СОСТАВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ТРИАЗИНОНЫ И ЖЕЛЕЗО Российский патент 2014 года по МПК A61K31/53 A61K31/295 A61P33/02 A61P7/06 

Изобретение касается составов, содержащих триазиноны и соединения железа (соли и комплексные соединения железа), пригодных для борьбы одновременно с кокцидиозами и железодефицитными состояниями у животных.

Экономически успешные предприятия мясного скотоводства в настоящее время отличаются высокоинтенсивными способами работы, т.е. содержанием большого количества животных, отобранных специально для оптимального разведения с конкретными целями. Отличительные признаки - это, например, обширное применение техники, введение кормовых добавок в питание животных и по возможности минимальные затраты на персонал. В случае разведения поросят это означает, что большое количество свиноматок, прошедших селекцию на большое количество поросят в помете, содержат в загонах, имеющих соответствующие большие размеры. Оптимизация корма и соответствующая селекция при разведении обеспечивают быстрый рост поросят.

Такой способ содержания животных часто обусловливает повышенную частоту проявлений определенных заболеваний и недомоганий животных. Помимо стресса, которому при интенсивном разведении особенно подвержены свиньи, к таким состояниям у молодых свиней относят в т.ч. инфекции простейших (кокцидиозы) и состояния, обусловленные дефицитом железа, которые часто приходится подавлять, применяя медикаменты уже в профилактических целях.

Кокцидиозы у животных - это часто встречающиеся паразитарные инфекционные заболевания. Так, простейшие родов Eimeria, Isospora, Neospora, Sarkosporidia и Toxoplasma вызывают кокцидиозы, распространенные по всему миру. Экономическое значение имеет, например, заражение свиней кокцидиями рода Isospora или крупного рогатого скота - кокцидиями рода Eimeria. Лишь в последние годы было обнаружено, что заражение Isospora suis является причиной поноса у поросят, и [возбудитель] подвергли интенсивным исследованиям. Как правило, инфекция попадает в организм поросенка из окружающей среды или передается от поросенка к поросенку через ооцисты, в которых находятся по две спороцисты, имеющие по два спорозоита на каждую. Размножение паразитарных стадий происходит в эпителиальных клетках ворсинок тонкого кишечника. К клиническим проявлениям заболевания относится воспалительно-некротическое разрушение эпителиальных клеток кишечника с атрофией ворсин и обусловленные этим нарушения пищеварения и всасывания. Признак острого заболевания - это водянистый понос цветом от беловатого до желтого, проявляющийся преимущественно на 2-3 неделе жизни. Зараженные поросята хуже набирают вес. Удовлетворительных решений по лечению этого заболевания на настоящий момент нет. Антибиотики неэффективны, и для лечения кокцидиозов одобрено применение сульфонамидов. Действие этих последних, однако, сомнительно, а многократное их введение в любом случае неприемлемо в практике. Относительно других возможностей лечения имеются противоречивые сведения: например, введение моненсина, ампролиума или фуразолидона инфицированным в эксперименте поросятам не препятствовало развитию заболевания. Новейшие исследования показали, что, несмотря на хорошие гигиенические условия, в отдельных сельскохозяйственных предприятиях доля пометов, в которых обнаруживают Isospora suis, достигает 92%. Распространение этого заболевания не ограничивается свиньями, оно проявляется и у многих других видов животных, например, в птицеводстве, у телят, ягнят или у мелких животных (кроликов).

Пример дефицитарного состояния - это дефицит железа у новорожденных поросят. Ввиду быстрого роста в первые дни после рождения собственные запасы железа в организме быстро истощаются, что следует возмещать из внешних источников. Большое количество молочных поросят не позволяет в достаточной мере обеспечить это возмещение потреблением молока свиноматки. Если при этом животных содержат на бетонных или пластиковых полах, поросята также не могут принимать соединения железа, роясь в почве. У поросят развивается анемия. Клинически значимая анемия имеет место, если содержание гемоглобина в крови падает ниже 80 г/л. В рекомендациях Национального научно-исследовательского совета (NRC) в качестве минимальной концентрации гемоглобина, при которой поросята вырастают здоровыми и не демонстрируют признаков анемии, приведена величина 90 г/л (National Research Council, Nutrient Requirements of Domestic Animals, No. 2, Nutrient Requirements of Swine, National Academy of Sciences, Washington DC, 1973). Такие заметные симптомы, как потеря веса или недостаточный рост проявляются, однако, большей частью лишь тогда, когда содержание гемоглобина в крови падает до величин ниже 80 г/л. Прочие критерии снабжения железом - это показатель гематокрита и количество красных кровяных телец на единицу объема. Тяжелая железодефицитная анемия также ведет к гибели молодняка свиней.

Для борьбы с указанными заболеваниями и дефицитарными состояниями уже имеются лекарства.

Кокцидиоз можно успешно лечить введением действующих веществ из группы триазинонов. Среди них различают триазиндионы - их представителями являются, например, действующие вещества клазурил, диклазурил, летразурил - и триазинтрионы. Последние - это действующие вещества толтразурил, толтразурил-сульфоксид и поназурил. Триазины, в особенности, толтразурил, понзазурил или диклазурил, а также их действие на кокцидий известны из ряда публикаций - см. в т.ч. германские публикации DE-OS 2718799 и DE-OS 2413722. Из международной заявки WO 99/62519 известны полутвердые (пастообразные) водные составы толтразурил-сульфона (поназурила). Также известно, что, в частности, толтразурил применим для лечения кокцидиоза (например, Isospora suis) у свиней. В качестве примера можно указать на следующие публикации: Don't forget coccidiosis, update on Isosporosis in piglets. Part I, Pig Progress volume 17, No2, 12-14; Mundt, H.-C., A.Daugschies, V.Letkova (2001): be aware of piglet coccidiosis diagnostics. Part II, Pig Progress volume 17, No 4, 18-20; Mundt, H.-C., G.-PI Martineau, K. Larsen (2001): control of coccidiosis Part III, Pig Progress volume 17, No 6, 18-19.

Кокцидиозы, вызываемые у крупного рогатого скота различными патогенными Eimeria spp. (например, Е. bovis и Е. zurnii), проявляются в виде поноса различной степени тяжести, вплоть до кровавого поноса со случаями падежа. В международной заявке WO 96/38140, патентах Германии DE 10049468, DE 19958388, международных заявках WO 00/19964, WO 99/62519 или WO 00/37063, а также в патенте Германии DE 102006038292.7 описаны средства для лечения кокцидиоза у животных. Помимо прочих способов применения, там также в общей форме упомянуто пероральное введение. Патент Германии DE 19603984 включает в себя грануляты для перорального введения. В патенте Германии DE 19824483 описаны полутвердые водные составы (пасты) для лечения животных. Европейский патент ЕР 0116175 описывает растворы для введения внутрь.

В области птицеводства часто применяют растворимые в питьевой воде препараты или растворы для питья, в то время как на больших фермах действующие вещества чаще добавляют в корм или вводят перорально с помощью дозатора (Drench). Для рынка здесь значимы, например диклазурил (2,6-дихлоро-а-(4-хлорофенил)-4-(4,5-дигидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)бензенацетонитрил; № по CAS 101831-37-2) (CLINACOX™ 0,5%, Janssen Animal Health; VECOXAN™, Biokema SA) для подмешивания к корму и толтразурил (1-метил-3-[3-метил-4-[4-[(трифторметил)тио]фенокси]фенил]-1,3,5-триазин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-трион; № по CAS 69004-03-1). Например, толтразурил представлен на рынке в виде составов питьевой воды для птиц и в виде составов суспензии для перорального введения, в т.ч., для лечения поросят. Рекомендуется вводить поросенку на третий-пятый день жизни дозу 20 мг/кг массы тела.

Недостатком являются относительно высокие трудозатраты при пероральном введении этих антикокцидиальных препаратов (иногда также не вполне точно именуемых кокцидиостатиками): поросят для этого приходится отлавливать, они получают продукт с помощью аппликатора или дозирующего пистолета в зев. Кроме того, этот способ вызывает у поросят заметный стресс.

Для профилактики железодефицитной анемии имеется ряд весьма различных препаратов железа, которые различаются как по типу соединений, так и по способу введения и по биодоступности. Различают: (I) простые неорганические соли Fe(2+), (IIa) комплексные соединения Fe(2+) с органическими лигандами, например с молочной кислотой, либо же (IIb) комплексные соединения Fe(3+), например, с лимонной кислотой, и (III) имеющие полимерный характер комплексные соединения Fe(3+)-оксо-гидроксо-комплекса β-FeO(OH) типа акаганеита с углеводами и полисахаридами, в особенности, с олигомерными или полимерными углеводными соединениями, как, например, с декстраном или декстрином и полимальтозой. Ниже под полимерными углеводами (углеводными соединениями) и полисахаридами подразумевают как олигомерные, так и полимерные соединения.

Обычны и давно известны препараты для перорального введения типа (I), как, например, применение солей железа в качестве кормовых добавок. В этих соединениях железо представлено в форме ионов железа (2+), например, в виде сульфата железа FeSO₄. Эти продукты можно как добавлять в корм свиноматки, так и непосредственно вводить поросятам перорально. Поросятам в период роста в первые дни жизни, как правило, вводят несколько отдельных доз, чтобы компенсировать относительно низкую биодоступность. Альтернативный путь, направленный на избежание многократного введения, состоит в более поздней даче кормовой добавки, содержащей железо (кормов "престартера" и "стартера"). В то время как высвобождение ионов железа из солей железа (2+) путем диссоциации происходит быстро, из комплексных соединений железа (2+) это высвобождение несколько замедленно. Всасывание свободных ионов Fe(2+) из солей железа происходит в верхнем отделе тонкой кишки. В физиологических условиях верхнего отдела тонкой кишки растворимость Fe(2+) на много порядков выше, чем таковая ионов Fe(3+) (Forth, W., в: Dünndarm, Handbuch der inneren Medizin, Bd. 3 Verd.Org. Teil 3(A); W.F. Caspary, Hrsg.; Springer 1983). Кроме того, в среде содержимого кишки происходит восстановление ионов железа (3+) цистеином, глутатионом, аскорбиновой кислотой и другими веществами до Fe(2+), и уже в таком виде их всасывают эпителиальные клетки слизистой оболочки кишки. Однако вопрос, является ли это восстановление необходимой предпосылкой для поглощения клетками слизистой, остается спорным. Возможно, что причиной более высокой биодоступности Fe(2+) является градиент концентрации, обусловленный его большей растворимостью. По нынешним представлениям, сначала происходит связывание ионов Fe(2+) белком мобилферрином, на котором они снова окисляются до Fe(3+) и связываются с ферритином - белком слизистой оболочки, обеспечивающим их хранение.

