Способ оценки вероятности поражения правых отделов сердца при гипоксической легочной вазоконстрикции у пациентов, перенесших COVID-19 ассоциированную пневмонию Российский патент 2024 года по МПК A61B8/04 A61B8/06 

Изобретение относится к разделу медицины, а именно к ультразвуковой диагностике в кардиологии, и может применяться для оценки вероятности поражения правых отделов сердца (систолическая и диастолическая дисфункции, повышение гемодинамической нагрузки) при гипоксической легочной вазоконстрикции (hypoxic pulmonary vasoconstriction, HPV, рефлекс Эйлера-Лильестранда) - гомеостатической реакции, при которой происходит спазм сети легочных артерий в ответ на альвеолярную гипоксию; с применением оригинальной математической модели и может быть использовано для стратификации риска после пневмонии, вызванной коронавирусной инфекцией 2019 года (COronaVIrus Disease 2019, COVID-19). При этом, модель строится на основании данных эхокардиографии (ЭхоКГ) пациента через 3 месяца после COVID-19 ассоциированной пневмонии.

Ввиду HPV происходит отведение крови к более насыщенным кислородом сегментам легких - так достигается оптимизация вентиляционно-перфузионного отношения [Dunham-Snary, K. J., Wu, D., Sykes, E. A., Thakrar, A., Parlow, L. R., Mewburn, J. D., … & Archer, S. L. (2017). Hypoxic pulmonary vasoconstriction: from molecular mechanisms to medicine. Chest, 151(1), 181-192. DOI: 10.1016/j.chest.2016.09.001]. Одним из критериев COVID-19 пневмонии тяжелой степени является HPV. Для пневмонии, умеренной / легкой степени тяжести, характерно низкое вентиляционно-перфузионное отношение (угнетение регуляции ввиду потери HPV) [Gattinoni, L., Chiumello, D., Caironi, P., Busana, M., Romitti, F., Brazzi, L., & Camporota, L. (2020). COVID-19 pneumonia: different respiratory treatments for different phenotypes? DOI: 10.1007/s00134-020-06033-2].

До пандемии COVID-19 была описана реклассификация ЛГ: после нормализации к полу и возрасту традиционного маркера ЛГ - систолического давления легочной артерии (systolic pulmonary artery pressure, sPAP) ≥35 мм рт.ст. - заболевание диагностируется на 38% реже. С другой стороны, повышение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) ≥2 единиц Вуда обнаруживается у 31% больных, включая пациентов с sPAP <35 мм рт.ст. [Ulett, K. B., & Marwick, T. H. (2007). Incorporation of pulmonary vascular resistance measurement into standard echocardiography: implications for assessment of pulmonary hypertension.Echocardiography, 24(10), 1020-1022. DOI: 10.1111/j.1540-8175.2007.00539.x]. В настоящее время в соответствии с действующими рекомендациями European Society of Cardiology / European Respiratory Society значение ЛСС >2 единиц Вуда используется в рамках гемодинамического определения термина ЛГ [Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, Berger RMF, et al; ESC/ERS Scientific Document Group. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022; 26:ehac237. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac237]. Зачение ЛСС менее 1,5 единиц Вуда считают нормальным [Farzaneh-Far, R., McKeown, B. H., Dang, D., Roberts, J., Schiller, N. B., & Foster, E. (2008). Accuracy of Doppler-estimated pulmonary vascular resistance in patients before liver transplantation. The American journal of cardiology, 101(2), 259-262. DOI: 10.1016/j.amjcard.2007.07.086].

С учетом данных о грубой корреляции между оценкой ЛСС по данным катетеризации правых отделов сердца и ЭхоКГ представляется актуальным использовать этот показатель у больных COVID-19 в контексте диагностики HPV [Abbas, A. E., Fortuin, F. D., Schiller, N. B., Appleton, C. P., Moreno, C. A., & Lester, S. J. (2003). A simple method for noninvasive estimation of pulmonary vascular resistance. Journal of the American College of Cardiology, 41(6), 1021-1027. DOI: 10.1016/s0735-1097(02)02973-x / Rajagopalan, N., Simon, M. A., Suffoletto, M. S., Shah, H., Edelman, K., Mathier, M. A., & López-Candales, A. (2009). Noninvasive estimation of pulmonary vascular resistance in pulmonary hypertension. Echocardiography, 26(5), 489-494. DOI: 10.1111/j.1540-8175.2008.00837.x].

