Для настоящей заявки испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/365035, поданной 21 июля 2016 года, которая включена в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится, главным образом, к смягчающей местной композиции, которая содержит молекулярный йод со сниженным эффективным давлением паров. В конкретных вариантах осуществления композиция снижает потерю молекулярного йода в атмосферу в условиях хранения и после нанесения на ткань млекопитающего.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Резистентность к антибиотикам является проблемой мирового масштаба. Новые формы резистентности к антибиотикам могут легко пересекать международные границы и распространяться между континентами, многие с необычайной скоростью. CDC утверждает, что каждый год в США по меньшей мере 2 миллиона человек заражаются серьезными инфекциями, которые вызваны бактериями, резистентными к одному или нескольким антибиотикам, предназначенным для лечения этих инфекций. По меньшей мере 23000 человек погибают каждый год в США в качестве прямого результата этих резистентных к антибиотикам инфекций. Многие погибают от других состояний, которые осложнились резистентной к антибиотикам инфекцией.
Резистентные к антибиотикам инфекции значительно повышают затраты, которые могли бы быть предотвращены, на уже перегруженную систему здравоохранения США. В большинстве случаев резистентные к антибиотикам инфекции требуют длительного и/или дорогостоящего лечения, длительного пребывания в больницах, влекут за собой необходимость дополнительных посещений докторов и применения медицинской помощи, и приводят к более высокой нетрудоспособности и смертности по сравнению с инфекциями, которые легко поддаются лечению антибиотиками. Оценка общих экономических затрат, обусловленных резистентностью к антибиотикам, в экономике США варьируется, но находится оценивается как 20 миллиардов долларов в виде прямых затрат на здравоохранение с дополнительными социальными расходами вследствие утраты трудоспособности, составляющими вплоть до 35 миллиардов долларов в год.
Применение антибиотиков является наиглавнейшим фактором, ведущим к резистентности к антибиотикам в мире. Антибиотики представляют собой наиболее часто назначаемыми лекарственными средствами, применяемыми в медицине человека. Однако вплоть до 50% всех назначаемых людям антибиотиков не требуются или не являются оптимально эффективными в соответствии с назначением. Антибиотики также широко используются в кормах для животных для предотвращения, контроля и лечения заболеваний и для ускорения роста сельскохозяйственных животных, что усугубляет проблему.
Staphylococcus Aureus (S. Aureus) является основной причиной инфекций послеоперационной раны, причем приблизительно 80% инфекций S. Aureus вызываются собственной назальной флорой пациента. Метициллин-резистентные Staphylococcus aureus (MRSA) являются наиболее частым этиологическим фактором острых бактериальных инфекций кожи и кожных структур (ABSSSI), которые лечатся в больницах. В настоящее время MRSA вызывает гибель большего количества людей каждый год, чем СПИД и ВИЧ вместе.
Было продемонстрировано, что молекулярный йод является в высокой степени эффективным против MRSA и имеет преимущество противомикробного назального средства широкого спектра действия, доказанное in vitro и in vivo. Активность молекулярного йода эффективна против как обычных бактериальных, и так резистентных к антибиотикам видов. Молекулярный йод не вызывает формирования резистентных бактериальных штаммов.
Устранение местных патогенов, включая бактерии, вирусы и грибы, у млекопитающих является общепринятой профилактической и терапевтической процедурой в гигиене и медицине. Многочисленные местные композиции, внутривенные (в/в) способы лечения, устройства и клинические процедуры используются повседневно для устранения местных патогенов в попытках улучшить исход у пациента. Тем не менее, проблема назальных Staphylococcus aureus (MRSA) не была эффективно решена.
Приблизительно один из трех (33%) человек имеет Staphylococcus aureus в своем носу (http://www.cdc.gov/mrsa/tracking) и два из 100 человек имеют MRSA. В исследовании пациентов, ранее идентифицированных как носители MRSA в какой-либо момент 91% были положительными по MRSA в назальных образцах и практически 25% из этих пациентов имели MRSA в носу, но не в какой-либо другой области организма (Antimicrob. Agents Chemother. November 2007 vol. 5 no. 113880-3886). Единственным одобренным способом лечения для устранения MRSA из назальных колоний является Bactroban™, активным веществом которого является антибиотик мупироцин. Согласно оценке, в 2002 году процент Staphylococcus aureus, наблюдаемый у пациентов, которые являются резистентными к мупироцину, составлял приблизительно 18% (Antimicrob. Agents Chemother. November 2007 vol. 51 no. 113880-3886). Таким образом, возросшее применение антибиотиков для устранения назальных MRSA, является неоптимальной долговременной стратегией.
Составы на основе йода используют для дезинфекции эпидермальной ткани во многих клинических ситуациях, например, таких как перед хирургической операцией, во время катетеризации, при ожогах, во время пункции иглой, при уходе за ранами и местной инфекции. Биоцидная активность этих составов на основе йода полностью основана на молекулярном йоде (Hickey et. al. J Pharm Pharmacol. 1997 Dec; 49(12): 1195-9). В действительности, бактерии могут выживать в течение длительных периодов времени в составах 10% поливинилпирролидон-йода ("PVP-I"), если значительная часть молекулярного йода находится в комплексной форме, так что эффективная концентрация молекулярного йода составляет менее 1 м.д. (Favero MS. Infect Control. 1982 Jan-Feb; 3(l):30-2). Просто добавления молекулярного йода в водный состав недостаточно, чтобы обеспечить его присутствие в составе, поскольку другие формы йода образуются по мере того, как молекулярный йод претерпевает гидролиз, например, йодид, йодноватистая кислота, йодид, трийодид, йодат.
Практически все композиции йода для местного применения, описанные в литературе, основаны на йодофорах (любая группа дезинфицирующих средств, содержащих трийодид в комбинации с поверхностно-активным веществом и в равновесии с йодидом и следовыми количествами молекулярного йода) или составе, в котором молекулярный йод находится в комплексе с йодидом. Эти дополнительные формы йода (йодид, трийодид и PVP-I) увеличивают потенциальный риск системной токсичности и обеспечивают окрашивание, но не обеспечивают противомикробную активность (их включают для стабилизации молекулярного йода). Предположение, что йодофоры уменьшают окрашивание и негативные органолептические свойства молекулярного йода, не основаны на данных и не соответствуют опубликованным данным, хотя это может иметь место для раствора Люголя. См., например, Duan Y, et. al. J Hosp Infect. 1999 Nov, 43(3) 219-29; патент США № 6432426; и патент США № 6261577.
Многие местные составы на основе йода были созданы в данной области после разработки PVP-I. Например, в патенте США № 9114156 и патенте США № 6228354 описаны пленкообразующие полимеры, которые содержат PVP-I. В патенте США № 7147873 описан пленкообразующий полимер, который содержит как молекулярный йод, так и йодофор. В патенте США № 8808722 описаны составы комплексного йода, которые образованы из комбинаций молекулярного йода/йодофоров, которые содержат титруемый йод в концентрации от 0,1% до 2% в комбинации с йодидом, присутствующим в минимальной концентрации 2,0% по массе.