Когда организм испытывает потребность в железе, эти ионы Fe(3+) выходят в плазму крови, где ферриоксидаза в свою очередь восстанавливает их до Fe(2+), и где происходит связывание их с белком апотрансферрином, транспортным белком организма, связывающим железо. Предметом споров является, находятся ли трансферрины уже в самих клетках слизистой оболочки, и связываются ли там с железом, по меньшей мере, частично. С учетом значения log К ок. 30-31 константа комплексообразования трансферрина так высока, что наличие свободного железа в организме невозможно, пока не будет превзойдена способность трансферрина связывать железо. В этом причина токсических эффектов, которые могут развиться при внезапном избытке солей железа, что представляет собой неблагоприятный аспект их применения. Затем железо с кровью и по лимфатическим сосудам поступает в места синтеза гемоглобина в костном мозге (ср. E. Kolb, U.Hofmann "Anwendungen von Eisenverbindungen beim Schwein" Tierärtzl. Umschau 60, (2005) 365-371 и Forth, W. "Eisen und Eisenversorgung des Warmblüterorganismus", Naturwissenschaften 74, (1987) 175-180 а также John, A.; "Neue Möglichkeiten der Eisenversorgung neugeborener Ferkel unter Beachtung biochemischer Aspekte" в: Trächtigkeit und Geburt beim Schwein, 8.Bemburger Biotechnik-Workshop 2002, 89-94). Железо, необходимость в котором отсутствует, хранится в клетках слизистой оболочки, но после их отмирания оно более недоступно. Таким образом, понятно, что биодоступность соединений железа для перорального приема сильно зависит от прочих факторов, как то: реальной потребности в железе, ситуации с кормлением (молозиво) и состояния здоровья (при диарее имеет место преждевременная утрата клеток верхнего слоя слизистой оболочки). Понимание этого механизма важно для оценки преимуществ и недостатков определенных препаратов железа.

Кроме того, применяют соединения из второй группы (II) хелатных комплексных соединений Fe(2+) и Fe(3+). Они образуют относительно стабильные комплексные соединения железа, которые лишь частично распадаются на ионы под воздействием желудочного сока. В дальнейшем их биодоступность определяется тем, что происходит частичный обмен лигандов железа на клетках слизистой оболочки или внутри этих клеток, что зависит от констант связывания комплексов. Не разрушенные мембранные комплексы способны, ввиду своей высокой липофильности, проникать через системы мембран эпителия и должны подвергаться метаболизму. Это объясняет, почему биодоступность низкомолекулярных органических комплексов отличается задержкой, но зато они демонстрируют более продолжительное действие (Н.Dietzfelbinger; "Bioavailabitity of Bi- and Trivalent Oral Iron Preparations"; Arzneim.-Forsch. / Drug. Res 37(1), Nr. 1a, (1987) 107-112 и E.B. Kegley et al., "Iron Methionin as a Source of Iron for the Neonatal Pig", Nutrition Research 22 (2002) 1209-1217).

Третья группа соединений, которые применяют в основном парентерально, а перорально - лишь в незначительной мере, состоит из весьма устойчивых соединений типа поли-β-FeO(ОН), соединенных комплексной связью с полимерными углеводами. Коммерческое значение здесь приобрели в основном, но не исключительно, железо (III)-декстран (№ по CAS 9004-66-4), железа (III)-гидроксид-полимальтоза (железа (III)-гидроксид-декстрин; № по CAS 53858-86-9) железа (III)-сахароза ("сахар"-железо-(III), № по CAS 8047-67-4) и комплекс натрия и железа (III)-глюконата в растворе сахарозы (№ по CAS 34089-81-1). В литературе эти соединения называют по-разному. Под такими соединениями, как железа (III)-декстран, железа (III)-полимальтоза, железа (III)-декстрин, железа (III)-сахароза, железа (III)-глюконат, железа (III)-сахар в настоящем тексте подразумевают комплексы иона железа (3+) с гидроксид-ионами, (ОН^-), группами воды (Н₂О) и кислородом (О), имеющие форму олигомера или полимера и ассоциированные в координационной сфере комплексным образом с одним или несколькими из указанных олигомерных и полимерных углеводных соединений. По этой причине эти соединения также называют железа (III)-гидроксид-полисахаридами или железа (III)-окси-гидрокси-полисахаридами, причем "полисахарид" означает вышеуказанные олигомерные или полимерные углеводные соединения или их производные, либо же, вообще, соединения из группы олигомерных или полимерных углеводов. Подобные многоядерные комплексы железа (III) описаны, например, в следующих публикациях: (D.S. Kudasheva et al. "Structure of Carbohydrate-bound Polynuclear Oxyhydroxide Nanoparticles in Parenteral Formulation", J. Inorg. Biochem. 98 (2004) 1757-1769; I. Erni et al "Chemical Characterization of Iron(III)-Hydroxide-Dextrin Complexes" Arzneim.-Forsch. /Drug Res. 34 (II) (1984) 1555-1559; F. Funk et al. "Physical and Chemical Characterization of Therapeutic Iron Containing Materials", Hyperfine Interactions 136 (2001) 73-95; E.London "The Molecular Formula and Proposed Structure of the Iron-Dextran Complex, IMFERON", J. Pharm. Sci. 93 (2004) 1838-1846; A.John "Neue Möglichkeiten der Eisenversorgung neugeborener Ferkel unter Beachtung biochemischer Aspekte", Trächtigkeit und Geburt beim Schwein: 8.Bernburger Biotechnik-Workshop, Bernburg (2002) 89-94.). Поскольку состав этих соединений во многих случаях не описан количественно, а также может варьировать в пределах соединения в зависимости от вида синтеза, под этими многоядерными соединениями типа "железо (III)-полисахарид" следует понимать все известные специалисту комплексы описанного класса соединений.

Эти соединения железа применяют почти исключительно при изготовлении медицинских и ветеринарных препаратов для инъекций. В ветеринарии, однако, применяют также некоторое количество препаратов для перорального приема. В общем случае эти комплексы отличаются высокой стабильностью и различаются в основном молярной массой, которая может варьироваться от 30 кДа вплоть до 400 кДа, а также прочностью комплексной связи. В водном растворе они имеют вид коллоидной дисперсии с размером частиц 7-35 нм. В случае перорального применения решающее значение для биодоступности имеет, во-первых, уровень преципитации и гидролиза железного ядра под воздействием желудочного сока, а во-вторых, стабильность комплекса в условиях кислого восстанавливающего окружения. Механизмы поступления в организм и преобразования в биологические соединения железа до конца пока не ясны, и дискуссия в литературе отчасти продолжается. Однако можно сделать ряд общих утверждений о механизме их действия. Чем стабильнее комплекс, тем выше доля соединения, без изменений проходящая через желудок, и тем ниже доля свободных ионов железа. В свою очередь, стабильность комплексов зависит от способа их синтеза. Высокомолекулярные железо (III)-полимальтоза и железо (III)-декстран оказались весьма стабильны. Это входит в противоречие с необходимостью отдавать железо транспортным белкам. Естественно, что уровень такой передачи тем ниже, чем более стабильны комплексы. Эта взаимосвязь доказана различными экспериментами с кислотами, восстанавливающими агентами и комплексообразователями. (R Lawrence "Development and Comparison of Iron Dextran Products"; PDA J Pharm. Sci. Techn. 52(5) (1998) 190-197; F. Funk et at "Physical and Chemical Characterization of Therapeutic Iron Containing Materials"; Hyperfine Interactions 136 (2001) 73-95; I.Erni et al "Chemical Characterization of lron(III)-Hydroxide-Dextrin Complexes" Arzneim.-Forsch. /Drug Res. 34(II) 11 (1984) 1555-1559).

Эти соображения привели к формированию мнения, что соединения железа Fe(3+) вообще, а в особенности - многоядерные соединения, как то: железо (III)-декстран, пригодны только для перорального применения (H.Dietzfelbinger "Bioavailability of Bi- and Trivalent Oral Iron Preparations" Arzneim.-Forsch. / Drug Res. 37(1), Nr 1(a) (1987) 107-112.).

Еще одна причина скептического отношения к пероральному приему многоядерных комплексов Fe(3+), в особенности железо (III)-декстрана, - это особый путь поглощения комплексов β-FeO(OH) в желудочно-кишечном тракте. Эти соединения поступают в эпителиальные клетки слизистой оболочки кишки путем пиноцитоза, дальнейшее их продвижение в организм идет по лимфатическим путям, затем они накапливаются в лимфатических узлах, а дальнейший транспорт идет по кровеносному руслу (ср. также уже упомянутые статьи Kolb, Hofmann; Forth; John). Поскольку, как показано, они весьма стабильны, дальнейшая биодоступность зависит от метаболизма и от расщепления комплексов лизосомальными ферментами. Из опытов с поливинилпирролидоном, декстраном и несущим цветную метку железо (III)-декстраном, в каждом случае с различной молекулярной массой, известно, что поглощение этих полимерных комплексов в первые дни жизни у молочных поросят может происходить посредством пиноцитоза эпителиальных клеток двенадцатиперстной кишки и верхних отделов тонкой кишки (R.M. Clarke, R.N.Hardy "Histological Changes in the Small Intestine of the Young Pig and Their Relation to Macromolecular Uptake"; J. Anat. 108(1), (1971) 63-7; K.Thoren-Tolling, L.Jonsson "Cellular Distribution of Orally and Intramuscularly Administered Iron Dextran in Newborn Piglets", Can. J. Comp. Med. 41 (1977) 318-325; К.Marfinsson, L.Jonsson "On the Mechanism of Intestinal Absorption of Macromolecules in Piglets Studied with Dextran Blue", Zbl. Vet. Med. A 22 (1975) 276-282). Однако также известно, что такой беспрепятственный переход высокомолекулярных соединений из клеток слизистой оболочки в лимфатическое и кровеносное русла поросят возможен только непосредственно после рождения. Этот механизм гарантирует возможность снабжения поросят иммуноглобулинами и антителами посредством всасывания молозива свиноматки непосредственно после рождения. Когда это снабжение обеспечено, действие указанного транспортного механизма прекращается. Смысл такой блокады слизистой оболочки ("Intestinal Closure") в процессе дальнейшего роста состоит в том, чтобы создать барьер для бактериальных инфекций и ядов (K.Martinsson, L.Jonsson "The Uptake of Macromotecules in the Ileum of Piglets after Intestinal Closure", Zbl. Vet. Med. A 23 (1976) 277-282). Поэтому временной промежуток от рождения до блокады слизистой оболочки сильно зависит от упитанности поросенка. Если поросята голодны, этот трансфер может продолжаться вплоть до четырех дней после рождения (J.G. Lecce, D.O.Morgan "Effect of Dietary Regimen on Cessation of Intestinal Absorption of Large Molecules (Closure) in the Neonatal Pig and Lamb", J.Nutrition 78 (1962) 263-268). Поскольку общие условия содержания на свиноводческих предприятиях, естественно, позволяют поросятам сосать, в настоящее время с медицинской точки общепризнанно и общеизвестно, что, если желательно избежать многократного введения, то полноценное снабжение поросят высокомолекулярными комплексами железа пероральным путем имеет смысл лишь в первые часы после рождения. Те немногие авторы, которые проводили систематические исследования эффективности железо (III)-декстранов в зависимости от времени перорального введения, сообщают о существенном снижении эффективности, при введении железо (III)-декстранов через 24-72 ч после рождения (L.Blomgren, N.Lanneck "Prevention of Anaemia in Piglets by a Single Oral Dose of Iron Dextran", Nord. Vet. - Med. 23 (1971) 529-536). При определенных условиях содержания и кормления, однако, введение на второй день жизни еще может дать удовлетворительные результаты (S.Kadis, "Relationship of Iron Administration to Susceptibility of Newborn Pigs to Enterotoxic Colibacillosis"; Am. J. Vet. Res. 45(2), (1984) 255-259). Напротив, при введении декстран-железного комплекса через 72-96 часов после рождения эффективность уже оказывается резко снижена (Ueda Н. "Prevention of Piglet Anemia by Oral Administration of Iron Dextran", Nicchiku Kaiho 56(11), 1985, 872-877). Поэтому на рынке утвердились лишь немногие заместительные препараты железа перорального введения с многоядерными комплексами железа (Ursoferran 150 р.о.; фирма Serumwerke Bernburg - железо(III)-декстран; Ferrum Hausmann Syrup® Hausmann Laboratories Inc., Санкт-Галлен; - железо(III)-гидроксид-полимальтоза. В современных железо-декстрановых препаратах, предназначенных для перорального введения находящимся на откорме поросятам, железо-декстрановый комплекс связан с эмульгаторами с образованием капель микроэмульсии размером 1-2 мкм, что улучшает биодоступность (Bioveyxin FeVit™, фирма Veyx-Pharma GmbH, Шварценборн; SintaFer™, Fa. Sinta GmbH, Шварценборн). Это тонкодисперсное состояние и связывание с лиофильным носителем должны способствовать поглощению препарата эпителиальными клетками и его переносу в организм. Однако, даже для этих препаратов изготовитель, в целях оптимизации эффективности, рекомендует применение в период максимум 8-10 часов после рождения. Это, в свою очередь, требует постоянного наблюдения за свиноматками, что означает существенную потребность в персонале.