В доступной литературе нет данных об использовании оценки ЛСС в контексте диагностики HPV и поражения правых отделов сердца у больных, перенесших COVID-19. Опубликована работа, в которой продемонстрирована корреляция между ЛСС и показателем функциональной связи правых отделов сердца и системы легочной артерии (right ventricle-pulmonary artery coupling, RV-PA coupling) у пациентов с COVID-19 во время госпитализации [Bleakley, C., Singh, S., Garfield, B., Morosin, M., Surkova et al. Right ventricular dysfunction in critically ill COVID-19 ARDS. International Journal of Cardiology. 2021; 327: 251-258. DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.11.043], взятая нами за прототип. Авторами описано, что продольная деформация свободной стенки правого желудочка (right ventricle free wall strain, RV FWS) не такой чувствительный маркер дисфункции ПЖ, как фракционное изменение площади ПЖ. Однако стоит заметить, что угнетение представленного параметра при проведении метода оценки движения пятен (speckle tracking echocardiography, STE) рассматривается как самый чувствительный маркер нарушения функции ПЖ [Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V. et al. Recommendations for Cardiac Chamber Quantification by Echocardiography in Adults: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. European Heart Journal - Cardiovascular Imaging. 2015; 16(3): 233-71. DOI: 10.1093/ehjci/jev014 / Широков Н.Е., Ярославская Е.И., Криночкин Д.В., Осокина Н.А. Динамика глобальной и сегментарной деформации как маркер восстановления сократимости правого желудочка у пациентов, перенесших COVID-19-пневмонию. Российский кардиологический журнал. 2023; 28(1): 5212. DOI: 10.15829/1560-4071-2023-5212]. Недостатком указанного способа является также исследование функциональной связи правых отделов сердца с системой легочной артерии у больных с острым респираторным дистресс-синдромом в первые сутки после перевода из палат реанимации и интенсивной терапии без последующего серийного наблюдения за пациентами. Поэтому разработать четкие рекомендации по реабилитации пациентов, основываясь только на анализе острого периода наблюдения, не представляется возможным.

Выявленные реализация HPV и нарушение функциональной связи правых отделов сердца и системы легочной артерии, проявляющееся как потеря функций сокращения и расслабления ПЖ, может указать на необходимость более эффективной реабилитации пациентов, перенесших COVID-19 ассоциированную пневмонию.

Технический результат предлагаемого способа заключается в маркировании каскада нарушения функции правых отделов сердца (признаки систолической и диастолической дисфункции ПЖ, повышение гемодинамической нагрузки) у пациентов через 3 месяца после перенесенной COVID-19 ассоциированной пневмонии. Указанный технический результат достигается тем, что на основании четырех эхокардиографических параметров пациента через 3 месяца после заболевания строится математическая прогностическая модель риска повышения ЛСС и реализации HPV.

Суть предлагаемого способа оценки вероятности HPV у пациентов, перенесших COVID-19 ассоциированную пневмонию заключается в следующем: через 3 месяца после заболевания проводится трансторакальная ЭхоКГ. На основании полученных данных с использованием прогностической модели производится оценка вероятности развития каскада нарушения функции правых отделов сердца.

Предлагаемый способ был разработан в ходе проведенного анализа. Для решения поставленной задачи была использована прогностическая математическая модель, на основе которой можно рассчитать вероятность развития нарушений. В анализе использовалась база данных «Проспективного регистра лиц, перенесших COVID-19-ассоциированную пневмонию», свидетельство государственной регистрации базы данных № 2021622535. В регистр включали перенесших лабораторно и рентгенологически доказанную COVID-19 ассоциированную пневмонию. Протокол исследования включал очный визит - через 3 месяца после выписки из стационара. Всем пациентам проводилось клиническое, лабораторные исследования и эхокардиографическое обследование.

