Способ прогнозирования риска раннего рецидива плоскоклеточного рака эндометрия у больных с I стадией заболевания Российский патент 2024 года по МПК G01N33/53 A61B5/00 

Изобретение относится к медицине, точнее, к онкологии и может быть использовано для своевременной оценки злокачественного потенциала - способности к раннему рецидивированию плоскоклеточного рака эндометрия.

В последние годы отмечен постоянный рост заболеваемости раком тела матки (РТМ) во всём мире и особенно в экономически развитых странах Северной Америки и Европы, где он прочно занял первое место в структуре онкогинекологической патологии (см. McAlpine J.N., Temkin S.M., Mackay, H.J., 2016; см. A. Santoro, A. Travaglino, D. Arciuolo et al. 2022). В России наблюдается аналогичная тенденция, при которой РТМ вышел на 3-е место среди онкологических заболеваний у женщин (см. Вторушин С.В., Малых Р.Д., 2017; см. А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова, 2022).

Морфологически РТМ представляет собой множество подтипов рака эндометрия (РЭ), которые разделены на 2 основных гистотипа: эндометриоидную аденокарциному, составляющую 75-80% случаев, и неэндометриоидные (серозные и серозно-подобные) аденокарциномы-25-20% случаев. Последние относят к редким злокачественным опухолям тела матки с неблагоприятным прогнозом, в отличие от эндометриоидных РТМ (см. Ульрих Е.А., Урманчеева А.Ф., 2022). Однако гистологически РТМ представляется не столь однородным заболеванием, в котором, согласно морфологической классификации ВОЗ от 2020 г., различают злокачественные эпителиальные и неэпителиальные мезенхимальные опухоли.

Эпителиальные опухоли эндометрия (собственно, аденокарциномы) представлены 10 вариантами:

- эндометриоидная аденокарцинома;

- вариант с плоскоклеточной метаплазией;

- виллограндулярный вариант;

- секреторный вариант;

- муцинозный рак;

- серозный рак;

- светлоклеточный рак;

- нейроэндокринные опухоли;

- смешанные аденокарциномы;

- недифференцированный рак.

Наиболее частым вариантом злокачественных эпителиальных опухолей эндометрия является эндометриоидная аденокарцинома, за ней следуют аденокарцинома с плоскоклеточной метаплазией и серозный рак. Остальные варианты, в совокупности, не превышают 5%.

Аденокарцинома с плоскоклеточной метаплазией составляет до 25% всех эндометриоидных карцином и включает в себя плоскоклеточный рак эндометрия, который до изменения классификации в 2013 году относился к редким злокачественным опухолям вместе с серозной аденокарциномой. Плоскоклеточный рак эндометрия, как морфологический вариант РЭ, был впервые описан в 1892 г. Гебхардом (см. F.Z. Farhane, Z. Alami, T. Bouhafa et al. 2018).

Именно этому гистотипу эндометриоидного РТМ были посвящены работы отечественных учёных-морфологов Смирнова А.О. и Хмельницкого О.К., которые относили плоскоклеточный рак эндометрия к редким и опасным вариантам, с непредсказуемым прогнозом в общем подвиде «благополучной» эндометриоидной карциномы (см. Смирнов О.А., 1983; О.К. Хмельницкий, Л.Н. Мкртчян, А.А. Черемных, 1991 г.; О.К. Хмельницкий., 2000 г.). Диагноз плоскоклеточного рака эндометрия устанавливается согласно критериям Fluhmann, соблюдая которые, следует исключить карциному шейки матки с распространением на эндометрий или одновременное сосуществование карциномы шейки матки и тела матки.

В 2003 году критерии Fluhmann C.F. были обновлены, к ним добавлены требования о наличии в опухоли плоскоклеточного рака тела матки межклеточных мостиков или кератина (см. Fluhmann C.F., 1953; Giordano G., D'Adda T., Merisio C. et al. 2005). По предложению патологов R. J. Zaino, R. J. Kurman (1988) плоскоклеточный рак эндометрия из-за недостаточной изученности и редкости был отнесён в общую группу эндометриоидных аденокарцином с плоскоклеточной метаплазией (дифференцировкой).

Однако в последние десятилетия интерес к этому редкому варианту РЭ значительно возрос. За рубежом появились многочисленные публикации о спорадических случаях возникновения плоскоклеточного рака эндометрия в Японии, Индии, Турции, Западной Европе и Америке (см. N. Thomakos, K. Galaal, K. A. Godfrey et al. 2008; см. S. Goodrich, M. Kebria-Moslemi et al. 2013; см. Giorgio Bogani, Stefano Uccella et al. 2014; см. Fatima Zahra Farhane, Zineb Alami et. al. 2018; Mario Puljiz, Luka Marcelić et al. 2022). Все клинические находки объединились похожей клиникой, глубоким менопаузальным возрастом больных, наличием в анамнезе хронического эндометрита или пиометры, иногда с возникновением ихтиоза матки, преимущественным поражением полости матки, включая нижний сегмент. Возможность установления морфологического диагноза плоскоклеточного рака эндометрия при биопсии затруднён и доступен только после исследования удалённых во время операции органов и тканей (см. L. Brown, 2008; N. Thomakos, K. Galaal, K. A. Godfrey et al. 2008; см. S. Goodrich, M. Kebria-Moslemi, J. Broshears et al. 2013; см. G. Bogani, S. Uccella, A. Cromi et al. 2014; Bhardwaj N., Diwaker P., Gogoi P. et al. 2017; см. M. Puljiz, L. Marcelić, Damir Danolić et al. 2022). Но главное беспокойство клиницистов плоскоклеточная карцинома тела матки вызывает высокая степень риска возврата заболевания для пациенток ранних стадий заболевания, излеченных от плоскоклеточного рака эндометрия по радикальной программе.