В общем случае для обеспечения достаточного эффекта препараты железа перорального введения рекомендуется вводить в дозировке 100-200 мг активного железа на одного поросенка и на единицу дозирования: На практике, однако, лишь более высокая дозировка дает возможность обойтись однократным введением.

Во избежание описанной неопределенности при пероральном введении в свиноводстве более распространено введение многоядерных комплексов железа (III) путем внутримышечной инъекции. Обычно это делают, вводя на третий день после рождения инъекционным путем 100-200 мг активного железа. От места инъекции транспортировка происходит по лимфатической системе и посредством клеток ретикулогистиоцитарной системы. Депонирование комплексов происходит в печени и селезенке, а по потребности они высвобождаются, и идет их ферментативная метаболизация. В конце концов, свободный Fe(3+) снова связывается с трансферрином и поступает к местам использования в костном мозге.

Но и эта парентеральная форма введения обладает рядом недостатков. К существенным недостаткам в/м (внутримышечного) введения молодняку свиней относится тот факт, что чаще проявляются неблагоприятные эффекты. В местах введения часто случаются мышечные кровотечения, изменения в мышечных волокнах, воспаления и отеки. Это местные повреждения. Наблюдают, однако, также и нарушения в работе сердечной мышцы, в особенности, при одновременно имеющемся недостатке витамина Е. В этих случаях в плазме крови можно обнаружить сильное повышение содержания калия, что весьма вредит сердечной мышце и может привести к гибели поросят. По нынешним представлениям, малейшие количества свободных ионов Fe(2+) вызывают формирование радикальных соединений с органическими молекулами, например, перекисное окисление липидов, что сочетается с высоким содержанием калия в крови. Витамин Е играет роль уловителя радикалов и может в определенной степени амортизировать эти неблагоприятные реакции, но при этом, однако, собственные запасы его в организме часто оказываются истощены (По этой причине к уже упомянутым препаратам для перорального введения, в которых железо (III)-декстран связан с капельками микроэмульсии, добавляют еще и витамин Е). Внутримышечное введение обладает, однако, недостатком еще с одной точки зрения: после введения железо (III)-декстранового комплекса следует ожидать определенного снижения эффективности иммунной системы, поскольку макрофаги в крови оказываются загружены многоядерными комплексами железа. Способность противостоять бактериальным инфекциям снижается. Обзор замеченных недостатков внутримышечного пути введения имеется в литературе (E. Kolb, U.Hofmann "Zur Frage der zweckmäβigen Form der Anwendung von Fe-Dextran, seiner Verwertung sowie des Mechanismus einer möglichen Schädigung der Ferkel"; Mh. Vet. - Med. 44 (1989) 497-501).

Следовательно, можно заключить, что методики профилактики анемии у молочных поросят, представленные в настоящее время на рынке, в каждом случае имеют ряд недостатков:

1. При пероральном введении соединений железа Fe(II) типа (I) и (II), согласно литературе, наблюдается значительно сниженная биодоступность. Рекомендовано многократное введение этих препаратов, что при интенсивном животноводстве требует затрат на персонал и невыгодно с экономической точки зрения.

2. Пероральное введение многоядерных соединений железа Fe(III) типа (III), в особенности, железо (III)-декстранов с одной стороны дает более благоприятные результаты. Как правило, однократное введение дозы около 200 мг активного железа оказывается достаточным для обеспечения поросят железом. Значительный недостаток этого способа, однако, заключается в том, что достаточной эффективности, согласно господствующему ныне мнению, можно добиться только тогда, когда железо (III)-декстран вводят поросятам в течение первых 8-10 часов жизни. На свинофермах это можно обеспечить только при непрерывном наблюдении за опоросом, которое часто невозможно ввиду значительной потребности в персонале. Если этот момент упустить, то следствием этого часто оказывается высокая смертность поросят.

3. Препараты железа внутримышечного введения нередко удобнее в применении, поскольку очень хорошие результаты дает введение в период 1-го-3-го дня после рождения. Недостаток, однако, состоит в их потенциальной вредности для поросят, обусловленной токсическими побочными эффектами и кратковременным ослаблением иммунной системы. Препараты перорального введения этим недостатком не обладают.

4. Если при этом принять во внимание еще и нередко необходимое лечение кокцидиоза, например, толтразурилом или похожими соединениями, то становится ясно, что для успешного выращивания поросят очень часто могут понадобиться две процедуры: (1) отлов поросят в 1-й день жизни и введение, например, железо (III)-декстрана, еще один отлов поросят в день 3 и пероральное введение обычной коммерческой составы суспензии толтразурила; либо же (2) отлов поросят в день 3 и раздельное введение коммерческой суспензии толтразурила для перорального применения, а также инъекционной составы железо (III)-декстрана (с описанными недостатками).

Таким образом, было бы весьма выгодно, если бы существовали препараты, которые позволяли бы объединить обе процедуры без описанных недостатков, т.е. без вредных побочных эффектов, при гарантированной высокой эффективности. Подходящий для этого препарат мог бы представлять собой, например, состав действующего вещества толтразурила и железо (III)-декстрана для перорального введения поросятам в период 1-3 дней после рождения. Препараты, призванные объединять обе процедуры, должны, однако, удовлетворять ряду условий:

- Достаточное количество действующего вещества: в одной единице дозирования должно содержаться количество антикокцидиального средства, достаточное для фармакологической эффективности, обычно 20-70 мг, например, 30 мг, 44 мг или 50 мг толтразурила, и, по меньшей мере 100 мг, более целесообразно, однако, по меньшей мере 150 мг, предпочтительно - 200-250 мг активного железа (что соответствует, например, 400-600 мг многоядерного комплекса железа (III)) для профилактики анемии - в соответствии с рекомендациями по дозировке, составляющими 20 мг толтразурила / кг массы тела и 200 мг активного железа на поросенка. Это соответствует концентрации состава в 2-7% м/об. антикокцидиального средства и 10-25% м/об. активного железа (причем под "% м/об." подразумевают массу соответствующего компонента в г на 100 мл).

- Достаточный объем дозы для перорального применения: для молочных поросят, например, оптимален объем дозы в 1 мл, поскольку при более значительных объемах нельзя гарантировать полный прием дозы поросенком. Более значительные количества жидкости нередко вытекают из пасти, либо поросенок извергает их с рвотой.

- Надлежащая консистенция: вязкость должна находиться в пределах, позволяющих вводить дозу с помощью пистолета-дозатора или шприца, например, между 10 и 2500 мПа·с. Если препарат обладает слишком жидкой консистенцией, то он может вытечь из пасти животного после введения, если консистенция слишком плотная, то для лица, осуществляющего введение, затруднительно широкомасштабное применение с помощью шприцов или пистолетов-дозаторов, а животные, в особенности поросята, испытывают трудности при глотании.

- Качество составов: необходимо обеспечить физическую и химическую устойчивость и фармакологическую эффективность. Так, например, необходимо обеспечить, чтобы ионы железа не оказывали неблагоприятного влияния на химическую стабильность антикокцидиального средства. Кроме того, необходимо, чтобы в случае составов в форме суспензии сохранялось максимально тонкодисперсное распределение действующего вещества; коагуляция или комкование диспергированных частиц действующего вещества являются недостатком. Это может, например, отрицательно повлиять на фармакологическую эффективность, поскольку скорость растворения и, следовательно, высвобождения действующего вещества из частиц в кишку оказывается снижена из-за уменьшения площади поверхности.

- Эффективность при введении на протяжении более длительного интервала после рождения: желательна, в особенности при однократном применении, достаточная эффективность противодействия кокцидиозу и анемии при введении в период между 1-м и 3-м днем после рождения.

- Достаточная степень профилактики анемии при однократном применении: количество железа, подлежащее введению в указанном малом объеме дозы комбинированного препарата должно быть достаточно, чтобы после однократного введения в необходимой степени покрыть потребность поросенка в железе при нормальных условиях содержания.

Сочетание триазинонов и препаратов железа в подходящем составе до сих пор описано не было.

Предметом изобретения являются:

1. Средство, содержащее триазиноны формул (I) или (II)

,

или

где

R¹ означает R³-SO₂- или R³-S-,

R² означает алкил, алкоксигруппу, галоген или SO₂N(СН₃)₂, а

R³ означает галогеналкил

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга означают водород или Cl (хлор), а

R⁶ означает фтор или хлор,

либо их соли, приемлемые с физиологической точки зрения,

и

соединения железа (2+) или железа (3+), выбранные из группы,

которую образуют:

(a) Соли железа (II) и карбоновых кислот, комплексные соединения железа (II) и карбоновых кислот и хелатные комплексы железа (II) с аминокислотами

(b) Соли железа (III) и карбоновых кислот, комплексные соединения железа (III) и карбоновых кислот и хелатные комплексы железа (III) с аминокислотами и

(c) Многоядерные комплексные соединения железа (III) и полисахаридов.

Отдельные заместители в формулах (I) и (II) имеют следующие предпочтительные и особо предпочтительные значения:

R² предпочтительно означает алкил или алкоксигруппу, в каждом случае с 1-4 атомами углерода, либо же фтор, хлор, бром или SO₂N(СН₃)₂; особо предпочтительно R² означает алкил с 1-4 атомами углерода.

R³ предпочтительно означает фторалкил с 1-4 атомами углерода, особо предпочтительно - трифторметил.

Триазиноны, как таковые, хорошо известны как действующие вещества для борьбы с кокцидиальными инфекциями; следует упомянуть триазинтрионы, например, толтразурил и поназурил, а также триазиндионы, как, например, клазурил, диклазурил и летразурил.

В формуле (II) триазиндионы представлены следующим образом:

клазурил (R⁴=Cl, R⁵=Н, R⁶=Cl в формуле (II))

летразурил (R⁴=Cl, R⁵=Cl, R⁶=F в формуле (II)), а

диклазурил (R⁴=Cl, R⁵=Cl, R⁶=Cl в формуле (II)).

Из этих 1,2,4-триазиндионов наиболее предпочтителен диклазурил.

Согласно изобретению в качестве действующих веществ особо предпочтительны триазинтрионы формулы (I), где R² и R³ имеют следующие предпочтительные и особо предпочтительные значения:

R² предпочтительно означает алкил или алкоксигруппу, в каждом случае, имеющие до 4 атомов углерода, особо предпочтительно - метил, этил, н-пропил, изопропил.

R³ предпочтительно означает перфторалкил с 1-3 атомами углерода, особо предпочтительно - трифторметил или пентафторэтил.