В патенте США № 8840932 описаны пленкообразующие противомикробные композиции, которые содержат как молекулярный йод, так и PVP-I, однако молекулярный йод не включен в качестве ингредиента ни в один из примеров применения, также как не описаны условия, которые обеспечивают стабильную среду для молекулярного йода в отсутствие PVP-I.
В патенте США № 5922314 описана противомикробная пленкообразующая композиция, содержащая этиловый спирт, карбоксилированные полиакрилаты, сшивающий агент, усиливающий адгезию агент, активное противомикробное средство, которое может представлять собой либо йод, либо PVP-I, полиол плюроник и молекулярный йод и/или PVP-I. В патенте '341 описана увеличенная стабильность "йода", но не описаны условия, которые стабилизируют молекулярный йод в водной среде. В действительности, в примере 1 демонстрируется недостаточная стабильность молекулярного йода в отсутствие 10% PVP-I. В частности, при включении в описанные составы в качестве композиции A согласно этому примеру, которая содержала только молекулярный йод, состав продемонстрировал практически 50% потерю йода по сравнению с композициями, которые содержали 10% PVP-I; 50% потеря доступного йода была сравнима с контролем.
Применимые подходы к составлению местных противомикробных композиций, которые обеспечивают чистый молекулярный йод, в составах на основе ферментов описаны в патенте США № 5370815 и патенте США № 5227161. В публикации США № 20060280809 (отменена); патенте США № 5897872 и публикации PCT № WO 2012177251 описано применение PVP-I в полости пазух для лечения синусита. В патенте США № 8303994 и патенте США № 8691290 описаны способы уничтожения патогенов, находящихся в полости носа, на основе молекулярного йода, образованного реакцией йодида с йодата, так что конечные концентрации находились в диапазоне от 25 м.д. до приблизительно 250 м.д.
Настоящее изобретение относится к композициям, которые содержат молекулярный йод, предназначенным для антисептики тканей. Композиции, описанные в настоящем описании, пригодны для подготовки эпидермальной ткани и ткани слизистых оболочек (включая ткань полости рта, носовых ходов, включая ноздри, пищевода и влагалища) к инвазивным процедурам и для устранения патогенов, которые вызывают или могут вызывать риск осложнений и/или смертности.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРЕТЕЖЕЙ
На фиг. 1A-1C проиллюстрированы результаты примера 4 согласно одному варианту осуществления изобретения.
На фиг. 2A-2J иллюстрируются результаты примера 5 согласно одному варианту осуществления изобретения.
На фиг. 3A и 3B проиллюстрированы результаты примера 6 согласно одному варианту осуществления изобретения.
На фиг. 4A-C проиллюстрированы результаты примера 7 согласно одному варианту осуществления изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемому составу на основе смягчающей органической молекулы носителя, который: (1) имеет давление паров на уровне стандартного атмосферного давления, которое по меньшей мере на 30% ниже давления паров молекулярного йода; (2) имеет температуру кипения, превышающую 100°C при стандартном атмосферном давлении; и (3) обеспечивает среду, которая стабилизирует молекулярный йод в течение по меньшей мере девяти (9) месяцев при комнатной температуре.
Местные противомикробные средства на основе йода широко используются в клинических условиях. Молекулярный йод, единственный биоцидный агент в составах йодофоров, имеет низкое давление паров и быстро выходит в атмосферу, когда он растворен в водном составе, открытом в атмосферу. Йодофоры стабилизируют низкий уровень несвязанного (свободного) молекулярного йода, что может инактивировать патогены путем поддержания резервуара связанного молекулярного йода в форме трийодида, который находится в равновесии с молекулярным йодом, где относительная концентрация этих двух форм (трийодид/молекулярный йод) составляет порядка 10000 к 1.
После нанесения йодофора на ткань млекопитающего, полученное отношение поверхности к объему для нанесенного йодофора является чрезвычайно высоким. Это высокое отношение поверхности к объему обеспечивает чрезвычайно быструю потерю какого-либо молекулярного йода в атмосферу. Были разработаны пленкообразующие йодофоры, которые, как утверждается, обеспечивают стойкий противомикробный барьер. Однако после образования пленки из йодофора свободный молекулярный йод отсутствует. В этих случаях свободный молекулярный йод либо: (a) утрачивается в атмосферу, либо (b) преобразуется в твердое вещество вследствие ограниченной растворимости молекулярного йода, а затем испаряется в атмосферу. Перед тем, как пленка, образовавшаяся с йодофором, сможет проявить противомикробную активность, она должна быть перерастворена, предположительно экссудатом из раны. В результате, композиция будет неизбежно иметь очень высокую концентрацию йодофоров, которые могут ингибировать высвобождение свободного йода.
В различных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается композиция на основе йода для местного применения, которая: (a) доставляет свободную молекулу йода в концентрациях, которые в 10-400 раз превышают концентрации, присутствующие в типичных йодофорах, (b) является смягчающей; и (c) снижает эффективное давление паров молекулярного йода, так что молекулярный йод остается в композиции по меньшей мере на порядок дольше, чем в сравнимой водной композиции, когда она открыта в атмосферу.
В различных вариантах осуществления композиции, предусматриваемые в рамках настоящей заявки, обеспечивают местные композиции, которые могут поддерживать высокие концентрации свободного молекулярного йода в контакте с тканью млекопитающего в течение длительных периодов времени по сравнению с йодофорами.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение описано более подробно далее. Однако настоящее изобретение может быть осуществлено во множестве различных форм и его не следует понимать как ограниченное вариантами осуществления, указанными в настоящем описании; вместо этого, эти варианты осуществления предоставлены для того, чтобы настоящее описание было тщательным и полным и полностью передавало объем изобретения специалистам в данной области.
Все цитированные в настоящем описании публикации, патенты и патентные заявки, как выше, так и ниже, включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме, если нет иных указаний. В случаях, когда один и тот же термин определен как в публикации, патенте или патентной заявке, включенных в настоящее описание в качестве ссылки, так и в настоящем описании, определение в настоящем описании является преимущественным. Для публикаций, патентов и патентных заявок, упоминаемых в отношении описания в них конкретного типа соединения, химического процесса и т.д., части, относящиеся к таким соединениям, химическим процессам и т.д. представляют собой части из документов, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок.
Для большего облегчения понимания изобретения и его предпочтительных вариантов осуществления, значения терминов, используемых в настоящем описании, станут понятными из контекста настоящего описания с учетом обычного использования различных терминов и подробных определений других терминов, предоставленных в словаре ниже или в последующем описании.
Словарь
Следует отметить, что, как используют в настоящем описании, формы единственного числа включают множественное число, если контекст явно не указывает на иное. Таким образом, например, указание на "гелеобразующее вещество" относится к одному гелеобразующему веществу, а также к нескольким гелеобразующим средствам, указание на "эксципиент" включает один эксципиент, а также два или более различных эксципиентов, и т.п.
"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное далее обстоятельство может произойти или может не произойти, так что описание включает случаи, когда обстоятельство происходит, и случаи, когда оно не происходит.
