (с массовым содержанием в готовой композиции в пересчете на тиофлокумафен 0.25-0.50%) при предварительном перемешивании и последующей сушкой в нагретом до 40±10°С воздухе, с получением подсушенного продукта.

Пример 35

Получение концентрата в виде пористых гранул с покрытием из композиции дифетиалона и диметилсульфоксида (по методу, приведенному в примере 9), полученную при смешивании гелеобразного концентрата и пористых гранул (с массовым содержанием в готовой композиции в пересчете на дифетиалон 0.25-0.50%) при предварительном перемешивании и последующей сушкой в нагретом до 40±10°С воздухе, с получением подсушенного продукта.

Приведенные способы получения высококонцентрированных препаративных форм тиопроизводных кумарина эффективны и промышленно применимы.

Группа изобретений относится к органической химии, дезинфекции и ветеринарии, а именно к препаративной гелеобразной форме родентицидного средства, способу её получения и её применению. Препаративная гелеобразная форма родентицидного средства, содержащая тиопроизводное кумарина, выбранное из группы, включающей дифетиалон и тиофлокумафен, с диметилсульфоксидом состава 1:1,2-12,0, и хлороформ. Способ получения указанной препаративной гелеобразной формы, характеризующийся тем, что проводят гомогенизацию в хлороформе очищаемого после синтеза продукта или кристаллической фазы уже очищенной субстанции в присутствии диметилсульфоксида и дальнейшее удаление легколетучего растворителя. Применение указанной препаративной гелеобразной формы в качестве антикоагулянтного родентицидного средства в виде растворов в органических растворителях, приманках на пищевых основах и инсекто-родентицидных средствах. Указанная группа изобретений позволяет получить гелеобразные формы тиопроизводных кумарина с диметилсульфоксидом с варьируемым содержанием активного компонента, не требующие использования усиленных мер защиты кожи и органов дыхания. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 35 пр.

1. Препаративная гелеобразная форма родентицидного средства, содержащая тиопроизводное кумарина, выбранное из группы, включающей дифетиалон и тиофлокумафен, с диметилсульфоксидом состава 1:1,2-12,0, и хлороформ.

2. Препаративная гелеобразная форма родентицидного средства по п. 1, характеризующаяся тем, что тиопроизводное кумарина, выбранное из группы дифетиалон и тиофлокумафен, с диметилсульфоксидом состава 1:1,2-12,0, меняет физические свойства от твердых композиций при низком содержании диметилсульфоксида до гелеобразных форм с высоким содержанием диметилсульфоксида.

3. Способ получения препаративной гелеобразной формы по п. 1, содержащей тиопроизводное кумарина, выбранное из группы, включающей дифетиалон и тиофлокумафен, с диметилсульфоксидом состава 1:1,2-12,0, характеризующийся тем, что проводят гомогенизацию в хлороформе очищаемого после синтеза продукта или кристаллической фазы уже очищенной субстанции в присутствии диметилсульфоксида и дальнейшее удаление легколетучего растворителя.

4. Применение препаративной гелеобразной формы по п. 1 в качестве антикоагулянтного родентицидного средства в виде растворов в органических растворителях, приманках на пищевых основах и инсекто-родентицидных средствах.