В формуле (I) предпочтительные триазинтрионы представлены следующим образом:

толтразурил (R¹=R³-S-, R²=СН₃, R³=CF₃)

поназурил (R¹=R³-SO₂-, R²=СН₃, R³=CF₃)

Дозировка триазинона может варьировать в зависимости от вида животных, как это указано выше. Обычные дозировки составляют от 1 до 60 мг действующего вещества на кг массы тела (мг/кг) получающего препарат животного в сутки, предпочтительно - от 5 до 40 мг/кг, а особо предпочтительно 10-30 мг/кг.

При пероральном применении толтразурил обычно вводят в следующих дозах:

свиньям: 20 мг/кг массы тела Крупному рогатому скоту: 15 мг/кг массы тела овцам: 20 мг/кг массы тела птице: 15 мг/кг массы тела

За исключением введения птицам, толтразурил вводят лишь один раз за цикл лечения, так что, например, при введении свиньям, крупному рогатому скоту и овцам указанные дозировки касаются как суточного объема, так и общего объема при лечении.

Надлежащие соединения железа (2+) или железа (3+) - это:

(a) Соли железа (2+) и карбоновых кислот, комплексные соединения железа (2+) и карбоновых кислот и хелатные комплексы железа (2+) с аминокислотами

(b) Соли железа (3+) и карбоновых кислот, комплексные соединения железа (3+) и карбоновых кислот и хелатные комплексы железа (3+) с аминокислотами

(c) Многоядерные комплексные соединения железа (3+) и полисахаридов.

В качестве примеров соединения железа типа (а) следует назвать: железа (II)-лактат (FeC₆H₁₀O₆), железа (II)-глюконат (FeC₁₂H₂₂O₁₄), железа (II)-фумарат (FeC₄H₂O₄) и хелатные комплексы железа с аминокислотами, как то, например, железа (II)-бис-глицинат (Fe(C₂H₄NO₂)₂), железа (II)-метионат (Fe(C₅H₁₀NO₂S)₂) и их гидратные соединения.

В качестве примеров соединения железа типа (b) следует назвать: железа (III)-цитрат (FeC₆H₅O₇), аммониевый железа (III)-цитрат и при необходимости их гидратные соединения.

Под соединениями железа группы с) в настоящем тексте подразумевают комплексы иона железа (3+) с гидроксид-ионами, (ОН"), группами воды (H₂O) и кислородом (О), имеющие форму олигомера или полимера и ассоциированные в координационной сфере комплексным образом с одним или несколькими из указанных олигомерных и полимерных углеводных соединений. По этой причине эти соединения также называют железа (III)-гидроксид-полисахаридами или железа (III)-окси-гидрокси-полисахаридами, причем "полисахарид" означает соответствующие олигомерные или полимерные углеводные соединения или их производные. Подобные многоядерные комплексы железа (III) описаны, например, в следующих публикациях: (D.S.Kudasheva et al. "Structure of Carbohydrate-bound Polynuclear Oxyhydroxide Nanoparticles in Parenteral Formulation", J. Inorg. Biochem. 98 (2004) 1757-1769; I. Erni et al "Chemical Characterization of lron(lll)-Hydroxide-Dextrin Complexes" Arzneim. - Forsch. /Drug Res. 34 (II) (1984) 1555-1559; F. Funk et al. "Physical and Chemical Characterization of Therapeutic Iron Containing Materials", Hyperfine Interactions 136 (2001) 73-95; E. London "The Molecular Formula and Proposed Structure of the Iron-Dextran Complex, IMFERON", J. Pharm. Sci. 93 (2004) 1838-1846; A.John "Neue Möglichkeiten der Eisenversorgung neugeborener Ferkel unter Beachtung biochemischer Aspekte", Trächtigkeif und Geburt beim Schwein: 8. Bemburger Biotechnik-Workshop, Bernburg (2002) 89-94.). Поскольку точный состав этих соединений во многих случаях не описан количественно, а также может варьировать в пределах соединения в зависимости от вида синтеза, под этими многоядерными соединениями типа "железо (III)-полисахарид" следует понимать все соединения, которые специалист может отнести к этому классу.

В качестве примеров соединения железа типа (с) следует назвать: многоядерные комплексные соединения "железо (III)-полисахарид", в которых ядро, представляющее собой комплекс β-FeO(OH)-, содержит ассоциированные со свободными координационными местами связывания полимерные углеводные соединения, например, железо (III)-декстран, железо (III)-гидрокси-полимальтоза (железо (III)-декстрин), нестехиометрические соединения β-FeO(OH) с сахаридами и олигосахаридами "железо (III)-сахароза" "железо (III)-сахар".

Из вышеуказанных соединений железа предпочтительно применяют таковые типа (b) и типа (с), причем последние особо предпочтительны. В качестве крайне предпочтительного примера следует указать железо(III)-декстран.

Составы согласно изобретению, пригодные для введения животным, это, предпочтительно, растворы, суспензии или пасты, гели. Предпочтительны суспензии или пасты.

Растворы изготавливают, растворяя действующее вещество или действующие вещества в надлежащих растворителях или смесях растворителей. При необходимости в этом случае применяют вспомогательные вещества, как то: средства, способствующие растворению, антиоксиданты, консерванты, загустители, средства, способствующие сцеплению, вещества, регулирующие pH, светозащитные агенты или красители.

В качестве растворителей следует упомянуть: приемлемые в физиологическом отношении растворители, как то: воду, спирты, как, например, одноатомные алканолы (например, этанол или н-бутанол), многоатомные спирты, как то: гликоли (например, этиленгликоль, пропиленгликоль, тетрагликоль/гликофурол), полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, глицерин; спирты с ароматическими заместителями, как то: бензиловый спирт, фенилэтанол, феноксиэтанол; сложные эфиры, как то: уксусный эфир, бутилацетат, бензилбензоат, этилолеат, простые эфиры, как то: алкиленгликоль-алкиловые эфиры (например, дипропиленгликоль-монометиловый эфир, диэтиленгликоль-монобутиловый эфир); кетоны, как то: ацетон, метил-этилкетон; ароматические и/или алифатические углеводороды, растительные или синтетические масла; глицеринформаль, солкеталь (2,2-диметил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолан), N-метилрпирролидон, 2-пирролидон, N,N-диметилацетамид, гликофурол, диметилизосорбит, лаурогликоль, пропиленкарбонат, октилдодеканол, диметилформамид, а также смеси указанных растворителей.

В качестве средств, способствующих растворению, следует упомянуть: растворители, благоприятствующие растворению действующего вещества в главном растворителе или препятствующие его выпадению в осадок. Их примеры - это поливинилпирролидон, полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированные сложные эфиры сорбитана.

К антиоксидантам относятся сульфиты или метабисульфиты, как то: метабисульфит калия или натрия, дисульфит калия или натрия, аскорбиновую кислоту, изоаскорбиновую кислоту, пальмитат аскорбиновой кислоты, эфиры галловой кислоты, бутил гидрокситолуол, бутилгидроксианизол или токоферолы.

Синергетиками этих антиоксидантов могут быть: аминокислоты (например, аланин, аргинин, метионин, цистеин), лимонная кислота, винная кислота, эдетиновая кислота или их соли, производные фосфорной кислоты или полиспирты (полиэтиленгликоль).

Консерванты - это: бензиловый спирт, бензалкония хлорид, трихлорбутанол, эфир пара-гидроксибензойной кислоты, н-бутанол, хлоркрезол, крезол, фенол, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота или сорбиновая кислота.

Загустители - это: неорганические загустители, как то: бетониты, коллоидные кремниевые кислоты, стеараты алюминия, органические загустители, как то: производные целлюлозы, например, гидроксипропилметилцеллюлоза 4000, поливинилспирты и их сополимеры, ксантан, акрилаты и метакрилаты, карбоксиметилцеллюлоза и их соли.

Прилипательные добавки (средства, способствующие адгезии) - это, например, производные целлюлозы, производные крахмала, полиакрилаты, природные полимеры, как то: альгинаты, желатин.

Способствующие адгезии средства, которые также обладают свойствами загустителей, можно равным же образом применять в качестве загустителей.

Вещества, регулирующие pH, - это обычные в фармации кислоты или основания. К основаниям относятся гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов (например, NaOH, KОН), основные соли, как, например, хлорид аммония, основные аминокислоты, как, например, аргинин, холин, меглумин, этаноламины или же буферные составы, например, трис(гидроксиметил) аминометан, цитратный или фосфатный буфер. К кислотам относятся, например, соляная кислота, уксусная, винная, лимонная, молочная, янтарная, адипиновая, метансульфоновая, октановая кислота, линоленовая кислота, глюконолактон, а также кислые аминокислоты, как, например, аспарагиновая кислота.

Светостабилизаторы - это, например, вещества из класса бензофенонов или же новантизоловая кислота.

Красителями являются все допущенные к употреблению животными или человеком красители, которые можно растворять, или с которыми можно создавать суспензии.

Суспензии изготавливают, суспендируя действующее вещество или действующие вещества в жидкости-носителе, при необходимости добавляя прочие вспомогательные вещества, как то: смачивающие вещества, красители, вещества, способствующие резорбции, загустители, прилипательные добавки, консерванты, антиоксиданты, Светостабилизаторы или пеногасители.

В качестве жидкостей-носителей следует указать все гомогенные растворители и смеси растворителей.

В качестве смачивающих веществ (диспергаторов) следует упомянуть:

Поверхностно-активные вещества (к ним относятся также эмульгаторы и смачивающие вещества), как то:

1. анионно-активные, как то: додецилсульфат натрия, эфирсульфаты жирных спиртов, моноэтаноламиновые соли сложных эфиров ортофосфорной кислоты и моно/диалкилполигликольэфиров, лигнинсульфонаты или диоктилсульфосукцинат,

2. катионно-активные, например цетил-триметиламмония хлорид,

3. амфолитические, как то: ди-Na-N-лаурил-β-иминодипропионат или лецитин,

4. неионогенные ПАВ, например, полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированный сорбитан-моноолеат, сорбитан-моностеарат, этиловый спирт, глицерин-моностеарат, полиоксиэтиленстеарат,

алкилфенолполигликолевый эфир, Pluronic®.

В качестве пеногасителей предпочтительно применяют таковые на основе силикона, например диметикон или симетикон.

В качестве прочих вспомогательных веществ следует назвать упомянутые выше.

Предпочтительны суспензии и пасты, причем среди паст предпочтительны таковые низкой вязкости. Пасты обычно представляют собой суспензии, обладающие, соответственно, более высокой вязкостью. Суспензии и пасты целесообразно вводить перорально.

Составы согласно изобретению содержат триазиноновое действующее вещество в концентрации 0,1-30% (м/об.), что соответствует 1-300 мг/мл, предпочтительно 2-25% (м/об.), что соответствует 20-250 мг/мл, особо предпочтительно - 3-15% (м/об.), что соответствует 30-150 мг/мл, в особенности - 3-7% (м/об.), что соответствует 30-70 мг триазинона в 1 мл.

Ввиду плохой растворимости триазинонов последние обычно находятся в составах согласно изобретению в тонкодисперсной форме. При этом размер частиц диспергированного триазинона (измеренный методом лазерной дифракции, прибор Malvern Mastersizer® 2000) характеризуется параметром d(v,90)≤30 мкм, предпочтительно d(v,90)≤20 мкм, особо предпочтительно - d(v,90)≤10 мкм, а крайне предпочтительно d(v,90) не более 7 мкм.