Термин "фармацевтически приемлемый" в отношении элемента или ингредиента представляет собой элемент или ингредиент, который не вызывает значительных неблагоприятных токсикологических эффектов у пациента в указанных количествах или, если количества не указаны, в количествах, известных специалистам в данной области в качестве приемлемых. Все ингредиенты, описанные в настоящем описании, являются фармацевтически приемлемыми.
Термин "молекулярный йод" относится к двухатомному йоду, который обозначается химическим символом I2 (регистрационный номер CAS: 7553-56-2), в растворенном, суспендированном или твердом состоянии. Молекулярный йод также называют "элементарным йодом", когда он находится в твердом состоянии.
Термин "йодид" или "йодидный анион" относится к структуре, которая обозначается химическим символом I- (регистрационный номер CAS; 20461-54-5). Подходящие противоионы для йодидного аниона включают натрий, калий, кальций и т.п.
Термин "йодат" относится к йодатному аниону, который имеет отрицательный заряд и обозначается химическим символом IO3. Широкодоступные йодатные соли служат в качестве подходящих источников йодата для настоящего изобретения и в качестве примера включают йодат натрия (номер EC: 231-672-5), йодат калия (номер EC: 231-831-9) и йодат кальция (номер EC: 232-191-3), как в растворенном, так и в твердом состоянии.
Термин "комплексный йод" или "связанный йод", как используют в рамках изобретения, относится к смеси молекулярного йода с другим химическим веществом, которое связывает молекулярный йод и делает молекулярный йод неспособным уничтожать патогены. Образование комплекса молекулы йода с другим химическим веществом, таким как йодид и/или поливинилпирролидон, представляет собой стратегию составления, используемую для повышения стабильности молекулярного йода. Раствор Люголя является первым широко используемым примером комплексного йода.
Термин "йодофор", как используют в рамках изобретения, относится к смеси молекулярного йода с полимером(ами), роль которой состоит в снижении уровня свободного молекулярного йода в растворе. Полимеры, которые используют для образования йодофоров, включают поливинилпирролидон, сополимеры N-виниллактамов, акрилатов и акриламидов, различные полиэфиргликоли, включая нонилфенолэтоксилаты и т.п., и их комбинации. Повидон-йод (PVP-I) представляет собой йодофор, который является наиболее часто используемой формой комплексного йода в настоящее время.
Термин "полимер", как используют в рамках изобретения, включает гомополимеры и сополимеры, и "сополимер" включает полимер любой длины (включая олигомеры) из двух или более типов полимеризующихся мономеров, и, таким образом, он включает терполимеры, тетраполимеры и т.д., которые могут включать случайные сополимеры, блок-сополимеры или последовательные сополимеры.
Термин "все формы йода" в образце относится к йоду в общем, независимо от формы, из всех йодсодержащих компонентов в образце.
Термин "соотношение молекулярного йода и всех форм йода" в образце относится к соотношению молекулярного йода (I2) в образце и концентрации йода из всех форм йода в образце.
Термин "органический носитель для молекулярного йода" относится к фармацевтически приемлемой органической молекуле, в которой растворим молекулярный йод, и которая не взаимодействует с молекулярным йодом, изменяя его структуру, т.е. поддерживает стабильность молекулярного йода. Двумя наиболее предпочтительными органическими носителями являются пропиленгликоль и глицерин.
Термин "органические добавки", как используют в рамках изобретения, относится к органическим молекулам, которые могут быть включены в органический носитель для молекулярного йода для добавления дополнительных признаков. Такие органические молекулы включают пропиленгликоль монометиловый эфир ацетат, амиловый спирт, этилацетат, бутилацетат, этанол, диметилсульфоксид, 1-пропанол и 2-пропанол.
Термин "гелеобразующее вещество" или "средство, повышающее вязкость," относится к фармацевтически приемлемой органической молекуле, которая повышает вязкость композиции.
Термин "температура тела" относится к температуре поверхности ткани млекопитающего, подвергаемого лечению. Например, температура нормальной здоровой кожи составляет от 32°C до 34°C и температура слизистой оболочки носа составляет от 32,5°C и 35°C в зависимости от области измерения и пациента.
Термин "смоделированный срок хранения" относится к количеству времени, в ходе которого количество молекулярного йода находится в желаемом диапазоне после его активации/смешивания в двухфазном или многофазном составе.
Термин "Срок хранения" относится к количеству времени, в ходе которого продукт можно хранить в подходящей упаковке в нормальных условиях хранения и которое все еще обеспечивает по меньшей мере 90% заявленного активного вещества.
Термин "эффективное количество" используют в настоящем описании для обозначения концентрации ингредиента в фармацевтическом препарате, которая требуется для инактивации патогенов, представляющих клинических интерес. Точное количество зависит от множества факторов, например, от компонентов и физических характеристик фармацевтического препарата, предполагаемого показания, предполагаемой выборки пациентов и т.п., и оно может быть определено специалистом в данной области, исходя из информации или способов, описанных в настоящем описании.
Термин "время контакта, требуемое для эффективности" используют в настоящем описании для обозначения минимального количества времени, требуемого для достижения композиции клинической эффективности после ее контакта с тканью млекопитающего.
Термин "пациент" относится к живому организму, который можно лечить путем применения подходящего варианта идей в рамках настоящего изобретения.
"Нормальные условия хранения" в отношении композиций, описанных в настоящем описании, представляют собой условия с температурой 5-40°C, влажностью 10-90%, давлением, составляющим 1 атмосферу (ATM), и приблизительно 20% кислородом и 80% азотом.
Термин "средство для контроля pH" относится к химическому веществу(веществам), которое контролирует эффективное значение pH композиции или компонента композиции. Подходящие средства для контроля pH включают карбонаты, фосфаты и ацетаты, формиаты, сукцинаты, например, карбонат кальция, ацетат калия, сукцинат натрия и т.п.
Термин "двухкамерная упаковка" относится к упаковке, в которой компоненты состава содержатся отдельно в ходе хранения. В двухкамерной упаковке все ингредиенты состава комбинируются перед применением. Термин двухкамерная упаковка также относится к упаковкам, которые содержат более двух камер.
Для краткости, все патенты и другие ссылки, цитированные в настоящем описании, включены в качестве ссылок в полном объеме.
Биоцидной формой дезинфицирующих средств на основе йода является молекулярный йод. Поскольку молекулярный йод является нестабильным в водной среде, в составах используются йодофоры для обеспечения небольшой концентрации молекулярного йода в равновесии с очень большой концентрацией йодида/трийодида и органическими молекулами, которые связывают йодид и трийодид. Это приводит к составу, где активное вещество, молекулярный йод, присутствует в концентрации, которая обычно составляет менее 0,1% от всех форм йода. Йодофоры, которые содержат концентрации молекулярного йода ниже критического уровня, могут быть контаминированы бактериями и вызывают передачу инфекций.