Из 380 больных, включенных в регистр, в анализ вошли 260 пациентов (для корректной оценки RV FWS анализировали только данные лиц с оптимальной визуализацией при ЭхоКГ). Оказалось, что через 3 месяца после COVID-19 пневмонии повышение ЛСС ≥1,5 единиц Вуда продемонстрировали 99 (38,1%) из 260 обследованных. Чтобы выявить связь нарушения функции правых отделов сердца с повышением ЛСС и реализацией HPV, больных разделили на 2 группы по указанному признаку. Были выявлены статистически значимо различающие факторы, на их основе была построена математическая модель.

Прогностическая модель риска развития HPV строилась на основе логистической регрессии. Вероятность возникновения события в логистической регрессии моделируются линейной функцией

p_i - апостериорная вероятность события при исходных данных;

е - математическая константа, равная 2,718;

х_1…k - входные переменные;

- константа;

- параметры регрессии.

В качестве зависимой переменной в логистическую регрессию взяли переменную, где закодировано как 1 - наличие повышения ЛСС ≥1,5 единиц Вуда и 0 - ЛСС <1,5 единиц Вуда; в качестве независимых переменных - набор факторов по которым между группами обнаружили статистически значимые различия.

При сравнительном анализе распределение количественных переменных определяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. При сопоставлении количественных переменных при нормальном распределении использовали критерий t Стьюдента, при распределении, отличном от нормального, применяли непараметрический критерий Манна-Уитни. Для сопоставления качественных переменных использовали критерий χ2. В число переменных, по которым были выявлены статистически значимые различия, вошли: фракционное изменение площади правого желудочка; систолическая экскурсия кольца трикуспидального клапана; ранняя диастолическая скорость движения кольца трикуспидального клапана (RV e’ TDI) и систолическая скорость движения кольца трикуспидального клапана, определяемые при помощи тканевой допплерграфии; RV FWS; RV-PA coupling; sPAP. Переменные, вошедшие в окончательную модель логистической регрессии представлены в таблице 1.

Таблица 1. Переменные, вошедшие в окончательную модель логистической регрессии. B-коэффициент регрессии Средне-квадратичная ошибка Вальд р RV FWS -0,111 0,051 4,743 0,029 RV e’ TDI -0,144 0,070 4,183 0,041 sPAP 0,105 0,043 5,855 0,016 RV-PA coupling -0,898 0,277 10,470 0,001 Константа 3,873 2,185 3,142 0,076

Примечание: RV e’ TDI - ранняя диастолическая скорость движения кольца трикуспидального клапана (right ventricular velocity, tissue Doppler imaging, peak e’); sPAP - систолическое давление легочной артерии (systolic pulmonary artery pressure); RV-PA coupling - функциональная связь правых отделов сердца и системы легочной артерии (right ventricle-pulmonary artery coupling); RV FWS - продольная деформация свободной стенки правого желудочка (right ventricle free wall strain).

Таким образом, поражение правых отделов сердца и реализацию HPV можно рассчитать по следующей формуле:

Для возможности оценить риск развития HPV необходимо установить точку разделения расчетной вероятности р, при которой специфичность модели была бы достаточно большой, но при этом не снижалась чувствительность модели. Для этой цели применили ROC-анализ с построением ROC-кривой, расчетом площади под кривой (AUC), и расчетом специфичности и чувствительности. Точка разделения, позволяющая определить риск развития нарушений при чувствительности 76,9% и специфичности 74,1% установлена равной 0,396: до этого значения вероятность развития HPV низкая, значение равное или более 0,396 оценивается как наличие высокого риска развития события. Площадь под кривой AUC=0,840 (95% ДИ 0,790-0,890) (р<0,026) соответствует хорошему качеству модели, согласно экспертной шкале AUC.

Таким образом, предлагаемый способ заключается в следующем: у больных, перенесших COVID-19 ассоциированную пневмонию, на основании данных ЭхоКГ через 3 месяца после заболевания, рассчитывается ЛСС в единицах Вуда и оценивается риск реализации HPV с поражением правых отделов сердца.

Предлагаемый способ имеет высокую диагностическую ценность, чувствительность и специфичность, что может значительно повысить качество диагностики в кардиологической клинике, и может быть рекомендован для использования в практическом здравоохранении, не требует специальных условий для проведения, экономичен во времени, прост в эксплуатации.

Клинический пример 1.

