Способ консервативного лечения хронического катарального ларингита Российский патент 2024 года по МПК A61M11/00 A61K31/728 A61K31/07 A61K31/355 A61K33/14 A61P11/04 

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано в комплексном лечении хронического катарального ларингита.

Актуальность проблемы:

Хронический катаральный ларингит – это воспаление слизистой оболочки гортани, которое сохраняется более 3-х недель, сопровождается гиперемией, отечностью тканей, нарушением секреции слизистых желез, что приводит к повышенной сухости и раздражению слизистой оболочки голосовых складок и гортани. Заболевание проявляется охриплостью, изменением тембра голоса, его чрезмерной утомляемостью, малопродуктивным или сухим кашлем. Данное заболевание у профессионалов голоса (певцы, актеры, педагоги, продавцы-консультанты, операторы call-центров и т.п.) может приводить к значительному снижению трудоспособности, а у пациентов не голосовых профессий значительно снижать качество жизни, нарушая возможность общаться с окружающими. При наличии провоцирующих факторов данное заболевание имеет склонность к затяжному течению и рецидивированию [1,2,3].

Катаральная форма воспаления слизистых оболочек гортани связана с активацией, имеющейся там условно-патогенной или проникновением патогенной микрофлоры, чаще всего – стафилококков и стрептококков, происходящей, как правило, на фоне влияния различных экзогенных факторов, снижающих защитные свойства слизистых оболочек. К ним относятся: курение, контакт с бытовыми и производственными химическими веществами, постоянным вдыханием дыма, запыленного, чрезмерного холодного или горячего воздуха, повышенные голосовые нагрузки с постоянным перенапряжением голосового аппарата [4,5,6].

Лечение хронического катарального ларингита требует комплексного подхода. Помимо ограничения голосовой нагрузки, широко применяется местная и общая противовоспалительная терапия, антибактериальная, ингаляционная терапия с антибиотиками и антисептиками, муколитиками и кортикостероидами [7].

Применение системных нестероидных противовоспалительных препаратов также считается эффективным и обосновывается их способностью уменьшать продукцию противоспалительных агентов [8]. В лечении хронического катарального ларингита активно используется физиотерапия - электрофорез с кальция хлоридом, с йодидом калия, магнитолазерная терапия [9].

Однако, при назначении курса лечения нередко не уделяется должного внимания повышению защитных свойств слизистой оболочки гортани (восстановлении ее влажности, эластичности, уменьшении субатрофии). Учитывая значение состояния слизистой оболочки гортани при определении тактики лечения хронического катарального ларингита целесообразно применение препаратов, способствующих восстановлению влажности (регидратации) и эластичности слизистой оболочки гортани, стимуляции трофических процессов.

Известен «Способ лечения хронического гиперпластического ларингита» (патент на изобретение RU 2 214 249 C2 от 29.08.2000) путем непосредственного введения путем инъекции в голосовые складки или подскладочное пространство интраларингеального индуктора интерферона - полудана и циклоферона. Способ позволяет создать высокую концентрацию препарата в очаге воспаления и обеспечивает быстрое восстановление голоса [10].

Введение препарата непосредственно в голосовые складки является инвазивной манипуляцией на гортани требующей от врача соответствующей квалификации и подготовки, а также наличия соответствующего оборудования (операционного микроскопа). Также следует учитывать, что многие пациенты, особенно лица голосо-речевых профессий, обладающих достаточно часто лабильной психикой, негативно настроены к проведению любых инвазивных вмешательств в области гортани.

Известен «Способ лечения хронического гиперпластического ларингита» (патент № RU2297847 (C1) ― 2007-04-27 [11].

Суть способа заключается в использовании иммуноглобулинового препарата "Иммуновенин" для внутривенного введения, который вводят капельным путем в виде разовой дозы 25,0 мл со скоростью 10-20 капель/мин. Способ обеспечивает сокращение сроков лечения, уменьшение осложнений в виде кандидоза и количества рецидивов за счет усиления образования антител, особенно класса G, и сохранения высокой фагоцитарной активности нейтрофилов. Недостатком данного метода требует обязательное наличие врача – иммунолога и соответствующих условий для его проведения (наличие процедурного кабинета, и медицинского персонала соответствующей квалификации).

