КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ЖЕЛЕЗА ДЛЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C07H1/00 C07H23/00 C07F15/02 A61K33/26 A61K47/26 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к комплексным соединениям железа для терапевтического применения с низким содержанием мышьяка, свинца, хрома, ртути, кадмия и/или алюминия, к их композициям и к способам получения указанных комплексных соединений железа.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Риски дефицита железа и железодефицитной анемии имеют высокое значение для здоровья людей и сельскохозяйственных животных по всему миру.

Дефицит железа ассоциирован с рядом частых состояний, включающих беременность и лактацию, развитие в детском возрасте, желудочно-кишечное кровотечение, воспалительное заболевание кишечника, застойную сердечную недостаточность, синдром беспокойных ног, паразитарные инфекции, хроническое употребление определенных веществ, нарушение функции почек и ряд других. Продукты железа часто используют для лечения или предупреждения дефицита железа и анемии, ассоциированной с ним, у человека.

Предупреждение и лечение дефицита железа также является важным аспектом содержания сельскохозяйственных животных. Например, применение инъекционного железа для предупреждения железодефицитной анемии является практически стандартом промышленности в свиноводстве по всему миру. Поскольку в первоначальных отчетах в середине двадцатого века детально описана потребность поросят в дополнительном железе, дозы инъекционного железа 200  мг обычно вводят каждой свинье в соответствии с указаниями на ярлыке продукта (Kernkamp et al., J Anim Sci. 1962, 21:527-532; Ullrey et al., J Anim Sci. 1959, 18:256-263; Zimmerman et al., J Anim Sci. 1959, 18:1409-1415). Введение продуктов железа сельскохозяйственным животным, таким образом, является общепринятой и часто необходимой практикой содержания сельскохозяйственных животных.

Описаны различные формы продуктов железа для применения для лечения или предупреждения дефицита железа и анемии, ассоциированной с ним. См., например, WO 2016/206600 A1, WO 2016/066172 A1, WO 2010/108493 A1, WO 99/48533 A1, US 6,977,249 B1, EP 1 554 315 B1, US 8926947 B2 и WO 2008/096130 A1, чтобы назвать некоторые из них.

Задачей настоящего изобретения является предоставление продуктов железа, которые являются безопасными для введения человеку и сельскохозяйственным животным, а также для людей, употребляющих пищу, являющуюся продуктом животноводства.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы изобретения обнаружили, что общепринятые продукты железа, в частности, продукты железа для ветеринарного применения, часто содержат относительно высокие количества примесей металлов, не являющихся железом, таких как мышьяк, хром, свинец, ртуть, кадмий или алюминий, которые могут быть вредоносными для здоровья человека и/или не являющихся человеком животных. Накопление таких примесей на протяжении пищевой цепи вплоть до человека, являющегося потребителя продуктов животноводства, может усиливать этот риск для здоровья. Авторы изобретения, таким образом, разработали новый способ получения комплексных соединений железа, которые имеют низкое количество примесей, таких как мышьяк, хром, свинец, ртуть, кадмий и/или алюминий.

В одном аспекте настоящее изобретение, таким образом, относится к способу получения комплексного соединения железа, включающему стадии

(i) предоставление препарата железа, содержащего железо в форме, выбранной из растворимой в воде соли железа, гидроксида железа, оксида-гидроксида железа и смеси двух или более из них, где

- количество мышьяка в препарате железа не превышает 4,5 мкг на г железа, и

- количество свинца в препарате железа не превышает 1,5 мкг на г железа; и

(ii) приведение в контакт препарата железа с лигандом в присутствии воды, чтобы получать комплексное соединение железа.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к комплексному соединению железа, полученному способом по изобретению.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к комплексному соединению железа, где

- количество мышьяка в препарате железа не превышает 4,5 мкг на г железа, и

- количество свинца в препарате железа не превышает 1,5 мкг на г железа.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к комплексному соединению железа, где количество алюминия в комплексном соединении железа не превышает 200 мкг на г железа.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей комплексное соединение железа по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к комплексному соединению железа или композиции по изобретению для терапевтического применения.

В родственном аспекте настоящее изобретение относится к комплексному соединению железа или композиции по изобретению для применения для лечения или профилактики дефицита железа у индивидуума.

Настоящее изобретение также относится к применению комплексного соединения железа или композиции по изобретению для производства лекарственного средства для лечения или профилактики дефицита железа у индивидуума. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики дефицита железа у индивидуума путем введения индивидууму эффективного количества комплексного соединения железа или композиции по изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не уточнено дополнительно, термин "комплексное соединение железа", как используют в рамках изобретения, относится к любому комплексу ионов железа или частиц железа, включающих Fe³⁺ и/или Fe²⁺, и лиганда.

Целесообразно, чтобы лиганды и соли, используемые в комплексных соединениях железа по изобретению, а также носители и другие ингредиенты их композиций, были физиологически приемлемыми. Термин "физиологически приемлемый", как используют в рамках изобретения, означает, что лиганд, соль, носитель или другой ингредиент не вызывает острой токсичности, когда терапевтически эффективное количество комплексного соединения железа или композиции, содержащей лиганд, соль или другой ингредиент, вводят индивидууму.

Если не уточнено дополнительно, термин "углевод", как используют в рамках изобретения, относится к углеводам, которые являются восстановленными, окисленными, дериватизированными или представляют собой их комбинацию, как описано в настоящем описании. В частности, углеводы могут быть дериватизированы, например, путем образования простых эфиров, амидов, сложных эфиров и аминов с гидроксильными группами углеводов или путем конвертирования альдегидных групп углеводов в гликолевые группы с образованием гептоновых кислот, например, декстран глюкогептоновых кислот или декстрин глюкогептоновых кислот, с использованием способа, описанного, например, в US 3639588. Таким образом, термин "углевод", как используют в рамках изобретения, не ограничивается соединениями, имеющими эмпирическую формулу C_m(H₂O)_n, где m и n представляют собой целые числа, которые могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга.

Углеводы, которые можно использовать в качестве лигандов в комплексных соединениях углеводов с железом по настоящему изобретению, включают, например, моносахариды; дисахариды, например, сахарозу и мальтозу; олигосахариды и полисахариды, например мальтодекстрин, полиглюкозу, декстран, полимальтозу и олигомальтозу, полиизомальтозу и олигоизомальтозу; сахарные спирты, например сорбит и маннит; сахарные кислоты и их соли, например глюконовую кислоту, глюконат, декстран глюкогептоновую кислоту, декстрин глюкогептоновую кислоту, декстран глюкогептаноат и декстрин глюкогептаноат, а также их восстановленные, и/или окисленные, и/или дериватизированные варианты, например, карбоксимальтозу, полиглюкозу сорбит карбоксиметиловый эфир, гидрогенизированный декстран, окисленный декстран, карбоксиалкилированные олиго- и полисахариды, окисленные олиго- и полисахариды, гидрогенизированный декстрин, окисленный декстрин, гидрогенизированную полимальтозу, гидрогенизированную олигомальтозу, гидрогенизированную полиизомальтозу, гидрогенизированную олигоизомальтозу, гидрогенизированную олигомальтозу, гидроксиэтилкрахмал или смесь двух или более из них. В предпочтительных вариантах осуществления углевод представляет собой карбоксимальтозу, полиглюкозу сорбит карбоксиметиловый эфир, маннит, декстран, гидрогенизированный декстран, сахарозу, глюконат, декстрин, гидрогенизированную олигоизомальтозу (олигоизомальтозид) или смесь двух или более из них.

Термин "олигосахарид", как используют в рамках изобретения, относится к углеводу или его восстановленному и/или окисленному и/или дериватизированному варианту, имеющему небольшое количество, как правило, 3-10, моносахаридных единиц, или к смеси двух или более углеводов, или к их восстановленным, и/или окисленным, и/или дериватизированным вариантам, где большинство (например, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или более) молекул имеют небольшое количество, как правило, 3-10, моносахаридных единиц.

Термин "мономерный сахарид", как используют в рамках изобретения, относится к моносахариду, или его восстановленному, и/или окисленному, и/или дериватизированному варианту, или к смеси двух или более моносахаридов и/или их вариантов.

Термин "димерный сахарид", как используют в рамках изобретения, относится к углеводу, имеющему две моносахаридных единицы (такому как дисахарид), или к его восстановленному, и/или окисленному, и/или дериватизированному варианту, или к смеси двух или более углеводов, или к его восстановленным, и/или окисленным, и/или дериватизированным вариантам, где большинство (например, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или более) молекул имеют две моносахаридных единицы.

Сахарные спирты представляют собой производные моно- или дисахаридов, где альдегидная группа конвертирована в гидроксильную группу.

Сахарные кислоты представляют собой производные моносахариды, которые содержат карбоксильную группу. Карбоксильную группу можно получать, например, посредством окисления альдегидной группы альдозы с получением альдоновой кислоты, окисления 1-гидроксильной группы 2-кетозы с получением α-кетокислоты (улозоновая кислота), окисления концевой гидроксильной группы альдозы или кетозы с получением уроновой кислоты, или окисления обоих концов альдозы с получением альдаровой кислоты.

На стадии (i) способа по изобретению предусматривается препарат железа с низким содержанием мышьяка и свинца, и необязательно также с низким содержанием хрома, ртути, кадмия и/или алюминия.

Количества указанных металлов, не являющихся железом, указаны в настоящем описании относительно количества железа в препарате или комплексном соединении железа. Металлы, такие как железо, мышьяк, хром, свинец, ртуть, кадмий и алюминий, существуют в различных формах (элементная форма, соли, комплексные соединения). Количества железа и не являющихся железом металлов, таких как мышьяк, хром, свинец, ртуть, кадмий и алюминий, указанные в настоящем описании, относятся к общему количеству соответствующего металла независимо от формы, в которой он присутствует.

Количество металлов, не являющихся железом, предпочтительно определяют с использованием способов индуктивно сопряженной плазмы (ICP), таких как масс-спектрометрия с индуктивно сопряженной плазмой (ICP-MS). Примеры устройств, которые могут использоваться для этой цели, включают, но не ограничиваются ими, 8800 Triple Quadrupole ICP-MS (Agilent Technologies) и устройства ICP-MS серии iCAP^TM Q (Thermo Fisher Scientific). Способы, такие как атомно-абсорбционная спектроскопия (AAS), которые имеют относительно высокие пределы измерения и/или чувствительны к помехам от железа, в целом, не рекомендуются.

Если нет иных указаний, термин "приблизительно", как используют в рамках изобретения в контексте конкретной величины, указывает на то, что величина может варьироваться на вплоть до 20%, в частности, вплоть до 10% и более конкретно вплоть до 5%, например вплоть до 1%.

В препарате железа, используемом в способе по изобретению,

- количество мышьяка не превышает 4,5 мкг на г железа, например, не превышает 3,0 мкг на г железа, 2,5 мкг на г железа или 2,0 мкг на г железа, и, в частности, не превышает 1,5 мкг на г железа, например, не превышает 1,0 мкг на г железа, 0,8 мкг на г железа, 0,5 мкг на г железа или 0,3 мкг на г железа; и

- количество свинца не превышает 1,5 мкг на г железа, 1,3 мкг на г железа, 1,0 мкг на г железа или 0,7 мкг на г железа, и, в частности, не превышает 0,5 мкг на г железа, например, не превышает 0,4 мкг на г железа или 0,2 мкг на г железа; и

- необязательно, количество кадмия не превышает 0,6 мкг на г железа, например, не превышает 0,5 мкг на г железа, и, в частности, не превышает 0,4 мкг на г железа, например, не превышает 0,3 мкг на г железа или 0,2 мкг на г железа; и

- необязательно, количество ртути не превышает 0,9 мкг на г железа, например, не превышает 0,7 мкг на г железа или 0,5 мкг на г железа, и, в частности, не превышает 0,3 мкг на г железа, например, не превышает 0,2 мкг на г железа или 0,10 мкг на г железа; и

- необязательно, количество хрома не превышает 330 мкг на г железа, например, не превышает 250 мкг на г железа или 170 мкг на г железа, и, в частности, не превышает 100 мкг на г железа, пример не превышает 75 мкг на г железа, 50 мкг на г железа или 20 мкг на г железа; и

- необязательно, количество алюминия не превышает 200 мкг на г железа, например, не превышает 150 мкг на г железа, 100 мкг на г железа или 50 мкг на г железа, и, в частности, не превышает 25 мкг на г железа, например, не превышает 20 мкг на г железа или 15 мкг на г железа.