Пациент А, 54 года. При госпитализации по поводу пневмонии COVID-19 по данным компьютерной томографии органов грудной клетки регистрировалась тяжелая степень поражения легких (75% легочной ткани), через 3 месяца после выписки из стационара наблюдались остаточные явления в виде участков постпневмонического фиброза. Проходил амбулаторное обследование в Тюменском кардиологическом научном центре в рамках проспективного регистра перенесших COVID-19-ассоциированную пневмонию. Жалоб на момент осмотра не предъявляет. Диагноз: «Артериальная гипертония 2 стадии, 2 степени, риск 4 (очень высокий). Фиброз створок аортального клапана с незначительной регургитацией. Дисфункция трикуспидального клапана I степени. Аневризма межпредсердной перегородоки без дефекта. ХСН 0. Сахарный диабет, тип 2. Состояние после перенесенной новой коронавирусной инфекции, двухсторонней интерстициальной пневмонии, реконвалесценция. ДН 0».

По данным ЭхоКГ: легочное сосудистое сопротивление составило 1,9 единиц Вуда; продольная деформация свободной стенки правого желудочка - -18,9%; ранняя диастолическая скорость кольца трикуспидального клапана по данным тканевой допплерографии - 9 см/с; систолическое давление легочной артерии - 30 мм рт.ст.; показатель функциональной связи правых отделов сердца и системы легочной артерии - 2,1.

Рассчитана вероятность поражения правых отделов сердца при оценке ЛСС:

Полученное значение соответствует высокой вероятности поражения правых отделов сердца. В приведенном случае применение разработанного способа может привести к коррекции консервативного лечения пациента с учетом основного диагноза - введение в схему лечения блокаторов кальциевых каналов, эффект которых приводит к уменьшению постнагрузки на правые отделы сердца. Однако поскольку на тот момент способ еще не был разработан, сумма факторов не была принята в расчет кардиологом амбулаторной службы, консультировавшим пациента через 3 месяца после пневмонии.

Клинический пример 2.

Пациент Б, 44 года. При госпитализации по поводу пневмонии COVID-19 по данным компьютерной томографии органов грудной клетки регистрировалась тяжелая степень поражения легких (80% легочной ткани), через 3 месяца после выписки из стационара наблюдались остаточные явления в виде участков постпневмонического фиброза. Проходил амбулаторное обследование в рамках проспективного регистра перенесших COVID-19-ассоциированную пневмонию. Жалобы на учащенное сердцебиение. Диагноз: «Пролапс митрального клапана, гемодинамически незначимый. Синусовая тахикардия. Хроническая болезнь почек, стадия 1. Состояние после перенесенной новой коронавирусной инфекции, двухсторонней интерстициальной пневмонии, реконвалесценция. ДН 0».

По данным ЭхоКГ на контрольном визите в 3 месяца: легочное сосудистое сопротивление составило 1,8 единиц Вуда; продольная деформация свободной стенки правого желудочка - -20,7%; ранняя диастолическая скорость кольца трикуспидального клапана по данным тканевой допплерографии - 11 см/с; систолическое давление легочной артерии - 27 мм рт.ст.; показатель функциональной связи правых отделов сердца и системы легочной артерии - 2,9.

Рассчитана вероятность поражения правых отделов сердца при оценке ЛСС:

Полученное значение соответствует высокой вероятности поражения правых отделов сердца. В приведенном случае применение разработанного способа может привести к объяснению синусовой тахикардии эффектом Бейнбриджа при исключении иных объективных причин - увеличение частоты сердечных сокращений посредством стимуляции барорецепторов в правом предсердии в ответ на повышение давления в правых отделах сердца.

На контрольном амбулаторном визите (12 месяцев) синусовая тахикардия не была выявлена. По данным ЭхоКГ на контрольном визите в 12 месяцев: легочное сосудистое сопротивление составило 1,4 единиц Вуда; продольная деформация свободной стенки правого желудочка - -21,8%; ранняя диастолическая скорость кольца трикуспидального клапана по данным тканевой допплерографии - 14 см/с; систолическое давление легочной артерии - 27 мм рт.ст.; показатель функциональной связи правых отделов сердца и системы легочной артерии - 2,8.