Известен «Способ лечения обострений хронического ларингита» Патент на изобретение UA 40422 U от 04.10.2009 [12].

Сущность способа включает применение иммуномодулирующего препарата эрбисол - иммуномодулирующего препарата, фармакологическая активность которого определяется содержанием в нем низкомолекулярных биологически активных пептидов. Использование этого препарата в комплексном лечении хронического ларингита повышает его эффективность сокращает частоту рецидивов заболевания.

Недостатком данного способа является использование препаратов, воздействующих на иммунную систему организма, которые имеют достаточно широкий перечень противопоказаний, особенно у пациентов с сопутствующей соматической патологией, а также необходимость внутривенного введения препарата, что не всегда осуществимо в амбулаторных условиях из-за индивидуальных анатомических особенностей пациента (плохая выраженность периферической венозной сети).

Известен «Способ лечения хронического ларингита комплексным фармакологическим препаратом растительного происхождения». Патент на изобретение CN106852946 (A) ― 2017-06-16 [13] предусматривающего применение различных лекарственных форм (таблетированных и инъекционных) состоящих из растительных препаратов - Grewia lantsangensis Hu, Staphylea pinnata, Phytolaccasaponin A, Gampsocleis inflata Uv и Climacium dendroides Web.et Мор. По данным авторов использование данных препаратов даёт высокий положительный эффект при лечении и профилактики хронического ларингита.

Недостатком данного способа является малая доступность данных препаратов на территории РФ.

Известен «Способ лечения обострений хронического ларингита» патент на изобретение RU 2510757 C2 от 10.04.2014 [14].

Способ заключается в том, что, начиная с 4-5 дня обострения болезни, на фоне стандартной медикаментозной терапии дополнительно осуществляют эндоларингиальное вливание 1 мл специфического пиобактериофага с последующим воздействием низкочастотным вибрационным массажем на 3 поля области гортани и одновременным проведением фонопедической дыхательной гимнастики.

Недостатками данного способа являются:

Этиологическим фактором хронического катарального ларингита в подавляющем большинстве случаев являются раздражающие экзогенные факторы, а не бактериальная флора [1, 15] поэтому, использование специфического пиобактериофага при данной патологии не целесообразно. Проведение курса фонопедической дыхательной гимнастики требует наличия в штате лечебного учреждения фонопеда, имеющего соответствующую лицензию.

Известен метод лечения хронического катарального ларингита у вокалистов с использованием ингаляций с минеральной водой Ессентуки № 4, ретинола ацетата, токоферола, никотиновой кислоты и убихинона [15].

Недостатком данного способа является нежелательный побочный эффект от ингаляции с минеральной водой в виде кашля, возникающего в результате воздействия на слизистую оболочку гортани крупнодисперсными молекулами солей, входящими в состав данной минеральной воды. Также, нежелательный побочный эффект в виде сосудистых реакций (выраженная гиперемия кожных покровов, ощущение жара, головокружение) возникающими на введение никотиновой кислоты, что вызывает негативную эмоциональную реакцию у пациентов, делают данный метод лечения ограниченным в применении.

Этот метод [15] мы предлагаем в качестве прототипа, так как здесь представлено наиболее близкое к заявленному способу решение проблемы.

Задачей предлагаемого нами изобретения является повышение доступности, минимализация нежелательных побочных эффектов, повышение эффективности лечения, сокращении частоты рецидивов хронического катарального ларингита и увеличение сроков ремиссии, в том числе у лиц голосо-речевых профессий.

Целью нашего изобретения является разработка способа консервативного лечения хронического катарального ларингита, позволяющая восстанавливать голосовую функцию у пациентов без проведения инвазивных манипуляций на гортани и прерывания трудовой деятельности пациентами, в том числе лицами голосо-речевых профессий.

Указанная цель достигается тем, что проводится медикаментозная терапия с использованием препаратов, способствующих задержанию влаги в эпителиальных клетках, улучшающих микроциркуляцию в слизистой оболочке гортани, обладающих репаративным и антиоксидантным действием, в сочетании ингаляциями с 0,9% раствором хлорида натрия и эндоларингеальными вливаниями раствора гиалуроновой кислоты, что обеспечивает регидратирующий и трофический эффект.