Отмечены ранние рецидивы и метастазы у больных с I стадией плоскоклеточного рака эндометрия после оптимального лечения.

В последние 5 лет были опубликованы несколько ретроспективных аналитических исследований, посвящённых как карциноме эндометрия с плоскоклеточной метаплазией, так и первичному плоскоклеточному раку эндометрия. Наиболее авторитетными считаются работы W. Jiang, J. Chen, X. Tao et al. (2017); Jain M., Kashyap A., Biswas R., (2017); F.Z. Farhane, Z. Alami, T. Bouhafa et al. (2018); Andrade D.A.P., da Silva V.D., Matsushita G.M., de Lima M.A. et al. (2019).

Анализируя отдалённые результаты лечения больных РТМ эндометриоидного гистотипа и варианта с плоскоклеточной дифференцировкой при I стадии заболевания после оптимального идентичного лечения, Andrade D.A.P., da Silva V.D., Matsushita G.M., de Lima M.A. et al. (2019) пришли к неожиданному выводу о том, что плоскоклеточная дифференцировка при раке эндометрия низкого и среднего риска имела в 5,6 раз повышенные шансы рецидива. И это при том, что из плоскоклеточной диференцировки не был выделен чистый плоскоклеточный РЭ. Приведенные результаты подтвердили данные, ранее опубликованные Misirlioglu S., Guzel A.B., Gulec U.K. et al. (2012), с утверждением что, плоскоклеточный компонент в эндометриоидной аденокарциноме РТМ является фактором риска рецидива на ранней стадии. Китайские исследователи W. Jain, J. Chen et al. (2017) сообщили о возможных факторах риска возникновения лёгочных метастазов у пациенток с I стадией РТМ эндометриоидного типа.

На основании детального анализа авторы пришли к выводу о том, что плоскоклеточная дифференцировка эндометриоидной аденокарциномы на фоне высокого индекса Ki-67 - 49,6% может служить фактором риска развития метастазов в лёгкие у подобных пациенток в 58,3% случаев. Хотя подобный дисбаланс внутри подтипа эндометриоидной аденокарциномы давно признан морфологами, его биологическое значение малоизвестно и остаётся предметом постоянных дискуссий. Молекулярно-генетическая классификация TCGA, в которой первые 3 из 4 классов изменений включают эндометриоидную аденокарциному, не внесла ясности о месте и значении плоскоклеточного рака эндометрия в планировании и оценке результатов лечения больных с плоскоклеточным раком тела матки.

В клинических рекомендациях по лечению больных РТМ от 2022 г. течение РЭ разделено на 4 подгруппы: низкого, промежуточного, промежуточно высокого и высокого риска, - согласно которым следует стратифицировать адъювантную терапию.

Первые 3 подгруппы включают эндометриоидные аденокарциномы I стадии, различной дифференцировки с наличием (отсутствием) лимфоваскулярной инвазии. Классификация TCGA в полномасштабном формате, предложенная Американским сообществом онкологов, сегодня малодоступна для широкого использования в клинической практике не только в Америке, но и в других Западных странах по финансово-экономическим причинам (см. E. Crosbie, S. Kitson, J. McAlpine et al. 2022 г.).

Усовершенствованные системы стратификации риска карциномы эндометрия, которые включают как гистопатологические параметры, так и геномные особенности, помогут сформировать подгруппы пациенток РТМ в соответствии с биологическим и клиническим поведением опухоли для выбора оптимального терапевтического подхода. Однако сегодня было бы непомерно дорого и непрактично применять диапазон и объём геномных и молекулярных тестов, используемых в классификации TCGA, для пациенток с карциномой эндометрия (КЭ) в клинических условиях (см. J. McAlpine, S. Temkin et al. 2016; см. R.A. Brooks, G.F. Fleming, R.R. Lastra et al. 2019). Интеграция клинико-патологических и молекулярных данных, основанных на TCGA, тем не менее, требует, в первую очередь, оценки шкалы FIGO, гистотипа и степени дифференцировки опухоли, наличия или отсутствия лимфоваскулярной инвазии.