Активным веществом, указанным в настоящей заявке, является молекулярный йод. Соотношение молекулярного йода и всех форм йода в композициях, описанных в настоящей заявке, составляет по меньшей мере 80% от всех форм йода и предпочтительно по меньшей мере 90% и оптимально 100%. Источником молекулярного йода в продуктах, описанных в настоящей заявке, является растворение молекулярного йода в смягчающем органическом носителе. Одной из проблем, ассоциированных с составлением чистого молекулярного йода в жидкости, является тенденция к утрате молекулярного йода в атмосферу.
Единственной формой йода, которая образует газ при комнатной температуре, является молекулярный йод.
Молекулярный йод имеет давление паров от 0,3 мм при 25°C до 1 мм при 38,7°C. При стандартном атмосферном давлении максимум 394 м.д. йода может содержаться в закрытом контейнере при 25°C. Давление йода сильно раздражает слизистые оболочки и неблагоприятно влияет на верхние и нижние дыхательные пути. Вдыхание паров йода может вызвать слезоотделение, ощущение стеснения в груди, боль в горле, увеличенное сопротивление легочному потоку, снижению интенсивности вентиляции и головной боли. Человек может функционировать без изменений при 0,1 м.д.; с затруднениями при 0,15-0,2 м.д. и не может переносить концентрацию 0,3 м.д. и выше.
Тяжелое раздражение глаз наблюдают при концентрации 1,63 м.д. после 2 минут, и наиболее низкая летальная атмосферная концентрация для крыс составляет 80 м.д. в течение 1 часа. Допустимый предел воздействия составляет 0,1 м.д. (NIOSH, OSHA), однако запах не выявляется до достижения уровня приблизительно 0,9 м.д., так что раздражение может возникать до обнаружения запаха.
В настоящей заявке описаны две тактики составления, которые позволяют включать высокие концентрации молекулярного йода в композиции, описанные в настоящей заявке. Первая тактика состоит в использовании низкого давления паров посредством неводного органического носителя с температурой кипения более 100°C, который будет содержать молекулярный йод. Гидрофобная среда органических носителей, описанных в настоящей заявке, имеет более высокую аффинность к молекулярному йоду по сравнению с водой; это снижает эффективное давление паров молекулярного йода и уменьшает потерю молекулярного йода в атмосферу.
Вторая тактика состоит в снижении давления паров молекулярного йода посредством использования циклодекстринов, которые не нейтрализуют молекулярный йод, а обеспечивают вмещающую полость, из которой молекулярный йод не может легко выйти. Использование предпочтительного циклодекстрина снижает давление паров молекулярного йода, как продемонстрировано в примерах настоящей заявки.
Предпочтительные смягчающие органические носители, описанные в настоящей заявке, (a) имеют паровую фазу, которая составляет менее 30% от паровой фазы молекулярного йода, и (b) кипят при температуре выше 100°C. Предпочтительные смягчающие органические носители, описанные в настоящей заявке, могут солюбилизировать по меньшей мере в два раза больше молекулярного йода на единицу объема, чем вода. Комбинация этих характеристик служит для того, чтобы существенно снизить скорость потери молекулярного йода в атмосферу после нанесения на поверхность эпидермиса по сравнению с потерями в водной композиции. Предпочтительные смягчающие органические носители, описанные в настоящей заявке, можно комбинировать с водой перед применением, если желательно, для повышения скорости высвобождения молекулярного йода из указанной композиции для конкретного применения.
В предпочтительных составах, идентифицированных в настоящей заявке, используется либо пропиленгликоль, либо глицерин, в качестве смягчающего органического носителя для молекулярного йода. Дополнительные органические носители могут быть включены в композиции, предусматриваемые настоящей заявкой, для обеспечения дополнительных признаков продукта. Дополнительные органические носители, которые могут быть включены в композиции, предусматриваемые настоящей заявкой, включают пропиленгликоль монометиловый эфир ацетат, амиловый спирт, этилацетат, бутилацетат, диметилсульфоксид, 1-пропанол и 2-пропанол, диметилсульфоксид, этанол, изопропанол, этанол и т.п.
Настоящее изобретение предусматривает несколько различных форматов упаковок. В одном формате продукт содержится в одном отделении. В другом формате продукт содержится в двух отдельных контейнерах, которые смешиваются перед нанесением на представляющую интерес ткань млекопитающего. В другом формате продукт содержится в трех различных компартментах или материалах, которые смешиваются или приводятся в контакт друг с другом перед нанесением на представляющую интерес ткань. Эти различные форматы упаковок увеличивают количество различных эксципиентов, которые могут быть включены в состав, поскольку многие эксципиенты снижают стабильность молекулярного йода до такой степени, что становится невозможным достигнуть достаточной стабильности, чтобы выпустить продукт в продажу, поскольку активное вещество будет утрачиваться.
Многокомпонентные упаковки дают возможность смешивать водную фазу с фазой органического носителя непосредственно перед применением местных композиций, описанных в настоящей заявке. В такую водную фазу могут быть включены растворимые в воде полимеры, гелеобразующие средства, отдушки и средства для контроля pH для сообщения составу желаемых признаков.
Дополнительные элементы настоящего изобретения включают средства, повышающие вязкость, известные специалисту в данной области, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, полоксамер (сополимеры полиоксипропилена и полиоксиэтилена), сшитые гомополимеры акриловой кислоты, такие как Ultrez 30, карбоксиметилцеллюлоза или гуаровая камедь. Предпочтительная вязкость для определенных вариантов осуществления композиций, описанных в настоящем описании, составляет не более 100000 сантипуаз (спз), более предпочтительно не более 50000 спз, еще более предпочтительно не более 1000 спз и наиболее предпочтительно не более 500 спз.
Дополнительный элемент настоящего изобретения включает ненасыщенные жирные кислоты, которые придают длительную остаточную бактерицидную активность. Репрезентативный перечень таких средств включает молочную кислоту, миристиновую кислоту, 1-монолаурин, додекановую кислоту и каприловую кислоту. Молочная кислота и каприловая кислота могут быть включены непосредственно в пропиленгликоль; другие ненасыщенные жирные кислоты должны быть включены в водную фазу, которую комбинируют с пропиленгликолем или глицерином перед применением.
Предпочтительные композиции по настоящему изобретению являются субстантивными во влажной среде, такой как нос, ноздри и свод влагалища, и остаются на любых из этих тканей в течение более длительных периодов времени, чем типичные антисептики, такие как 10% раствор повидон-йод (Purdue Frederick, Norwalk, CT). "Субстантивная" композиция представляет собой композицию, которая, когда ее наносят на ткань млекопитающего, такую как ноздри, имеет все еще присутствующий некоторый остаточный молекулярный йод после уничтожения большинства присутствующих микробов (что происходит за несколько минут) после закапывания 0,25 миллилитра (мл) с помощью ватной палочки и осторожного массирования ноздрей в течение 30 секунд, чтобы обеспечить равномерное распределение (при условии что пациент не высморкает или намеренно или ненамеренно сотрет продукт). В конкретных вариантах осуществления, описанных в настоящем описании, предпочтительные субстантивные композиции остаются в ноздрях в течение 50 минут, и более предпочтительно в течение по меньшей мере 60 минут после закапывания.