Препарат железа, используемый в способе по изобретению, содержит железо в форме, выбранной из растворимой в воде соли железа, гидроксида железа и оксида-гидроксида железа. Препарат железа может содержать смесь двух или более из этих форм железа.

В конкретном варианте осуществления препарат железа содержит растворимую в воде соль железа, например, бромид железа, сульфат или хлорид, в частности, хлорид железа III (FeCl₃), хлорид железа II (FeCl₂) или их смесь. Целесообразно, чтобы растворимая в воде соль железа представляла собой физиологически приемлемую соль.

В следующем конкретном варианте осуществления препарат железа содержит гидроксид железа, например, гидроксид железа III (Fe(OH)₃), гидроксид железа II (Fe(OH)₂) или их смесь.

В следующем конкретном варианте осуществления препарат железа содержит оксид-гидроксид железа. Оксиды-гидроксиды железа также могут называться оксигидроксидами железа. Оксиды-гидроксиды железа представляют собой соединения, которые состоят из одного или нескольких ионов железа, одной или нескольких оксогрупп и одной или нескольких гидроксильных групп. Конкретные оксиды-гидроксиды железа включают, например, оксиды-гидроксиды железа III, которые встречаются в безводных формах (FeO(OH)) и гидратированных (FeO(OH)·nH₂O) формах, например, таких как моногидрат оксида-гидроксида железа III (FeO(OH)·H₂O). Оксиды-гидроксиды железа можно получать, например, из водных растворов соли железа (III) посредством гидролиза и осаждения, как описано, например, в Rómpp lexicon Chemie, 10. Auflage, 1997. Оксиды-гидроксиды железа могут присутствовать в различных полиморфных формах. Например, полиморфы FeO(OH) включают α-FeO(OH) (гетит), β-FeO(OH) (акаганеит), γ-FeO(OH) (лепидокрокит) и δ-FeO(OH) (фероксигит).

Препарат железа, используемый в способе по настоящему изобретению, т.е. препарат железа, который имеет низкое содержание примесей металлов, не являющихся железом, как требуется изобретением, можно получать

(a) из пентакарбонила железа; или

(b) путем перекристаллизации соли железа из ее водного раствора; или

(c) путем экстракции водного раствора соли железа посредством органического растворителя; или

(d) из железа, осажденного на аноде в ходе электролиза водного раствора соли железа; или

(e) путем приведения в контакт водного раствора соли железа с основанием для образования осадка гидроксида железа и отделения осадка от жидкости путем фильтрации или центрифугирования; или

(f) путем перегонки хлорида железа III из смеси, содержащей хлорид железа III и нелетучие примеси.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления препарат железа получают способом, в котором водный раствор соли железа (например, водный раствор соли железа, полученный путем переработки железосодержащей никелевой руды для получения никеля), экстрагируют органическим растворителем.

В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления препарат железа, используемый в способе по изобретению, получают из пентакарбонила железа.

Получение препарата железа, как описано в настоящем описании:

(a) из пентакарбонила железа; или

(b) путем перекристаллизации соли железа из ее водного раствора; или

(c) путем экстракции водного раствора соли железа посредством органического растворителя; или

(d) из железа, осажденного на аноде в ходе электролиза водного раствора соли железа; или

(e) путем приведения в контакт водного раствора соли железа с основанием для образования осадка гидроксида железа и отделения осадка от жидкости путем фильтрации или центрифугирования; или

(f) путем перегонки хлорида железа III из смеси, содержащей хлорид железа III и нелетучие примеси.

может быть, но не должно быть, стадией способа по настоящему изобретению.

Способы получения растворимой в воде соли железа, гидроксида железа или оксида-гидроксида железа из пентакарбонила железа известны в данной области. Например, на первой стадии пентакарбонил железа может быть расщеплен с образованием железа (так называемого карбонильного железа) при повышенной температуре (например, 200°C или более), необязательно в присутствии катализатора, такого как H₂, NO, PF₃, PH₃, NH₃ и/или I₂, как описано, например, в US 4056386. Железо можно подвергать реакции с (предпочтительно с избытком) хлористоводородной кислотой с получением FeCl₂. FeCl₂ можно подвергать реакции с хлористоводородной кислотой и (предпочтительно небольшим дефицитом) хлоратом натрия с получением FeCl₃. FeCl₂ можно подвергать реакции с хлористоводородной кислотой и окислять с использованием, например, пероксида водорода с получением FeCl₃. Эту реакцию можно использовать для окисления FeCl₂, оставшегося после реакции с хлористоводородной кислотой и хлоратом натрия, чтобы достигнуть более полного конвертирования FeCl₂ в FeCl₃. Также в качестве окислителя можно использовать хлор (Cl₂; газообразный).

Карбонильное железо можно получать, например, путем подачи монооксида углерода на горячее железо (например, при температуре приблизительно 200°C), предпочтительно при высоком давлении (например, на уровне 15-20 МПа). Такое получение карбонильного железа описано, например, во французской патентной заявке № 607134, Badische Anilin- & Soda-Fabrik, опубликованной 26 июня 1926 года.

Способы получения препарата железа, как описано в настоящем описании, посредством перекристаллизации препарата соли железа из ее водного раствора известны в данной области. Для этого предоставляют водный раствор препарата растворимой в воде соли железа, соль железа (например, нитрат железа III) перекристаллизовывают из раствора (например, путем уменьшения температуры раствора), кристаллы соли железа отделяют от жидкости, растворяют с получением ее водного раствора, и их вновь подвергают перекристаллизации и разделению. Стадии растворения, перекристаллизации и разделения можно повторять один или несколько раз для повышения чистоты, и, в частности, для уменьшения количества примесей металлов, не являющихся железом, в препарате соли железа. В соответствии с конкретным примером, нитрат железа III перекристаллизовывают из его водного раствора, содержащего азотную кислоту. В частности, нитрат железа III растворяют приблизительно в 55-65% водном растворе азотной кислоты при приблизительно 50-60°C. Раствор охлаждают до температуры приблизительно 15°C или ниже, когда образуется кристаллический осадок нитрата железа III и он может быть отделен от жидкости. Указанные стадии растворения, перекристаллизации и разделения можно повторять один или несколько раз.

Способы получения препарата железа, как описано в настоящем описании, посредством экстракции водного раствора соли железа органическим растворителем, известны в данной области. Для этого водный раствор хлорида железа III можно обрабатывать органическим растворителем для селективного растворения хлорида железа III в органическом растворителе (экстракция), а затем селективно растворенный хлорид железа III можно выделять путем выпаривания органического растворителя. Иллюстративные органические растворители включают спирты, имеющие приблизительно 4-20 атомов углерода, в частности, спирты, имеющие 6-10 атомов углерода, такие как н-октанол, и органические растворы солей аминов, таких как три-н-лауриламина гидрохлорид, в толуоле. Присутствие хлористоводородной кислоты в водном растворе хлорида железа III может повышать эффективность экстракции. Является преимущественным увеличение концентрации хлорида железа III в исходном водном растворе посредством частичного упаривания перед добавлением органического растворителя, в частности, до концентрации в диапазоне 280-850 г/л хлорида железа III. Цикл очистки из упаривания и экстракции растворителя можно повторять до тех пор, пока не будет достигнута желаемая чистота хлорида железа III. Также можно проводить очистку водных растворов хлорида железа II, если окислить сначала оксид железа II до хлорида железа III путем окисления хлором. Конкретные способы экстракции солей железа органическими растворителями описаны, например, в CA 2318 823 A1 и Müller et al. ("Liquid-liquid extraction of ferric хлорид by tri-n-laurylamine hydrochloride", EUR 2245.e, Euratom report, Transplutonium Elements Program, Euratom Contract No. 003-61-2 TPUB, Presses Academiques Europeennes, Brussels, 1965).

Способы электролиза водных растворов соли железа, когда железо осаждают на аноде, известны в данной области. См., например, Cain et al. ("Preparation of pure iron and iron-carbon alloy" in Bulletin of the Bureau of Standards, Vol. 13, 1916) и Mostad et al. (Hydrometallurgy, 2008, 90, 213-220). Подходящие растворы железа для электролиза включают растворы хлорида железа, растворы сульфата железа и растворы, содержащие как хлорид железа, так и сульфат железа. Раствор, как правило, является нейтральным или кислотным.

Препарат железа, как описано в настоящем описании, кроме того, можно получать путем приведения в контакт водного раствора соли железа с основанием для образования осадка гидроксида железа и отделения осадка от жидкости путем фильтрации или центрифугирования. Подходящие основания для осаждения гидроксидов железа включают гидроксид натрия или карбонат натрия. Альтернативно можно использовать бикарбонат натрия. Способы отделения такого осадка от остальной части раствора посредством фильтрации или центрифугирования известны в данной области.

Препарат железа с низким содержанием примесей металлов, не являющихся железом, такой как препарат железа, используемый в способе по изобретению, также можно получать путем перегонки смеси, содержащей хлорид железа III и нелетучие примеси. Для перегонки смесь подвергают воздействию температуры и давления, которые выбирают так, чтобы смесь при выбранном давлении и температуре находилась около ее температуры кипения. В этих условиях смесь разделяется на фазу пара и взвесь нелетучих примесей в жидком хлориде железа III. Пар представляет собой по существу чистый хлорид железа III, который можно выделять путем отделения пара от взвеси. В соответствии с конкретными вариантами осуществления температура около температуры кипения смеси означает температуру, которая находится в пределах 10°C от указанной температуры кипения, и предпочтительно представляет собой указанную температуру кипения. Перегонку можно проводить, например, при температуре в диапазоне от 300°C до 700°C и давлении в диапазоне от 0,1 до 5,1 МПа, предпочтительно в диапазоне от 0,2 до 0,4 МПа, где смесь при выбранном давлении и температуре находится приблизительно около ее температуры кипения.

В ходе перегонки осаждение нелетучих твердых веществ в взвеси может быть предотвращено путем механического встряхивания взвеси (например, лопастной мешалкой и т.п.) или предпочтительно путем барботирования газа (например, азот, гелий, хлор или их смесь) через взвесь.

После отделения пара хлорида железа III оставшуюся взвесь можно повторно использовать путем нагревания взвеси для испарения хлорида железа III, отделения и охлаждения пара, содержащего хлорид железа III, и повторной подачи его в процесс перегонки. Предпочтительно, повторное использование взвеси проводят так, чтобы количество твердых веществ, присутствующих в взвеси в ходе перегонки, находилось ниже приблизительно 20 масс.%, в частности, ниже приблизительно 12 масс.%.

Смесь, содержащую хлорид железа III и нелетучие примеси, которую подают в процесс перегонки, можно получать, например, путем хлорирования железосодержащей руды (например, титанистой руды, такой как ильменит) с получением газообразной смеси, содержащей хлорид железа III и нелетучие примеси, и охлаждения газа для осаждения твердой смеси хлорида железа III и нелетучих примесей. Затем указанную твердую смесь можно подавать в процесс перегонки. Перед отделением твердой смеси от хлорида железа III и нелетучих примесей от газообразной смеси, газообразную смесь необязательно можно подвергать воздействию температуры выше температуры конденсации хлорида железа III для удаления нелетучих примесей, которые более не являются газообразными при этой температуре. Затем предварительно очищенную таким образом газообразную смесь можно охлаждать для осаждения твердой смеси хлорида железа III и нелетучих примесей, которую можно подавать в процесс перегонки. См., например, US 3906077.

Различные способы получения и очистки препаратов железа можно комбинировать для дальнейшего повышения чистоты препарата железа. Например, железо, полученное электролизом водного раствора соли железа, можно конвертировать в растворимую в воде соль железа, которую затем подвергают одному или нескольким циклам

(1) растворения с образованием водного раствора соли железа,

(2) перекристаллизации соли железа из водного раствора, и

(3) отделения перекристаллизованной соли железа от остального раствора.