Дополнительные одномаркерные анализы, включающие ИГХ, флуоресцентный анализ или ПЦР для определения мутаций на основе гибридизации in situ повсеместно используются для анализа подтипов карциномы эндометрия и прогнозирования её биологического поведения (см. A. Santoro, A. Travaglino et al. 2022). Плоскоклеточный рак эндометрия представляет собой редкое заболевание, на которое приходится около 1% всех злокачественных опухолей эндометрия (см. G. Bogani, S. Uccella, A. Cromi et al. 2014), но от 15 до 25% всех эндометриоидных карцином эндометрия с плоскоклеточной метаплазией (см. Хмельницкий О.К., 2000). Данные о патологических особенностях и биологическом поведении плоскоклеточного рака эндометрия скудны и противоречивы, вследствие чего, не существует единого мнения о классификации и клинико-патологических особенностях данного типа РЭ. Большинство авторов склоняются к единому мнению, что плоскоклеточный рак эндометрия - редкое и агрессивное заболевание, характерное для пациенток пожилого возраста (см. Jain M., Kashyap A., Biswas R., 2017). Пролиферативная активность является драйвером неопластической трансформации клеточной популяции и одновременно свидетельствует о степени злокачественного потенциала возникшего фенотипа опухоли. Феномен пролиферативной активности злокачественной опухоли включает скорость роста, способность к активному метастазированию и раннему, не контролируемому проведением лечения, рецидивированию. Для определения степени пролиферативной активности опухолей давно и широко используется антиген Ki-67. Что касается РТМ, способность маркера Ki-67 прогнозировать рецидив после лечения был описан в 2002 г. L. Li, Z. Xiao, Y. Wang et al. даже для больных с минимальной карциномой эндометрия на фоне органосохраняющего лечения. О негативных прогностических признаках активности белка Ki-67 у больных РЭ с плоскоклеточной метаплазией сообщали M. Jain, A. Kashyap, R. Biswas et al. (2017); A. Travallino, A. Raffone, A. Gencarelly et al. (2020); D. Fanni, M. Peiretti, V. Mais et al. (2022).

Агрессивный характер PESCC подтверждают исследования по ИГХ-изучению высокого (более 40%) индекса пролиферации Ki-67 в данной опухоли (см. B. Ocak, F. Öz Atalay, A. B. Sahin et al. 2021).

Однако даже высокий индекс маркера Ki-67 в такой редкой опухоли, как плоскоклеточный рак тела матки, не может служить абсолютным прогностическим фактором. В 2006г опубликована оригинальная статья C.J. O'Neill, W. Glenn McCluggage, касающаяся экспрессии p16 в женских половых путях и её значение для диагностики.

Белок р16-это клеточный протеин, участвующий в регуляции клеточного цикла и являющийся ингибитором активности циклинзависимой киназы CDk4/6p16. В норме киназа неактивна и клеточная пролиферация ингибирована. Стимулом к активации циклинзависимой киназы и стимуляции чрезмерной клеточной пролиферации может служить онкобелок Е7 ВПЧ с высоким онкогенным риском. По этой причине диффузная позитивность р16 в шейке матки рассматривается как суррогатный маркер наличия ВПЧ высокого риска.

В то же время, аденокарциномы эндометриоидного типа обычно негативны в реакции на р16 или имеют очаговую позитивность. Именно этот факт, по мнению выше указанных авторов, служит важным дифференциальным отличием эндометриальной карциномы от цервикальной аденокарциномы, только в одном случае, - если карцинома эндометрия не имеет сквамозных элементов. Эндометриоидная аденокарцинома тела матки с плоскоклеточной метаплазией или с обширным плоскоклеточным компонентом демонстрирует сильно выраженную реакцию на маркер р16 - до 90% даже при отрицательной гибридизации in situ для ВПЧ, утверждали C. J. O'Neill et W. Glenn McCluggage (2006).

Дальнейшие исследования подтвердили, что ИГХ накопление и гиперэкспрессия белка р16 в тканях плоскоклеточной карциномы эндометрия не связаны с ВПЧ и могут играть особую роль в патогенезе PESCC (L-C. Horn, C.E. Richter et al., 2006; G. Giordano, C. Azzoni, T. D'Adda, C. Merisio, 2007; A. Yemelyanova, H. Ji, Ie-Ming Shih et al. 2009; N. Bures, G. Nelson, Q. Duan et al. 2013). Критическую переоценку диагностических критериев и клинико-патологический анализ биологических особенностей первичной плоскоклеточной карциномы эндометрия провели в 2022году M. R. Hopkins, D. N. Palsgrove, B. M. Ronnett et al.

Авторы, на основании собственного исследования, пришли к выводу о том, что плоскоклеточный рак эндометрия I стадии представляет собой редкий уникальный клинически агрессивный подтип рака эндометрия, связанный с коммутациями CDKN2Ap16, который кардинально отличается от ВПЧ независимой эндометриоидной карциномы с плоскоклеточной дифференцировкой и ассоциированной с ВПЧ первичной плоскоклеточной карциномой шейки матки, и может быть использован для целей дифференциальной диагностики указанных заболеваний и прогноза плоскоклеточного рака эндометрия.

Это заключение полностью согласуется с результатами исследований, проведенных L-C. Horn et. al. (2006) и G.Giordano et.al. (2007), в которых подтверждена ИГХ гиперэкспрессия p16 в плоскоклеточных карциномах эндометрия, свидетельствующая о высоком риске и агрессивности плоскоклеточного рака тела матки.

