Способ получения высококонцентрированного раствора риамиловира Российский патент 2024 года по МПК A61K9/08 A61K31/4196 A61K31/53 A61K47/26 

Заявляемое изобретение относится к области медицины, биотехнологии, химии, а также химико-фармацевтической промышленности, в частности к способу получения высококонцентрированных и пересыщенных растворов лекарственных препаратов.

Уровень техники

Высококонцентрированные растворы (Пересыщенные растворы) содержат лекарственного вещества от 20 и более процентов, при нормальных условиях. Для получения подобных растворов прибегают к изменению внешних условий процесса растворения – повышают температуру (для твердых веществ) или давление (для газов) применяют полимеры и некоторые природные вещества, стабилизирующие раствор в пересыщенном состоянии.

Риамиловир (метилтионитрооксодигидротриазоло-триазинид натрия, «Триазавирин») – оригинальный Российский препарат семейства азолоазинов, аналог пуринового нуклеозида (гуанина) относится к ингибиторам синтеза вирусных РНК и репликации геномных фрагментов (ФС 000279-141211), по химическому строению представляет собой натрия 7-метилтио-3-нитро-4-оксо-1,4- дигидро-[1,2,4]-триазоло-[5,1-с]-[1,2,4]-триазин-1-ид-дигидрат. Субстанция риамиловира - мелко кристаллический порошок желтого или желто-зеленого цвета.

Разработка новых подходов в создании высококонцентрированных растворов риамиловира крайне актуальна для производства различных лекарственных форм на его основе, которые смогут способствовать относительно быстрому эффекту, снизить риск возникновения передозировки, снизить вероятности возникновения побочных эффектов и быть удобны в использовании и применении.

Растворимость субстанции риамиловира очень ограничена. Известен способ приготовления раствора для внутривенного введения с использованием биполярного растворителя диметилсульфоксида (ДМСО) и 0,9%-ного раствора хлорида натрия, подогретого до температуры 38-39°C. Так, при комнатной температуре растворимость триазавирина в воде составила 4% не зависимо от условий растворения [патент РФ №2574007].

Известен способ получения пересыщенных растворов галогенидов щелочных металлов [Патент РФ №1321680] при котором были получены пересыщенные растворы галогенидов щелочных металлов. Данный способ не предназначен для получения пересыщенных растворов риамиловира.

Ранее проведенными исследованиями уже показано, что азолоазины, как кислоты средней силы образуют стабильные соли с разнообразными основаниями. Но в нормальных условиях риамиловир стабилен в виде дигидрата натриевой соли. (Триазавирин. Противовирусный препарат нового поколения: монография / Г.А. Артемьев [и др.]; под ред.: О.Н. Чупахина, О.И. Киселева. - Екатеринбург, 2016. - 254 с.).

За прототип нами принят патент РФ №2810504, из которого известно, что для повышения растворимости триазавирина его растворяют в растворе меглюмина с концентрацией от 2% до 8%. (Петров А., Приходько Ю., Зырянов В., и др. Способ повышения растворимости Триазавирина). Недостатком данного способа можно считать длительность процесса (до 2-х часов) и получение раствора в концентрации всего до 8% масс./об.

Технической задачей является получение высококонцентрированного раствора риамиловира для создания устойчивых инъекционных, лиофильно высушенных и аэрозольных композиций, не ограничиваясь ими.

Технический результат получение высококонцентрированного раствора риамиловира в воде с содержанием NH-кислотной формы риамиловира до 41,4% по массе.

Раскрытие изобретения

Для получения комплексных солей с аминокислотами необходимо перевести соединение в кислотную форму, то есть получить NH-кислотную форму риамиловира. Для этого риамиловир обрабатывают серной кислотой с концентрацией не менее 15% в соотношении 1:3 по массе соответственно, в результате чего в осадок выпадает свободный 2-метил-6-нитро-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-он, являющийся NH-кислотной формой риамиловира. Впоследствии данное соединение экстрагируют этилацетатом до обесцвечивания, далее упаривают, фильтруют и высушивают органическую фазу на ротационном испарителе. После чего NH-кислотную форму смешивают с меглюмином при температуре не ниже 25°С в эквимолярных количествах и добавляют воды не менее 30% по массе от массы смеси NH-кислотной формы риамиловира с меглюмином, интенсивно перемешивают до полного растворения (5-10 минут). Процесс растворения протекает с выделением тепла. Растворимость NH-кислотной формы риамиловира смешанной в эквимолярном соотношении с меглюмином достигает 41,4% по массе в воде. При хранении в комнатных условиях раствор стабилен в течение 2 лет.

Данные были получены и подтверждены экспериментально путем приготовления серии растворов (как минимум в трех независимых повторениях) по описанной технологии. В эквимолярном соотношении были смешаны субстанция меглюмина и субстанция NH-кислотной формы риамиловира (1:1), к 7 граммам смеси добавляли 3 грамма воды. Был получен раствор меглюминовой соли NH-кислотной формы риамиловира в воде, с концентрацией NH-кислотной формы риамиловира до 41,4% по массе.

Сущность изобретения поясняется на следующих примерах:

Пример 1

Риамиловир (100 грамм) обрабатывали 15%-ной серной кислотой, в результате чего в осадок выпадал свободный 2-метил-6-нитро-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-он, являющийся NH-кислотной формой риамиловира. Данное соединение экстрагировали этилацетатом до обесцвечивания, упаривали органическую фазу на ротационном испарителе, фильтровали и высушивали.

Взяли 2,28 грамма субстанции NH-кислотной формы риамиловира, которая точно не растворится в 10 мл воды (2,28 грамма в 10 мл – 22,8% суспензия), добавили 1,95 грамм субстанции меглюмина в эквимолярном соотношении при температуре 25°С, добавили 1,27 грамм воды (не менее 30% по массе от массы смеси NH-кислотной формы риамиловира с меглюмином) и интенсивно перемешивали до полного растворения (5-10 минут). Получили 5,5 грамм раствора с концентрацией NH-кислотной формы риамиловира 41,4% по массе.

Изобретение относится к способу получения высококонцентрированного раствора риамиловира, который включает смешивание риамиловира и серной кислоты с концентрацией не менее 15% в соотношении 1:3 по массе. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом до обесцвечивания, затем раствор упаривают, фильтруют и высушивают с помощью ротационного испарителя. Полученную NH-кислотную форму риамиловира смешивают с меглюмином в эквимолярном соотношении, добавляют воду в количестве не менее 30% по массе от массы смеси NH-кислотой формы риамиловира с меглюмином и интенсивно перемешивают до полного растворения. Технический результат - получение высококонцентрированного раствора риамиловира в воде с содержанием NH-кислотной формы риамиловира до 41,4% по массе. 1 пр.

Способ получения высококонцентрированного раствора риамиловира, включающий добавление меглюмина при температуре не ниже 25°С и отличающийся тем, что перед добавлением меглюмина получают NH-кислотную форму риамиловира путем смешивания реамилавира и серной кислоты с концентрацией не менее 15% в соотношении 1:3 по массе соответственно, далее полученный раствор экстрагируют этилацетатом до обесцвечивания, затем раствор упаривают, фильтруют и высушивают с помощью ротационного испарителя, далее NH-кислотную форму риамиловира и миглюмина смешивают в эквимолярном соотношении, после чего добавляют воды не менее 30% по массе от массы смеси NH-кислотной формы риамиловира с меглюмином, интенсивно перемешивают до полного растворения.