Литература полна описания композиций йодофоров, которые образуют пленки для усиления их биоцидной активности. Подход к составлению, присущий для йодофоров на основе пленок, состоит в предоставлении комплексной йодофорной композиции, которая доставляет очень небольшую концентрацию молекулярного йода, которая высыхает на поверхности кожи, и которая предположительно обладает способностью высвобождать некоторое количество молекулярного йода, если указанная пленка взаимодействует с влажной средой. Было продемонстрировано, что молекулярный йод всасывается через кожу и выделяется из кожи в течение по меньшей мере 24 часов. Кроме того, концентрация всосавшегося и выделившегося молекулярного йода прямо пропорциональна концентрации молекулярного йода, нанесенного на кожу. Определенные способы местного применения, предусматриваемые в настоящей заявке, предполагают превращение кожи в активный антисептический барьер путем пропитывания кожи молекулярным йодом в противоположность подходу пленкообразующих местных препаратов йодофоров.
Были идентифицированы добавки, которые позволяют молекулярному йоду присутствовать в составе после нанесения в течение периода времени, требуемого для эффективности, а затем которые индуцируют рассеивание молекулярного йода путем образования йодида.
Особенно важным свойством антисептических композиций по настоящему изобретению для нанесения на кожу, рану или слизистую оболочку является способность быстро снижать бактериальную нагрузку на ткань, в частности, кожу (например, уничтожать естественную флору кожи). В конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в настоящем описании, композиции способны уменьшать нормальную флору кожи по меньшей мере на 1 порядок (в 10 раз), более предпочтительно по меньшей мере на 1,5 порядка и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 2 порядка.
Настоящее изобретение преодолевает ограничения уровня техники путем предоставления смягчающей композиции, которая содержит высокие концентрации по существу чистого молекулярного йода, который может оставаться в контакте с тканью в течение длительных периодов времени.
Ниже приведены примеры, иллюстрирующие идеи настоящей заявки, и они не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Кристаллы йода (Alfa Aesar; Ward Hill, MA; каталожный номер 14248; партия 104/003) добавляли приблизительно к 50 мл пропиленгликоля во флаконе с навинчивающейся крышкой для достижения соотношения масс/об (йод/органический носитель) 1 мг/мл.
Второй флакон с навинчивающейся крышкой использовали для получения сравнительного раствора молекулярного йода в глицерине. В бутылки помещали магнитные мешалки и для закрывания бутылок использовали навинчивающиеся крышки, покрытые тефлоном. Эти две бутылки перемешивали при комнатной температуре в течение 14 суток. Аликвоты двух насыщенных растворов разбавляли в их соответствующих органических носителях до концентрации, которая обеспечивала оптическую плотность приблизительно 1,0 при 290 нм.
Аликвоту объемом 3,0 мл каждого разбавленного раствора молекулярного йода периодически отбирали и помещали в одноразовые пластиковые кюветы (Brand 7591 70). Кюветы плотно закрывали крышками из LDPE, а затем заворачивали в тефлоновую (PTFE) ленту для предотвращения потери молекулярного йода в атмосферу. Для каждого образца проводили сканирование в ультрафиолетовой и видимой области спектра и поглощение при 290 нм и 360 нм использовали для мониторинга стабильности молекулярного йода в зависимости от времени. Образцы хранили в условиях окружающей среды.
В течение 4 месяцев получали двадцать временных точек и величины поглощения усредняли. Величины, превышающие или меньшие 2 стандартных отклонений от среднего значения, исключали и вычисляли среднее значение. Образец считался нестабильным, если существовала потеря 10% от исходной измеренной величины.
Данные продемонстрировали, что молекулярный йод был стабильным в обоих органических носителях. В качестве примера, через 120 суток потеря молекулярного йода составляла менее 6% в пропиленгликоле и менее 5% в глицерине. Стандартное отклонение для всех данных, полученных в пропиленгликоле, было эквивалентно менее чем 2% исходной оптической плотности и эквивалентный показатель в глицерине составлял менее 1,7%.
Пример 2
Стабильность йода в различных органических растворителях тестировали с использованием методик, описанных в настоящем описании. В частности, кристаллы йода (Alfa Aesar 14248, партия 104Z003) добавляли к следующим растворителям в концентрации 1 мг/мл; USP глицерин (Signma-Aldrich, St. Louis, MO; каталожный номер #G2289), пропиленгликоль (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; каталожный номер #D1435) и этанол (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; каталожный номер #792799-24X1PT).
В бутылки помещали магнитные мешалки и бутылки закрывали. Образцы перемешивали при комнатной температуре в течение 7-14 суток. Полученные насыщенные растворы не фильтровали.
Аликвоты насыщенных растворов разбавляли их соответствующими растворителями до концентрации, которая дает высоту пика OD приблизительно 1,0 при длине волны 290 нм и 360 нм в спектрофотометре.
Аликвоты DMSO и этанола с йодом объемом 3 мл, добавленные, как описано для стадии выше, помещали в прозрачные сертифицированные ISO одноразовые кюветы (Brand 7591 70). Кюветы плотно закрывали крышками из LDPE, обернутыми тефлоновой (PTFE) лентой.
Образцы хранили в условиях окружающей среды в шкафу. Измерения проводили в различные моменты времени на спектрофотометре. На 60 сутки образец в этаноле утрачивал более 20% исходного молекулярного йода при измерении по оптической плотности при 290 нм и 360 нм. Напротив, глицерин, пропиленгликоль и диметилсульфоксид не утрачивали никакого молекулярного йода в моменты времени более 270 суток.
Пример 3
Йод растворяли в ацетатном буфере с получением насыщенных растворов. В частности, кристаллы йода (Alfa Aesar 14248, партия 104Z003) добавляли к ацетатному буферу при pH 4,5 в концентрации 1 мг/мл. В бутылки помещали магнитные мешалки и бутылки закрывали. Образца перемешивали при комнатной температуре в течение 7-14 суток. Полученные насыщенные растворы не фильтровали.
Различные концентрации карбоксиметилцеллюлозы (Sigma Aldrich, St Loius, MO; категория #419273-1006; партия #: MKBT6160V; CAS #9004-32-4), гидроксипропилметилцеллюлозы (Moleularrecipes.com; F50; X00096CD4N; Marina del Rey, CA), полоксамера-188 (Alfa Aesar, Ward Hill, MA; категория #: J66087; партия #: W24A018; CAS #9003-11-6) и Carbopol Ultrez 30 (Lubrizol, Cleveland, OH, категория #CBP1118; партия #0101499333) добавляли к аликвотам цитратного буфера, который содержал молекулярный йод, полученного, как описано выше. Конечные образцы содержали 5% CMC, 5% HPMC, 5% полоксамер-188 и 0,5% Carbopol Ultrez 30. Полученные образцы помещали в спектрофотометр (Spectra Max Pius 384 UV-Vis Spectrophotomer; Molecular Devices, Sunnyvale, CA) для подтверждения того, что молекулярная плотность при 290 нм и A360 нм составляла приблизительно 1,0A.