Известен «Способ прогнозирования риска рецидива у больных раком эндометрия I стадии», с помощью которого авторы прогнозируют высокий или низкий риск развития рецидива по количеству циркулирующих опухолевых стволовых клеток (см. патент на изобретение RU 2762493 опубл. 21.12.2021 г., Бюл. № 36).

Перед операцией исследуют венозную кровь больных, в которой методом многоцветной проточной цитометрии с помощью меченных различными флуорохромами моноклональных антител к EpCam, CD45, CD44, CD24, N-Cadherin и ядерного красителя NucBlue Live cell stain ready probes reagent. Затем определяют количество Epcam+ CD45- (клеток/мл крови) (X1), количество ЦОК с фенотипом Epcam+ CD45-CD44-CD24-Ncadherin+(клеток/мл) (X2), количество стволовых ЦОК без экспрессии Epcam на мембране с фенотипом Epcam(m)-CD45-CD44+CD24- (клеток/мл) (X3); количество атипичных/гибридных форм ЦОК с фенотипом Epcam+ CD45+(клеток/мл) (X4). Затем рассчитывают значение уравнения регрессии γ по оригинальной формуле. При γ ≥0,5 определяют высокий, а при γ <0,5 определяют низкий риск рецидива рака эндометрия. Способ обеспечивает возможность прогноза рецидивирования РТМ I стадии по показателям проточной цитометрии - ЦОК стволовых клеток, - до клинического появления, что позволяет использовать его при планировании тактики ведения больных и выборе метода лечения. Однако, указанным способом предлагается прогнозировать развитие рецидивов только при одном гистотипе рака тела матки - эндометриоидной аденокарциноме. Указанный способ не применим для прогнозирования рецидивов при плоскоклеточном раке теле матки.

Таким образом, мы выделили из научных источников 2 показателя, характеризующих степень злокачественности плоскоклеточной карциномы эндометрия: Ki-67 и p16. Однако мы не нашли публикаций, касающихся прогностической ценности одновременного обнаружения этих маркеров для определения скорости наступления рецидива плоскоклеточного рака эндометрия у больных с начальной I стадией заболевания.

Техническим результатом изобретения является разработка способа прогнозирования риска раннего рецидива плоскоклеточного рака эндометрия у больных с I стадией заболевания, позволяющего на этапе хирургического вмешательства определить потенциальную биологическую агрессивность опухоли по времени возникновения рецидива.

Технический результат достигается тем, что в ткани опухоли эндометрия методом иммуногистохимического анализа одновременно определяют экспрессию уровней маркеров Ki-67 и р16, при уровне экспрессии в опухоли Ki-67 равно и более 35% и р16 равно и более 40% прогнозируют развитие рецидивов в культе влагалища в сроки от 8 до 10 месяцев.

Изобретение «Способ прогнозирования риска раннего рецидива плоскоклеточного рака эндометрия у больных с I стадией заболевания» является новым, так как оно не известно в онкологии при интраоперационном осуществлении у больных при плоскоклеточном раке тела матки I стадии и прогнозе рецидивов на основе ИГХ-исследований.

Новизна «Способа прогнозирования риска раннего рецидива плоскоклеточного рака эндометрия у больных с I стадией заболевания» заключается в том, что во время операции по поводу рака тела матки в ткани карциномы эндометрия методом ИГХ определяют уровень экспрессии Ki-67 и p16. При уровне p16 (>40%) и Ki-67 (>35%) прогнозируют развитие рецидива в сроки до 8-10 месяцев.

Способ прогнозирования риска раннего рецидива плоскоклеточного рака эндометрия у больных с I стадией заболевания выполняли следующим образом.

Больные прооперированы по поводу рака тела матки стандартным способом. Из удалённого препарата производился забор ткани опухоли эндометрия объёмом 1 см³. Для фиксации материала использовался раствор 10% нейтрального забуференного формалина с последующей стандартной проводкой. Далее приготавливали срезы толщиной 3-5 мкм. Иммуногистохимическое исследование проводили на срезах с парафиновых блоков опухолей, предназначенных для стандартного морфологического исследования. Для окрашивания использовали поликлональные антитела к p16 (фирмы Ventana, США, RTU), Ki-67 (фирмы Diagnostic BioSystems, США, в разведении 1:200) и систему детекции Reveal Polyvalent HRP-DAB Detection System для визуализации иммуногистохимической реакции. Оценка результатов проводилась с применением светового микроскопа «AxioLab.A1» (Германия) при увеличении х100, х200, х400. В исследовании применяли следующие критерии оценки маркеров:

1. Экспрессию Ki-67 выявляли путем подсчета количества положительно-окрашенных данным маркером опухолевых клеток, приходящихся на 100 опухолевых клеток в процентном содержании в 10-ти полях зрения.

2. Оценка экспрессии р16 производилась с помощью балльной системы: 0 - нет окрашивания; 1 - окрашено 1-10% опухолевых клеток; 2 - 11-40%; 3 - 41-70%; 4 - >71%. Гиперэкспрессия р16 (р16-позитивность) определялась в случае ядерного и/или цитоплазматического окрашивания >40% (3 и 4 балла).

При одновременном обнаружении экспрессии маркеров p16 (>40%) и Ki-67 (>35%) в опухоли пациенток прогнозировали наступление рецидива в течение 8-10 месяцев после окончания лечения.