Комплексные соединения железа по изобретению можно получать путем приведения в контакт препарата железа с низким содержанием мышьяка и свинца, и необязательно также с низким содержанием хрома, ртути, кадмия и/или алюминия, как описано в настоящем описании, с лигандом в присутствии воды. Это представляет собой стадию (ii) процесса получения комплексного соединения железа по изобретению. Препараты железа, содержащие железо в форме гидроксида железа и/или оксида-гидроксида железа, можно использовать прямо для этой стадии. Например, осадка гидроксида железа (например, гидроксида железа III) и/или оксида-гидроксида железа в водном растворе приводят в контакт с лигандом (например, препаратом углеводов), с последующим нагреванием и повышением pH для получения комплексного соединения железа (например, комплексного соединения железа, содержащего сердцевины в виде FeO(OH)). Альтернативно гидроксид железа и/или оксид-гидроксид железа препарата железа конвертируют в растворимую в воде соль железа, как описано в настоящем описании, путем приведения в контакт препарата железа с кислотой. Целесообразно, чтобы это конвертирование проводили в водном растворе, содержащем реагенты (гидроксид железа и/или оксид-гидроксид железа и кислота). Выбор кислоты зависит от соли железа, которую намереваются получить. Например, хлорид железа можно получать путем реакции гидроксида железа и/или оксида-гидроксида железа препарата железа с хлористоводородной кислотой. Целесообразно, чтобы реагенты, которые в дополнение к препарату железа используют на стадии (ii) способа по изобретению для получения комплексного соединения железа, были по существу свободными от примесей, не содержащих железа, таких как мышьяк, хром, свинец, ртуть, кадмий и/или алюминий.

В соответствии с одной группой вариантов осуществления комплексное соединение железа представляет собой комплексное соединение железо-углевод, т.е. лигандом в комплексном соединении железа является углевод.

Предпочтительно содержание восстанавливающих альдегидных групп в углеводе по меньшей мере частично уменьшено. Этого можно достигать посредством гидрогенизации, окисления или их комбинации. Комплексные соединения железо-углевод, содержащие углеводы, которые являются гидрогенизированными и/или окисленными, можно получать как описано, например, в US 8929947 B2, EP 1 554 315 B1, US 6977249 B1, WO 2010/108493 A1 или WO 99/48533 A1. Количество восстанавливающего углевода может быть определено с использованием реагента Сомоджи.

В частности, альдегидные группы можно конвертировать в гидроксильные группы посредством гидрогенизации, например, посредством реакции углевода с восстановителем, таким как боргидрид натрия, в водном растворе, или с водородом в присутствии катализатора гидрогенизации, такого как Pt или Pd.

Альтернативно или дополнительно к гидрогенизации, альдегидные группы можно окислять, например, посредством окисления углевода с использованием водного раствора гипохлорита при pH в щелочном диапазоне, например, в диапазоне от pH 8 до pH 12, в частности, от pH 9 до pH 11. Подходящие гипохлориты включают, например, гипохлориты щелочных металлов, такие как гипохлорит натрия. Водный раствор гипохлорита может иметь концентрацию, например, по меньшей мере 13 масс.%, в частности, в диапазоне от 13 до 16 масс.%, рассчитанную по активному хлору. Реакцию окисления можно проводить при температурах в диапазоне, например, от 15 до 40°C, предпочтительно, от 25 до 35°C. Время реакции находится, например, в диапазоне от 10 мин до 4 часов, например, от 1 до 1,5 часа. Добавление каталитических количеств ионов брома, например, в форме бромидов щелочных металлов, таких как бромид натрия, может способствовать реакции окисления, но не является необходимым.

Альдегидные группы углевода можно конвертировать посредством как гидрогенизации, так и окисления. Этого можно достигать, например, путем гидрогенизации углевода сначала для конвертирования части альдегидных групп в гидроксильные группы, а затем окисления по существу всех из остальных альдегидных групп в карбоксильные группы. Когда углевод представляет собой полисахарид, такой как декстран, на среднюю молекулярную массу комплекса железо-углевод, образованного с ним, можно влиять путем коррекции соотношения гидрогенизированных альдегидных групп и окисленных альдегидных групп. Для получения стабильного продукта количество восстанавливающих групп в углеводе (например, декстране) перед окислением не превышает 15 масс.%.

Углеводы, включая восстановленные и/или окисленные углеводы, можно дериватизировать путем образования, например, простых эфиров, амидов, сложных эфиров и аминов из гидроксильных групп углеводов. В конкретном варианте осуществления углевод дериватизируют путем образования карбоксиалкилового простого эфира, в частности, карбоксиметилового простого эфира, из гидроксильной группы углевода. Применение карбоксиметилированного углевода в продукте, таком как комплексное соединение железо-углевод по изобретению может снижать токсичность продукта при парентеральном введении индивидууму по сравнению с продуктом, содержащим соответствующий некарбоксилированный углевод.

Комплексные соединения железо-углевод по настоящему изобретению включают, например, железо-карбоксимальтозу, комплекс железо-полиглюкоза сорбит карбоксиметиловый эфир, комплекс железо-маннит, железо-декстран, железо-гидрогенизированный декстран, железо-окисленный декстран, железо-карбоксиалкилированные восстановленные олиго- и полисахариды, железо-сахарозу, железо-глюконат, железо-декстрин, железо-гидрогенизированный декстрин, железо-окисленный декстрин, железо-полимальтозу, железо-гидрогенизированную полимальтозу, железо-олигомальтозу, железо-гидрогенизированную олигомальтозу, железо-полиизомальтозу, железо-гидрогенизированную полиизомальтозу, железо-гидрогенизированные олигосахариды, такие как железо-гидрогенизированная олигоизомальтоза, железо-гидроксиэтилкрахмал, железо-сорбит, железо-декстран глюкогептоновую кислоту (например, глептоферрон) и смесь двух или более из них. В соответствии с конкретными вариантами осуществления комплексное соединение железо-углевод по настоящему изобретению выбрано из комплекса железо-карбоксимальтоза, комплекса железо-полиглюкоза сорбит карбоксиметиловый эфир, комплекса железо-маннит, железо-декстран, железо-гидрогенизированный декстран, железо-сахароза, железо-глюконат, железо-декстрин, железо-гидрогенизированная олигоизомальтоза и смесь двух или более из них.

Углевод в комплексных соединениях железо-углевод по изобретению, как правило, имеет средневзвешенную молекулярную массу (M_W) от 500 до 80000 Да, такую как от 800 до 40000 Да или от 800 до 10000 Да и, в частности, от 800 до 3000 Да.

Кажущаяся молекулярная масса (Mp) комплексных соединений железо-углевод по изобретению, как правило, находится в диапазоне от 800 до 800000 Да, таком как от 10000 до 500000 Да или от 20000 до 400000 Да или от 50000 до 300000 Да и, в частности, от 90000 до 200000 Да. Кажущуюся молекулярную массу Mp можно определять посредством гель-фильтрации с использованием, например, стандартов декстрана. См., например, способ, описанный в Jahn et al., Eur J Pharm Biopharm 2011, 78, 480-491.

Было обнаружено, что количество димера в препаратах углеводов, которые представляют собой препараты (необязательно восстановленного, и/или окисленного, и/или дериватизированного) олигосахарида или полисахарида, является ключевым фактором в отношении стабильности комплексных соединений железо-углевод, полученных из него. См. WO 2010/108493 A1. В комплексных соединениях железо-углевод по изобретению, где углевод представляет собой препарат (необязательно восстановленного, и/или окисленного, и/или дериватизированного) олигосахарида или полисахарида, содержание димерных сахаридов в указанном препарате, таким образом, предпочтительно составляет 2,9 масс.% или менее, в частности, 2,5 масс.% или менее, и особенно 2,3 масс.% или менее в расчете на общую массу углевода. Также предпочтительно, чтобы содержание мономерного сахарида в препарате углевода составляло 0,5 масс.% или менее в расчете на общую массу углевода. Это снижает риск токсических эффектов, вызванных свободными ионами железа, высвободившимися из соединений мономера и железа, особенно когда они присутствуют в препаратах для парентерального введения. Низкие количества димерных сахаридов и/или мономерных сахаридов, как указано выше, можно получать, например, путем удаления указанных молекул сахаридов меньшего размера из препарата углевода способом очистки, таким как фильтрация через мембрану, например, с использованием мембран, имеющие пороговые величины в диапазоне 340-800 Да. Мониторинг концентрации димерных сахаридов и мономерных сахаридов во фракциях, полученных способом очистки, можно проводить посредством гель-фильтрации. Содержание (необязательно восстановленного, и/или окисленного, и/или дериватизированного) олигосахарида или полисахарида во фракциях можно определять по оптическому вращению.

Количество железа в комплексном соединении железо-углевод по изобретению, определенное для сухого вещества, как правило, находится в диапазоне от 10 до 50 масс.%, например, от 15 до 45 масс.% и, в частности, от 24 до 32 масс.%. Концентрация железа в растворе комплексов железа для инъекции по изобретению, как правило, находится в диапазоне от 25 до 300 мг/мл, например, от 50 до 200 мг/мл. В предпочтительных конкретных вариантах осуществления растворов комплексов железа для инъекций по изобретению концентрация железа составляет приблизительно 100 мг/мл или приблизительно 200 мг/мл.

В конкретных вариантах осуществления углевод представляет собой гидрогенизированный полисахарид или гидрогенизированный олигосахарид, или их смесь (далее называемый гидрогенизированным поли-/олигосахаридом), имеющий средневзвешенную M_W от 500 до 7000 Да, такую как от 500 до 3000 Да, от 700 до 1400 Да и, в частности, приблизительно 1000 Да. Среднечисловая молекулярная масса (M_n) такого гидрогенизированного поли-/олигосахарида предпочтительно находится в диапазоне от 400 до 1400 Да, и 90 масс.% этих молекул имеют молекулярную массу менее 3500 Да, в частности, менее 2700 Да, и молекулярная масса остальных 10% молекул находится ниже 4500, в частности, ниже 3200 Да. Например, указанный гидрогенизированный поли-/олигосахарид представляет собой гидрогенизированную полиглюкозу, олигоглюкозу или их смесь, например, гидрогенизированный декстран, гидрогенизированный декстрин или гидрогенизированную олигоизомальтозу (олигоизомальтозид), или их смесь, где предпочтительной является гидрогенизированная олигоизомальтоза, в частности, гидрогенизированная олигоизомальтоза, где большинство (например, по меньшей мере 60%, например от 70 до 80%) молекул имеют 3-6 моносахаридных единиц. Таким образом, в предпочтительных вариантах осуществления изобретения комплексное соединение железа представляет собой железо-гидрогенизированную олигоизомальтозу, в частности, железо(III)-гидрогенизированную олигоизомальтозу, где большинство (например, по меньшей мере 60%, например от 70 до 80%) молекул гидрогенизированного олигоизомальтозида имеют 3-6 моносахаридных единиц, например, железо (III)-изомальтозид 1000 (наименование INN: железистая деризомальтоза). Изомальтозиды железа, как правило, характеризуются сильным коллоидным комплексом оксид-гидроксида железа и цепей гидрогенизированной изомальтозы (изомальтозид), обеспечивающим постепенное высвобождение железа.