0,9% раствор хлорида натрия является изотоническим раствором, аналогичным по химическому составу плазме человека, не оказывает раздражающего действия на ткани при любых способах введения и не вызывает аллергических реакций.

Техническим результатом разработанного нами способа является восстановление качества голоса пациента, длительная ремиссия хронического катарального ларингита и восстановление трудоспособности без применения инвазивных методов лечения. В результате применения способа происходит уменьшение раздражения, отечности, сухости и воспаления слизистой оболочки гортани и голосовых складок, что обеспечивает восстановление плотного контакта между голосовыми складками при их смыкании. В результате этого исчезает охриплость, повышается частота основного тона голоса, улучшается его качество и выносливость. Данный способ позволяет пациентам, в том числе лицам голосо-речевых профессий, проводить лечение без инвазивных вмешательств на гортани и не прерывая трудовую деятельность.

Осуществление способа.

Способ консервативного лечения хронического катарального ларингита включает:

- медикаментозную терапию: гиалуроновая кислота в капсулах по 150 мг 1 раз в день внутрь в течение 1 месяца, драже ретинола ацетат 100 000 МЕ плюс токоферола ацетат 100 мг по 1 драже 2 раза в день внутрь в течение 1 месяца;

- ингаляции 0,9% раствором хлорида натрия через ингалятор-небулайзер в крупнодисперсном режиме в течение 10 минут 2 раза в день -14 дней, далее 1 раз в день - 14 дней;

- эндоларингеальное вливание в гортань раствора натрия гиалуроната 1,8 мг/мл по 2 мл капельно, 1 раз в день – 14 дней.

Все три этапа лечения начинают в один день и проводят параллельно.

Эффективность проведенного лечения оценивали по данным субъективной оценки голоса пациентом по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) - где 10 баллов соответствовали чистому, звучному, полетному голосу, а 0 баллов – афонии, данным эндовидеоларингостробоскопии. Также проводили компьютерный анализ голоса, (система Kay Pentax, программа Multi-Dimensional Voice Program (MDVP)). Оценивались показатели: частота основного тона (ЧОТ), нестабильность ЧОТ по амплитуде в краткосрочном и долгосрочном периодах (Jitter, Shimmer), показатели уровня шумовых компонентов в спектре (NHR, VTI).

Эффект лечения оценивали по данным контрольного осмотра через 1 и 6 месяцев после окончания курса лечения.

Противопоказанием к применению используемых нами препаратов является только индивидуальная непереносимость их пациентом, что позволяет использовать их с минимальным риском развития нежелательных побочных эффектов.

Применение данного способа лечения позволяет повысить эффективность лечения хронического катарального ларингита, увеличить сроки ремиссии заболевания и сократить частоту его рецидивов. У лиц голосо-речевых профессий, применение данного способа позволяет проводить лечение без прерывания трудовой деятельности.

Клинический пример №1.

Пациентка 1970 г.р., воспитатель детского сада, обратилась в НИКИО 11.05.2022 г с жалобами на охриплость, повышенную утомляемость голоса при голосовой нагрузке, ощущение «кома в горле» к концу рабочего дня. Наблюдается ЛОР врачом по поводу хронического катарального ларингита, проводились 1-2 раза в год курсы антибактериальной и местной противовоспалительной терапии. Постепенное ухудшение качества голоса отмечает около 1 года лет. При осмотре в полости носа, глотки, ушей патологии не выявлено. Субъективная оценка голоса по ВАШ – 5 баллов.

Гортань (непрямая микроларингоскопия): Слизистая оболочка гортани розовая, умеренно выраженная субатрофия, сухость. Вестибулярные складки не изменены, частично участвуют в фонации не прикрывая голосовые. Надгортанник в форме лепестка, подвижен при фонации и дыхании. Голосовые складки: белые, матовые, подвижны в полном объеме. Сосудистый рисунок голосовых складок усилен, линейной формы. При фонации треугольная щель в задних отделах. ВМФ – 14 сек. Охриплость 1 степени. Эндовидеоларингостробоскопия – колебания голосовых складок средней амплитуды, симптом смещения слизистой оболочки положительный. В фазе остановки – треугольная щель в задних отделах. По результатам бактериологического анализа (посев микрофлоры из гортани) - выделен Streptococcus viridans в титре 10*3 КОЕ – нормофлора.