Методом иммуногистохимического анализа было проведено определение содержания Ki-67 и p16 в карциноме. Установили, что экспрессия маркеров в опухоли эндометрия больных плоскоклеточным раком тела матки без рецидива отличалась от показателей больных в исследуемой группе (см. Таблица 1).

Таблица 1
Уровень экспрессии маркеров Ki-67 и р16 в ткани карциномы эндометрия (%). Гистотип опухоли Ki-67
Me [Q₁-Q₂] p16
Me [Q₁-Q₂] Плоскоклеточный рак эндометрия (PESCC) (n=15) I группа n=8 52,5 [43-65] 71 [65-90] II группа n=7 25 [20-35] 37 [25-40] Рак эндометрия с плоскоклеточной метаплазией (n=25) 17 [5-35] 41 [35-50] Эндометриоидная аденокарцинома (n=20) 22 [10-27] 30 [20-35]

По результатам ИГХ-исследования больные с плоскоклеточным раком эндометрия были разделены на 2 группы: I группа - с высокой экспрессией маркеров Ki-67 и p16 и II группа - значения экспрессии Ki-67 и p16 соответствовали аналогичным показателям в других гистотипах опухолей эндометрия (эндометриоидной аденокарциномой и аденокарциномой с плоскоклеточной метаплазией). Больные I группы были выделены в категорию пациентов высокого риска развития рецидива заболевания.

После выписки из стационара все больные находились под динамическим наблюдением, в ходе которого у 8 больных I группы в сроки от 8 до 10 месяцев после завершения лечения по поводу плоскоклеточного рака тела матки, были выявлены рецидивы в культе влагалища. Ретроспективный анализ уровней показателей Ki-67 и р16, был сопоставлен с продолжительностью безрецидивного периода больных сравниваемых групп. Установлено, что на фоне высокого уровня экспрессии маркёров Ki-67(>35%) и р16(>40%) в ткани карциномы эндометрия рецидивы во влагалище развились у больных с плоскоклеточным раком эндометрия в срок от 8 до 10 месяцев после окончания лечения. Полученные результаты свидетельствуют о том, что одновременная экспрессия в ткани опухоли маркеров Ki-67 и р16 является одним из информативных лабораторных тестов, для предикторной оценки характера дальнейшего развития плоскоклеточного рака тела матки и отражает высокую агрессивность опухоли даже при первой стадии заболевания.

Клиническое применение предлагаемого теста позволит уже на этапе хирургического вмешательства выделить группу больных с плоскоклеточным раком эндометрия с высоким риском быстрого рецидивирования для оптимизации адъювантного лечения.

Приводим примеры клинического наблюдения.

Клинический пример №1

Больная Д., 70 лет, по поводу рака тела матки St1B (pT1bN0M0), подтверждённого гистологически (гистологический анализ - аденокарцинома с очагами плоскоклеточной дисплазии), в гинекологическом отделении ФГБУ «НМИЦ Онкологии» МЗ РФ 01.06.2020 выполнена операция в объёме нервосберегающей экстирпации матки с придатками, 1/3 влагалища, тазовой лимфаденэктомией.

Интраоперационно макроскопически: матка увеличена в размерах соответственно 6-недельной беременности, придатки визуально не изменены, при ревизии тазовые лимфатические узлы не увеличены. На разрезе: вся полость матки до нижнего сегмента выполнена эндофитной опухолью без перехода на цервикальный канал.

Интраоперационно произведен забор фрагментов опухоли для ИГХ-исследования на антитела Ki-67 и p16. П/о гистологический анализ - в теле матки - G2 плоскоклеточная карцинома с переходом на нижний сегмент матки без вовлечения цервикального канала; инвазия в миометрий до 9 мм, при толщине стенки матки 1,5 см. В трубах, яичниках, удалённых тазовых л/у метастазов нет. При ИГХ-исследовании опухоли эндометрия обнаружена экспрессия Ki-67 - 62%, а p16 - 80%.

Больная получила в адъювантном периоде сочетаннолучевую терапию, которую завершила в августе 2020 года. В июне 2021 года зафиксирован рецидив заболевания в культе влагалища, подтверждённый данными МРТ, комбинированного УЗИ и морфологического исследования. Были назначены курсы химиотерапии. Продолжительность безрецидивного периода - 10 месяцев.

Клинический пример №2

Больная Г., 69 лет, по поводу рака тела матки St1B (pT1bN0M0), подтверждённого гистологически (гистологический анализ - аденокарцинома с очагами плоскоклеточной дисплазии), в гинекологическом отделении ФГБУ «НМИЦ Онкологии» МЗ РФ 30.06.2020 г. выполнена операция в объёме нервосберегающей экстирпации матки с придатками, верхней третью влагалища и тазовой лимфаденэктомией. Интраоперационно макроскопически: матка нормальных размеров, придатки визуально не изменены, тазовые лимфатические узлы не увеличены. На разрезе: вся полость матки поражена опухолью смешанной формы роста, эндоцервикс патологически не изменён. П/о гистологический анализ - G2 плоскоклеточная карцинома без ороговения, без вовлечения цервикального канала. Инвазия в миометрий до 10 мм, при толщине стенки матки - 1,8 см. В трубах, яичниках, удалённых тазовых л/у метастазов нет. При ИГХ-исследовании опухоли эндометрия экспрессия Ki-67 - 19%, а p16 - 32%.