В конкретных вариантах осуществления, описанных выше, содержание димерного сахарида гидрогенизированного поли-/олигосахарида предпочтительно составляет 2,9 масс.% или менее, в частности 2,5 масс.% или менее, и особенно 2,3 масс.% или менее в расчете на общую массу гидрогенизированного поли-/олигосахарида. Предпочтительно, препараты гидрогенизированного поли-/олигосахарида, используемые для получения комплексных соединений железо-углевод по изобретению, имеют содержание мономерного сахарида 0,5 масс.% или менее. Комплексные соединения железо-гидрогенизированный декстран, полученные из таких препаратов гидрогенизированного поли-/олигосахарида, как правило, имеют кажущуюся молекулярную массу (M_p) в диапазоне от 120000 до 180000 Да, в частности, от 130000 до 160000 Да. Перед приведением в контакт препарата гидрогенизированного поли-/олигосахарида с препаратом железа препарат можно очищать мембранными способами для удаления высокомолекулярных гидрогенизированных полисахаридов и/или низкомолекулярных гидрогенизированных олигосахаридов. В конкретных вариантах осуществления препарат гидрогенизированного поли-/олигосахарида является очищенным посредством одного или нескольких мембранных процессов, имеющих пороговую величину от 340 до 800 Да. В еще более конкретных вариантах осуществления препарат гидрогенизированного поли-/олигосахарида очищен посредством одного или нескольких мембранных процессов с использованием мембраны, имеющей пороговую величину, которая позволяет задерживать полисахариды, имеющие молекулярную массу выше 2700 Да, необязательно с последующим дополнительным гидролизом, и с последующим одним или несколькими мембранными процессами с использованием мембраны, имеющей пороговую величину от 340 до 800 Да.

В особенно предпочтительном варианте осуществления комплексное соединение железа по изобретению представляет собой соединение, имеющее формулу

{FeO_(1-3X) (OH)_(1+3X)(C₆H₅O₇^3-)_X}, (C₆H₁₀O₆)_R(-C₆H₁₀O_5-)_Z(C₆H₁₃O₅)R, (MeCl)_Y, которое содержит H₂O, где

X составляет 0,0311±0,0062, в частности 0,0311±0,0031;

R составляет 0,1400±0,0420, в частности, 0,1400±0,0210;

Z составляет 0,4900±0,1470, в частности, 0,4900±0,0735;

Y составляет 1,8000±1,0800, в частности, 1,8000±0,4500; и

Me представляет собой ион одновалентного металла, такой как ион натрия или ион калия, и предпочтительно он представляет собой ион натрия.

В следующем особенно предпочтительном варианте осуществления комплексное соединение железа по изобретению представляет собой соединение, имеющее формулу

{FeO_(1-3X) (OH)_(1+3X)(C₆H₅O₇^3-)_X}, (H₂O)_T, (C₆H₁₀O₆)_R(-C₆H₁₀O_5-)_Z(C₆H₁₃O₅)_R, (MeCl)_Y,

где

X составляет 0,0311±0,0062, в частности, 0,0311±0,0031;

T составляет 0,2500±0,1250, в частности, 0,2500±0,24750;

R составляет 0,1400±0,0420, в частности, 0,1400±0,0210;

Z составляет 0,4900±0,1470, в частности, 0,4900±0,0735;

Y составляет 1,8000±1,0800, в частности, 1,8000±0,4500; и

Me представляет собой ион одновалентного металла, такой как ион натрия или ион калия, и предпочтительно он представляет собой ион натрия.

В конкретных вариантах осуществления комплексное соединение железа по изобретению представляет собой комплекс железа с поли-/олигосахаридом (например, полиглюкозой, такой как декстран), который является как гидрогенизированным, так и окисленным, как описано в настоящем описании. Такое комплексное соединение железа, как правило, имеет кажущуюся молекулярную массу (M_p) в диапазоне от 50000 до 150000 Да, в частности, от 70000 до 130000 Да, более конкретно от 80000 до 120000 Да.

В конкретных вариантах осуществления комплексное соединение железа по изобретению представляет собой комплекс железа, где углевод представляет собой гидрогенизированный декстран со средневзвешенной молекулярной массой (M_w) в диапазоне от 2000 до 6000 Да. В одном из этих конкретных вариантов осуществления комплекс железа имеет содержание железа (определенное для сухого вещества) от 36 до 41 масс.% и, необязательно присутствует в форме инъекционного раствора, имеющего содержание железа приблизительно 200 мг/мл. В другом из этих конкретных вариантов осуществления комплекс железа имеет содержание железа (определенное для сухого вещества) от 23 до 39 масс.% и необязательно присутствует в форме инъекционного раствора, имеющего концентрацию приблизительно 100 мг/мл.

В другом предпочтительном варианте осуществления комплекс железа представляет собой комплекс железо-декстран, который соответствует Фармакопее Великобритании и/или Фармакопее США для инъекции комплекса железо-декстран.

Комплексные соединения железо-углевод по изобретению можно получать путем

(1) предоставления водного раствора, который содержит углевод и препарат железа, как описано в настоящем описании, содержащий растворимую в воде соль железа (например, хлорид железа III),

(2) добавления основания к водному раствору для получения гидроксида железа, и

(3) затем нагревания водного раствора для получения комплексного соединения железо-углевод.

Предпочтительно, pH водного раствора на стадии (1) является кислым, например, раствор имеет pH 2 или ниже, для предотвращения осаждения гидроксидов железа. Добавление основания на стадии (2) предпочтительно проводят медленно или постепенно для повышения pH, например, до pH 5 или более, например, вплоть до pH 11, 12, 13 или 14. Такое постепенное повышение можно осуществлять путем первоначального добавления слабого основания (например, карбонат щелочного металла или карбонат щелочноземельного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия или бикарбонат калия, или аммиак) для повышения pH, например, вплоть до pH 2-4, например, вплоть до 2-3, а затем дальнейшего повышения pH добавлением сильного основания (например, гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция или гидроксид магния).

Альтернативно комплексные соединения железо-углевод по изобретению можно получать путем

(1) предоставления водного раствора, который содержит углевод и препарат железа, как описано в настоящем описании, содержащий гидроксид железа, оксид-гидроксид железа или их смесь, и

(2) затем нагревания водного раствора для получения комплексного соединения железо-углевод.

Нагревание водного раствора на последней стадии двух описанных выше способов получения комплексных соединений железо-углевод по изобретению способствует образованию комплексного соединения железо-углевод. Например, водный раствор можно нагревать до температуры в диапазоне от 15°C до температуры кипения. Предпочтительно, температуру постепенно повышают, например, на первой стадии водный раствор нагревают до температуры от 15 до 70°C, а затем постепенно нагревают далее до кипения. Для завершения реакции pH можно снижать, например, до pH 5-6 добавлением кислоты, например, такой как HCl или водный раствор хлористоводородной кислоты. В одном варианте осуществления указанное снижение pH проводят, когда раствор нагрет до приблизительно 50°C и до того, как его далее нагревают.

После нагревания продукт можно далее обрабатывать фильтрацией и его pH можно доводить до нейтрального или слабокислого pH (например, pH 5-7) добавлением основания или кислоты, таких как основание или кислота, упомянутые выше. Следующие необязательные стадии включают очистку, в частности, удаление солей, которое можно осуществлять посредством ультрафильтрации или диализа, и стерилизацию, которую можно осуществлять путем фильтрации и/или термической обработки (например, при температурах 121°C или выше). Очищенный раствор можно использовать непосредственно для получения фармацевтических композиций. Альтернативно твердый комплекс железо-углевод можно получать путем осаждения, например, посредством добавления спирта, такого как этанол, или посредством сушки, например, распылительной сушки.

Комплексное соединение железо-углевод может быть стабилизировано путем смешения его с органической гидроксикислотой или ее солью, такой как лимонная кислота, цитрат или глюконат.

В соответствии с другой группой вариантов осуществления, комплексное соединение железа представляет собой полимерное лиганд-замещенное оксо-гидрокси комплексное соединение железа. Полимерные лиганд-замещенные оксо-гидрокси комплексные соединения железа содержат или в основном состоят из ионов железа (например, Fe³⁺), лигандов и оксо и/или гидроксильных групп. Ионы железа, оксо и/или гидроксильные группы образуют частицы поли оксо-гидрокси железа. Эти лиганды включены в них путем замещения части первоначально присутствующих оксо или гидроксильных групп. Замещение, как правило, является нестехиометрическим, происходит посредством формального связывания и приводит к различным изменениям химии, кристалличности и материальных свойств оксо-гидрокси железа. Полимерные лиганд-замещенные оксо-гидрокси комплексные соединения железа описаны, например, в WO 2008/096130 A1.

Подходящие лиганды для лиганд-замещенных оксо-гидрокси комплексных соединений железа по изобретению включают, например, карбоновые кислоты, такие как адипиновая кислота, глутаровая кислота, виннокаменная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, аспарагиновая кислота, пимелиновая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, молочная кислота и бензойная кислота; пищевые добавки, такие как мальтол, этилмальтол и ванилин; анионы со свойствами лигандов, такие как бикарбонат, сульфат и фосфат; минеральные лиганды, такие как силикат, борат, молибдат и селенат; аминокислоты, в частности протеиногенные аминокислоты, такие как триптофан, глутамин, пролин, валин и гистидин; и лиганды на основе питательных веществ, такие как фолат, аскорбат, пиридоксин и ниацин; а также смеси двух или более из них.

Среднее молярное соотношение лиганда и железа, как правило, находится в диапазоне от 10:1 до 1:10, таком как диапазон от 5:1 до 1:5, от 4,1 до 1:4, от 3,1 до 1:3, от 2:1 до 1:2 или приблизительно 1:1.

Полимерные лиганд-замещенные оксо-гидрокси комплексные соединения железа по изобретению можно получать путем приведения в контакт препарата железа, как описано в настоящем описании, который имеет низкое содержание мышьяка и свинца и необязательно также низкое содержание хрома, ртути, кадмия и/или алюминия, с лигандом в водном растворе при первом значении pH(A), а затем изменения pH(A) на второе значение pH(B) для обеспечения осаждения твердого вещества полимерного лиганд-замещенного оксо-гидрокси комплексного соединения железа. Твердый осадок может иметь структуру частиц, коллоидную или субколлодиную (наночастицы) структуру.

pH(A) отличается от pH(B). Предпочтительно, pH(A) является более кислотным, чем pH(B). Например, pH(A) равен pH 2 ниже и pH(B) превышает pH 2. Начиная с pH, при котором начинается оксо-гидрокси полимеризация, pH предпочтительно далее повышают для завершения реакции и обеспечения осаждения образовавшегося полимерного лиганд-замещенного оксо-гидрокси комплексного соединения железа. В ходе указанного изменения pH можно добавлять дополнительные лиганды и/или эксципиенты. Указанное изменение pH предпочтительно проводят постепенно или поэтапно, например, на протяжении периода приблизительно 24 часов или на протяжении периода приблизительно 1 часа, и, в частности, на протяжении периода 20 мину. Изменение pH можно осуществлять путем добавления кислот или оснований. Например, pH можно повышать добавлением гидроксида натрия, гидроксида калия или бикарбоната натрия.

Полимерные лиганд-замещенные оксо-гидрокси комплексные соединения железа, как правило, получают в водных растворах, где концентрации ионов железа и лиганда составляют 1 мкМ или выше и, в частности, 1 мМ или выше. Соотношение ионов железа и лигандов выбирают так, чтобы относительное количество ионов железа не было слишком высоким, чтобы скорость окси-гидрокси полимеризации не была слишком высокой и не предотвращалось эффективное включение лиганда, и чтобы относительное количество лиганда не было слишком высоким для предупреждения оксо-гидрокси полимеризации железа. Например, концентрация железа находится в диапазоне от 1 мМ до 300 мМ, таком как от 20 мМ до 200 мМ и, в частности, приблизительно 40 мМ.

Лиганды, используемые для образования полимерных лиганд-замещенных оксо-гидрокси комплексных соединений железа, могут иметь некоторую буферную способность, которая помогает стабилизировать диапазон pH в ходе образования комплекса. Буферность также может быть достигнута добавлением неорганического или органического буферного вещества, не вовлеченного в формальное образование связей с ионами железа, к водному раствору, содержащему препарат железа и лиганд. Как правило, концентрация такого буфера, если он присутствует, составляет менее 500 мМ или менее 200 мМ, и, в частности, она составляет менее 100 мМ.

Образование полимерных лиганд-замещенных оксо-гидрокси комплексных соединений железа, как правило, происходит при температуре в диапазоне от 20°C до 120°C, например, от 20°C до 100°C, в частности, от 20 до 30°C.