В смысле настоящего изобретения под d(v,90) подразумевают распределение частиц по объему, при котором 90% всех частиц имеют размер (диаметр), меньший этого значения или равный ему. Обычно эту величину обозначают как d(90), однако, чтобы подчеркнуть, что это распределение отнесено к объему, можно использовать более точное обозначение d(v,90). Соответственным образом следует понимать обозначения d(v,50), d(v,10) и т.д. Приведенные здесь размеры частиц были определены методом лазерной дифракции на приборе Mastersizer 2000 (блок диспергирования Hydro 2000G) производства фирмы Malvern, с использованием фраунгоферовского способа оценки, поскольку коэффициенты преломления частиц действующего вещества неизвестны. При этом, перемешивая, раствор пробы предварительно диспергируют в 2-3 мл среды диспергирования (0,1% водный раствор диоктилнатрия-сульфосукцината). Затем дисперсию, перемешивая (300 об/мин) и проводя перекачивание (900 об/мин), вводят в устройство диспергирования измерительного прибора и проводят измерение. Программное обеспечение выдает результат в виде размера частиц как d(0.5), d(0.9) и т.д.

На крупных животноводческих предприятиях эти соединения железа применяют в составах перорального приема для лечения состояний, вызванных дефицитом железа, обычно в концентрациях 100 мг активного железа - 200 мг активного железа на единицу дозирования, однократно или многократно. В питьевых растворах для снабжения железом на откормочных птицефабриках доза может составлять и менее 100 мг активного железа на единицу дозирования.

В составах согласно изобретению соединения железа содержатся обычно в концентрациях от 10% (м/об.) до 30% (м/об.) активного железа, что соответствует 100-300 мг активного железа в 1 мл, предпочтительно 11,4% (м/об.) - 25% м/об., что соответствует 114 мг - 250 мг активного железа в 1 мл, особо предпочтительно, однако, 20% м/об. - 25% м/об., что соответствует 200 мг - 250 мг активного железа в 1 мл составы. Под активным железом подразумевают процентную долю железа, которое содержится в составе в форме комплексного соединения железа. Соединения железа в составе, как правило, представлены в виде раствора или коллоидного раствора. Тонкодисперсные соединения железа в составах согласно изобретению менее предпочтительны.

Целесообразно, чтобы составы согласно изобретению были "на водной основе". Это означает, что они содержат, как правило, 10-90 вес.%, предпочтительно 20-80 вес.%, особо предпочтительно - 30-50 вес.% воды. Составы, как указано выше, могут содержать, например, и другие растворители, способные смешиваться с водой. В качестве примеров таковых предпочтительно упомянуть многоатомные алифатические спирты, как, например, этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, пропиленгликоль и глицерин; особо предпочтителен из них пропиленгликоль. Такие растворители, способные смешиваться с водой, представлены обычно в концентрациях 1-45 вес.%, предпочтительно 1-20 вес.%, особо предпочтительно - 5-10 вес.%. Добавление таких многоатомных алифатических спиртов дает еще и то преимущество, что снижается температура замерзания составы.

Количество составы, вводимое при одном применении, зависит от того, сколько триазинона и железа необходимо ввести в каждом случае. Желательны относительно малые объемы, которые легко вводить per os, и которые варьируют в зависимости от вида животных; например, для молочных поросят желательны объемы применения в 0,3-2 мл, предпочтительно 0,5-1 мл.

Целесообразно, если составы согласно изобретению можно легко применять, например, с использованием обычных вспомогательных средств, например, шприца, аппликатора или пистолета-дозатора, для чего они должны иметь жидкую, слегка сгущенную или слегка пастообразную консистенцию, проявляющуюся тем, что вязкость - будучи измерена как среднее из значений вязкости, полученных при скоростях сдвига 128 с^-1 и 256 с^-1 в измерениях с помощью реометра по схеме "конус-пластина" (Thermo Scientific RheoStress 600; диаметр конуса 35°; угол раствора конуса 4°; режим Constant Rate) при 20°C - находится в пределах 10-2500 мПа·с, предпочтительно в пределах 20-1500 мПа·с, особо предпочтительно - в диапазоне между 50 и 500 мПа·с, а крайне предпочтительно - между 20 и 250 мПа·с. Для задания надлежащих показателей вязкости составы согласно изобретению при необходимости содержат подходящие для этого вещества (загустители), которые уже были упомянуты выше.

Значение pH составов согласно изобретению обычно составляет 3-8, предпочтительно 4-7, особо предпочтительно - 4-6. Примеры надлежащих веществ для регулировки значения pH были приведены выше. Предпочтительно применять для доведения значения pH органические кислоты, как, например, лимонную кислоту или винную кислоту, минеральные кислоты, как то: соляную кислоту - предпочтительно разбавленную соляную кислоту, например, 0,1 Н HCl, или основания, как, например, едкий натр (например, 1 Н NaOH).

Помимо этого, составы согласно изобретению могут, как указано выше, содержать консерванты, при необходимости - в сочетании с так называемыми синергистами. Концентрация консервантов обычно составляет 0,01-5 вес.%, а в особенности - 0,05-1 вес.%.

В качестве антиоксидантов в указанных составах можно в случае необходимости применять, предпочтительно, БГА или БГТ. В целях достижения достаточной консервации эти консерванты можно применять по отдельности или же в сочетании с так называемыми синергистами (синергетиками). Такие синергисты, как лимонная кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота или натриевая соль эдитиновой кислоты обычно присутствуют в концентрациях 0,01-1 вес.%, в особенности - 0,05-0,15 вес.%.

При необходимости составы согласно изобретению могут содержать обычные пеногасители в концентрациях 0,01-1 вес.%.

Изготовление составов согласно изобретению предпочтительно проводить, помещая в реакционный сосуд растворитель, предпочтительно воду, а в ней предварительно растворяя или диспергируя при необходимости вспомогательные и/или дополнительные вещества, как, например, сорастворители, консерванты, антиоксиданты и добавки, регулирующие вязкость. В предпочтительном варианте процесса на втором этапе в этот предварительный раствор вводят триазинон, возможно, в форме предварительно изготовленного концентрата для дисперсий, применяя мощное устройство для гомогенизации, и проводят гомогенизацию, пока не получат тонкодисперсную суспензию. Затем в эту дисперсию вводят соединение железа, предпочтительно в форме порошка, причем снова проводят гомогенизацию. На последнем этапе доводят pH до желательного значения посредством добавления надлежащих веществ, регулирующих pH. При необходимости можно вводить некоторые или все вспомогательные вещества и/или добавки и после последнего этапа гомогенизации; это рекомендовано, например, для определенных загустителей, структуру которых гомогенизация разрушает.

Составы согласно изобретению можно использовать для сочетания борьбы с кокцидиями и дефицитами железа, в частности, у животных. Посредством этих составов можно одновременно и простым способом вводить животным триазиноны, эффективные в борьбе с кокцидиями, и железо. Составы можно применять в животноводстве и при разведении сельскохозяйственных, племенных, лабораторных, подопытных животных, животных, содержащихся в зоопарках и домашних животных, которых содержат в качестве хобби («для удовольствия»). В принципе, спектр действия триазинонов хорошо известен. Из кокцидий следует назвать по отдельности:

Mastigophora (жгутиковые, Flagellata), как, например, Trypanosomatidae, например, Trypanosoma brucei, Т.. gambiense, Т. rhodesiense, Т. congolense, T. cruzi, Т. evansi, Т. equinum, Т. lewisi, Т. регсае, Т. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L donovani, L. tropica, как, например, Trichomonadidae, например,. Giardia lamblia, G. canis.

Саркомастигофоры (Sarcomastigophora, Rhizopoda), как то: Entamoebidae, например, Entamoeba histolytica, Hartmanellidae, например, Acanthamoeba sp., Hartmanella sp.

Apicomplexa (Sporozoa, споровики), как то: Eimeridae, например, Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum, E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec., E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, Globidium spec., Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. spec., I. suis, Neospora caninum, N. hugesi, Cystisospora spec., Cryptosporidium spec., как то: Toxoplasmadidae, например, Toxoplasma gondii, как то: Sarcocystidae, например, Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. neurona, S. ovicanis, S. ovifelis, S. spec., S. suihominis, как то: Leucozoidae, например, Leucozytozoon simondi, как то: Plasmodiidae, например, Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec., как то: Piroplasmea, например, Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec., Theileria parva, Theileria spec., как то: Adeleina, например, Hepatozoon canis, H. spec.

Кроме того, Myxospora и Microspora, например, Glugea spec. Nosema spec. Кроме того, Pneumocystis carinii, а также Ciliophora (Ciliata), как, например, Balantidium coli, Ichthiophthirius spec., Trichodina spec., Epistylis spec.

Следует особо подчеркнуть те роды и виды простейших, которые вызывают у свиней инфекции с клиническими или субклиническими проявлениями, в частности: Eimeria debliecki, E. suis, E. scabra, E. perminuta, E. spinosa, E. polita, E. porci, E. neodebliecki, Isospora suis, Cryptosporidium, Toxoplasma gondii, Sarcocystis miescheriana, S. suihominis, Babesia trautmanni, B. perroncitoi, Balantidium coli.

К сельскохозяйственным и племенным животным относятся млекопитающие, как то: крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, водяные буйволы, ослы, кролики, олени, северные олени, пушные звери, как то: норки, шиншиллы, еноты, а также птицы, как, например, куры, гуси, индейки, утки, голуби и виды птиц для содержания дома и в зоопарке. Кроме того, к ним относятся промысловые и декоративные рыбы. При этом особо отметить следует свиней, крупный рогатый скот, овец и собак всех видов, подвидов и пород.

К лабораторным и подопытным животным относятся мыши, крысы, морские свинки, золотистые хомячки, собаки и кошки.

К животным, которых содержат в качестве хобби, относятся собаки и кошки. Особо предпочтительно применение для лечения свиней.

Составы согласно изобретению предпочтительно вводить молодняку, в особенности, вскоре после рождения, предпочтительно - молочным поросятам.

Обычно составы согласно изобретению (комбинированный препарат "железо/триазинон") вводят всего один раз. Особо предпочтительные составы согласно изобретению можно вводить поросятам перорально так, что даже при введении на третий день жизни удается обеспечить достаточное снабжение поросят железом на первые четыре недели жизни посредством всего одного перорального введения 0,7 мл - 1,3 мл, предпочтительно 0,7-1,0 мл состава, причем индикатором достаточного обеспечения можно рассматривать показатель гемоглобина, составляющий, по меньшей мере 8 г/100 мл крови, предпочтительно - более 9 г/100 мл. Помимо этого, присутствие триазинона позволяет эффективно бороться с кокцидиями.

Составы согласно изобретению могут дополнительно содержать прочие действующие вещества или компоненты - поодиночке или в надлежащих сочетаниях, как, например, вещества, способствующие росту, к которым относятся, например, витамины, минеральные вещества, а также соединения фосфора, пригодные к применению в качестве стимуляторов метаболизма и иммунитета:

Витамины, как, например, витамин E, витамины группы B, например, витамин B₁₂, витамин C.

Минеральные вещества, предпочтительно, соли кальция или магния, в частности, например, глюконат кальция, глюкогептаноат кальция или сахарат кальция.

Соединения фосфора, в особенности, приемлемые в фармакологическом отношении органические производные фосфоновой кислоты, пригодные к применению в качестве стимуляторов обмена веществ и тонизирующих средств. Из предпочтительных примеров следует упомянуть уже широко известные соединения толдимфос, а в особенности бутафосфан.