Аликвоты (3 мл) каждого состава полимера, который содержал молекулярный йод, помещали в прозрачные сертифицированные ISO одноразовые пластмассовые кюветы (Brand 7591 70). Кюветы плотно закрывали крышками из LDPE, обернутыми тефлоновой (PTFE) лентой, и образцы хранили при условиях окружающей среды в шкафу.
Измерение оптической плотности проводили при 290 нм и 360 нм в различные моменты времени для определения количества молекулярного йода, которое оставалось в каждом образце. Более 90% молекулярного йода утрачивалось в образце, который содержал карбоксиметилцеллюлозу. Более 30% молекулярного йода утрачивалось в образце, который содержал гидроксипропилметилцеллюлозу. Образец, содержавший 5% полоксамер-188, демонстрировал снижение концентрации молекулярного йода 10% через 6 часов и более 25% через 24 часа. В противоположность другим полимерам, Carbopol Ultrez 30 был совместимым с молекулярным йодом на протяжении более 9 месяцев. Хотя происходило начальное уменьшение абсолютной концентрации молекулярного йода приблизительно 25%, потеря стабилизировалась, и этот полимер можно было комбинировать с молекулярным йодом в течение длительного периода времени.
ПРИМЕР 4
Альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, гамма-циклодекстрин (γ-циклодекстрин, каталожный номер C4892, Sigma Life Sciences, партия SLBL4156V, CAS 17465-86-0), метил-бета-циклодекстрин и 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин
Следующие циклодекстрины тестировали в отношении совместимости с молекулярным йодом: α- (каталожный номер C4642, Sigma Life Sciences, партия 2X SLBK4630V, CAS 10016-20-3), β- (каталожный номер C4767, Sigma Life Sciences, партия MKBV2085V, CAS 7585-39-9), γ- (каталожный номер C4892, Sigma Life Sciences, партия SLBL4156V, CAS 17465-86-0), метил-β- (каталожный номер C4555, Sigma Life Sciences, партия WXBC0745V, CAS 128446-36-6), и гидроксипропил-β-циклодекстрин (H107, Sigma Life Sciences, партия WXBC0083V, CAS 128446-35-5).
Приготавливали растворы этих циклодекстринов в ацетатном буфере или пропиленгликоле, оба из которых содержали молекулярный йод, следующим образом. Циклодекстрины взвешивали и добавляли во флаконы. Затем получали насыщенные растворы молекулярного йода (Alfa Aesar 14248, партия 104Z003): либо в (a) 30 мМ ацетатом буфере (pH 4,5); либо в (b) пропиленгликоле.
Измеренные концентрации йода в этих растворах составляли 112 и 672 м.д., соответственно.
Аликвоты каждого раствора различных циклодекстринов добавляли во флаконы до конечной концентрации циклодекстрина 50 мМ. Также получали контрольные флаконы, которые содержали только насыщенные растворы молекулярного йода в ацетатном буфере. В навинчивающуюся крышку помещали чувствительный к йоду бумажный диск (Fluka #3725, партия SZBF1310V), который вставлялся плотно в крышку, так что бумага была обращена в атмосферу во флаконе, что позволяло бумаге реагировать с молекулярным йодом, который находился в паровой фазе.
В моменты времени: один (1) час; шесть (6) часов и двадцать четыре (24) часа цвет индикаторной бумаги внутри навинчивающихся крышек изучали и фотографировали. Эти результаты представлены на фиг. 1A-1C.
Через 1 час контрольный образец молекулярного йода в ацетатном буфере был в высокой степени окрашенным. Через 6 часов тот же контрольный образец был практически на 100% черным. Единственным изменением, которое наблюдалось через 24 часа, было обесцвечивание бумаги, которая, вероятно, была частично защищена резьбой флакона с навинчивающейся крышкой.
Через 1 час присутствовало небольшое окрашивание или не было окрашивания на каких-либо образцах циклодекстрина, приготовленных в ацетатном буфере. Через 6 часов пары молекулярного йода отчетливо обнаруживались в образцах бета- и гамма-циклодекстрина. Через 24 часа пары молекулярного йода отчетливо обнаруживались в образце гидроксипропил-β-циклодекстрина, и индикаторная бумага в образцах бета- и гамма-циклодекстрина была сильно окрашена.
Через 1 час и 6 часов в образцах циклодекстрина, приготовленных в пропиленгликоле, окрашивание было малым или отсутствовало. Через 24 часа пары молекулярного йода можно было обнаружить на индикаторной бумаге во всех образцах циклодекстрина, приготовленных в пропиленгликоле; однако интенсивность окрашивания в образцах с пропиленгликолем была существенно меньшей, чем в образцах с ацетатом.
Полученные данные указывают на то, что α-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин и гидроксипропил-β-циклодекстрин снижают давление паров молекулярного йода в водной среде. Таким образом, эти средства можно использовать для стабилизации водной композиции молекулярного йода.
Молекулярный йод в пропиленгликоле и молекулярный йод в ацетатном буфере служили в этом эксперименте в качестве контроля; сравнение индикаторной бумаги в этих двух образцах демонстрирует способность пропиленгликоля снижать давление паров молекулярного йода.
Сравнение интенсивности индикаторной бумаги для этих двух образцов указывает на то, что пропиленгликоль может снижать давление паров молекулярного йода по меньшей мере на два порядка величины.
Также в этот эксперимент был включен дополнительный контроль в виде молекулярного йода в глицерине (1120 м.д.). Интенсивность окрашивания индикаторной бумаги для молекулярного йода в глицерине была практически неотличимой от интенсивности окрашивания, которую наблюдали для пропиленгликоля.
ПРИМЕР 5
Альфа-циклодекстрин (каталожный номер С4642, Sigma Life Sciences, партия 2X SLBK4630V, CAS 10016-20-3), бета-циклодекстрин (каталожный номер C4767, Sigma Life Sciences, Lot MKBV2085V, CAS 7585-39-9), гамма-циклодекстрин (каталожный номер C4892, Sigma Life Sciences, партия SLBL4156V, CAS 17465-86-0), метил-бета циклодекстрин (каталожный номер C4555, Sigma Life Sciences, партия WXBC0745V, CAS 128446-36-6) и 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин (каталожный номер H107, Sigma Life Sciences, партия WXBC0083V, CAS 128446-35-5) отвешивали во флаконы.
Аликвоты насыщенного молекулярного йода либо в пропиленгликоле, либо в 0,1 M ацетатном буфере (pH 4,5), добавляли во флаконы до конечной концентрации циклодекстрина 50 мМ. Образцы слегка встряхивали для растворения циклодекстринов. Получали контрольные флаконы, в которых находился насыщенный йод либо в пропиленгликоле, либо в 0,1 М ацетатном буфере, pH 4,5.
Также получали и включали в эксперимент насыщенный раствор молекулярного йода в глицерине. Аналитическую крахмальную бумагу с йодидом калия (Fluka #37215, партия SZBF1310V) нарезали на круги и помещали внутрь навинчивающейся крышки флаконов, чтобы бумага удерживалась на месте при навинчивании крышки на флакон.