Необязательно, ионная сила в водном растворе, содержащем препарат железа и лиганд, может быть увеличена добавлением дополнительного электролита, например, такого как хлорид калия или хлорид натрия, в количестве, например, вплоть до 10 масс.%, таком как вплоть до 2 масс.%, и, в частности, вплоть до 1 масс.%.

Твердый осадок полимерного лиганд-замещенного оксо-гидрокси комплексного соединения железа можно отделять и необязательно сушить и далее обрабатывать, например, путем растирания перед дальнейшем применением или составлением.

Настоящее изобретение также относится к комплексным соединениям железа, получаемым способом по изобретению, как описано в настоящем описании.

Настоящее изобретение также относится к комплексным соединениям железа, где

— количество мышьяка не превышает 4,5 мкг на г железа, например, не превышает 3,0 мкг на г железа, 2,5 мкг на г железа или 2,0 мкг на г железа, и, в частности, не превышает 1,5 мкг на г железа, например, не превышает 1,0 мкг на г железа, 0,8 мкг на г железа, 0,5 мкг на г железа или 0,3 мкг на г железа; и

— количество свинца не превышает 1,5 мкг на г железа, 1,3 мкг на г железа, 1,0 мкг на г железа или 0,7 мкг на г железа, и, в частности, не превышает 0,5 мкг на г железа, например, не превышает 0,4 мкг на г железа или 0,2 мкг на г железа; и

— необязательно, количество кадмия не превышает 0,6 мкг на г железа, например, не превышает 0,5 мкг на г железа, и, в частности, не превышает 0,4 мкг на г железа, например, не превышает 0,3 мкг на г железа или 0,2 мкг на г железа; и

— необязательно, количество ртути не превышает 0,9 мкг на г железа, например, не превышает 0,7 мкг на г железа или 0,5 мкг на г железа, и, в частности, не превышает 0,3 мкг на г железа, например, не превышает 0,2 мкг на г железа или 0,10 мкг на г железа; и

— необязательно, количество хрома не превышает 330 мкг на г железа, например, не превышает 250 мкг на г железа или 170 мкг на г железа, и, в частности, не превышает 100 мкг на г железа, например, не превышает 75 мкг на г железа, 50 мкг на г железа или 20 мкг на г железа; и

— необязательно, количество алюминия не превышает 200 мкг на г железа, например, не превышает 150 мкг на г железа, 100 мкг на г железа или 50 мкг на г железа, и, в частности, не превышает 25 мкг на г железа, например, не превышает 20 мкг на г железа или 15 мкг на г железа.

В 1-ом варианте осуществления комплексное соединение железа по изобретению характеризуется тем, что

— количество мышьяка не превышает 4,5 мкг на г железа; и

— количество свинца не превышает 1,5 мкг на г железа; и

— необязательно, количество алюминия не превышает 200 мкг на г железа, в частности не превышает 150 мкг на г железа и предпочтительно не превышает 100 мкг на г железа.

В 2-м варианте осуществления комплексное соединение железа по изобретению характеризуется тем, что

— количество мышьяка не превышает 4,5 мкг на г железа; и

— количество свинца не превышает 1,5 мкг на г железа; и

— количество кадмия не превышает 0,6 мкг на г железа; и

— количество ртути не превышает 0,9 мкг на г железа; и

— необязательно, количество алюминия не превышает 200 мкг на г железа, в частности, не превышает 150 мкг на г железа и предпочтительно не превышает 100 мкг на г железа.

В 3-м варианте осуществления комплексное соединение железа по изобретению характеризуется тем, что

— количество мышьяка не превышает 4,5 мкг на г железа; и

— количество свинца не превышает 1,5 мкг на г железа; и

— количество кадмия не превышает 0,6 мкг на г железа; и

— количество ртути не превышает 0,9 мкг на г железа; и

— количество хрома не превышает 330 мкг на г железа; и

— необязательно, количество алюминия не превышает 200 мкг на г железа, в частности, не превышает 150 мкг на г железа и предпочтительно не превышает 100 мкг на г железа.

В 4-м варианте осуществления комплексное соединение железа по изобретению характеризуется тем, что

— количество мышьяка не превышает 1,5 мкг на г железа; и

— количество свинца не превышает 0,5 мкг на г железа.

В 5-м варианте осуществления комплексное соединение железа по изобретению характеризуется тем, что

— количество мышьяка не превышает 1,5 мкг на г железа; и

— количество свинца не превышает 0,5 мкг на г железа; и

— количество кадмия не превышает 0,4 мкг на г железа; и

— количество ртути не превышает 0,3 мкг на г железа.

В 6-м варианте осуществления комплексное соединение железа по изобретению характеризуется тем, что

— количество мышьяка не превышает 1,5 мкг на г железа; и

— количество свинца не превышает 0,5 мкг на г железа; и

— количество кадмия не превышает 0,4 мкг на г железа; и

— количество ртути не превышает 0,3 мкг на г железа; и

— количество хрома не превышает 100 мкг на г железа.

В 7-м варианте осуществления комплексное соединение железа по изобретению характеризуется тем, что

— количество мышьяка не превышает 1,5 мкг на г железа; и

— количество свинца не превышает 0,5 мкг на г железа; и

— количество кадмия не превышает 0,4 мкг на г железа; и

— количество ртути не превышает 0,3 мкг на г железа; и

— количество хрома не превышает 100 мкг на г железа; и

— количество алюминия не превышает 25 мкг на г железа.

В 8-м варианте осуществления комплексное соединение железа по изобретению характеризуется тем, что

— количество мышьяка не превышает 1,5 мкг на г железа; и

— количество свинца не превышает 0,5 мкг на г железа; и

— количество кадмия не превышает 0,4 мкг на г железа; и

— количество ртути не превышает 0,3 мкг на г железа; и

— количество хрома не превышает 100 мкг на г железа; и

— количество алюминия не превышает 20 мкг на г железа.

В 9-м варианте осуществления комплексное соединение железа по изобретению характеризуется тем, что

— количество мышьяка не превышает 1,5 мкг на г железа; и

— количество свинца не превышает 0,5 мкг на г железа; и

— количество кадмия не превышает 0,4 мкг на г железа; и

— количество ртути не превышает 0,3 мкг на г железа; и

— количество хрома не превышает 100 мкг на г железа; и

— количество алюминия не превышает 15 мкг на г железа.

Комплексное соединение железа согласно любому из указанных 1-9 вариантов осуществления или его композицию можно использовать для лечения или профилактики дефицита железа у индивидуума. Индивидуум может представлять собой человека или не являющегося человеком животного, в частности, не являющегося человеком млекопитающего, например, свинью, лошадь, собаку, кошку, верблюда, овцу, козу или корову. В случае комплексных соединений железа согласно любому из указанных 1-3 вариантов осуществления, и их композиций индивидуум предпочтительно представляет собой человека. В случае комплексных соединений железа согласно любому из указанных 4-9 вариантов осуществления, и их композиций, индивидуум предпочтительно представляет собой детеныша не являющегося человеком животного, в частности, животного для производства продуктов питания (например, производства молока и/или мяса), такого как поросенок.

Комплексное соединение железа согласно любому из указанных 1-9 вариантов осуществления можно составлять и использовать для различных путей введения, например, для внутримышечного введения или для внутривенного введения. Комплексные соединения железа согласно любому из указанных 1-3 вариантов осуществления предпочтительно составляют и используют для внутривенного введения. Комплексные соединения железа согласно любому из указанных 4^-9 вариантов осуществления предпочтительно составляют и используют для внутримышечного введения.

Настоящее изобретение также относится к комплексным соединениям железа, где

- количество алюминия не превышает 200 мкг на г железа, например, не превышает 150 мкг на г железа, 100 мкг на г железа или 50 мкг на г железа, и, в частности, не превышает 25 мкг на г железа, например, не превышает 20 мкг на г железа или 15 мкг на г железа; и

- необязательно, количество мышьяка не превышает 4,5 мкг на г железа, например, не превышает 3,0 мкг на г железа, 2,5 мкг на г железа или 2,0 мкг на г железа, и, в частности, не превышает 1,5 мкг на г железа, например, не превышает 1,0 мкг на г железа, 0,8 мкг на г железа, 0,5 мкг на г железа или 0,3 мкг на г железа; и

- необязательно, количество свинца не превышает 1,5 мкг на г железа, 1,3 мкг на г железа, 1,0 мкг на г железа или 0,7 мкг на г железа, и, в частности, не превышает 0,5 мкг на г железа, например, не превышает 0,4 мкг на г железа или 0,2 мкг на г железа; и

- необязательно, количество кадмия не превышает 0,6 мкг на г железа, например, не превышает 0,5 мкг на г железа, и, в частности, не превышает 0,4 мкг на г железа, например, не превышает 0,3 мкг на г железа или 0,2 мкг на г железа; и

- необязательно, количество ртути не превышает 0,9 мкг на г железа, например, не превышает 0,7 мкг на г железа или 0,5 мкг на г железа, и, в частности, не превышает 0,3 мкг на г железа, например, не превышает 0,2 мкг на г железа или 0,10 мкг на г железа; и

- необязательно, количество хрома не превышает 330 мкг на г железа, например, не превышает 250 мкг на г железа или 170 мкг на г железа, и, в частности, не превышает 100 мкг на г железа, например, не превышает 75 мкг на г железа, 50 мкг на г железа или 20 мкг на г железа.

В одном варианте осуществления комплексное соединение железа по изобретению характеризуется тем, что

- количество алюминия не превышает 200 мкг на г железа.

В следующем варианте осуществления комплексное соединение железа по изобретению характеризуется тем, что

- количество алюминия не превышает 150 мкг на г железа.

В следующем варианте осуществления комплексное соединение железа по изобретению характеризуется тем, что

- количество алюминия не превышает 100 мкг на г железа.

Комплексное соединение железа согласно любому из вышеупомянутых вариантов осуществления или его композицию можно использовать для лечения или профилактики дефицита железа у индивидуума. Индивидуум может представлять собой человека или не являющегося человеком животного, в частности, не являющегося человеком млекопитающего, например, свинью, лошадь, собаку, кошку, верблюда, овцу, козу или корову. Предпочтительно, индивидуумом является человек.

Комплексное соединение железа согласно любому из вышеупомянутых трех вариантов осуществления можно составлять и использовать для различных путей введения, например, для внутримышечного введения или для внутривенного введения.

Кроме того, изобретение относится к композициям, содержащим комплексное соединение железа по изобретению, как описано в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый носитель. Форму композиции выбирают в зависимости от предполагаемого пути введения. Композицию, таким образом, можно адаптировать для перорального, парентерального или других форм введения.

Примеры композиций для перорального применения включают гранулы, таблетки, капсулы (например, твердые желатиновые капсулы или мягкие желатиновые капсулы) и жидкие препараты, такие как растворы и суспензии. Таблетки и капсулы можно получать общепринятыми способами с использованием фармацевтически приемлемых носителей, например, таких как прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция, и дополнительных эксципиентов, таких как смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натрия крахмала гликолят); или смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки можно покрывать с использованием способов, хорошо известных в данной области. Жидкие препараты для перорального введения могут иметь форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть предоставлены в качестве сухого продукта для восстановления водой или другой подходящей жидкостью перед применением. Такие жидкие препараты можно получать общепринятыми способами, и они включают фармацевтически приемлемые добавки, такие как суспендирующие вещества (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгаторы (например, лецитин или гуммиарабик); неводные носители (например, миндальное масло, жирные сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла); консерванты (например, метил или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота); буферные соли, пищевые добавки, красители и/или подсластители. Композиции для перорального введения можно составлять для медленного высвобождения, контролируемого высвобождения или непрерывного высвобождения комплексного соединения железа.

Композиции для парентерального введения могут иметь форму инъекционных или инфузируемых растворов, суспензий или эмульсий в жидких носителях, например, таких как стерильная, солевой раствор или другие забуференные водные растворы. Такие композиции могут содержать дополнительные добавки, такие как стабилизаторы (например, лимонная кислота, цитрат или глюконат), антибактериальные средства (например, бензиловый спирт или фенол), антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота или бисульфит натрия) и/или средства для коррекции тоничности (например, хлорид натрия или декстроза). Альтернативно комплексное соединение железа может быть предоставлено в форме порошка для разбавления стерильной водой, или солевым раствором, или другой подходящей жидкостью перед применением. Композиции для парентерального введения также могут быть составлены в качестве имплантируемых или инъекционных депо-композиций, например, с подходящими полимерными или гидрофобными носителями.