Показатели компьютерного анализа голоса имели отклонение от нормы: ЧОТ - 220 Гц, показатели Jitter - 1,9%, Shimmer – 11,6%, NHR – 0,13%, VTI – 0,12%.

Пациентке проведен курс лечения.

Гиалуроновая кислота в капсулах по 150 мг 1 раз в день внутрь в течение 1 месяца, драже ретинола ацетат 100 000 МЕ+ токоферола ацетат 100 мг по 1 драже 2 раза в день внутрь 1 месяц; ингаляции ингаляциями с 0,9% раствором хлорида натрия через ингалятор-небулайзер, в крупнодисперсном режиме в течение 10 минут 2 раза в день, ежедневно, в течение 14 дней, далее 1 раз в день – 14 дней; эндоларингельное капельное вливание в гортань 2 мл раствора натрия гиалуроната в концентрации 1,8 мг/мл (Гилан Комфорт®) 1 раз в день – 14 дней. Эндоларингельное вливание выполнялось после проведения ингаляции с 0,9% раствором хлорида натрия.

Осмотр 10.06.2022 г.

Жалоб нет. Субъективная оценка голоса по ВАШ – 9 баллов.

Гортань (непрямая микроларингоскопия): Слизистая оболочка гортани розовая, влажная, умеренно выраженная субатрофия. Вестибулярные складки не изменены, не участвуют в фонации. Надгортанник в форме лепестка, подвижен при фонации и дыхании. Голосовые складки: белые, блестящие, подвижны в полном объеме. Сосудистый рисунок голосовых складок незначительно сколько усилен, линейной формы. При фонации смыкание полное. ВМФ – 20 сек. Голос чистый. Эндовидеоларингостробоскопия – колебания голосовых складок средней амплитуды, симптом смещения слизистой оболочки положительный. В фазе остановки – смыкание полное.

Показатели компьютерного анализа голоса приблизились к нормальным значениям: ЧОТ составила 240 Гц, показатели Jitter – 0,9 %, Shimmer – 4,8% , NHR – 0,09%, VTI – 0,05%

Осмотр 20.10.2022 г

Жалоб нет, отмечает полную устойчивость голоса к профессиональным нагрузкам.

Субъективная оценка голоса по ВАШ – 10 баллов.

Гортань (непрямая микроларингоскопия): Слизистая оболочка гортани розовая, влажная. Вестибулярные складки не изменены, не участвуют в фонации. Надгортанник в форме лепестка, подвижен при фонации и дыхании. Голосовые складки: белые, блестящие, подвижны в полном объеме. Сосудистый рисунок голосовых складок не изменен. При фонации смыкание полное. ВМФ – 24 сек. Голос чистый. Эндовидеоларингостробоскопия – колебания голосовых складок средней амплитуды, симптом смещения слизистой оболочки положительный. В фазе остановки – смыкание полное.

Показатели компьютерного анализа голоса в пределах нормы: ЧОТ составила 245 Гц, показатели Jitter - 0,8%, Shimmer – 4,7%, NHR – 0,07%, VTI – 0,04 %.

Клинический пример №2.

Пациент 1983 г.р. обратился в НИКИО 17.01.2022 с жалобами на охриплость, неустойчивость голоса в переходном регистре, сужение вокального диапазона на верхних нотах, утомляемость голоса при голосовой нагрузке. Профессиональный вокалист, артист мюзикла. В анамнезе курения до 10 сигарет в день на протяжении 12 лет, работа в условиях повышенной температуры и задымления (сценические спецэффекты). Стаж работы 18 лет.

При осмотре в полости носа, глотки, ушей патологии не выявлено.

Субъективная оценка голоса по ВАШ – 5 баллов.

ГОРТАНЬ: при непрямой микроларингоскопии: Слизистая оболочка гортани гиперемирована, субатрофия, выраженная сухость. Вестибулярные складки не изменены, частично участвуют в фонации, не прикрывая голосовые. Надгортанник в форме лепестка, подвижен при фонации и дыхании. Голосовые складки: белые, матовые, краевая гиперемия. Подвижность голосовых складок в полном объеме. Сосудистый рисунок голосовых складок усилен, линейной формы. При фонации линейная щель. ВМФ – 15 сек. Охриплость 1 степени. Эндовидеоларингостробоскопия – колебания голосовых складок средней амплитуды, симптом смещения слизистой оболочки положительный. В фазе остановки – треугольная щель в задних отделах.