На фиг. 2A-2J представлены изображений крахмальной бумаги, полученные в различные моменты времени для документации цвета крахмальной бумаги против времени воздействия атмосферы внутри флакона. Допускалось, что цвет крахмальной бумаги будет пропорционален времени воздействия определенной концентрации молекулярного йода в атмосфере внутри флакона.
Концентрация молекулярного йода в атмосфере внутри флакона пропорциональна давлению паров растворенного молекулярного йода в жидкой фазе. Предполагалось, что давление паров молекулярного йода в чистом ацетатном буфере является более высоким, чем во всех других экспериментальных условиях, т.е. ожидалось, что крахмальная бумага во флаконе с ацетатом окрасится быстрее, чем в случае других экспериментальных обработок. Данные продемонстрировали, что это так.
Окрашивание крахмальной бумаги в случае флакона, в котором находится только ацетат, поддается визуальному обнаружению уже через 5 минут и продолжает увеличиваться до 4 часов, и в этот момент реагенты в крахмальной бумаге полностью расходуются.
Следует отметить, что окрашивание крахмальной бумаги в эксперименте с контрольным флаконом с глицерином и контрольным флаконом с пропиленгликолем через 48 часов имеют меньшее или равное окрашивание с окрашиванием контрольного флакона с ацетатом через 20 минут. Иными словами, "эффективное" относительное давление паров йода в этих двух растворителях приблизительно на два порядка ниже, чем в воде.
Оказалось, что циклодекстрины снижают давление паров молекулярного йода в водной среде, т.е. ацетатном буфере, о чем свидетельствует более низкая интенсивность окрашивания во флаконах с циклодекстрином по сравнению с контролем с ацетатом. Однако некоторые циклодекстрины были более эффективными в отношении снижения давления паров молекулярного йода. Например, α-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин и гидроксипропил-β-циклодекстрин обеспечивали наибольшее уменьшение давления паров молекулярного йода в ацетатном буфере.
Неожиданно, из этих трех циклодекстринов только α-циклодекстрин и метил-β-циклодекстрин снижали давление паров молекулярного йода на 2 порядка или более.
Концентрацию молекулярного йода измеряли посредством титрования в начале и в конце этих экспериментов, чтобы определить, было ли уменьшение интенсивности окрашивания крахмальной бумаги следствием индуцированного циклодекстрином уменьшения соотношения молекулярного йода и йодида. Более 65% первоначально определенного в момент времени 0 молекулярного йода присутствовало через 48 часов для всех циклодекстринов за исключением γ-циклодекстрина.
Эта концентрация молекулярного йода была примечательно высокой, поскольку простое открытие и закрытие контрольного флакона приводит к потере приблизительно 70% молекулярного йода в контрольном флаконе с ацетатом. Эти наблюдения продемонстрировали, что α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин и гидроксипропил-β-циклодекстрин могут снижать давление паров молекулярного йода в водной среде, причем α-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин и гидроксипропил-β-циклодекстрин являются особенно эффективными, и метил-β-циклодекстрин и гидроксипропил-β-циклодекстрин являются наиболее эффективными.
Сходное с индуцированным циклодекстрином давление паров наблюдалось в случае пропиленгликоля, что может быть связано с различающимся коэффициентом распределения молекулярного йода в воде относительно пропиленгликоля. Чтобы продемонстрировать, насколько эффективным как глицерин, так и пропиленгликоль, являются в отношении стабилизации молекулярного йода, уровень молекулярного йода количественно определяли титрованием в начале и в конце этих экспериментов. Процент исходного молекулярного йода, определенный в образце глицерина через 48 часов, составил 96,6%, а величина для пропиленгликоля составила 94,5%, несмотря на открытие и закрытие крышки флакона множество раз.
ПРИМЕР 6
Молекулярный йод растворяли в глицерине и пропиленгликоле, а затем тестировали для определения того, является ли молекулярный йод, растворенный в этих органических носителях, доступным для инактивации метициллин-резистентного (MRSA) штамма Staphylococcus aureus (MRSA TCH1516).
Жизнеспособные MRSA TCH1516 промывали, осаждали центрифугированием, ресуспендировали и 200 мкл бактерий наносили штрихами на чашки с агаром Standard Methods (Cole Palmer, Vernon Hills, 11: номер #EW-14201-44). Крышку с чашек снимали и чашки помещали в инкубатор при 37°C дном чашки кверху для удаления какой-либо остаточной влаги с поверхности чашки. Чашки поддерживали в этом положении в течение часа для "высушивания" поверхности бактериального газона.
Затем чашки извлекали из инкубатора и на газон наносили 20 мкл носителя с молекулярным йодом. На чашках с агаром заменяли крышку и чашки возвращали в инкубатор для роста до тех пор, пока не появлялся густой газон бактерий.
Как показано на фиг. 3A, чашка, на которую наносили носитель пропиленгликоль, имела чистый круг в ее центре, где было нанесено 20 мкл пропиленгликоля с 952 м.д. молекулярного йода. Размер круга был значительно большим, чем площадь поверхности, покрытая объемом жидкости 20 мкл, что указывает на то, что происходила некоторая диффузия. Биоцидная способность этой композиции была отчетливо продемонстрирована.
Эквивалентные результаты наблюдались для образца глицерин-йод. Как проиллюстрировано на фиг. 3B, площадь уничтожения бактерий в случае глицерина была меньшей, чем в случае образца с пропиленгликолем, однако концентрация молекулярного йода (516 м.д.) в образце с глицерином составляла приблизительно половину от его концентрации в носителе пропиленгликоле.
Оба из этих примеров демонстрируют способность молекулярного йода инактивировать патогены при включении в предпочтительные органические носители, указанные в настоящей заявке.
Реологические свойства композиции, предназначенной для применения в качестве назального местного средства, являются важным фактором, который необходимо учитывать. После помещения противомикробного средства в носовую полость, его время нахождения может влиять на его способность устранять микроорганизмы, присутствующие в полости носа. Следовательно, настоящее изобретение предусматривает композицию, которая включает средства, повышающие вязкость.
Вязкость жидкости по существу является переносом импульса, который является результатом столкновения с другими молекулами. Полагая таким образом, не является неожиданным, что жидкость демонстрирует различную вязкость, когда она находится в различных состояниях; кетчуп является одним из примеров, к которым знакомы все люди, поскольку его кажущаяся вязкость, требуемая для первоначального течения, является более высокой, чем для продолжения течения.
Вязкость количественно определяли с использованием вискозиметр Brook, который позволяет точный контроль температуры, при которой измеряют вязкость. Brookfield DV2T был запрограммирован для измерения вязкости при различных скоростях сдвига посредством систематического изменения скорости ротора (CP-40 или CP-52) вверх, а затем вниз, как показано на фиг. 4A для пропиленгликоля при 25°C.
Затем показатели вязкости при каждой скорости ротора наносили на график, как показано на фиг. 4B. Пропиленгликоль сходен с ньютоновской жидкостью, поскольку вязкость по большей части не зависит от сдвига, и является идентичной при увеличении и уменьшении сдвигового усилия. Величины вязкости наносили на кривую и экстраполировали до величины нулевого сдвига, получая конечную оценку вязкости.