В конкретных вариантах осуществления композиции по изобретению составляют для парентерального введения (например, внутримышечная инъекция, подкожная инъекция, внутривенная инъекция или внутривенная инфузия, необязательно в качестве болюсной инъекции или инфузии), например, в качестве инъекционных или инфузируемых растворов в водном носителе, таком как солевой раствор.

Композиции по изобретению могут содержать дополнительные питательные или фармацевтические вещества, например, такие как витамины, в частности, растворимые в воде витамины, микронутриенты, например, такие как кобальт, медь, цинк или селен, эритропоэтин, бактериостатические средства или антибиотики. Нерастворимые в воде витамины могут быть включены в водные композиции по изобретению посредством эмульгирования.

Изобретение относится к комплексным соединениям железа по изобретению, как описано в настоящем описании, для терапевтического применения. Таким образом, в настоящем описании описаны способы введения комплексного соединения железа по изобретению индивидууму. Комплексное соединение железа можно вводить, например, перорально или парентерально (например, посредством внутримышечной инъекции, подкожной инъекции, внутривенной инъекции или внутривенной инфузии, необязательно в качестве болюсной инъекции или инфузии). Комплексное соединение железа можно вводить в форме его композиции, как описано в настоящем описании.

В частности, комплексные соединения железа по изобретению можно использовать для лечения или профилактики дефицита железа у индивидуума. Индивидуум может быть выбран, например, из свиньи, лошади, собаки, кошки, верблюда, овцы, козы, коровы и человека.

Комплексные соединения железа по изобретению также являются пригодными для лечения или профилактики дефицита железа у детенышей, например, таких как дети, поросята, жеребята, верблюжата, ягнята, козлята или телята.

Термин детеныш, как используют в рамках изобретения, включает невзрослого потомка, начиная с новорожденных.

Дефицит железа, который можно лечить или предупреждать путем введения комплексного соединения железа по изобретению, может представлять собой, например, дефицит железа, ассоциированный с хронической кровопотерей, острой кровопотерей, беременностью, деторождением, лактацией, развитием в детском возрасте, тяжелым маточным кровотечением, менструацией, желудочно-кишечным кровотечением, хроническим внутренним кровотечением, воспалительным заболеванием кишечника, застойной сердечной недостаточностью, синдромом беспокойных ног, паразитарными инфекциями, утраченной или сниженной функцией почек, например, вследствие хронического заболевания почек или почечной недостаточности, диализа, хирургической операции, длительным употреблением таких веществ, как алкоголь, салицилаты, стероиды, нестероидные противовоспалительные средства, эритпропоэз-стимулирующие средства (ESA) или лекарственные средства, ингибирующие всасывание железа.

Комплексные соединения железа по изобретению являются особенно пригодными для лечения или профилактики дефицита железа у беременного млекопитающего, млекопитающего, которое предположительно забеременеет (такого как млекопитающее перед осеменением), или кормящего млекопитающего. Является общепризнанным, что уровень гемоглобина в крови млекопитающих, таких как свиньи, снижается по мере увеличения количества родов. В соответствии с конкретными вариантами осуществления комплексное соединение железа по изобретению используют для лечения или профилактики дефицита железа у млекопитающего при вторых или последующих родах, таких как третьи роды, таких как четвертые роды, таких как пятые роды, таких как шестые роды, таких как седьмые роды, такие как восьмые или последующие роды, которое является беременным или ожидается, что оно забеременеет. Комплексные соединения железа по изобретению можно вводить млекопитающему в один или несколько моментов времени до и/или в ходе беременности, например, две, три, четыре, пять, шесть или более доз в ходе беременности, например, на протяжении периода от 15 недель до 2 недель до родов. Комплексные соединения железа можно вводить совместно с другими питательными или фармацевтическими веществами, например, такими как витамины, микронутриенты, например, такие как кобальт, медь, цинк или селен, эритропоэтин, бактериостатические средства или антибиотики. Лечение или профилактику дефицита железа у беременных млекопитающих или млекопитающих, которые предположительно забеременеют, с использованием комплексных соединений железа по изобретению, может снижать частоту мертворожденных детенышей. Применение комплексного соединения железа по изобретению для лечения или профилактики дефицита железа у беременного млекопитающего или млекопитающего, которое предположительно забеременеет, или кормящего млекопитающего может увеличить выживаемость, здоровье и/или рост потомства до отлучения, или может лечить или предупреждать дефицит железа у плода или детеныша, который будет рожден или будет выкармливаться указанным млекопитающим. Это включает лечение или предупреждение дефицита железа в головном мозге плода или детеныша. Дефицит железа в головном мозге плода или детеныша может вызывать аномальное развитие головного мозга плода или детеныша и ассоциирован с заболеваниями и нарушениями, такими как синдром беспокойных ног (RLS), синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), синдром дефицита внимания (ADD), малый эпилептический припадок, биполярное расстройство, шизофрения, обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), аутизм и пограничное расстройство личности (BPD). См. WO 2016/206699 A1. Комплексное соединение железа по изобретению, таким образом, можно использовать для лечения или предупреждения дефицита железа у плода или детеныша, в частности, дефицита железа в головном мозге плода или детеныша, путем введения комплексного соединения железа матери плода или детеныша, или млекопитающему, кормящему детеныша, где комплексное соединение железа можно вводить матери до беременности, и/или в ходе беременности, и/или в ходе кормления.

Комплексные соединения железа по изобретению также являются пригодными для лечения или профилактики дефицита железа у человека, страдающего утратой или снижением функции почек, например, у человека, нуждающегося в диализе. У людей с утратой или снижением функции почек часто уровень эритропоэтина является низким, и им вводят лекарственные средства, такие как ESA, для обеспечения достаточного эритрогенеза. Эритрогенез, индуцированный ESA, может истощать резервы железа у пациента быстрее нормы, таким образом, повышая риск дефицита железа. Более того, диета пациентов-людей на диализе может ограничивать употребление определенных богатых железом продуктов питания, таких как красное мясо и бобовые, и, таким образом, способность пациентов усваивать достаточное количество железа с их рационом. Кроме того, частое взятие образцов крови для лабораторного тестирования, хирургические процедуры для сосудистого доступа, а также кровопотеря в гемодиализаторе и трубках являются дополнительными факторами, которые вносят вклад в потерю железа пациентами. Таким образом, люди, страдающие утратой или нарушением функций почек, и особенно люди, нуждающиеся в диализе и находящиеся на диализе, имеют особый риск дефицита железа.

Количество алюминия в комплексном соединении железа по изобретению для введения человеку, в частности, пациенту, страдающему от утраты или снижения функции почек, такому как пациент, нуждающийся в диализе, предпочтительно не превышает 200 мкг на г железа, например, не превышает 150 мкг на г железа, 100 мкг на г железа или 50 мкг на г железа, и, в частности, не превышает 25 мкг на г железа, 20 мкг на г железа или 15 мкг на г железа.

Количество алюминия в комплексном соединении железа по изобретению для введения детенышу животного, не являющегося человеком, в частности, детенышу не являющегося человеком млекопитающего, например, поросенку, предпочтительно не превышает 25 мкг на г железа, например, не превышает 20 мкг на г железа или 15 мкг на г железа.

Комплексное соединение железа по изобретению является пригодным для введения индивидууму в дозе, содержащей 200 мг или более железа, в течение 2 минут или менее.

Однократная доза комплексного соединения железа по изобретению может содержать 200 мг железа или более, 500 мг железа или более, например, 750 мг железа или более, например, от 500 до 1000 мг железа.

Комплексное соединение железа по изобретению можно вводить индивидууму, такому как человек, в количестве вплоть до 5 мг железа на кг массы тела индивидуума за один раз, вплоть до 10 мг железа на кг массы тела за один раз, вплоть до 15 мг железа на кг массы тела индивидууму за один раз или вплоть до 20 мг железа на кг массы тела индивидуума за один раз, например, 15-20 мг железа на кг массы тела индивидуума за один раз.

Количество комплексного соединения железа по изобретению, которое можно вводить индивидууму, такому как поросенок, может быть еще более высоким, таким как вплоть до 50 мг железа на кг массы тела за один раз, вплоть до 100 мг железа на кг массы тела за один раз или вплоть до 200 мг железа на кг массы тела за один раз, например, приблизительно 200 мг железа на кг массы тела индивидуума за один раз.

Применение комплексного соединения железа по изобретению для лечения или профилактики дефицита железа может включать введение одной дозы комплексного соединения железа, содержащей 200 мг или более железа, каждые четыре недели или чаще, например, каждые три недели или чаще, каждые две недели или чаще, или каждую неделю или чаще.

В дополнение к применению в качестве терапевтических добавок железа, комплексные соединения железа по изобретению также можно использовать, например, в качестве минеральной добавки или обогатителя рациона, антигематинового лекарственного средства или фосфат-связующего вещества на основе железа. Для указанных дополнительных применений комплексное соединение железа обычно вводят пероральным путем.

Кроме того, настоящее изобретение относится к следующим вариантам осуществления E1-E68.

E1. Способ получения комплексного соединения железа, включающий стадии

(i) предоставления препарата железа, содержащего железо, в форме, выбранной из растворимой в воде соли железа, гидроксида железа или оксида-гидроксида железа, где

- количество мышьяка в препарате железа не превышает 4,5 мкг на г железа, и

- количество свинца в препарате железа не превышает 1,5 мкг на г железа; и

(ii) приведения в контакт препарата железа с лигандом в присутствии воды с получением комплексного соединения железа.

E2. Способ согласно E2, где

- количество кадмия в препарате железа не превышает 0,6 мкг на г железа, и

- количество ртути в препарате железа не превышает 0,9 мкг на г железа.

E3. Способ согласно E1 или E2, где

- количество хрома в препарате железа не превышает 330 мкг на г железа.

E4. Способ по любому из E1-E3, где количество алюминия в препарате железа не превышает 200 мкг на г железа.

E5. Способ согласно любому из E1-E4, где препарат железа получают

(a) из пентакарбонила железа; или

(b) путем перекристаллизации соли железа из ее водного раствора; или

(c) путем экстракции водного раствора соли железа посредством органического растворителя; или

(d) из железа, осажденного на аноде в ходе электролиза водного раствора соли железа; или

(e) путем приведения в контакт водного раствора соли железа с основанием для образования осадка гидроксида железа и отделения осадка от жидкости путем фильтрации или центрифугирования; или

(f) путем перегонки хлорида железа III из смеси, содержащей хлорид железа III и нелетучие примеси.

E6. Способ согласно E5, где перекристаллизация соли железа из ее водного раствора представляет собой перекристаллизацию нитрата железа III из водного раствора, содержащего азотную кислоту.

E7. Способ согласно E5, где соль железа представляет собой хлорид железа III и органический растворитель представляет собой спирт, имеющий от 4 до 20 атомов углерода, в частности, от 6 до 10 атомов углерода, или органический раствор соли амина.

E8. Способ согласно E5, где электролиз водного раствора соли железа представляет собой электролиз водного раствора, содержащего хлорид железа или сульфат железа.

E9. Способ согласно E5, где основание, с которым приводят в контакт водный раствор соли железа, выбрано из гидроксида натрия, бикарбоната натрия и карбоната натрия.

E10. Способ согласно любому из E1-E9, где препарат железа содержит растворимую в воде соль железа, полученную путем конвертирования гидроксида железа, оксида-гидроксида железа или их смеси в растворимую в воде соль железа.

E11. Способ согласно любому из E1-E10, где комплексное соединение железа представляет собой комплексное соединение железо-углевод.

E12. Способ согласно E11, где содержание восстанавливающих альдегидных групп в углеводе, который выступает в качестве лиганда в комплексном соединении железа, снижено путем

- окисления,

- гидрогенизации, или

- комбинации обоих из них.