По результатам бактериологического анализа (посев микрофлоры из гортани) - выделен Streptococcus viridans в титре 10*4 КОЕ и Staph. Aureus в титре 10*4 КОЕ – нормофлора.

Показатели компьютерного анализа голоса имели отклонение от нормы: ЧОТ составила 180 Гц, показатели Jitter – 1,9% - ,Shimmer – 7,1%, NHR – 0,11%, VTI – 0,12%

Пациенту проведен курс лечения.

Гиалуроновая кислота в капсулах по 150 мг 1 раз в день внутрь в течение 1 месяца, драже ретинола ацетат 100 000 МЕ+ токоферола ацетат 100 мг по 1 драже 2 раза в день внутрь 1 месяц; ингаляции с 0,9% раствором хлорида натрия через ингалятор-небулайзер, в крупнодисперсном режиме в течение 10 минут 2 раза в день, ежедневно, в течение 14 дней, далее 1 раз в день – 14 дней; эндоларингельное капельное вливание в гортань 2 мл раствора натрия гиалуроната в концентрации 1,8 мг/мл (Гилан Комфорт®) 2 раза в день, которое выполнялось после проведения ингаляции с 0,9% раствором хлорида натрия, в течение 14 дней.

Осмотр 18.02.2022 г

Жалоб нет. Субъективная оценка голоса по ВАШ – 8 баллов.

ГОРТАНЬ: при непрямой микроларингоскопии: Слизистая оболочка гортани розовая, умеренно выраженная субатрофия. Вестибулярные складки не изменены, не участвуют в фонации. Надгортанник в форме лепестка, подвижен при фонации и дыхании. Межчерпаловидное пространство - скопление слизи. Голосовые складки: белые, блестящие, подвижны в полном объеме. Сосудистый рисунок голосовых незначительно складок усилен, линейной формы. При фонации смыкание полное. Голосовая щель 8-9 мм. ВМФ – 20 сек. Голос чистый, незначительная охриплость при проведении нагрузочного теста на 20 минуте. Эндовидеоларингостробоскопия – колебания голосовых складок средней амплитуды, синхронные, симптом смещения слизистой оболочки положительный. В фазе остановки – контакт полный.

Показатели компьютерного анализа голоса приблизились к нормальным значениям: ЧОТ составила 190 Гц, показатели Jitter – 0,8 %, Shimmer – 6,7% , NHR – 0,07%, VTI – 0,05%.

Осмотр 27.12.2022 г

Жалоб нет. Отмечает полное восстановление вокального диапазона и силы голоса. Субъективная оценка голоса по ВАШ – 10 баллов.

ГОРТАНЬ: при непрямой микроларингоскопии: Слизистая оболочка гортани розовая, влажная. Вестибулярные складки не изменены, не участвуют в фонации. Надгортанник в форме лепестка, подвижен при фонации и дыхании. Межчерпаловидное пространство - скопление слизи. Голосовые складки: белые, блестящие, подвижны в полном объеме. Сосудистый рисунок голосовых не изменен. При фонации смыкание полное. Голосовая щель 8-9 мм. ВМФ – 24 сек. Эндовидеоларингостробоскопия – колебания голосовых складок средней амплитуды, синхронные, симптом смещения слизистой оболочки положительный. В фазе остановки – контакт полный.

Показатели компьютерного анализа голоса в пределах нормы: ЧОТ составила 210 Гц, показатели Jitter - 0,6% , Shimmer – 4,4% , NHR – 0,03%, VTI – 0,02%.

Разработанный способ показал высокую клиническую эффективность, его применение обеспечивает восстановление качества голоса пациента, длительную ремиссию хронического катарального ларингита и восстановление трудоспособности без применения инвазивных методов лечения.

Список использованных источников

1. Бабияк В.И., Говорун М.И., Накатис Я.А. Оториноларингология: Руководство. Т. 2. – СПб.: Питер, 2009. – 832 с.

2. Василенко Ю.С Голос. Фониатрические аспекты - Москва : Дипак, 2013. - 394 с.