Было вычислено, что вязкость пропиленгликоля при 25°C и 33°C составляет 59 сантипуаз (спз) и 95 спз (сантипуаз). Температура 33°C была выбрана в качестве репрезентативной для температурных условий на выстилке полости носа. Вязкость существующего коммерческого продукта (антисептик для кожи и носа 3M™; раствор повидон-йод 5% масс/масс [0,5% доступный йод] (USP) для дооперационной подготовки, каталожный номер 192401) была выбрана для применения в качестве контроля вязкости. Вязкость продукта антисептика для кожи и носа 3M™ количественно определяли при 25°C и 33°C. Результаты этого определения представлены в таблице 1 ниже.
Было получено несколько композиций пропиленгликоля, которые содержали полимер Carbopol Ultrez 30 (Lubrizol Company, Cleveland, OH) в пропиленгликоле с возрастающими концентрациями 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4% и 0,5% Ultrez 30 в PG.
Одну серию образцов получали без молекулярного йода, а вторую серую получали с 800 м.д. молекулярного йода. Вязкость этих образцов количественно определяли, как описано выше, с использованием программы изменения скорости вверх и вниз. Результаты аппроксимировали к модели Оствальда, т.е. кривой нагрузки против скорости сдвига, и в качестве вязкости сообщалась константа консистенции. Основные данные продемонстрировали не соответствующую ньютоновской вязкость для образцов Ultrez 30. Результаты продемонстрировали пошаговое увеличение вязкости по мере увеличения концентрации Ultrez 30. Неожиданно, как проиллюстрировано на фиг.4C, профиль вязкости Ultrez 30 отличался для образцов с йодом или без него.
Как проиллюстрировано в таблице 2 ниже, данные продемонстрировали, что Carbopol Ultrez 30 можно использовать для получения составов, которые обеспечивают вязкость в широком диапазоне, пригодную для местного применения в полости носа, а также на других поверхностях тела млекопитающего.
ПРИМЕР 8
Здоровых мышей Hsd:ICR в возрасте 10-12 недель массой 25-30 граммов (самки) или 30-35 граммов (самцы) содержали в клетках, содержавших пять животных, и им предоставляли корм для мышей и воду без ограничений. Животных произвольным образом распределяли на один из трех режимов обработки. Всех мышей в одной клетке распределяли на один режим обработки. Режимы обработки представляли собой: (a) глицерин (отрицательный контроль); (b) антисептик для кожи и носа 3M™; и (c) 400 м.д. молекулярного йода в глицерине. Эксперимент повторяли в течение трех отдельных дней.
Мышей заражали суспензией, содержавшей 10E8 к.о.е./мл MRSA TCH1516, пипетированных (10 (мкл)) в каждую ноздрю. Через двадцать четыре часа проводили одну из трех обработок ноздрей, описанных выше (10 мкл) каждой из мышей. Через двадцать четыре часа после обработки мышей, мышей умерщвляли, и их носовые полости извлекали. Носовые полости встряхивали энергично (10 секунд, 3 раза) в фосфатно-солевом буфере (PBS), проводили серийные разведения в PBS и посев в трех экземплярах на чашки с агаром Тодда-Гевитта (THA). Чашки инкубировали в комнатной атмосфере при 37°C в течение 12 ч.
Подсчет на чашках в трех экземплярах проводили всего для 25 мышей в каждой из групп обработки с получением всего 75 усредненных величин. Из 25 животных в контрольной группе всего 6 мышей продемонстрировали очень низкую колонизацию (к.о.е./полость носа <1500). Среднее количество к.о.е./полость носа у оставшихся 19 животных в контрольной группе составляло 11051. Обработка как антисептиком для кожи и носа 3M™, так и молекулярным йодом в глицерине значительно снижала уровень MRSA в полости носа. Среднее снижение MRSA в случае продукта 3M составляло 2,15 log по сравнению с 2,40 log в случае молекулярного йода.
Клинический успех у пациентов в рамках настоящей заявки можно более точно оценить с использованием биномиальной статистики, поскольку среднее уменьшение не включает оценку доли отдельных пациентов, которые извлекли пользу. Таким образом, для учета успеха лечения применяли критерий снижения минимум на два порядка. С использованием этого более подходящего критерия продукт 3M продемонстрировал 9 случаев неуспеха у 25 мышей по сравнению только с 3 случаями неуспеха для молекулярного йода. Это демонстрирует статистически значимое отличие между продуктом 3M и продуктом молекулярного йода, описанным в настоящем описании.
Изобретение относится к смягчающей композиции для местного применения, которая содержит молекулярный йод со сниженным эффективным давлением паров. Смягчающая противомикробная композиция состоит из органической молекулы носителя, выбранной из группы, состоящей из пропиленгликоля, глицерина и их комбинации; и молекулярного йода, причем отношение молекулярного йода ко всем формам йода составляет по меньшей мере приблизительно 70%. Давление паров молекулярного йода в смягчающей противомикробной композиции по меньшей мере на два порядка величины меньше давления паров молекулярного йода в воде. Изобретение обеспечивает стабильный состав с молекулярным йодом, который удерживает молекулярный йод и не позволяет образовываться парам йода, приводящим к потере молекулярного йода в атмосферу и раздражению слизистых оболочек пользователей. 5 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 8 пр.
1. Смягчающая противомикробная композиция, состоящая из:
(a) органической молекулы носителя, выбранной из группы, состоящей из пропиленгликоля, глицерина и их комбинации; и
(b) молекулярного йода; где
отношение молекулярного йода ко всем формам йода составляет по меньшей мере приблизительно 70%; и
давление паров молекулярного йода в смягчающей противомикробной композиции по меньшей мере на два порядка величины меньше давления паров молекулярного йода в воде.
2. Смягчающая противомикробная композиция по п. 1, где концентрация молекулярного йода составляет от приблизительно 10 м.д. до приблизительно 1000 м.д.
3. Смягчающая противомикробная композиция по п. 1, где отношение молекулярного йода ко всем формам йода составляет по меньшей мере приблизительно 90%.
4. Смягчающая противомикробная композиция по п. 1, где вязкость составляет от 500 до 10000 сантипуаз.
5. Смягчающая противомикробная композиция по п. 1, составленная для дермального применения.
6. Смягчающая противомикробная композиция по п. 5, где дермальное применение осуществляется в дозированной форме крема, пены, геля, лосьона или мази.
| US 2001056127 A1, 27.12.2001 | |||
| WO 2015153258 A1, 08.10.2015 | |||
| US 2005233006 A1, 20.10.2005 | |||
| СПОСОБ ЛОКАЛЬНОЙ НАНОКРИСТАЛЛИЗАЦИИ ГАЛЛИЙСОДЕРЖАЩИХ ОКСИДНЫХ СТЕКОЛ | 2013 |
|
RU2550622C1 |
| US 4954351 A, 04.09.1990 | |||
| US 2004091553 A1, 13.05.2004 | |||
| WO 2012135055 A2, 04.10.2012. | |||