E13. Способ согласно E11 или E12, где препарат железа стадии (i) содержит растворимую в воде соль железа и стадия (ii) способа включает

(1) предоставление водного раствора, содержащего препарат железа и углевод,

(2) добавление к водному раствору основания для получения гидроксида железа, и

(3) затем нагревание водного раствора для получения комплексного соединения железо-углевод.

E14. Способ согласно E11 или E12, где препарат железа стадии (i) содержит гидроксид железа или оксид-гидроксид железа и стадия (ii) способа включает:

(1) предоставление водного раствора, содержащего препарат железа и углевод, и

(2) затем нагревание водного раствора для получения комплексного соединения железо-углевод.

E15. Способ согласно любому из E11-E14, где комплексное соединение железо-углевод выбрано из комплекса железо-карбоксимальтоза, железо-полиглюкозы сорбита карбоксиметилового эфира, комплекса железо-маннит, железо-декстрана, железо-гидрогенизированного декстрана, железо-окисленного декстрана, железо-карбоксиалкилированных восстановленных олиго- и полисахаридов, железо-сахарозы, железо-глюконата, железо-декстрина, железо-гидрогенизированного декстрина, железо-окисленного декстрина, железо-полимальтозы, железо-гидрогенизированной полимальтозы, железо-полиизомальтозы, железо-гидрогенизированной полиизомальтозы, железо-гидрогенизированных олигосахаридов, таких как комплексы железо-гидрогенизированная олигоизомальтоза, железо-гидроксиэтилкрахмал, железо-сорбит, железо-декстран глюкогептоновая кислота и смесь двух или более из них.

E16. Способ согласно любому из E11-E15, где комплексное соединение железо-углевод выбрано из комплекса железо-карбоксимальтоза, железо-полиглюкозы сорбита карбоксиметилового простого эфира, комплекса железо-маннит, железо-декстрана, железо-гидрогенизированного декстрана, железо-сахарозы, железо-глюконата, железо-декстрина, железо-гидрогенизированной олигоизомальтозы и смеси двух или более из них.

E17. Способ согласно любому из E11-E16, где углеводный компонент комплексного соединения железо-углевод имеет средневзвешенную молекулярную массу (M_W) от 500 до 80000 Да.

E18. Способ согласно любому из E11-E17, где кажущаяся молекулярная масса комплексного соединения железо-углевод находится в диапазоне от 800 до 800000 Да.

E19. Способ согласно любому из E1-E10, где комплексное соединение железа представляет собой полимерное лиганд-замещенное окси-гидрокси комплексное соединение железа.

E20. Способ согласно E19, где стадия (ii) способа включает

(1) приведение в контакт препарата железа с лигандом в водном растворе при первом значении pH(A); и

(2) изменение значения pH(A) на второе значение pH(B) для обеспечения осаждения твердого вещества полимерного лиганд-замещенного оксо-гидрокси комплексного соединения железа.

E21. Способ согласно E19 или E20, где лиганд выбран из карбоновой кислоты, такой как адипиновая кислота, глутаровая кислота, виннокаменная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, аспарагиновая кислота, пимелиновая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, молочная кислота и бензойная кислота; пишевых добавок, таких как мальтол, этилмальтол и ванилин; аниона со свойствами лиганда, такого как бикарбонат, сульфат и фосфат; минерального лиганда, такого как силикат, борат, молибдат и селенат; аминокислот, в частности, протеиногенных аминокислот, таких как триптофан, глутамин, пролин, валин и гистидин; и лигандов на основе питательных веществ, таких как фолат, аскорбат, пиридоксин и ниацин; а также смесей двух или более из них.

E22. Способ согласно любому из E19-E21, где среднее молярное соотношение лиганда и железа находится в диапазоне от 10:1 до 1:10.

E23. Способ согласно любому из E1-E22, дополнительно включающий стадию смешения комплексного соединения железа с соединением, выбранным из лимонной кислоты, цитрата и глюконата.

E24. Комплексное соединение железа, получаемое способом согласно любому из E1-E23.

E25. Комплексное соединение железа, где

- количество мышьяка в комплексном соединении железа не превышает 4,5 мкг на г железа, и

- количество свинца в комплексном соединении железа не превышает 1,5 мкг на г железа.

E26. Комплексное соединение железа согласно E25, где

- количество мышьяка в комплексном соединении железа не превышает 1,5 мкг на г железа, и

- количество свинца в комплексном соединении железа не превышает 0,5 мкг на г железа.

E27. Комплексное соединение железа согласно E25 или E26, где

- количество кадмия в комплексном соединении железа не превышает 0,6 мкг на г железа, и

- количество ртути в комплексном соединении железа не превышает 0,9 мкг на г железа.

E28. Комплексное соединение железа согласно E27, где

- количество кадмия в комплексном соединении железа не превышает 0,4 мкг на г железа, и

- количество ртути в комплексном соединении железа не превышает 0,3 мкг на г железа.

E29. Комплексное соединение железа согласно любому из E25-E28, где

- количество хрома в комплексном соединении железа не превышает 330 мкг на г железа.

E30. Комплексное соединение железа согласно E29, где

- количество хрома в комплексном соединении железа не превышает 100 мкг на г железа.

E31. Комплексное соединение железа согласно любому из E25-E30, где

- количество алюминия в комплексном соединении железа не превышает 200 мкг на г железа.

E32. Комплексное соединение железа согласно E31, где количество алюминия в комплексном соединении железа не превышает 100 мкг на г железа.

E33. Комплексное соединение железа согласно E32, где количество алюминия в комплексном соединении железа не превышает 25 мкг на г железа.

E34. Комплексное соединение железа, где количество алюминия в комплексном соединении железа не превышает 200 мкг на г железа.

E35. Комплексное соединение железа согласно E34, где количество алюминия в комплексном соединении железа не превышает 100 мкг на г железа.

E36. Комплексное соединение железа согласно E34, где количество алюминия в комплексном соединении железа не превышает 25 мкг на г железа.

E37. Комплексное соединение железа согласно любому из E34-E36, где

- количество мышьяка в комплексном соединении железа не превышает 4,5 мкг на г железа, и

- количество свинца в комплексном соединении железа не превышает 1,5 мкг на г железа.

E38. Комплексное соединение железа согласно E37, где

- количество мышьяка в комплексном соединении железа не превышает 1,5 мкг на г железа, и

- количество свинца в комплексном соединении железа не превышает 0,5 мкг на г железа.

E39. Комплексное соединение железа согласно любому из E34-E38, где

- количество кадмия в комплексном соединении железа не превышает 0,6 мкг на г железа, и

- количество ртути в комплексном соединении железа не превышает 0,9 мкг на г железа.

E40. Комплексное соединение железа согласно E39, где

- количество кадмия в комплексном соединении железа не превышает 0,4 мкг на г железа, и

- количество ртути в комплексном соединении железа не превышает 0,3 мкг на г железа.

E41. Комплексное соединение железа согласно любому из E34-E40, где

- количество хрома в комплексном соединении железа не превышает 330 мкг на г железа.

E42. Комплексное соединение железа согласно E41, где

- количество хрома в комплексном соединении железа не превышает 100 мкг на г железа.

E43. Комплексное соединение железа согласно любому из E24-E42, где комплексное соединение железа представляет собой комплексное соединение железо-углевод.

E44. Комплексное соединение железа согласно E43, где содержание восстанавливающих альдегидных групп в углеводе, который служит в качестве лиганда в комплексном соединении железа, снижено посредством

- окисления,

- гидрогенизация, или

- их комбинации.

E45. Комплексное соединение железа согласно E43, где комплексное соединение железо-углевод выбрано из комплекса железо-карбоксимальтоза, железо-полиглюкозы сорбита карбоксиметилового эфира, комплекса железо-маннит, железо-декстрана, железо-гидрогенизированного декстрана, железо-окисленного декстрана, железо-карбоксиалкилированных восстановленных олиго- и полисахаридов, железо-сахарозы, железо-глюконата, железо-декстрина, железо-гидрогенизированного декстрина, железо-окисленного декстрина, железо-полимальтозы, железо-гидрогенизированной полимальтозы, железо-полиизомальтозы, железо-гидрогенизированной полиизомальтозы, железо-гидрогенизированных олигосахаридов, таких как комплексы железо-гидрогенизированная олигоизомальтоза, железо-гидроксиэтилкрахмал, железо-сорбит, железо-декстран глюкогептоновая кислота и смесь двух или более из них.

E46. Комплексное соединение железа согласно E43, где комплексное соединение железо-углевод выбрано из комплекса железо-карбоксимальтоза, железо-полиглюкозы сорбита карбоксиметилового простого эфира, комплекса железо-маннит, железо-декстрана, железо-гидрогенизированного декстрана, железо-сахарозы, железо-глюконата, железо-декстрина, железо-гидрогенизированной олигоизомальтозы и смеси двух или более из них.

E47. Комплексное соединение железа согласно любому из E43-E46, где углеводный компонент комплексного соединения железо-углевод имеет средневзвешенную молекулярную массу (MW) от 500 до 80000 Да.

E48. Комплексное соединение железа согласно любому из E43-E47, где кажущаяся молекулярная масса комплексного соединения железо-углевод находится в диапазоне от 800 до 800000 Да.

E49. Комплексное соединение железа согласно любому из E24-E42, где комплексное соединение железа представляет собой полимерное лиганд-замещенное окси-гидрокси комплексное соединение железа.

E50. Комплексное соединение железа согласно E49, где полимерное лиганд-замещенное оксо-гидрокси комплексное соединение железа получают путем

(1) приведения в контакт препарата железа с лигандом в водном растворе при первом значении pH(A); и

(2) изменения значения pH(A) на второе значение pH(B) для обеспечения осаждения твердого вещества полимерного лиганд-замещенного оксо-гидрокси комплексного соединения железа.

E51. Комплексное соединение железа согласно E49 или E50, где лиганд выбран из карбоновой кислоты, такой как адипиновая кислота, глутаровая кислота, виннокаменная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, аспарагиновая кислота, пимелиновая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, молочная кислота и бензойная кислота; пищевых добавок, таких как мальтол, этилмальтол и ванилин; аниона со свойствами лиганда, такого как бикарбонат, сульфат и фосфат; минерального лиганда, такого как силикат, борат, молибдат и селенат; аминокислот, в частности, протеиногенных аминокислот, таких как триптофан, глутамин, пролин, валин и гистидин; и лигандов на основе питательных веществ, таких как фолат, аскорбат, пиридоксин и ниацин; а также смесей двух или более из них.

E52. Комплексное соединение железа согласно любому из E24-E51, где комплексное соединение железа стабилизировано соединением, выбранным из лимонной кислоты, цитрата и глюконата.

E53. Комплексное соединение железа согласно любому из E24-E52, имеющее формулу

{FeO_(1-3X) (OH)_(1+3X)(C₆H₅O₇^3-)_X}, (C₆H₁₀O₆)_R(-C₆H₁₀O_5-)_Z(C₆H₁₃O₅)R, (MeCl)_Y, которое содержит H₂O, где

где

X составляет 0,0311±0,0062, R составляет 0,1400±0,0420, Z составляет 0,4900±0,1470, Y составляет 1,8000±1,0800, и Me представляет собой ион одновалентного металла.

E54. Комплексное соединение железа согласно E53, где X составляет 0,0311±0,0031, R составляет 0,1400±0,0210, Z составляет 0,4900±0,0735, Y составляет 1,8000±0,4500.

E55. Композиция, содержащая комплексное соединение железа согласно E24 и фармацевтически приемлемый носитель.

E56. Комплексное соединение железа согласно любому из E24-E54 или композиция согласно E55 для терапевтического применения.

E57. Комплексное соединение железа согласно любому из E24-E54 для применения для лечения или профилактики дефицита железа у индивидуума.

E58. Комплексное соединение железа для применения согласно E57, где индивидуум представляет собой не являющегося человеком животного и комплексное соединение железа выбрано из комплекса железо-декстран, железа-гидрогенизированного декстрана и железо-декстран глюкогептоновой кислоты.