Проведена внутриполостная брахитерапия, которую больная завершила в июле 2021 года. Наблюдается в ФГБУ «НМИЦ Онкологии МЗ РФ» согласно плану диспансерного наблюдения. Больная находится в ремиссии по настоящее время (более 20 месяцев).

Данным способом был составлен прогноз для 15 больных плоскоклеточным раком тела матки I стадии.

Технико-экономическая эффективность способа прогнозирования риска раннего рецидива плоскоклеточного рака эндометрия у больных с I стадией заболевания заключается в том, что на этапе первичного хирургического вмешательства возможно прогнозировать развитие рецидива плоскоклеточной карциномы эндометрия. При этом уровни экспрессии маркеров Ki-67 и р16 в ткани плоскоклеточного рака эндометрия служат информативным лабораторным тестом для предикторной оценки характера дальнейшего течения заболевания. Клиническое применение предлагаемого «Способа прогнозирования риска раннего рецидива плоскоклеточного рака эндометрия у больных с I стадией заболевания» позволит уже на этапе хирургического вмешательства выделять группы больных с высоким риском скорого рецидивирования для осуществления планирования оптимального адъювантного лечения и углубленного динамического наблюдения после его окончания с целью своевременного проведения необходимых после возникновения рецидива адекватных лечебных мероприятий.

Список литературы:

1. McAlpine J.N., Temkin S.M., Mackay H.J. Endometrial cancer: not your grandmother's cancer. Cancer.2016; 122 : 2787-2798. View in Article. Scopus (103).

2. Вторушин С.В., Малых Р.Д. Современные предпосылки для молекулярно-генетической классификации рака эндометрия. Журнал: Архив патологии. 2017;79(3): 57-62 DOI: 10.17116/patol201779357-62.

3. А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ В РОССИИ В 2021 ГОДУ (заболеваемость и смертность) - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2022. - ил. - 252 с. ISBN 978-5-85502-280-3.

4. Е.А. Ульрих, А.Ф. Урманчеева «Редкие злокачественные гинекологические опухоли» ISBN 978-5-907201-57 -6. Санкт-Петербург: Эко-Вектор, 2022г. С. 65-66.

5. L. Brown. Pathology of uterine malignancies. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2008 Aug;20(6):433-47. PMID: 18499412 DOI: 10.1016/j.clon.2008.04.005.

6. Fatima Zahra Farhane, Zineb Alami, Touria Bouhafa, Abderrahmane Elmazghi, Khalid Hassouni. Primary squamous cell carcinoma of endometrium: case report and literature review. Review Pan Afr Med J. 2018 May 4; 30:8. PMID: 30123411 PMCID: PMC6093596 DOI: 10.11604/pamj.2018.30.8.8983.

7. Fluhmann C.F. The histogenesis of squamous cell metaplasia of the cervix and endometrium. Surg Ginecoo Obstet. 1953; 97:45-58.

8. Giovanna Giordano, Tiziana D'Adda, Carla Merisio, Letizia Gnetti. Primary squamous cell carcinoma of the endometrium: a case report with immunohistochemical and molecular study. Case Reports Gynecol Oncol. 2005 Mar; 96(3):876-9. PMID: 15721443 DOI: 10.1016/j.ygyno.2004.11.019.

9. R. J. Zaino, R. J. Kurman. Squamous differentiation in carcinoma of the endometrium: a critical appraisal of adenoacanthoma and adenosquamous carcinoma. Semin Diagn Pathol . 1988 May; 5(2):154-71. PMID: 3041509.

10. N. Thomakos, K. Galaal, K. A. Godfrey, D. Hemming, R. Naik, M. H. Hatem, A. Lopes. Primary endometrial squamous cell carcinoma. Case Reports Arch Gynecol Obstet . 2008 Aug;278(2):177-80. PMID: 18236059 DOI: 10.1007/s00404-008-0567-x.

11. Sarah Goodrich, Mehdi Kebria-Moslemi, John Broshears, Gregory P Sutton, Peter Rose. Primary squamous cell carcinoma of the endometrium: two cases and a review of the literature. Diagn Cytopathol 2013 Sep;41(9):817-20. PMID: 22241749. DOI: 10.1002/dc.22814.

12. Angela Santoro, Antonio Travaglino, Damiano Arciuolo, Caterina Fulgione, Sandra Pasquini, Angelo Minucci, Antonio Raffone, Frediano Inzani, Gian Franco Zannoni. Endometrial serous carcinoma with extensive squamous differentiation mimicking primary endometrial squamous cell carcinoma: Clinicopathological and molecular analysis of a case with literature review. Pathol Res Pract . 2022 Dec;240:154209. PMID: 36423403 DOI: 10.1016/j.prp.2022.154209.

13. Giorgio Bogani, Stefano Uccella, Antonella Cromi, Maurizio Serati, Jvan Casarin, Nicoletta Donadello, Fabio Ghezzi. Primary squamous cell carcinoma of the endometrium in elderly women: a report of four cases. Case Reports Aging Clin Exp Res . 2014 Oct;26(5):543-5. PMID: 24615329 DOI: 10.1007/s40520-014-0211-5.