Предмет и предпочтительные формы исполнения изобретения:

1. Состав, содержащий триазиноны формул (I) или (II)

,

или

,

где

R¹ означает R³-SO₂- или R³-S-,

R² означает алкил, алкоксигруппу, галоген или SO₂N(СН₃)₂, а

R³ означает галогеналкил,

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга означают водород или Cl (хлор), а

R⁶ означает фтор или хлор,

либо их соли, приемлемые с физиологической точки зрения,

и

соединения железа (2+) или железа (3+), выбранные из группы, которую образуют:

(a) Соли железа (II) и карбоновых кислот, комплексные соединения железа (II) и карбоновых кислот, и хелатные комплексы железа (II) с аминокислотами

(b) Соли железа (III) и карбоновых кислот, комплексные

соединения железа (III) и карбоновых кислот, и хелатные комплексы железа (III) с аминокислотами, и

(c) Многоядерные комплексные соединения железа (III) и полисахаридов.

2. Состав по пункту 1, содержащий 1-30% (м/об.), предпочтительно 3-7% (м/об.) триазинона.

3. Состав по одному из приведенных выше пунктов, причем диспергированный триазинон характеризуется параметром размера частиц d(v,90), меньшим или равным 30 мкм, предпочтительно d(v,90), меньшим или равным 20 мкм, а особо предпочтительно d(v,90), меньшим или равным 10 мкм.

4. Состав по одному из предшествующих пунктов с концентрацией соединений железа, составляющей 10% (м/об.) - 30% (м/об.) активного железа, предпочтительно 11,4% (м/об.) - 25% (м/об.), особо же предпочтительно - 20% м/об. - 25% (м/об.).

5. Состав по одному из предшествующих пунктов, вязкость которого - будучи измерена как среднее из значений вязкости, полученных при скоростях сдвига 128 с^-1 и 256 с^-1 в измерениях с помощью реометра по схеме "конус-пластина" - находится в пределах 10-2500 мПа·с, предпочтительно в пределах 20-1500 мПа·с.

6. Состав по пункту 1 на водной основе.

7. Состав по пункту 1, содержащий, по меньшей мере один, многоатомный алифатический спирт.

8. Состав по одному из предшествующих пунктов, содержащий многоядерное комплексное соединения "железо (III)-полисахарид" группы (с), многоядерная железная сердцевина которых состоит из единиц β-FeO(OH)-, и которое содержит прочие молекулы полисахаридов во внешней координационной сфере.

9. Состав по пункту 8, содержащий многоядерное комплексное соединение железа (III) с полисахаридом, выбранное из группы, которую образуют: железо (III)-декстран, железо (III)-гидрокси-полимальтоза (железо (III)-декстрин) и нестехиометрические соединения многоядерного β-FeO(OH) с сахарозой и олигосахаридами.

10. Состав по одному из пунктов от 1 до 7, содержащий в качестве соединения железа группы (b) железо-цитратное соединение, предпочтительно, аммоний-железо(III)-цитрат.

11. Состав по одному из предшествующих пунктов, содержащий в качестве триазинона триазинтрион.

12. Состав по пункту 11, содержащий в качестве триазинона толтразурил, поназурил или толтразурил-сульфоксид.

13. Состав по одному из пунктов от 1 до 8 и от 11 до 12, где триазинон представляет собой толтразурил, а многоядерное комплексное соединение железо (III)-полисахарид представляет собой желез (III)-декстран.

14. Состав по одному из пунктов от 1 до 10, содержащий в качестве триазинона триазиндион, в особенности клазурил, диклазурил или летразурил.

15. Применение составов по одному из предшествующих пунктов для изготовления лекарственных средств.

16. Применение по пункту 15 для изготовления лекарственных средств для одновременного лечения кокцидиальных инфекций и состояний, обусловленных недостатком железа.

17. Применение по пункту 15 или 16 для изготовления лекарственных средств для перорального применения.

18. Применение по пункту 17 для изготовления лекарственных средств для перорального введения молочным поросятам.

19. Применение по одному из пунктов 17 или 18 для изготовления лекарственных средств для перорального введения молочным поросятам в период от рождения до 10 дней после рождения, предпочтительно - в период с рождения до 3 дней после рождения.

20. Состав по одному из пунктов от 1 до 11, дополнительно содержащий одно или более веществ, способствующих росту.

21. Состав по пункту 20, дополнительно содержащий соль кальция или магния.

22. Состав по пункту 20 или 21, содержащий бутафосфан.

Нижеследующие примеры служат для пояснения изобретения, однако, не ограничивают его.

Примеры изготовления:

Пример 1

Применение порошка железа (III)-декстрана (38,4%, м/м)

Набор реактивов для изготовления 10 л дисперсии железа-декстрана и толтразурила (22,8% м/об. активного железа +5% м/об. толтразурила) для перорального введения молочным поросятам.

Рабочий материал масса/г Концентрат толтразурила для суспензий (30%) 1666,67 Пропионат натрия (консервант) 17,00 Бензоат натрия (консервант) 17,00 Пропиленгликоль 1000,00 Безводная лимонная кислота 87,10 Порошок железа (III)-декстрана (38,4%, м/м) 5937,50 Вода до 10 литров 5138,00 Вспомогательное вещество (вещества), регулирующее (регулирующие) вязкость - Общая масса 13863,27

По 17,00 г консервантов пропионата натрия и бензоата натрия отвешивают в отдельный сосуд, вводя их в 1000,00 г растворителя пропиленгликоля, и растворяют, перемешивая. Всю водную фазу помещают в емкость из нержавеющей стали (Koruma Disho; тип машины DH V 100/45). В зависимости от потребности и желательной вязкости конечного продукта в это количество воды можно ввести (или растворить в нем) вспомогательной вещество, регулирующее вязкость (так называемый загуститель). В настоящем примере 1 этого не делают. Предварительную смесь на основе пропиленгликоля добавляют к имеющемуся в стальной емкости и, перемешивая (20-40 мин), гомогенизируют. На следующем этапе в смесь добавляют заранее отвешенное количество в 1666,67 г дисперсионного концентрата толтразурила 30%, перемешивают в течение 30-40 мин и одновременно гомогенизируют с помощью гомогенизатора схемы "ротор-статор" в течение 20 минут при 2500 об/мин. Приведенную продолжительность перемешивания и гомогенизации можно также продлевать или сокращать в зависимости от внешнего вида суспензии. Целесообразно с помощью надлежащих систем охлаждения поддерживать температуру смеси на уровне 20-30°C. На следующем этапе в дисперсию несколькими порциями добавляют 6015,83 г порошка железо (III)-декстрана. В процессе добавления необходимо постоянно продолжать перемешивание и гомогенизацию тем при 2500 об/мин. Посредством активации охлаждения температуру при этом поддерживают на уровне 20-30°C. После введения всего количества порошка железо (III)-декстрана в смесь добавляют и растворяют в ней лимонную кислоту (85,90 г). Значение pH доходит до 4,1-4,4. После введения всех компонентов в течение еще 20 минут продолжают перемешивание и одновременную с ним гомогенизацию при 2500 об/мин. В процессе этого дополнительного перемешивания температуру дисперсии поддерживают на уровне комнатной посредством охлаждения. Готовую дисперсию переносят из сосуда из нержавеющей стали в надлежащие емкости для хранения, пропуская ее через сито с размером ячейки 0,1 мм. После хранения в течение некоторого времени pH возрастает до значений 4,8-5,2.

Для определения качества дисперсии используют такие показатели, как pH, распределение частиц по размеру (измеряемому методом лазерной дифракции на приборе Malvern Mastersizer 2000) и вязкость. Вязкость измеряют по схеме "конус-пластина" со скоростью сдвига (частотой) в 128 и 256 с^-1 (RheoStress 600; Thermo Haake). В качестве эталонного значения используют среднее из полученных результатов измерения вязкости. Эти показатели вязкости оказались удобны для характеристики сопротивления текучести такой суспензии при опорожнении пистолета-дозатора. При этом, в принципе, необходимо стремиться к дисперсии с максимально мелкими частицами, чтобы поддержать на высоком уровне биодоступность активных веществ. Суспензия, изготовленная описанным способом, характеризуется следующими значениями:

Соединение железа Вязкость/ мПа·с pH после изготовления pH после хранения Размер частиц d(v,50) / мкм Размер частиц d(v,90) / мкм доля частиц <10 мкм доля частиц <30 мкм Порошок железа (III)-декстрана (38,4%, м/м) 133 4,4 5,1 2,3 4,1 100% 100%

Пример 2

Применение порошка железа (III)-декстрана (36,8%, м/м)

Набор реактивов для изготовления 1000 мл дисперсии железа-декстрана и толтразурила (23,6% м/об. активного железа +5,3% м/об. толтразурила) для перорального введения молочным поросятам.

Рабочий материал масса/г Концентрат толтразурила для суспензий (30%) 177,34 Пропионат натрия (консервант) 1,89 Бензоат натрия (консервант) 1,89 Пропиленгликоль 106,38 Безводная лимонная кислота 7,59 Порошок железа (III)-декстрана (36,8%, м/м) 639,98 вода 464,67 Вспомогательное вещество (вещества), регулирующее (регулирующие) вязкость - Общая масса 1399,74

По 1,89 г консервантов пропионата натрия и бензоата натрия отвешивают в отдельный сосуд, вводя их в 106,38 г растворителя пропиленгликоля, и растворяют, перемешивая. Всю водную фазу помещают в сосуд (лабораторный стакан емкостью 1 л). В зависимости от потребности и желательной вязкости конечного продукта в это количество воды можно ввести (или растворить в нем) вспомогательной вещество, регулирующее вязкость (так называемый загуститель). В настоящем примере 2 этого не делают. Предварительную смесь на основе пропиленгликоля добавляют к имеющемуся в лабораторном стакане и, перемешивая (10 мин), гомогенизируют. На следующем этапе в смесь добавляют заранее отвешенное количество в 177,34 г дисперсионного концентрата толтразурила 30% и перемешивают в течение 30-40 мин с помощью лопастной мешалки. Приведенную продолжительность перемешивания можно также продлевать или сокращать в зависимости от внешнего вида суспензии. На следующем этапе в дисперсию несколькими порциями добавляют 639,98 г порошка железо (III)-декстрана, а после введения всего количества смесь перемешивают лопастной мешалкой еще 20 минут. После введения всего количества порошка железо (III)-декстрана в смесь добавляют и растворяют в ней лимонную кислоту (7,59 г). Значение pH доходит до 4,1-4,4. После хранения в течение некоторого времени pH возрастает до значений 4,8-5,2.

Соединение железа Вязкость/мПа·с pH после изготовления pH после хранения Размер частиц d(v,50) / мкм Размер частиц d(v,90) / мкм доля частиц <10 мкм доля частиц <30 мкм Порошок железа (III)-декстрана (36,8%, м/м) 277 4,4 4,9 3,2 6,4 99% 100%

Пример 3

Применение раствора железа (III)-декстрана (27,5%, м/об.)