E59. Комплексное соединение железа для применения согласно E57, где индивидуумом является человек, страдающий от утраты или снижения функции почек, например, человек, нуждающийся в диализе.

E60. Комплексное соединение железа для применения согласно любому из E57-E59, где индивидуумом является детеныш.

E61. Железосодержащий материал для применения согласно E57 или E58, где индивидуум представляет собой беременное млекопитающее или млекопитающее, которое предположительно забеременеет, или кормящее млекопитающее.

E62. Комплексное соединение железа для применения согласно любому из E57-E61, где индивидуум выбран из человека, свиньи, лошади, собаки, кошки, верблюда, овцы, козы и коровы.

E63. Комплексное соединение железа для применения согласно любому из E57-E62, где лечение или профилактика включает парентеральное введение комплексного соединения железа.

E64. Комплексное соединение железа для применения согласно E63, где парентеральное введение выбрано из внутримышечной инъекции, подкожной инъекции, внутривенной инъекции и внутривенной инфузии, и необязательно представляет собой болюсную инъекцию или инфузию.

E65. Комплексное соединение железа для применения согласно любому из E57-E64, где лечение или профилактика включает введение дозы комплексного соединения железа, содержащего 200 мг или более железа в течение 2 минут или менее.

E66. Комплексное соединение железа для применения согласно любому из E57-E65, где лечение или профилактика включает введение одной дозы комплексного соединения железа, содержащей 200 мг или более железа, каждые четыре недели или чаще, например, каждые три недели или чаще, или каждую неделю или чаще.

E67. Комплексное соединение железа для применения согласно любому из E57-E66, где лечение или профилактика включает введение однократной дозы комплексного соединения железа, содержащего от 500 мг до 1000 мг железа.

E68. Комплексное соединение железа для применения согласно любому из E57-E66, где лечение или профилактика включает введение количества комплексного соединения железа, содержащего 15-20 мг железа на кг массы тела индивидуума, за один раз.

Примеры

Пример 1: Получение хлорида железа III из карбонильного железа

Хлорид железа III получали из карбонильного железа с использованием трехстадийной реакции в атмосфере азота.

Стадия 1: Карбонильное железо (5,2 кмоль) подвергали реакции с небольшим избытком HCl (10,8 кмоль) с получением хлорида железа III и водорода.

Реакция на этой стадии соответствует уравнению: Fe+2HCl → FeCl₂+H₂

Стадия 2: Хлорид железа, полученный на стадии 1, подвергали реакции с HCl (4,06 кмоль) и небольшим дефицитом NaClO₃ (0,82 кмоль) с получением хлорида железа III, хлорида натрия и воды.

Реакция на этой стадии соответствует уравнению:

6 FeCl₂+6 HCl+NaClO₃ → 6 FeCl₃+NaCl+3 H₂O

Стадия 3: Остаточный хлорид железа II после стадии 2 конвертировали в хлорид железа III посредством контролируемого окисления, достигаемого пошаговым добавлением пероксида водорода до тех пор, пока железо II больше не обнаруживалось.

Основная реакция на этой стадии соответствует уравнению:

FeCl₂+2 HCl+H₂O₂ → FeCl₃+2 H₂O

Существует побочная реакция хлористоводородной кислоты и пероксида водорода в соответствии с уравнением: 2 HCl+H₂O₂ → Cl₂+2 H₂O

Пример 2: Получение комплексных соединений железа из карбонильного железа

Изомальтозид железа 1000, комплексное соединение железо-гидрогенизированная олигоизомальтоза (олигоизомальтозид), получали с использованием способа, описанного в WO 2010/108493 A1.

Использовали FeCl₃, полученный из карбонильного железа способом, описанным в примере 1. Количество FeCl₃, содержащее 240 кг Fe³⁺, комбинировали с 560 кг препарата гидрогенизированной олигоизомальтозы (олигоизомальтозид, т.е. изомальтозид 1000), имеющей средневзвешенную молекулярную массу 1097 Да и содержание моно- и дисахаридов 0,8 масс.%. Это приводило к образованию 903 кг порошка железо-изомальтозид 1000, содержавшего 24,2 масс.% Fe³⁺. Таким образом, приблизительно 91,1% Fe³⁺ было включено в конечный продукт, который имел формулу

{FeO_(1-3X) (OH)_(1+3X)(C₆H₅O₇^3-)_X}, (H₂O)_T(C₆H₁₀O_6-)_R(-C₆H₁₀O₅-)_z(C₆H₁₃O₅)_R, (NaCl)_Y,

где X составляет приблизительно 0,031, T составляет приблизительно 0,25, R составляет приблизительно 0,14, Z составляет приблизительно 0,49 и Y составляет приблизительно 0,14.

Пример 3: Получение комплексных соединений железа из хлорида железа III, полученного экстракцией водной соли железа из водного раствора, из никелевой руды с использованием органического растворителя

На первой стадии получали препарат хлорида железа III путем предоставления водного раствора хлорида железа III, который был получен в ходе переработки железосодержащей никелевой руды для производства никеля, и экстракции водного раствора хлорида железа III с использованием органического растворителя.

На второй стадии получали железо-изомальтозид 1000, комплексное соединение железо-гидрогенизированный олигоизомальтозид, с использованием способа, описанного в WO 2010/108493 A1.

Количество FeCl₃, полученное на первой стадии, содержащее 240 кг Fe³⁺, комбинировали с 560 кг препарата гидрогенизированного олигоизомальтозида, имеющего средневзвешенную молекулярную массу 1,022 Да и содержание моно- и дисахаридов 1,2 масс.%. Это обеспечивало 888 кг порошка железо-гидрогенизированный олигоизомальтозид, содержащего 24,8 масс.% Fe³⁺. Таким образом, приблизительно 91,8% Fe³⁺ было включено в конечный продукт, который имел формулу

{FeO_(1-3X) (OH)_(1+3X)(C₆H₅O₇^3-)_X}, (H₂O)_T(C₆H₁₀O_6-)_R(-C₆H₁₀O₅-)_z(C₆H₁₃O₅)_R, (NaCl)_Y,

где X представляет собой приблизительно 0,031, T представляет собой приблизительно 0,25, R представляет собой приблизительно 0,14, Z представляет собой приблизительно 0,49 и Y представляет собой приблизительно 0,14.

Пример 4: Содержание примесей металлов, не являющихся железом, в комплексных соединениях железа

Количества металлов, не являющихся железом, в нескольких комплексных соединениях железа по изобретению, определенные посредством ICP-MS, обобщенно представлены в таблице 1.

Таблица 1: Содержание примесей металлов, не являющихся железом, в комплексных соединениях железа

Комплексное соединение железа, полученное из Содержание примесей не железа [мкг на г железа] Лиганд Препарат железа Al Cr As Cd Hg Pb Низко-молекулярный декстран^# Препарат хлорида железа III согласно примеру 1 9,7 1,4 0,1 <0,001* <0,02* <0,003* Низко-молекулярный декстран^# хлорид железа III, полученный путем экстракции водного раствора соли железа, полученного в ходе обработки содержащей железо руды органическим растворителем 9,3 19,5 0,2 0,1 <0,02* 0,1 гидрогенизированный декстран^## хлорид железа III, полученный путем экстракции водного раствора соли железа, полученного в ходе обработки железосодержащей руды органическим растворителем 6,6 1,1 0,3 0,3 <0,02* 0,0 Железо-изомальтозид 1000 в соответствии с примером 2 6,3 10,7 1,2 <0,001* <0,02* 0,2 Железо-изомальтозид 1000 в соответствии с примером 3 10,6 1,3 0,1 0,1 <0,02* 0,0

* предел детекции

^# полученное комплексное соединение железо-декстран в соответствии с Фармакопеей Великобритании для инъекции железа-декстрана

^## средневзвешенная молекулярная масса (Mw) в диапазоне от 2000 до 6000 Да.

Настоящее изобретение относится к способу получения комплексных соединений железа. Предложенный способ включает стадии: (i) предоставления препарата железа, содержащего железо, в форме, выбранной из растворимой в воде соли железа, гидроксида железа или оксида-гидроксида железа, где количество мышьяка в препарате железа не превышает 4,5 мкг на г железа и количество свинца в препарате железа не превышает 1,5 мкг на г железа; и (ii) приведения в контакт препарата железа с углеводным лигандом в присутствии воды с получением комплексного соединения железо-углевод. Технический результат заключается в предоставлении способа получения продуктов железа, которые являются безопасными для введения человеку и сельскохозяйственным животным, а также для людей, употребляющих пищу, являющуюся продуктом животноводства. 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

1. Способ получения продукта железа, включающий стадии

(i) предоставления препарата железа, содержащего железо, в форме, выбранной из растворимой в воде соли железа, гидроксида железа или оксида-гидроксида железа, где

- количество мышьяка в препарате железа не превышает 4,5 мкг на г железа и

- количество свинца в препарате железа не превышает 1,5 мкг на г железа; и

(ii) приведения в контакт препарата железа с углеводным лигандом в присутствии воды с получением комплексного соединения железо-углевод.

2. Способ по п.1, где

- количество кадмия в препарате железа не превышает 0,6 мкг на г железа и

- количество ртути в препарате железа не превышает 0,9 мкг на г железа.

3. Способ по п.1 или 2, где

- количество хрома в препарате железа не превышает 330 мкг на г железа.

4. Способ по любому из пп.1-3, где количество алюминия в препарате железа не превышает 200 мкг на г железа.

5. Способ согласно любому из пп.1-4, где препарат железа получают

(a) из пентакарбонила железа; или

(b) путем перекристаллизации соли железа из ее водного раствора, предпочтительно путем перекристаллизации нитрата железа III из водного раствора, содержащего азотную кислоту; или

(c) путем экстракции водного раствора соли железа посредством органического растворителя, предпочтительно путем экстракции раствора хлорида железа III спиртом, содержащим от 4 до 20 атомов углерода, или органическим раствором соли амина; или

(d) из железа, осажденного на аноде в ходе электролиза водного раствора соли железа, предпочтительно водного раствора, содержащего хлорид железа или сульфат железа; или

(e) путем приведения в контакт водного раствора соли железа с основанием для образования осадка гидроксида железа и отделения осадка от жидкости путем фильтрации или центрифугирования, при этом основание предпочтительно выбирают из гидроксида натрия и карбоната натрия; или

(f) путем перегонки хлорида железа III из смеси, содержащей хлорид железа III и нелетучие примеси.

6. Способ по любому из пп.1-5, где содержание восстанавливающих альдегидных групп в углеводе, который выступает в качестве лиганда в комплексном соединении железа, снижено путем окисления, гидрогенизации или их комбинации.

7. Способ по п.6, где комплексное соединение железо-углевод выбрано из комплекса железо-карбоксимальтозы, железо-полиглюкозы сорбита карбоксиметилового эфира, железо-декстрана, железо-гидрогенизированного декстрана, железо-сахарозы, железо-глюконата, железо-полимальтозы, железо-гидрогенизированных олигосахаридов, таких как комплексы железо-гидрогенизированная олигоизомальтоза, железо-гидроксиэтилкрахмал, железо-декстран глюкогептоновая кислота и смесь двух или более из них.

8. Способ по п.7, где комплексное соединение железо-углевод представляет собой железо-гидрогенизированный декстран.

9. Способ по п.7, где комплексное соединение железо-углевод представляет собой железо-гидрогенизированную олигоизомальтозу.

10. Способ по п.9, где железо-гидрогенизированная олигоизомальтоза имеет формулу {FeO_(1-3X) (OH)_(1+3X)(C₆H₅O₇^3-)_X}, (H₂O)_T,(C₆H₁₀O₆)_R(-C₆H₁₀O₅-)_z(C₆H₁₃O₅)_R, (NaCl)_Y, где X составляет приблизительно 0,031, T составляет приблизительно 0,25, R составляет приблизительно 0,14, Z составляет приблизительно 0,49 и Y составляет приблизительно 0,14.

11. Способ по п.9, где железо-гидрогенизированная олигоизомальтоза представляет собой железистую деризомальтозу.