По данным ЭхоКГ произошло улучшение систолической и диастолической функций ПЖ, уменьшение ЛСС в динамике. Таким образом, эффект Бейнбриджа не проявлялся. Однако поскольку на тот момент способ еще не был разработан, сумма факторов не была принята в расчет кардиологом амбулаторной службы, консультировавшим пациента через 3 и 12 месяцев после пневмонии.

Клинический пример 3.

Пациент В, 56 лет. При госпитализации по поводу пневмонии COVID-19 по данным компьютерной томографии органов грудной клетки регистрировалась тяжелая степень поражения легких (85% легочной ткани), через 3 месяца после выписки из стационара наблюдались остаточные явления в виде участков постпневмонического фиброза. Проходил амбулаторное обследование в Тюменском кардиологическом научном центре в рамках проспективного регистра перенесших COVID-19-ассоциированную пневмонию. Жалобы на учащенное сердцебиение. Диагноз: «Артериальная гипертония 2 стадии, 2 степени, риск 3 (высокий). ХСН I, ФК 1 по NYHA. Состояние после перенесенной новой коронавирусной инфекции, двухсторонней интерстициальной пневмонии, реконвалесценция. ДН 0».

По данным ЭхоКГ: легочное сосудистое сопротивление составило 1,03 единиц Вуда; продольная деформация свободной стенки правого желудочка - -28,8%; ранняя диастолическая скорость кольца трикуспидального клапана по данным тканевой допплерографии - 13 см/с; систолическое давление легочной артерии - 20 мм рт.ст.; показатель функциональной связи правых отделов сердца и системы легочной артерии - 3,2.

Рассчитана вероятность поражения правых отделов сердца при оценке ЛСС:

Полученное значение соответствует низкой вероятности поражения правых отделов сердца. В приведенном случае применение разработанного способа позволяет оптимизировать тактику ведения пациента - исключить дисфункцию правых отделов сердца в рамках постковидного синдрома.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет с высокой точностью определять вероятность поражения правых отделов сердца при оценке ЛСС, что дает возможность своевременно (через 3 месяца после заболевания) определить тактику ведения пациента. Способ может использоваться кардиологами и терапевтами амбулаторной и стационарной служб.

Изобретение относится к медицине, а именно к ультразвуковой диагностике в кардиологии. На основании данных эхокардиографии определяют легочное сосудистое сопротивление в единицах Вуда, через 3 месяца после пневмонии, раннюю диастолическую скорость движения кольца трикуспидального клапана, угнетение продольной деформации свободной стенки правого желудочка, разобщение функциональной связи правых отделов сердца и системы легочной артерии и повышение систолического давления легочной артерии. На основании полученных показателей рассчитывают значение вероятности р. И при р, равной или более 0,396, оценивают вероятность поражения правых отделов сердца при гипоксической легочной вазоконстрикции у пациентов, перенесших COVID-19 ассоциированную пневмонию, как высокую. Способ позволяет с высокой точностью оценить вероятность поражения правых отделов сердца при реализации гипоксической легочной вазоконстрикции, что дает возможность своевременно учесть это осложнение при тактике ведения пациента. 3 пр., 1 табл.

Способ оценки вероятности поражения правых отделов сердца при гипоксической легочной вазоконстрикции у пациентов, перенесших COVID-19 ассоциированную пневмонию, характеризующийся тем, что через три месяца после перенесенной COVID-19 ассоциированной пневмонии, учитывая эхокардиографические данные, рассчитывают вероятность поражения правых отделов сердца при гипоксической легочной вазоконстрикции по формуле:

где р – вероятность поражения правых отделов сердца при гипоксической легочной вазоконстрикции у пациентов, перенесших COVID-19 ассоциированную пневмонию;

RV FWS – продольная деформация свободной стенки правого желудочка;

RV-PA coupling – функциональная связь правых отделов сердца и системы легочной артерии;

sPAP – систолическое давление легочной артерии;

RV e' TDI – ранняя диастолическая скорость движения кольца трикуспидального клапана;

при значении p ≥ 0,396 оценивают вероятность поражения правых отделов сердца при гипоксической легочной вазоконстрикции у пациентов, перенесших COVID-19 ассоциированную пневмонию, как высокую.