Набор реактивов для изготовления 10 л дисперсии железа-декстрана и толтразурила (21,0% м/об. активного железа +5% м/об. толтразурила) для перорального введения молочным поросятам

Рабочий материал масса / г Концентрат толтразурила для суспензий (30%) 1666,67 Пропионат натрия (консервант) 17,00 Бензоат натрия (консервант) 17,00 Пропиленгликоль 1000,00 Безводная лимонная кислота 150,35 Раствор железа (III)-декстрана (27,5%, м/об.) 11229,00 Вспомогательное вещество (вещества), регулирующее (регулирующие) вязкость - Общая масса 14080,02

По 17,00 г консервантов пропионата натрия и бензоата натрия отвешивают в отдельный сосуд, вводя их в 1000,00 г растворителя пропиленгликоля, и растворяют, перемешивая. Все количество раствора железа (III)-декстрана, составляющее 11229,00 г, помещают в емкость из нержавеющей стали (Кошта Disho; тип машины DH V 100/45). В зависимости от потребности и желательной вязкости конечного продукта в эту предварительную смесь можно ввести (или растворить в ней) вспомогательное вещество, регулирующее вязкость (так называемый загуститель). В настоящем примере 3 этого не делают. Предварительную смесь на основе пропиленгликоля добавляют к имеющемуся в стальной емкости и, перемешивая (20-40 мин), гомогенизируют. Приведенную продолжительность перемешивания можно также продлевать или сокращать в зависимости от внешнего вида суспензии. На следующем этапе в смесь добавляют заранее отвешенное количество в 1666 г дисперсионного концентрата толтразурила 30%, перемешивают в течение 30-40 мин и одновременно гомогенизируют с помощью гомогенизатора схемы "ротор-статор" в течение 20 минут при 2500 об/мин. Целесообразно с помощью надлежащих систем охлаждения поддерживать температуру смеси на уровне 20-30°C. На следующем этапе добавляют и растворяют лимонную кислоту (150,35 г). В процессе добавления гомогенизатор остается включен, работая на скорости 1800 об/мин, равным же образом температуру поддерживают на уровне комнатной путем активации охлаждения. Значение pH доходит до 4,1-4,4. Продолжительность перемешивания и гомогенизации указана как средняя величина, ее можно также продлевать или сокращать в зависимости от внешнего вида суспензии. Охлаждение при этом остается включенным. Готовую дисперсию переносят из сосуда из нержавеющей стали в надлежащие емкости для хранения, пропуская ее через сито с размером ячейки 0,1 мм. Равновесные значения pH оказываются достигнуты через несколько дней или недель и составляют 4,8-5,2.

Соединение железа Вязкость / мПа·с pH после изготовления pH после хранения Размер частиц d(v,50) / мкм Размер частиц d(v,90) / мкм доля частиц <10 мкм доля частиц <30 мкм Раствор железа (III)-декстрана (27,5%, м/об) 96 4,4 4,8 2,5 4,7 100% 100%

Пример 4

Применение порошка железа (III)-сахара (35.9%, м/м)

Применяли соединение, обозначенное как "железо (III)-сахар" (фирма Dr. Paul Lohmann GmbH KG), причем оно представляет собой комплекс железо (III)-(гидроксид)-сахарат.

Набор реактивов для изготовления 10 л дисперсии железа-сахара и толтразурила (22,8% м/об. активного железа +5% м/об. толтразурила) для перорального введения молочным поросятам

Рабочий материал масса / г Концентрат толтразурила для суспензий (30%) 1666,67 Пропионат натрия (консервант) 17,00 Бензоат натрия (консервант) 17,00 Пропиленгликоль 1000,00 Безводная лимонная кислота 400,00 Порошок железа (III)-сахара (35,9%, м/м) 6350,98 Вода до 10 литров 4543,73 Вспомогательное вещество (вещества), регулирующее (регулирующие) вязкость - Общая масса 13995,38

По 17,00 г консервантов пропионата натрия и бензоата натрия отвешивают в отдельный сосуд, вводя их в 1000,00 г растворителя пропиленгликоля, и растворяют, перемешивая. Всю водную фазу помещают в емкость из нержавеющей стали (Koruma Disho; тип машины DH V 100/45). В зависимости от потребности и желательной вязкости конечного продукта в это количество воды можно ввести (или растворить в нем) вспомогательной вещество, регулирующее вязкость (так называемый загуститель). В настоящем примере 4 этого не делают. Предварительную смесь на основе пропиленгликоля добавляют к имеющемуся в стальной емкости и, перемешивая (20-40 мин), гомогенизируют. На следующем этапе в смесь добавляют заранее отвешенное количество в 1666,67 г дисперсионного концентрата толтразурила 30%, перемешивают в течение 30-40 мин и одновременно гомогенизируют с помощью гомогенизатора схемы "ротор-статор" в течение 20 минут при 2500 об/мин. Целесообразно с помощью надлежащих систем охлаждения поддерживать температуру смеси на уровне 20-30°C. На следующем этапе в дисперсию несколькими порциями добавляют 6350,98 г порошка железо (III)-сахара.

В процессе добавления необходимо постоянно продолжать перемешивание и гомогенизацию тем при 2500 об/мин. Приведенную продолжительность перемешивания и гомогенизации суспензии можно также продлевать или сокращать в зависимости от внешнего вида составы. Посредством активации охлаждения температуру при этом поддерживают на уровне 20-30°C. После введения всего количества порошка железо (III)-сахара в смесь добавляют и, перемешивая, растворяют в ней лимонную кислоту (400,00 г). После введения всех компонентов в течение еще 20 минут продолжают перемешивание и гомогенизацию при 2500 об/мин. В процессе этого дополнительного перемешивания температуру дисперсии поддерживают на уровне комнатной посредством охлаждения. По прошествии короткого времени значение pH достигает 5. Готовую дисперсию переносят из сосуда из нержавеющей стали в надлежащие емкости для хранения, пропуская ее через сито с размером ячейки 0,1 мм.

Соединение железа Вязкость/ мПа·с pH после изготовления pH после хранения Размер частиц d(v,50) / мкм Размер частиц d(v,90) / мкм доля частиц <10 мкм доля частиц <30 мкм Порошок железа (III)-сахара (35,9%, м/м) 1312 5,0 - 2,1 4,3 100% 100%

Пример 5

Применение порошка железа (III)-полимальтозы (32.0%, м/м)

Набор реактивов для изготовления 10 л дисперсии железа-сахара и толтразурила (22,8% м/об. активного железа +5% м/об. толтразурила) для перорального введения молочным поросятам.

Рабочий материал масса/г Концентрат толтразурила для суспензий (30%) 1666,67 Пропионат натрия (консервант) 17,00 Бензоат натрия (консервант) 17,00 Пропиленгликоль 1000,00 Безводная лимонная кислота 604,69 Порошок железа (III)-полимальтозы (32,0%, м/м) 7125,00 Вода до 10 литров 3927,21 Вспомогательное вещество (вещества), регулирующее (регулирующие) вязкость - Общая масса 14357,57

По 17,00 г консервантов пропионата натрия и бензоата натрия отвешивают в отдельный сосуд, вводя их в 1000,00 г растворителя пропиленгликоля, и растворяют, перемешивая. Всю водную фазу помещают в емкость из нержавеющей стали (Koruma Disho; тип машины DH V 100/45). В зависимости от потребности и желательной вязкости конечного продукта в это количество воды можно ввести (или растворить в нем) вспомогательной вещество, регулирующее вязкость (так называемый загуститель). В настоящем примере 5 этого не делают. Предварительную смесь на основе пропиленгликоля добавляют к имеющемуся в стальной емкости и, перемешивая (20-40 мин), гомогенизируют. На следующем этапе в смесь добавляют заранее отвешенное количество в 1666,67 г дисперсионного концентрата толтразурила 30%, перемешивают в течение 30-40 мин и одновременно гомогенизируют с помощью гомогенизатора схемы "ротор-статор" в течение 20 минут при 2500 об/мин. Целесообразно с помощью надлежащих систем охлаждения поддерживать температуру смеси на уровне 20-30°C. На следующем этапе в дисперсию несколькими порциями добавляют 7125,00 г порошка железо (III)-полимальтозы. В процессе добавления необходимо постоянно продолжать перемешивание и гомогенизацию тем при 2500 об/мин. Посредством активации охлаждения температуру при этом поддерживают на уровне 20-30°C. После введения всего количества порошка железо (III)-полимальтозы в смесь добавляют и, перемешивая, растворяют в ней лимонную кислоту (604,69 г). После введения всех компонентов в течение еще 20 минут продолжают перемешивание и одновременную с ним гомогенизацию при 2500 об/мин. Приведенную продолжительность перемешивания и гомогенизации можно также продлевать или сокращать в зависимости от внешнего вида составы. В процессе этого дополнительного перемешивания температуру дисперсии поддерживают на уровне комнатной посредством охлаждения. Готовую дисперсию переносят из сосуда из нержавеющей стали в надлежащие емкости для хранения, пропуская ее через сито с размером ячейки 0,1 мм. После хранения в течение нескольких дней или недель pH возрастает до значений 4,8-5,2.

Соединение железа Вязкость / мПа·с pH после изготовления pH после хранения Размер частиц d(v,50) / мкм Размер частиц d(v,90) / мкм доля частиц <10 мкм доля частиц <30 мкм Порошок железа (III)-полимальтозы (32,0%, м/м) 1226 4,4 5,0 1,9 3,3 100% 100%

Пример 6

Применение порошка железа (III)-декстрана (37,9%, м/м) с использованием вспомогательного вещества, регулирующего вязкость.

Набор реактивов для изготовления 10 л дисперсии железа-сахара и толтразурила (22,8% м/об. активного железа +5% м/об. толтразурила) для перорального введения молочным поросятам.

Рабочий материал масса/г Концентрат толтразурила для суспензий (30%) 1666,67 Пропионат натрия (консервант) 17,00 Бензоат натрия (консервант) 17,00 Пропиленгликоль 1000,00 Безводная лимонная кислота 70,00 Порошок железа (III)-декстрана (37,9%, м/м) 6015,83 Бентонит (Veegum) для регулировки вязкости 20,00 Ксантановая камедь для регулировки вязкости 30,00 Вода до 10 литров 3290,00 Общая масса 12126,50

По 17,00 г консервантов пропионата натрия и бензоата натрия отвешивают в отдельный сосуд из нержавеющей стали, вводя их в 1000,00 г растворителя пропиленгликоля, и растворяют, перемешивая. Когда консерванты растворились, добавляют 30,0 г ксантановой камеди и снова перемешивают в течение примерно 10 минут. Затем с помощью циркуляционного гомогенизатора (система "ротор-статор", фирма Labor Ultra-Turrax) в течение примерно 5 минут проводят гомогенизацию при скорости 13500 об/мин, чтобы дисперсия не содержала комков.

Всю водную фазу массой 3290,0 г помещают в емкость из нержавеющей стали (Koruma Disho; тип машины DH V 100/45). После этого подсыпают 20 г бентонита. Эту смесь нагревают до 78°C и слегка перемешивают при этом (50 об/мин мешалки). В течение примерно 5-10 минут температуру следует поддерживать на уровне 78°C, а затем, перемешивая и включив систему охлаждения, охладить до 35°C. 20-40 продолжают перемешивать, и, при по-прежнему включенном охлаждении, одновременно продолжают гомогенизировать с помощью циркуляторного гомогенизатора при 2500 об/мин. После этого дисперсию ксантановой камеди в пропиленгликоле, постоянно перемешивая, вводят в бентонитно-водную смесь. Гомогенизацию смеси продолжают еще 20-40 минут, перемешивая при 50 об/мин и одновременно [?] в течение 10 минут в гомогенизаторе при 2500 об/мин. В этом случае также можно продлевать или сокращать приведенную продолжительность перемешивания и гомогенизации в зависимости от внешнего вида дисперсии.