14. Bhardwaj N., Diwaker P., Gogoi P., Wadhwa N., Mishra K. Ichthyosis Uteri Associated with Endometrial Adenocarcinoma: A Case Report. Author information Journal of Clinical and Diagnostic Research : JCDR, 01 Jun 2017, 11(6):ED24-ED25. DOI:10.7860/jcdr/2017/27951.10116 PMID: 28764184 PMCID: PMC5535377.

15. Mario Puljiz, Luka Marcelić, Damir Danolić, Ilija Alvir, Ivica Mamić, Lucija Šušnjar. Ichthyosis uteri associated with squamous cell carcinoma of the endometrium - a case report. Show all Received 15 Feb 2022, Accepted 09 Jul 2022. https://doi.org/10.1080/00015458.2022.2101332.

16. Wei Jiang, Jun Chen, Xiang Tao, Feifei Huang, Menghan Zhu, Chao Wang, Weiwei Feng. Possible Risk Factors of Pulmonary Metastases in Patients With International Federation of Gynecology and Obstetrics Stage I Endometrioid-Type Endometrial Cancer. Int J Gynecol Cancer . 2017 Jul;27(6):1206-1215. PMID: 28448305 PMCID: PMC5499968 DOI: 10.1097/IGC.0000000000001002.

17. Jain M., Kashyap A., Biswas R. Primary endometrial squamous cell carcinoma in-situ. with extensive icthyosis uteri: a rare case. report. Journal of clinical and diagnostic. research: JCDR. 2017 Aug;11(8):ED13.

18. Fanni, Daniela M.D., P.hD.; Peiretti, Michele M.D., P.hD.; Mais, Valerio M.D., P.hD.; Massa, Elena M.D.; Gerosa, Clara M.D.; Ledda, Francesca M.D.; Fais, Maria Luisa M.D.; Faa, Gavino M.D.; Angioni, Stefano M.D., P.hD. PAX8 Positivity, Abnormal p53 Expression, and p16 Negativity in a Primary Endometrial Squamous Cell Carcinoma: A Case Report and Review of the Literature. PATHOLOGY OF THE CORPUS: CASE REPORTS. International Journal of Gynecological Pathology 41(4):p 431-435, July 2022. | DOI: 10.1097/PGP.0000000000000820.

19. Giovanna Giordano a, Cinzia Azzoni a, Tiziana D’Adda a, Carla Merisio b. TEACHING CASES P16INK4a overexpression independent of Human Papilloma Virus (HPV) infection in rare subtypes of endometrial carcinomas. Pathology - Research and Practice Volume 203, Issue 7, 1 августа 2007 г. , страницы 533-538. https://doi.org/10.1016/j.prp.2007.03.001.

20. Liwei Li, Zerui Xiao, Yiqin Wang, Yijiao He, Zhiqi Wang, Danhua Shen, Jianliu Wang. PMID: 35098335 DOI: 10.1007/s00404-022-06398-3. Analysis of immunohistochemical characteristics and recurrence after complete remission with fertility preservation treatment in patients with endometrial carcinoma and endometrial atypical hyperplasia. Pathol Res Pract . 2022 Dec;240:154209. PMID: 36423403 DOI: 10.1016/j.prp.2022.154209.

21. Fatima Zahra Farhane, Zineb Alami, Touria Bouhafa, Abderrahmane Elmazghi, Khalid Hassouni. Primary squamous cell carcinoma of endometrium: case report and literature review. Review Pan Afr Med J . 2018 May 4;30:8. doi: 10.11604/pamj.2018.30.8.8983. eCollection 2018.

22 Andrade D.A.P., da Silva V.D., Matsushita G.M., de Lima M.A., Vieira M.A., Andrade C.E.M., Schmidt R.L., Reis R.M., DOS Reis R. Squamous differentiations portends poor prognosis in low and intermediate - risk endometrioid endometrial cancer. Plos one. 10 Okt 2019.14 (10): е 0220086. DOI:10.1371/journal.pone.0220086. PMID:31600211. PMCID: PMC 6786591.

23. Crosbie E.J., Kitson S.J., McAlpine J.N. et al. Endometrial cancer. Lancet. 2022;399(10333):1412-1428.

24. Rebecca A. Brooks, Gini F. Fleming, Ricardo R. Lastra, Nita K. Lee, John W. Moroney, Christina H. Son, Ken Tatebe, Jennifer L. Veneris. Current recommendations and recent progress in endometrial cancer. CA Cancer J Clin . 2019 Jul;69(4):258-279. PMID: 31074865 DOI: 10.3322/caac.21561.

25. О.К. Хмельницкий. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. - СПб.: СОТИС, 2000г. ISBN 5-85503-076-8 С.246-250. УДК 618.146-07.

26. Ciaran J. O'Neill, W. Glenn McCluggage. p16 expression in the female genital tract and its value in diagnosis. Review Adv Anat Pathol . 2006 Jan;13(1):8-15. PMID: 16462152 DOI: 10.1097/01.pap.0000201828.92719.f3.