3. Campagnolo A, Benninger MS. Allergic laryngitis: chronic laryngitis and allergic sensitization Braz J Otorhinolaryngol. 2019 May - Jun;85(3):263-266.

4. Степанова Ю.Е., Готовяхина Т.В., Корень Е.Е., Махоткина Н.Н. Ларингиты у лиц голосо-речевых профессий В книге: VIII Петербургский международный форум оториноларингологов России СПб.: Полифорум, 2019. С. 315-316.

5. Аникеева З.И. Влияние неблагоприятных условий труда на заболеваемость вокалистов. Голос и речь. 2011;2:13-22.

6. Sataloff R.T. Professional Voice: The Science and Art of Clinical Care, 2nd Edition. San Diego: Singular Publishing Group, Inc., 1997.

7. Крюков А.И., Кунельская Н.Л., Романенко С.Г., Павлихин О.Г., Елисеев О.В., Яковлев В.С., Красникова Д.И., Лесогорова Е.В. Терапия воспалительных заболеваний гортани Медицинский совет. 2013. № 2-1. С. 38-41.

8. М.А. Рябова Фенспирид в комплексном лечении обострения хронического ларингита Вестник оториноларингологии 2017;82(6):66-69.

9. Физиотерапия : национальное руководство / под ред. Г.Н. Пономаренко. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 864 с.

10. Патент на изобретение RU 2 214 249 C2 от 29.08.200 Способ лечения хронического гиперпластического ларингита Авторы: Григорян С.С., Демченко Е.В.

11. Патент на изобретение № RU2297847 (C1) от 27.04.2007 «Способ лечения хронического гиперпластического ларингита» Авторы: Азнабаева Л.Ф., Даянов А.Н. Ареф Е-Р. А., Шарипов Р.А.

12. Патент на изобретение UA 40422 U от 04.10.2009 «Способ лечения обострений хронического ларингита» Авторы: Гарюк Г.И., Куликова Е.А.

13. Патент на изобретение CN106852946 (A) ― 2017-06-16 Pharmaceutical composition for treatment of laryngitis Авторы: JINAN HAOYU QINGTIAN MEDICINE TECH CO LTD +

14. Патент на изобретение RU 2510757 C2 от 10.04.2014 Способ лечения обострений хронического ларингита Авторы: Мухина В.И., Зарипова Т.Н.

15. Крюков А.И., Романенко С.Г., Павлихин О.Г., Лесогорова Е.В., Красникова Д.И., Елисеев О.В. Хронический катаральный ларингит у вокалистов. Вестник оториноларингологии. 2021. Т. 86. № 2. С. 33-37.

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии. Проводят медикаментозную терапию: гиалуроновая кислота в капсулах по 150 мг 1 раз в день внутрь в течение 1 месяца, драже ретинола ацетат 100 000 МЕ плюс токоферола ацетат 100 мг по 1 драже 2 раза в день внутрь в течение 1 месяца. Выполняют ингаляции 0,9% раствором хлорида натрия через ингалятор-небулайзер в крупнодисперсном режиме в течение 10 мин 2 раза в день - 14 дней, далее 1 раз в день - 14 дней. Выполняют эндоларингеальное вливание в гортань раствора натрия гиалуроната 1,8 мг/мл по 2 мл капельно, 1 раз в день – 14 дней. Все три этапа лечения проводят параллельно. Способ позволяет повысить эффективность лечения и сократить частоту рецидивов хронического катарального ларингита, минимизировать риск побочных эффектов, восстановить качество голоса и трудоспособность пациента без применения инвазивных методов лечения. 2 пр.

Способ консервативного лечения хронического катарального ларингита, включающий

- медикаментозную терапию: гиалуроновая кислота в капсулах по 150 мг 1 раз в день внутрь в течение 1 месяца, драже ретинола ацетат 100 000 МЕ плюс токоферола ацетат 100 мг по 1 драже 2 раза в день внутрь в течение 1 месяца;

- ингаляции 0,9% раствором хлорида натрия через ингалятор-небулайзер в крупнодисперсном режиме в течение 10 мин 2 раза в день - 14 дней, далее 1 раз в день - 14 дней;

- эндоларингеальное вливание в гортань раствора натрия гиалуроната 1,8 мг/мл по 2 мл капельно, 1 раз в день – 14 дней;

причём все три этапа лечения проводят параллельно.