На следующем этапе в смесь добавляют заранее отвешенное количество в 1666,67 г дисперсионного концентрата толтразурила 30%, перемешивают в течение 30-40 мин и одновременно гомогенизируют в течение 20 минут при 2500 об/мин. Во время добавления целесообразно поддерживать температуру смеси на уровне 20-30°C с помощью эффективного охлаждения. На следующем этапе в дисперсию несколькими порциями добавляют 6015,83 г порошка железо (III)-декстрана. В процессе добавления необходимо постоянно продолжать перемешивание и гомогенизацию тем при 2500 об/мин. Посредством активации охлаждения температуру при этом поддерживают на уровне 20-30°C. После введения всего количества порошка железо (III)-декстрана в смесь, перемешивая и гомогенизируя, добавляют и растворяют в ней лимонную кислоту (70,0 г). Значение pH доходит до 4,1-4,4. После введения всех компонентов в течение еще 20 минут продолжают перемешивание и гомогенизацию при 2500 об/мин. В процессе этого дополнительного перемешивания температуру дисперсии поддерживают на уровне комнатной посредством охлаждения.

Готовую дисперсию переносят из сосуда из нержавеющей стали в надлежащие емкости для хранения, пропуская ее через сито с размером ячейки 0,1 мм.

Соединение железа Вязкость/ мПа·с pH после изготовления pH после хранения Размер частиц d(v,50) / мкм Размер частиц d(v,90) / мкм доля частиц <10 мкм доля частиц <30 мкм Порошок железа (III)-декстрана (37,9%, м/м) 1365 4,5 - 1,7 3,5 100% 100%

Пример 7

Применение порошка железа (III)-декстрана (38,6%, м/м) с использованием вспомогательного вещества, регулирующего вязкость

Набор реактивов для изготовления 1 л дисперсии железа-декстрана и толтразурила (20% м/об. активного железа +3% м/об. толтразурила) для перорального введения молочным поросятам.

Рабочий материал масса/г Концентрат толтразурила для суспензий (30%) 100,00 Пропионат натрия (консервант) 1,80 Бензоат натрия (консервант) 1,80 Пропиленгликоль 100,00 Безводная лимонная кислота 8,67 Порошок железа (III)-декстрана (38,6%, м/м) 518,13 Бентонит (Veegum) для регулировки вязкости 1,33 Ксантановая камедь для регулировки вязкости 2,00 Вода до 1 литров 606,42 Общая масса 1340,15

По 1,80 г консервантов пропионата натрия и бензоата натрия отвешивают в отдельный лабораторный стакан, вводя их в 100,00 г растворителя пропиленгликоля, и растворяют, перемешивая. Когда консерванты растворились, добавляют 2,00 г ксантановой камеди и снова перемешивают в течение примерно 10 минут, чтобы дисперсия не содержала комков.

Примерно 100 г водной фазы помещают в лабораторный стакан и нагревают до 70-80°C. Затем насыпают 1,33 г бентонита и поддерживают температуру неизменной в течение примерно 5-10 минут. Полученную кашицу из бентонита, перемешивая, охлаждают, а затем добавляют остальную воду в количестве 506,42 г. Смесь бентонита и воды перемешивают с помощью лопастной мешалки при 270 об/мин и, постоянно перемешивая, добавляют дисперсию ксантановой камеди в пропиленгликоле. Смесь дополнительно гомогенизируют, перемешивая, в течение еще 5-10 минут. В этом случае также можно продлевать или сокращать приведенную продолжительность перемешивания в зависимости от потребности и внешнего вида дисперсии.

На следующем этапе в смесь добавляют заранее отвешенное количество в 100,00 г дисперсионного концентрата толтразурила 30% и перемешивают в течение 30-40 мин на скорости 460 об/мин. Затем, постоянно перемешивая, в дисперсию несколькими порциями добавляют 518,13 г порошка железо (III)-декстрана. После введения всего количества порошка железо (III)-декстрана в смесь, перемешивая, добавляют и растворяют в ней лимонную кислоту (8,67 г). Значение pH доходит до 4,1-4,4. После введения всех компонентов суспензию дополнительно гомогенизируют в течение 20 минут с помощью гомогенизатора системы "ротор-статор" при 9500 об/мин. Готовую дисперсию переносят в подходящую пластиковую бутылку.

Соединение железа Вязкость/ мПа·с pH после изготовления pH после хранения Размер частиц d(v,50) / мкм Размер частиц d(v,90) / мкм доля частиц <10 мкм доля частиц <30 мкм Порошок железа (III)-декстрана (38,6%, м/м) 108 4,2 - 1,9 3,6 100% 100%

Результаты измерений, проведенных на дисперсиях из примеров 1-7, показывают, что можно изготавливать составы согласно изобретению с очень высокой дисперсностью твердой фазы. Нежелательного формирования агломератов не наблюдали. Кроме того, суспензии, изготовленные в примерах, содержат необходимые для введения молочным поросятам компоненты: 35-44 мг толтразурила и 200 мг активного железа в 0,9 мл дисперсии.

Вязкость дисперсий из примеров 1-7 можно регулировать в широких пределах - от 10 до 2500 мПа·с. Целесообразен диапазон несколько меньшей вязкости, 20-1500 мПа·с, предпочтительно 50-500 мПа·с, а крайне предпочтительно 20-250 мПа·с, поскольку у поросят, например, в этом случае меньше сложностей при глотании.

Биологические примеры

Результаты клинических опытов с составами примеров 2 и 3

Для клинического эксперимента было предоставлено 30 свиноматок, которые принесли в общей сложности 270 поросят. Было проведено распределение по четырем группам, причем каждый из пометов разделяли и половины распределяли по различным группам. Таким образом, в группу лечения попадали, ввиду несколько различных размеров и дат пометов, от 60 до 75 поросят. На третий день после рождения поросятам вводили по 0,9 мл составы per os. В день введения, а также через 7, 14 и 21 день у поросят отбирали пробы крови. В качестве критериев эффективности составы применяли количество красных кровяных телец (RBC млн. / мкл), показатель гематокрита (Ht %), уровень гемоглобина (Hb г/100 мл), а также массу поросят в кг. Результаты сравнивали с контрольной группой, которая в день 3 после рождения получила обычный коммерческий инъекционный препарат железо (III)-декстрана (Hierrox 200). Результаты представлены в таблице 5.

Обе состава перорального применения согласно примеру 2 (изготовленная из порошка железо (III)-декстрана) и согласно примеру 3 (изготовленная из раствора железо (III)-декстрана) через 7, 14 и 21 суток после рождения обеспечили уровень гемоглобина, превышавший значение 9 г/100 мл, и продемонстрировали, таким образом, эффективность в предотвращении любых дефицитарных состояний анемической природы. Кроме того, через 14 и 21 суток после рождения значение в 10 г/100 мл также демонстрирует очень хорошую биодоступность составов. Кроме того, такие критерии, как RBC, показатель гематокрита и прибавка в весе не выявили каких-либо недостатков по сравнению с препаратом для инъекций.

Таким образом, удалось показать, что однократное пероральное введение 200 мг активного железа из железо (III)-декстрана в сочетании с толтразурилом в составу согласно изобретению неожиданным образом - вопреки мнению и имевшему место до сих пор техническому уровню - позволяют эффективно предотвращать проявления анемий дефицитарного характера у молочных поросят, даже при введении на 3-й день после рождения.

Анализ фекалий поросят на ооцисты дал полностью отрицательный результат. Это доказывает, что упомянутые составы столь же эффективны в борьбе против возбудителей кокцидиозов.

Кроме того, не были обнаружены какие-либо отрицательные сопутствующие явления, как, например, понос, который нередко наблюдают при пероральном введении соединений железа в больших дозах. Таким образом, составы, изготовленные согласно изобретению, продемонстрировали очень хорошую переносимость.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для одновременной борьбы с кокцидиозами и железодефицитными состояниями. Состав содержит триазиноны формул (I) или (II)

, или где R¹ означает CF₃-SO₂- или CF₃-S-, R² означает CH₃, R⁴, R⁵ и R⁶ каждый означают Cl (хлор) или их физиологически приемлемые соли, и соединения железа (3+), выбранные из группы, включающей многоядерные комплексные соединения железа (III) и полисахаридов и цитрат аммония-железа (III). Также заявлено применение указанных составов для изготовления лекарственных средств. Использование заявленной группы изобретений эффективно для одновременной борьбы с кокцидиозами и железодефицитными состояниями при этом отсутствуют отрицательные сопутствующие явления, компоненты составов не воздействуют негативно друг на друга и их биологическая активность сохраняется. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 15 табл., 7 пр.

1. Состав для одновременной борьбы с кокцидиозами и железодефицитными состояниями, содержащий триазиноны формул (I) или (II)
, или ,
где R¹ означает CF₃-SO₂- или CF₃-S-,
R² означает CH₃,
R⁴, R⁵ и R⁶ каждый означают Cl (хлор)
или их физиологически приемлемые соли,
и
соединения железа (3+), выбранные из группы, включающей:
многоядерные комплексные соединения железа (III) и полисахаридов и цитрат аммония-железа (III).

2. Состав по п.1, содержащий 10-300 мг/мл, предпочтительно 30-70 мг/мл триазинона.

3. Состав по п.1, причем диспергированный триазинон характеризуется параметром размера частиц d(v,90), меньшим или равным 30 мкм, предпочтительно d(v,90), меньшим или равным 20 мкм, а особо предпочтительно d(v,90), меньшим или равным 10 мкм.

4. Состав по п.1, причем концентрация соединений железа составляет 100-300 мг/мл активного железа, предпочтительно 114-250 мг/мл, особо предпочтительно 200-250 мг/мл.

5. Состав по п.1, имеющий вязкость, измеренную как среднее из значений вязкости, полученных при скоростях сдвига 128 с^-1 и 256 с^-1 в измерениях с помощью реометра по схеме "конус-пластина" - в пределах 10-2500 мПа·с, предпочтительно в пределах 20-1500 мПа·с.

6. Состав по п.1 на водной основе.

7. Состав по п.1, дополнительно содержащий по меньшей мере один многоатомный алифатический спирт.

8. Состав по п.1, содержащий многоядерное комплексное соединение "железо (III)-полисахарид", многоядерный железный центр которого состоит из единиц β-FeO(OH), и которое содержит молекулы полисахаридов в дальней координационной сфере.

9. Состав по п.8, содержащий многоядерное комплексное соединение железа (III) с полисахаридом, выбранное из группы, включающей: железо (III)-декстран, железо (III)-гидрокси-полимальтозу (железо (III)-декстрин) и нестехиометрические соединения многоядерного β-FeO(OH) с сахарозой и олигосахаридами.

10. Состав по п.1, содержащий в качестве триазинона триазинтрион.

11. Состав по п.1, где триазинон представляет собой толтразурил, а многоядерное комплексное соединение железо (III)-полисахарид представляет собой железо (III)-декстран.

12. Состав по одному из пп.1-11, дополнительно содержащий одно или более веществ, способствующих укреплению организма.

13. Применение составов по одному из пп.1-12 для изготовления лекарственных средств.

14. Применение по п.13 для изготовления лекарственных средств для одновременного лечения кокцидиальных инфекций и железодефицитных состояний.

15. Применение по п.13 или 14 для изготовления лекарственных средств для перорального применения.

16. Применение по п.15 для изготовления лекарственных средств для перорального введения молочным поросятам.

17. Применение по п.15 для изготовления лекарственных средств для перорального введения поросятам в период от рождения до 10 дней после рождения, предпочтительно - в период с рождения до 3 дней после рождения.