27. Lars-Christian Horn, Christine E. Richter, Jens Einenkel, Andrea Tannapfel, Uwe-Gerd Liebert, Cornelia Leo. p16, p14, p53, cyclin D1, and steroid hormone receptor expression and human papillomaviruses analysis in primary squamous cell carcinoma of the endometrium. Ann Diagn Pathol . 2006 Aug;10(4):193-6. PMID: 16844559 DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2005.09.001.

28. Anna Yemelyanova, Hongxiu Ji, Ie-Ming Shih, Tian-Li Wang, Lee-Shu-Fune Wu, Brigitte M Ronnett. Utility of p16 expression for distinction of uterine serous carcinomas from endometrial endometrioid and endocervical adenocarcinomas: immunohistochemical analysis of 201 cases. Am J Surg Pathol . 2009 Oct;33(10):1504-14. PMID: 19623034 DOI: 10.1097/PAS.0b013e3181ac35f5.

29. Mark R. Hopkins, Doreen N. Palsgrove, Brigitte M. Ronnett, Russell Vang, Jeffrey Lin, Tricia A. Murdock. Molecular Analysis of HPV-independent Primary Endometrial Squamous Cell Carcinoma Reveals TP53 and CDKN2A Comutations : A Clinicopathologic Analysis With Re-evaluation of Diagnostic Criteria. Am J Surg Pathol . 2022 Dec 1;46(12):1611-1622. PMID: 36069815 DOI: 10.1097/PAS.0000000000001970.

30. Nicole Bures, Gregg Nelson, Qiuli Duan, Anthony Magliocco, Doug Demetrick, Máire A. Duggan. Primary squamous cell carcinoma of the endometrium: clinicopathologic and molecular characteristics. Int J Gynecol Pathol . 2013 Nov;32(6):566-75. PMID: 24071873 DOI: 10.1097/PGP.0b013e31828cb0be.

31. Birol Ocak, Fatma Öz Atalay, Ahmet Bilgehan Sahin, Mine Ozsen, Bahar Dakiki, Seray Türe, Merve Mesohorli, Hikmet Utku Odman, Özgür Tanriverdi, Gökhan Ocakoğlu, Mehmet Bayrak, Hakan Ozan, Candan Demiröz, Seda Sali, Sibel Oyucu Orhan, Adem Deligönül, Erdem Cubukcu, Türkkan Evrensel. The impact of Ki-67 index, squamous differentiation, and several clinicopathologic parameters on the recurrence of low and intermediate-risk endometrial cancer.

32. Chao Hu, Dan Fang, Haojun Xu, Qianghu Wang, Hongping Xia. The androgen receptor expression and association with patient's survival in different cancers. Genomics. 2020 Mar; 112(2):1926-1940. PMID: 31759122 DOI: 10.1016/j.ygeno.2019.11.005.

33. Misirlioglu S., Guzel A.B., Gulec U.K., Gumurdulu D., Vardar M.A. Prognostic factors determining recurrence in early-stage endometrial cancer. Eur J Gynaecol Oncol. 2012; 33(6):610-4. pmid: 23327055.

34. Смирнов О.А. О биологической сущности плоскоклеточных структур в двух компонентных раках эндометрия. // Архив патологии. - 1983. - 45. - №6. - С. 47-51.

35. О.К. Хмельницкий, Л.Н. Мкртчян, А.А. Черемных. Морфологическая диагностика дисгормональных и опухолевых заболеваний эндометрия. 1991г. С. 186-191.

36. О.К. Хмельницкий. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. - СПб.: СОТИС, 2000г. ISBN 5-85503-076-8 С. 246-250. УДК 618.146-07.

Изобретение относится к медицине, точнее, к онкологии и может быть использовано для своевременной оценки злокачественного потенциала - способности к раннему рецидивированию плоскоклеточного рака эндометрия. Способ прогнозирования риска раннего рецидива плоскоклеточного рака эндометрия у больных с I стадией заболевания, заключающийся в том, что в ткани опухоли эндометрия методом иммуногистохимического анализа одновременно определяют экспрессию уровней маркеров Ki-67 и р16, при уровне экспрессии в опухоли Ki-67 более 35% и р16 более 40% прогнозируют риск раннего рецидива плоскоклеточного рака в культе влагалища у больных с I стадией заболевания, оперированных путем экстирпации матки в сроки от 8 до 10 месяцев. Изобретение обеспечивает возможность прогнозирования риска раннего рецидива плоскоклеточного рака эндометрия у больных с I стадией заболевания, позволяющего на этапе хирургического вмешательства определить потенциальную биологическую агрессивность опухоли по времени возникновения рецидива. 1 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования риска раннего рецидива плоскоклеточного рака эндометрия у больных с I стадией заболевания, заключающийся в том, что в ткани опухоли эндометрия методом иммуногистохимического анализа одновременно определяют экспрессию уровней маркеров Ki-67 и р16, при уровне экспрессии в опухоли Ki-67 более 35% и р16 более 40% прогнозируют риск раннего рецидива плоскоклеточного рака в культе влагалища у больных с I стадией заболевания, оперированных путем экстирпации матки в сроки от 8 до 10 месяцев.